JP3150147B2 - イミン、アルデヒド及び非対称２級アミンの合成方法 - Google Patents
イミン、アルデヒド及び非対称２級アミンの合成方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は概して、アルデヒド及び非対称２級アミンの
製造に有用なイミン中間体の合成、並びに非対称２級ア
ミンの合成に関する。詳しくは、本発明は、ピリジンカ
ルボニトリル及び１級アミンの混合物を、水素及びロジ
ウム担持水素添加触媒の存在下で、水素添加することに
よって安定なイミンを製造すること、並びにこれらのイ
ミンをその後アルデヒド及び２級アミンの先駆体として
用いることに関する。さらに、詳しくは、本発明は、式
RCNのニトリル及び１級芳香族アミンを還元的にカップ
リングすることによって、一般式RCH2NHAr（式中、Ｒは
非脂肪族であり、そしてArは芳香族である）の非対称２
級アミンを製造することに関する。
製造に有用なイミン中間体の合成、並びに非対称２級ア
ミンの合成に関する。詳しくは、本発明は、ピリジンカ
ルボニトリル及び１級アミンの混合物を、水素及びロジ
ウム担持水素添加触媒の存在下で、水素添加することに
よって安定なイミンを製造すること、並びにこれらのイ
ミンをその後アルデヒド及び２級アミンの先駆体として
用いることに関する。さらに、詳しくは、本発明は、式
RCNのニトリル及び１級芳香族アミンを還元的にカップ
リングすることによって、一般式RCH2NHAr（式中、Ｒは
非脂肪族であり、そしてArは芳香族である）の非対称２
級アミンを製造することに関する。
ニトリル水素添加の際にイミン中間体が存在するとい
うことが提唱されており、そしてイミンは１級アミンの
存在下でのニトリルの水素添加からの副生成物であると
考えられているが、選択されたイミン生成物が商業的に
有用な量で得られたということ、並びにピリジンカルボ
ニトリル及び１級アミンを水素添加したものからこれら
が単離又はキャラクタリゼーションされたということは
まだない。Rylander,P.N.及びHasbrouck、L.、Eng.Tec
h.Bull.、11、19（1970）は、少量の同定されていない
イミンを、各種アミンを高収率で生成するためのベンゾ
ニトリル及びブチルアミンの水素添加時に形成される入
り混じった化合物の特定されていない部分として（赤外
線により）確認した。ロジウム触媒を用いたとき、入り
混じった化合物は報告されなかった。さらに、Rylander
及びHasbrouckの研究は、ニトリル水素添加をアミンの
存在下で行うと、アミン生成物の量がほぼ好ましい定量
的であることを示している。これとは対照的に、本出願
人等は、ロジウム及び１級アミンの存在下で水素添加し
たピリジンカルボニトリルが、予想外にもすぐれた収率
でイミンを形成することを見いだした。
うことが提唱されており、そしてイミンは１級アミンの
存在下でのニトリルの水素添加からの副生成物であると
考えられているが、選択されたイミン生成物が商業的に
有用な量で得られたということ、並びにピリジンカルボ
ニトリル及び１級アミンを水素添加したものからこれら
が単離又はキャラクタリゼーションされたということは
まだない。Rylander,P.N.及びHasbrouck、L.、Eng.Tec
h.Bull.、11、19（1970）は、少量の同定されていない
イミンを、各種アミンを高収率で生成するためのベンゾ
ニトリル及びブチルアミンの水素添加時に形成される入
り混じった化合物の特定されていない部分として（赤外
線により）確認した。ロジウム触媒を用いたとき、入り
混じった化合物は報告されなかった。さらに、Rylander
及びHasbrouckの研究は、ニトリル水素添加をアミンの
存在下で行うと、アミン生成物の量がほぼ好ましい定量
的であることを示している。これとは対照的に、本出願
人等は、ロジウム及び１級アミンの存在下で水素添加し
たピリジンカルボニトリルが、予想外にもすぐれた収率
でイミンを形成することを見いだした。
イミンはまた、アミンのアルキル基交換反応を説明す
るための中間体としても提案されてきた。ムラハシ,S.
等、J.Am.Chem.Soc.、105、5002（1983）を参照された
い。
るための中間体としても提案されてきた。ムラハシ,S.
等、J.Am.Chem.Soc.、105、5002（1983）を参照された
い。
中でも、本出願人によって製造されたイミンは、有利
な中間体及び先駆体である。例えば、ある種の遊離アル
デヒドは不安定でありそして反応性であることが知られ
ている。例を示すと、３−ピリジンカルボキシアルデヒ
ドは、周囲条件にさらしたとき、酸化して固体カルボン
酸、すなわちナイアシンを生じる。固化は、その物質を
その使用目的に役に立たないものにする化学変化を示す
ものである。その結果、この種のアルデヒドは取り扱い
が難しい。しばしばマスクされたアルデヒドと呼ばれる
イミンは、求核性の攻撃によって加水分解して、相当す
るアルデヒドにある。イミンのこの性質によって、これ
らは、アルデヒドを必要とするまで貯蔵しておくことが
できる理想的なアルデヒド先駆体となる。必要な時点で
イミンを加水分解してアルデヒドを形成する。しかしな
がら、この同じ性質は過去において、イミンを合成する
際のいくつかの欠点となっていた。合成条件下で、イミ
ンはアルデヒドに加水分解しやすく、そのため比較的ほ
んのわずかなイミン生成物が得られるだけであった。
な中間体及び先駆体である。例えば、ある種の遊離アル
デヒドは不安定でありそして反応性であることが知られ
ている。例を示すと、３−ピリジンカルボキシアルデヒ
ドは、周囲条件にさらしたとき、酸化して固体カルボン
酸、すなわちナイアシンを生じる。固化は、その物質を
その使用目的に役に立たないものにする化学変化を示す
ものである。その結果、この種のアルデヒドは取り扱い
が難しい。しばしばマスクされたアルデヒドと呼ばれる
イミンは、求核性の攻撃によって加水分解して、相当す
るアルデヒドにある。イミンのこの性質によって、これ
らは、アルデヒドを必要とするまで貯蔵しておくことが
できる理想的なアルデヒド先駆体となる。必要な時点で
イミンを加水分解してアルデヒドを形成する。しかしな
がら、この同じ性質は過去において、イミンを合成する
際のいくつかの欠点となっていた。合成条件下で、イミ
ンはアルデヒドに加水分解しやすく、そのため比較的ほ
んのわずかなイミン生成物が得られるだけであった。
本出願人はまた、安定なイミン中間体を本発明に従っ
て用いると、ニトリル水素添加からの好ましい非対称２
級アミンの収率が、予想外に相当改良されることを見い
だした。ニトリル水素添加で対称２級アミンが生成する
ことは公知である。Schwoegler,E.J.及びAdkins,H.、J.
Am.Chem.Soc.、61、3499（1939）は、ニトリル水素添加
における１級アミン対２級アミンの比率はめったに3:1
より大きくならないことを教示した。これらの研究者等
はまた、１級アミンの収率はアンモニアの添加によって
高めることができることも教示した。アミンをニトリル
水素添加混合物に加えると、部分的に水素添加されたニ
トリル及び添加アミンが競争して結合して２級アミンと
なるので、混合２級アミンが様々な量で生成される。従
って、形成する混合２級アミンは、好ましい非対称生成
物の収量を低下させる。この収量低下の影響は、反応体
が高価なものであると特に大きい。
て用いると、ニトリル水素添加からの好ましい非対称２
級アミンの収率が、予想外に相当改良されることを見い
だした。ニトリル水素添加で対称２級アミンが生成する
ことは公知である。Schwoegler,E.J.及びAdkins,H.、J.
Am.Chem.Soc.、61、3499（1939）は、ニトリル水素添加
における１級アミン対２級アミンの比率はめったに3:1
より大きくならないことを教示した。これらの研究者等
はまた、１級アミンの収率はアンモニアの添加によって
高めることができることも教示した。アミンをニトリル
水素添加混合物に加えると、部分的に水素添加されたニ
トリル及び添加アミンが競争して結合して２級アミンと
なるので、混合２級アミンが様々な量で生成される。従
って、形成する混合２級アミンは、好ましい非対称生成
物の収量を低下させる。この収量低下の影響は、反応体
が高価なものであると特に大きい。
本出願人の発明は、非対称２級アミンの合成における
混合２級アミン副生成物の妨害問題を解消するものであ
る。本出願人等の方法で製造したアミン中間体は、単離
し、次に、イミンの１つの基をより好ましい基で置き換
えるイミン交換（transimination、トランスイミネーシ
ョンともいう）法を用いて処理することができる。その
後、得られたイミンをさらに水素添加すると、選択した
非対称２級アミンが驚くほど高い収率で得られる。安定
なイミン中間体を用い、そのような中間体をイミン交換
し、そしてその後、最終的な水素添加を行って非対称２
級アミンを製造する反応プロセスは、本出願人等の知る
ところではまだ報告されていない。
混合２級アミン副生成物の妨害問題を解消するものであ
る。本出願人等の方法で製造したアミン中間体は、単離
し、次に、イミンの１つの基をより好ましい基で置き換
えるイミン交換（transimination、トランスイミネーシ
ョンともいう）法を用いて処理することができる。その
後、得られたイミンをさらに水素添加すると、選択した
非対称２級アミンが驚くほど高い収率で得られる。安定
なイミン中間体を用い、そのような中間体をイミン交換
し、そしてその後、最終的な水素添加を行って非対称２
級アミンを製造する反応プロセスは、本出願人等の知る
ところではまだ報告されていない。
非対称アミン生成物を製造することができる選択性の
他に、効率及び原価効率を高めることが可能である。一
般にあまり定量的ではないイミン合成反応工程では、よ
り安価な又はより豊富な又は入手が容易な１級アミン反
応体を用いて、ニトリルと反応させる。イミン交換に用
いられるアミンはより高価で、入手がそれほど容易では
ない等のアミンである。従って、様々なやり繰りが行わ
れる。
他に、効率及び原価効率を高めることが可能である。一
般にあまり定量的ではないイミン合成反応工程では、よ
り安価な又はより豊富な又は入手が容易な１級アミン反
応体を用いて、ニトリルと反応させる。イミン交換に用
いられるアミンはより高価で、入手がそれほど容易では
ない等のアミンである。従って、様々なやり繰りが行わ
れる。
本出願人の発明の別の態様は、式RCH2NHAr（式中、Ar
はＲに結合していない）で表される非常に有用な種類の
非対称２級アミンを、非脂肪族ニトリル及び１級芳香族
アミンの還元性分子間カップリングを用いる本明細書に
記載の方法によって、合成することができることを見い
だしたことである。この種の非対称２級アミンを得ると
きはこれまで、専らある程度の難点が伴っていた。
はＲに結合していない）で表される非常に有用な種類の
非対称２級アミンを、非脂肪族ニトリル及び１級芳香族
アミンの還元性分子間カップリングを用いる本明細書に
記載の方法によって、合成することができることを見い
だしたことである。この種の非対称２級アミンを得ると
きはこれまで、専らある程度の難点が伴っていた。
一般式RCH2NHArの２級アミン、並びに一般式RCH＝NHA
rのイミンは、例えば、1982年に発行されたテン・ハー
ケン等の米国特許第4,358,446号、“Ｎ−（３−ピリジ
ルメチル）−Ｎ−アシルアニリンの殺真菌剤としての使
用”に記載の殺真菌剤のような農薬の合成に有用なもの
であることが知られている。テン・ハーケン等は、イミ
ンは、カルボニルピリジン化合物及びアミンをカップリ
ングし、水を失わせることによって製造することができ
ると教示している。
rのイミンは、例えば、1982年に発行されたテン・ハー
ケン等の米国特許第4,358,446号、“Ｎ−（３−ピリジ
ルメチル）−Ｎ−アシルアニリンの殺真菌剤としての使
用”に記載の殺真菌剤のような農薬の合成に有用なもの
であることが知られている。テン・ハーケン等は、イミ
ンは、カルボニルピリジン化合物及びアミンをカップリ
ングし、水を失わせることによって製造することができ
ると教示している。
ニトリル及び１級脂肪族アミンを約1:1のモル比で還
元性分子間カップリングを行うと、次の一般的な反応
で、非対称２級アミンが得られることは一般に公知であ
る： RCN＋Ｒ′NH2＋H2→RCH2NHR′＋RCH2NH2 これらの還元性カップリングは、ある種のニトリル及び
ある種のアミンの間で生じることは公知である。しかし
ながら、非脂肪族ニトリルを芳香族アミンと還元性カッ
プリングさせて非対称２級アミン生成物を形成する例
は、本出願人の知るところではまだ報告されていない。
元性分子間カップリングを行うと、次の一般的な反応
で、非対称２級アミンが得られることは一般に公知であ
る： RCN＋Ｒ′NH2＋H2→RCH2NHR′＋RCH2NH2 これらの還元性カップリングは、ある種のニトリル及び
ある種のアミンの間で生じることは公知である。しかし
ながら、非脂肪族ニトリルを芳香族アミンと還元性カッ
プリングさせて非対称２級アミン生成物を形成する例
は、本出願人の知るところではまだ報告されていない。
例えば、1957年発行のR.シュラッパー等の米国特許２
級,798,077号、“メチル−（ベータ−ピコリル）−アミ
ンの製造”には、３−シアノピリジンを過剰のメチルア
ミン及びラニーニッケル触媒の存在下で水素添加する
と、Ｎ−メチル−３−ピコリルアミン及びベータ−ピコ
リルアミンを得ることができると開示されている。この
後、ベータ−ピコリルアミンを分離することが必要であ
る。ニトリル基をも含有する芳香族アミンは、分子間ニ
トリル還元の間に環化して、インドールのような二環式
系を合成することが報告されている。Rylander,P.N.、
白金金属上での接触水素添加、p.215（アカデミック・
プレス、1967）を参照されたい。
級,798,077号、“メチル−（ベータ−ピコリル）−アミ
ンの製造”には、３−シアノピリジンを過剰のメチルア
ミン及びラニーニッケル触媒の存在下で水素添加する
と、Ｎ−メチル−３−ピコリルアミン及びベータ−ピコ
リルアミンを得ることができると開示されている。この
後、ベータ−ピコリルアミンを分離することが必要であ
る。ニトリル基をも含有する芳香族アミンは、分子間ニ
トリル還元の間に環化して、インドールのような二環式
系を合成することが報告されている。Rylander,P.N.、
白金金属上での接触水素添加、p.215（アカデミック・
プレス、1967）を参照されたい。
Kindler,K.及びHesse,F.、Arch Pharm.、271、439（1
933）には、ニトリルの水素添加による２級及び第３ア
ミンの合成が開示されている。１級及び２級脂肪族アミ
ンを反応混合物に加えて、各種アミン生成物を得てい
る。中間体アルジム（aldime）が、得られる様々な生成
物を説明するのに用いられている。
933）には、ニトリルの水素添加による２級及び第３ア
ミンの合成が開示されている。１級及び２級脂肪族アミ
ンを反応混合物に加えて、各種アミン生成物を得てい
る。中間体アルジム（aldime）が、得られる様々な生成
物を説明するのに用いられている。
脂肪族ニトリルは、芳香族及び脂肪族アミンと還元的
にカップリングすることが示されている。1965年発行の
アブラモ等の米国特許第3,209,029号には、１級アミン
の存在下でのシアノ−アルキル−芳香族−アセトニトリ
ルの還元によるアミノアルキル−芳香族−エチルアミン
の合成が開示されている。
にカップリングすることが示されている。1965年発行の
アブラモ等の米国特許第3,209,029号には、１級アミン
の存在下でのシアノ−アルキル−芳香族−アセトニトリ
ルの還元によるアミノアルキル−芳香族−エチルアミン
の合成が開示されている。
さらに、ある種の触媒が、ニトリルの水素添加におけ
るある種のアミン生成物に好都合であることが知られて
いる。３−シアノピリジンを含めた塩基性ニトリルの１
級アミンへの水素添加では、２級対称アミンの形成が、
ラニーニッケル触媒の使用及びアンモニアの存在によっ
て妨げられていた。パラジウム及び白金触媒を含めた他
の様々な触媒は、２級アミンの形成に好都合であること
が報告されている。ハーバー,W.、J.Am.Chem.Soc.、6
6、876（1944）を参照されたい。
るある種のアミン生成物に好都合であることが知られて
いる。３−シアノピリジンを含めた塩基性ニトリルの１
級アミンへの水素添加では、２級対称アミンの形成が、
ラニーニッケル触媒の使用及びアンモニアの存在によっ
て妨げられていた。パラジウム及び白金触媒を含めた他
の様々な触媒は、２級アミンの形成に好都合であること
が報告されている。ハーバー,W.、J.Am.Chem.Soc.、6
6、876（1944）を参照されたい。
Rylander及びHasbrouckは、脂肪族アミンの存在下で
のベンゾニトリルの及び脂肪族ニトリルの還元性カップ
リングにおけるある種のアミン生成物の触媒選択性につ
いて論じている。ロジウム担持炭素、パラジウム担持炭
素及び白金担持炭素を、アミン選択性について調べた。
パラジウムは一般に、アミンを形成する還元性カップリ
ングに対して不良触媒であり、一方、ロジウム及び白金
はある種の２級アミンに対して選択的であることが分か
った。
のベンゾニトリルの及び脂肪族ニトリルの還元性カップ
リングにおけるある種のアミン生成物の触媒選択性につ
いて論じている。ロジウム担持炭素、パラジウム担持炭
素及び白金担持炭素を、アミン選択性について調べた。
パラジウムは一般に、アミンを形成する還元性カップリ
ングに対して不良触媒であり、一方、ロジウム及び白金
はある種の２級アミンに対して選択的であることが分か
った。
しかしながら、非対称２級アミンを生じる芳香族又は
ヘテロ芳香族ニトリル及び芳香族１級アミンの還元性分
子間カップリングは、まだ知られていない。事実、Juda
y及びAdkinsは、脂肪族アミンとニトリルとのカップリ
ングに効果的な条件下で、アニリンがニトリルとカップ
リングしなかったことを報告している。Juday,R.E.及び
Adkins,H.、J.Am.Chem.Soc.、77、4559（1955）を参照
されたい。別の研究でJudayは、混合２級アミン生成物
は、１級アミンの、芳香族ニトリルの水素添加混合物へ
の添加で形成されなかったことを報告している。しかし
ながら、テトラヒドロヒドロベンズアミドの収量は増加
した。Juday,R.E.、Proc.Montana Acad.Sci.、７−８、
84（1947−48）を参照されたい。
ヘテロ芳香族ニトリル及び芳香族１級アミンの還元性分
子間カップリングは、まだ知られていない。事実、Juda
y及びAdkinsは、脂肪族アミンとニトリルとのカップリ
ングに効果的な条件下で、アニリンがニトリルとカップ
リングしなかったことを報告している。Juday,R.E.及び
Adkins,H.、J.Am.Chem.Soc.、77、4559（1955）を参照
されたい。別の研究でJudayは、混合２級アミン生成物
は、１級アミンの、芳香族ニトリルの水素添加混合物へ
の添加で形成されなかったことを報告している。しかし
ながら、テトラヒドロヒドロベンズアミドの収量は増加
した。Juday,R.E.、Proc.Montana Acad.Sci.、７−８、
84（1947−48）を参照されたい。
発明の概要 従って、本出願人は、ロジウム担持水素添加触媒の存
在下で、３−シアノピリジン及び１級アミンの混合物を
水素添加する工程によって、非常に有用な種類のイミン
組成物を製造する方法を見いだした。
在下で、３−シアノピリジン及び１級アミンの混合物を
水素添加する工程によって、非常に有用な種類のイミン
組成物を製造する方法を見いだした。
本出願人はまた、好ましい非対称２級アミンの収量
は、まずイミン中間体を合成し、そしてイミン中間体を
好ましいアミンに処理することによって、相当改良する
ことができることを見いだした。本出願人の発見のこの
好ましい態様には、例えば、式RCH2NHR2（式中、Ｒは３
−ピリジル基である）の、非対称２級アミン組成物の製
法が含まれ、この製法は、３−シアノピリジン及び、例
えば式Ｒ′NH2で表される第一の１級アミンの混合物
を、ロジウム担持水素添加触媒の存在下で水素添加し
て、例えば式RCH＝NR′で表される第一の安定なイミン
中間体を得て、次いで得られた安定なイミン中間体を、
例えば式R2NH2で表される第二の１級アミンでイミン交
換して、例えば式RCH＝NR2で表される第二の安定なイミ
ン中間体を得て、そして次に、第二の安定なイミン中間
体を水素添加して非対称２級アミン組成物を形成する方
法である。
は、まずイミン中間体を合成し、そしてイミン中間体を
好ましいアミンに処理することによって、相当改良する
ことができることを見いだした。本出願人の発見のこの
好ましい態様には、例えば、式RCH2NHR2（式中、Ｒは３
−ピリジル基である）の、非対称２級アミン組成物の製
法が含まれ、この製法は、３−シアノピリジン及び、例
えば式Ｒ′NH2で表される第一の１級アミンの混合物
を、ロジウム担持水素添加触媒の存在下で水素添加し
て、例えば式RCH＝NR′で表される第一の安定なイミン
中間体を得て、次いで得られた安定なイミン中間体を、
例えば式R2NH2で表される第二の１級アミンでイミン交
換して、例えば式RCH＝NR2で表される第二の安定なイミ
ン中間体を得て、そして次に、第二の安定なイミン中間
体を水素添加して非対称２級アミン組成物を形成する方
法である。
本出願人の発見のさらに別の具体例には、本発明に従
って製造した安定なイミン先駆体からのアルデヒドの製
造が含まれる。これらのアルデヒドは、３−シアノピリ
ジン及び１級アミンの混合物を、ロジウム担持水素添加
触媒の存在下で水素添加して安定なイミン中間体を得
て、水素添加触媒をイミン中間体から分離し、そしてイ
ミン中間体を相当するアルデヒドに加水分解することに
よって製造される。
って製造した安定なイミン先駆体からのアルデヒドの製
造が含まれる。これらのアルデヒドは、３−シアノピリ
ジン及び１級アミンの混合物を、ロジウム担持水素添加
触媒の存在下で水素添加して安定なイミン中間体を得
て、水素添加触媒をイミン中間体から分離し、そしてイ
ミン中間体を相当するアルデヒドに加水分解することに
よって製造される。
本発明の別の態様において、本出願人は、これまでも
っぱらある程度の難点を伴って得られてきた式RCH2NHAr
（式中、Ｒは非脂肪族であり、そしてArは芳香族であ
る）の非常に有用な種類の非対称２級アミンを、ここに
記載の方法で合成しうることを見いだした。これらの方
法には、式RCNで表されるニトリル及び式ArNH2で表され
る１級芳香族アミンを、水素及び水素添加触媒の存在下
で分子間カップリングすることによって、式RCH2NHAr
（式中、Ｒは脂肪族ではなく、そしてArは芳香族であ
る）で表される非対称アミン組成物を製造することが含
まれる。
っぱらある程度の難点を伴って得られてきた式RCH2NHAr
（式中、Ｒは非脂肪族であり、そしてArは芳香族であ
る）の非常に有用な種類の非対称２級アミンを、ここに
記載の方法で合成しうることを見いだした。これらの方
法には、式RCNで表されるニトリル及び式ArNH2で表され
る１級芳香族アミンを、水素及び水素添加触媒の存在下
で分子間カップリングすることによって、式RCH2NHAr
（式中、Ｒは脂肪族ではなく、そしてArは芳香族であ
る）で表される非対称アミン組成物を製造することが含
まれる。
本発明の別の目的及び利点は、以下の記載から明らか
になるであろう。
になるであろう。
好ましい具体例の説明 本発明の第一の具体例は、以下の一般的な反応： 2RCN＋2R′NH2＋H2→2RCH＝NR′＋NH3 によって、シアノピリジン及び１級アミンの混合物を、
ロジウム担持触媒の存在下で、水素添加することによっ
て安定なイミン組成物を製造する方法に関する。
ロジウム担持触媒の存在下で、水素添加することによっ
て安定なイミン組成物を製造する方法に関する。
本出願人の発見では、ロジウムを水素添加触媒として
用いると、上記の還元性分子間カップリング反応が停止
し、そして安定なRCH＝NR′中間体が得られ、且つ単離
することができる。適したロジウム担持触媒には、ロジ
ウム担持炭素、ロジウム担持アルミナ及び他のロジウム
含有触媒が含まれる。ロジウムの担持量は従来通りであ
るが、約５重量％であるのが好ましい。出発物質に対す
る触媒の量は、反応速度が都合のよいものとなるよう選
択することができる。これまで、本出願人は、存在する
ニトリル出発物質に対して、約５重量％〜約38重量％の
触媒を用いてきた。好ましいならば、ロジウム触媒を分
離し、そして後で使用するために公知の回収法を用いて
回収してもよい。事実、ロジウム担持炭素は、触媒活性
の低下を認めうることなく、３−シアノピリジンのｎ−
ブチルアミンでの還元性カップリングに数回再使用し
た。
用いると、上記の還元性分子間カップリング反応が停止
し、そして安定なRCH＝NR′中間体が得られ、且つ単離
することができる。適したロジウム担持触媒には、ロジ
ウム担持炭素、ロジウム担持アルミナ及び他のロジウム
含有触媒が含まれる。ロジウムの担持量は従来通りであ
るが、約５重量％であるのが好ましい。出発物質に対す
る触媒の量は、反応速度が都合のよいものとなるよう選
択することができる。これまで、本出願人は、存在する
ニトリル出発物質に対して、約５重量％〜約38重量％の
触媒を用いてきた。好ましいならば、ロジウム触媒を分
離し、そして後で使用するために公知の回収法を用いて
回収してもよい。事実、ロジウム担持炭素は、触媒活性
の低下を認めうることなく、３−シアノピリジンのｎ−
ブチルアミンでの還元性カップリングに数回再使用し
た。
シアノピリジン及び１級アミンの多くの組み合わせ
を、本発明のこの態様において用いることができる。目
下、３−シアノピリジンが好ましいニトリルである。ア
ミンは大体どのような１級アミンでもよい。適したアミ
ンの例は、アニリン及び置換アニリン、ｎ−ブチルアミ
ン並びにｐ−トルイジンである。ニトリルのモル量に対
する、反応混合物中に存在する１級アミンのモル量は少
なくとも約1:1であるのが好ましいが、他のモル比も有
利であることを証しうる。イミンを先駆体又は中間体と
して用いようとする場合、アミンは、例えば比較的安価
なｎ−ブチルアミンであるのが好ましい。さらに、使用
アミンが低沸点のアミンであれば、これを沸騰し去っ
て、イミン生成物を回収しうる。さらにまた、過剰のア
ミンを凝縮して、後の使用のために回収することもでき
る。
を、本発明のこの態様において用いることができる。目
下、３−シアノピリジンが好ましいニトリルである。ア
ミンは大体どのような１級アミンでもよい。適したアミ
ンの例は、アニリン及び置換アニリン、ｎ−ブチルアミ
ン並びにｐ−トルイジンである。ニトリルのモル量に対
する、反応混合物中に存在する１級アミンのモル量は少
なくとも約1:1であるのが好ましいが、他のモル比も有
利であることを証しうる。イミンを先駆体又は中間体と
して用いようとする場合、アミンは、例えば比較的安価
なｎ−ブチルアミンであるのが好ましい。さらに、使用
アミンが低沸点のアミンであれば、これを沸騰し去っ
て、イミン生成物を回収しうる。さらにまた、過剰のア
ミンを凝縮して、後の使用のために回収することもでき
る。
この具体例の好ましいプロセスで用いられる圧力及び
温度は、便宜的及び実際的に選択することができ、当業
者が通常の方法で最適化することができる。例えば、約
50〜約500psigの水素圧を用いると効果的であった。こ
れまで試験した中で、約50psigが好ましい圧力であっ
た。同様に、約20〜約100℃の温度が用いられており、
そして適していることが証明された。これまでの好まし
い温度は、周囲温度よりいくらか高くした温度である
が、この温度である必要はない。
温度は、便宜的及び実際的に選択することができ、当業
者が通常の方法で最適化することができる。例えば、約
50〜約500psigの水素圧を用いると効果的であった。こ
れまで試験した中で、約50psigが好ましい圧力であっ
た。同様に、約20〜約100℃の温度が用いられており、
そして適していることが証明された。これまでの好まし
い温度は、周囲温度よりいくらか高くした温度である
が、この温度である必要はない。
好ましいならば、反応の進行を圧力の低下によってモ
ニターしてもよい。約１当量の水素を使用した後、当業
者に明らかな方法で反応を停止するのが好ましい。これ
らの方法には、圧力すなわち水素装入の解除、温度の低
下及び／又は水素添加触媒の除去が含まれるが、これら
に限定されない。
ニターしてもよい。約１当量の水素を使用した後、当業
者に明らかな方法で反応を停止するのが好ましい。これ
らの方法には、圧力すなわち水素装入の解除、温度の低
下及び／又は水素添加触媒の除去が含まれるが、これら
に限定されない。
イミン生成物の単離は、再結晶及び蒸留を含めた通常
の方法によって行う。その後、生成物を、反応体、最終
生成物、先駆体等として後で使用するために貯蔵しても
よい。そのような後者の使用例には、下記の本発明の２
つの具体例での使用が含まれる。以下の第３の具体例に
従ってアルデヒド先駆体として用いるとき、アルデヒド
が必要とされるまでの貯蔵のための安定なイミンを単離
するのがしばしば好ましい。これは、イミン（又はマス
クされたアルデヒド）がしばしば相当するアルデヒドよ
りもかなり安定であり、有意な分解を生じることなくか
なりより長い時間貯蔵することができるからである。
の方法によって行う。その後、生成物を、反応体、最終
生成物、先駆体等として後で使用するために貯蔵しても
よい。そのような後者の使用例には、下記の本発明の２
つの具体例での使用が含まれる。以下の第３の具体例に
従ってアルデヒド先駆体として用いるとき、アルデヒド
が必要とされるまでの貯蔵のための安定なイミンを単離
するのがしばしば好ましい。これは、イミン（又はマス
クされたアルデヒド）がしばしば相当するアルデヒドよ
りもかなり安定であり、有意な分解を生じることなくか
なりより長い時間貯蔵することができるからである。
上記の具体例は、中間体、先駆体又は最終生成物とし
て一般に用いるイミンの合成に有用である。上に示した
ように、本出願人は、アルデヒド及び非対称２級アミン
の製造に優れたイミン中間体を見いだした。すなわち、
本出願人等の発明の２級の具体例は、１級の具体例に従
ってイミン先駆体をまず合成することによって、非対称
２級アミンを合成することに関するものである。次に、
イミン先駆体を処理して好ましいアミンにする。イミン
交換は、好ましい処理法に含まれる。この一連の反応で
好ましいアミンの収率が予想外に改良され、好ましくな
い混合副生成物は対応して減少する。
て一般に用いるイミンの合成に有用である。上に示した
ように、本出願人は、アルデヒド及び非対称２級アミン
の製造に優れたイミン中間体を見いだした。すなわち、
本出願人等の発明の２級の具体例は、１級の具体例に従
ってイミン先駆体をまず合成することによって、非対称
２級アミンを合成することに関するものである。次に、
イミン先駆体を処理して好ましいアミンにする。イミン
交換は、好ましい処理法に含まれる。この一連の反応で
好ましいアミンの収率が予想外に改良され、好ましくな
い混合副生成物は対応して減少する。
上述のように、対称２級アミンのような副生成物は、
好ましい非対称２級アミンの収率を減少させる。そのよ
うな副生成物に相対する収率低下は重大であり、これは
Ｒ及びＲ′基の相対的な電子効果によるものである。本
発明の２級の具体例では、ニトリル及びアミンの還元性
分子間カップリングをイミン交換（複分解としても知ら
れている）法と組み合わせて、好ましい非対称２級アミ
ンを合成することによって、これまで好ましくなかった
対称副生成物から、有用な生成物を回収することができ
る。このようにすることで、また、適当なニトリル及び
１級芳香族アミンの直接還元分子間カップリングによっ
て、許容される収率でこれまで簡単に製造されるもので
はなかったＮ−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−ピ
コリルアミン及び他のＮ−置換３−ピコリルアミンを、
非常に高収率で製造することができることも見いだし
た。
好ましい非対称２級アミンの収率を減少させる。そのよ
うな副生成物に相対する収率低下は重大であり、これは
Ｒ及びＲ′基の相対的な電子効果によるものである。本
発明の２級の具体例では、ニトリル及びアミンの還元性
分子間カップリングをイミン交換（複分解としても知ら
れている）法と組み合わせて、好ましい非対称２級アミ
ンを合成することによって、これまで好ましくなかった
対称副生成物から、有用な生成物を回収することができ
る。このようにすることで、また、適当なニトリル及び
１級芳香族アミンの直接還元分子間カップリングによっ
て、許容される収率でこれまで簡単に製造されるもので
はなかったＮ−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−ピ
コリルアミン及び他のＮ−置換３−ピコリルアミンを、
非常に高収率で製造することができることも見いだし
た。
一般に、一連の反応の最初の工程は一般式RCH＝NR′
のイミンを形成するものである。イミン交換のコンセプ
トを用いて、安定なイミン中間体を第二の１級アミンR2
NH2で処理して第二の安定な中間体RCH＝NR2及びＲ′NH2
を形成する。次に、Ｒ′NH2を蒸留又は酸性化及び抽出
することによって取り出し、そして回収して、反応混合
物を好ましい第二のイミンリッチにする。次に、好まし
い例である安定な中間先駆体RCH＝NR2リッチな反応混合
物をさらに水素添加して、先駆体を非対称２級アミンRC
H2NHR2に還元することができる。この全体的な好ましい
例の反応プロセスは、次のような３つの二次工程で表わ
される： （ａ） RCN＋Ｒ′NH2＋H2→RCH＝NR′ （ｂ） RCH＝NR′＋R2NH2→RCH＝NR2＋Ｒ′NH2 （ｃ） RCH＝NR2＋H2→RCH2NHR2 （式中、Ｒは非脂肪族であり、Ｒ′は脂肪族又は非脂肪
族でもよく、そしてR2は芳香族でもよいが、Ｒ又はＲ′
に結合していない）。
のイミンを形成するものである。イミン交換のコンセプ
トを用いて、安定なイミン中間体を第二の１級アミンR2
NH2で処理して第二の安定な中間体RCH＝NR2及びＲ′NH2
を形成する。次に、Ｒ′NH2を蒸留又は酸性化及び抽出
することによって取り出し、そして回収して、反応混合
物を好ましい第二のイミンリッチにする。次に、好まし
い例である安定な中間先駆体RCH＝NR2リッチな反応混合
物をさらに水素添加して、先駆体を非対称２級アミンRC
H2NHR2に還元することができる。この全体的な好ましい
例の反応プロセスは、次のような３つの二次工程で表わ
される： （ａ） RCN＋Ｒ′NH2＋H2→RCH＝NR′ （ｂ） RCH＝NR′＋R2NH2→RCH＝NR2＋Ｒ′NH2 （ｃ） RCH＝NR2＋H2→RCH2NHR2 （式中、Ｒは非脂肪族であり、Ｒ′は脂肪族又は非脂肪
族でもよく、そしてR2は芳香族でもよいが、Ｒ又はＲ′
に結合していない）。
二次工程（ａ）は、本出願人の発明の第一の具体例に
従って進む。好ましいならば或いは必要ならば、中間体
RCH＝NR′（又は中間体RCH＝NR2）を、蒸留又は再結晶
の通常の方法で単離できるが、これは必要ではない。
従って進む。好ましいならば或いは必要ならば、中間体
RCH＝NR′（又は中間体RCH＝NR2）を、蒸留又は再結晶
の通常の方法で単離できるが、これは必要ではない。
イミン交換工程である二次工程（ｂ）は、電子効果の
影響の下で進行し、完了するであろう。Ｒ′NH2アミン
の沸点が適した低い温度であるならば（好ましくは、も
しあれば使用溶媒の沸点よりも低く、しかし少なくとも
２級アミンR2NH2の沸点よりも低い）、上記アミンは加
熱することによって反応溶液から追い出され、好ましい
中間体RCH＝NR2が反応混合物中に残る。２番目の二次工
程を好ましい完了度にする別の方法は、脂肪族及び芳香
族アミンの塩基性度の差によるものである。この方法
は、第一の１級アミンが脂肪族であり、そして第二が芳
香族である場合に、たいてい適用される。酸を、RCH＝N
R′中間体や芳香族アミンArNH2の混合物へ加えると、ア
ニル、RCH＝NAr、及びより塩基性のＲ′NH2が酸性塩と
して生じる。この平衡は、Singh等、J.Chem.Soc.Perkin
Ｉ、2091（1986）によって実証されている。さらに、
濃HCl又は別の酸を加えて、イミン交換を促進してもよ
い。
影響の下で進行し、完了するであろう。Ｒ′NH2アミン
の沸点が適した低い温度であるならば（好ましくは、も
しあれば使用溶媒の沸点よりも低く、しかし少なくとも
２級アミンR2NH2の沸点よりも低い）、上記アミンは加
熱することによって反応溶液から追い出され、好ましい
中間体RCH＝NR2が反応混合物中に残る。２番目の二次工
程を好ましい完了度にする別の方法は、脂肪族及び芳香
族アミンの塩基性度の差によるものである。この方法
は、第一の１級アミンが脂肪族であり、そして第二が芳
香族である場合に、たいてい適用される。酸を、RCH＝N
R′中間体や芳香族アミンArNH2の混合物へ加えると、ア
ニル、RCH＝NAr、及びより塩基性のＲ′NH2が酸性塩と
して生じる。この平衡は、Singh等、J.Chem.Soc.Perkin
Ｉ、2091（1986）によって実証されている。さらに、
濃HCl又は別の酸を加えて、イミン交換を促進してもよ
い。
第二の具体例の別の態様は、脂肪族アミン、Ｒ′N
H2、を用いるならば、初めの水素添加反応（ａ）をかな
り高めることができるということを本出願人が見いだし
たことである。その後、RCH＝NR′中間体をイミン交換
法を用いて第二の１級アミンR2NH2で処理すると、アミ
ン先駆体RCH＝NR2及びこれによって非対称２級アミン生
成物の収率が大きく改良される。二次工程（ａ）で脂肪
族アミンを用いる利点は：（１）脂肪族アミンは、例え
ば2,2−ジフルオロアニリンのような芳香族アミン又は
Ｒ′NH2よりも低いpKa値を有する他のアミンよりも、ニ
トリルに対してより低いモル比（1:1）で効果的にカッ
プリングする；（２）脂肪族アミンは一般により安価な
出発物質である；（３）最初の水素添加でより大きな収
率がえられるので、全体の収率が改良される；（４）芳
香族アミンに比べて脂肪族アミンでの最初の水素添加の
反応速度が改良される；（５）非脂肪族基は置換が難し
いが、様々な第二の１級アミンでイミン交換することに
よって、同じ最初の中間体RCH＝NR′から、多くの異な
る非対称２級アミンを得ることができる；（６）−CHO
及び−CNのような最初の還元で残らない官能基を有する
アミンを、イミン交換工程で置換することができる（そ
れらが工程の条件で残るならば）；及び（７）コスト高
の１級芳香族アミンを、最初の水素添加工程よりはむし
ろイミン交換工程でより効果的に用いることができる。
H2、を用いるならば、初めの水素添加反応（ａ）をかな
り高めることができるということを本出願人が見いだし
たことである。その後、RCH＝NR′中間体をイミン交換
法を用いて第二の１級アミンR2NH2で処理すると、アミ
ン先駆体RCH＝NR2及びこれによって非対称２級アミン生
成物の収率が大きく改良される。二次工程（ａ）で脂肪
族アミンを用いる利点は：（１）脂肪族アミンは、例え
ば2,2−ジフルオロアニリンのような芳香族アミン又は
Ｒ′NH2よりも低いpKa値を有する他のアミンよりも、ニ
トリルに対してより低いモル比（1:1）で効果的にカッ
プリングする；（２）脂肪族アミンは一般により安価な
出発物質である；（３）最初の水素添加でより大きな収
率がえられるので、全体の収率が改良される；（４）芳
香族アミンに比べて脂肪族アミンでの最初の水素添加の
反応速度が改良される；（５）非脂肪族基は置換が難し
いが、様々な第二の１級アミンでイミン交換することに
よって、同じ最初の中間体RCH＝NR′から、多くの異な
る非対称２級アミンを得ることができる；（６）−CHO
及び−CNのような最初の還元で残らない官能基を有する
アミンを、イミン交換工程で置換することができる（そ
れらが工程の条件で残るならば）；及び（７）コスト高
の１級芳香族アミンを、最初の水素添加工程よりはむし
ろイミン交換工程でより効果的に用いることができる。
とにかく、実質的にどのようなアミンＲ′NH2も二次
工程（ａ）で用いることができる。好ましい１級アミン
はこれまでは、ｎ−ブチルアミン、ｔ−ブチルアミン及
びシクロヘキシルアミンのような脂肪族アミンであり、
ｎ−ブチルアミンが、安価でありかつ低沸点であるの
で、特に好ましい。最初の水素添加工程では、脂肪族ア
ミンをニトリルに対して約1:1のモル比で存在させるの
が好ましい。他方、芳香族アミンは約1:1を越えて存在
させるのが好ましい。イミン交換工程（ｂ）では一般
に、第二のアミンの特性にほとんど関係なく、約1:1の
イミン対第二の１級アミンのモル比が必要である。
工程（ａ）で用いることができる。好ましい１級アミン
はこれまでは、ｎ−ブチルアミン、ｔ−ブチルアミン及
びシクロヘキシルアミンのような脂肪族アミンであり、
ｎ−ブチルアミンが、安価でありかつ低沸点であるの
で、特に好ましい。最初の水素添加工程では、脂肪族ア
ミンをニトリルに対して約1:1のモル比で存在させるの
が好ましい。他方、芳香族アミンは約1:1を越えて存在
させるのが好ましい。イミン交換工程（ｂ）では一般
に、第二のアミンの特性にほとんど関係なく、約1:1の
イミン対第二の１級アミンのモル比が必要である。
第三の二次工程、すなわち最終水素添加用の触媒は、
どのような適当な水素添加触媒でもよい。そのような触
媒は一般に貴金属触媒であるが、他のものも適してい
る。好ましい触媒はこれまでは、パラジウム、白金及び
ロジウム含有触媒である。
どのような適当な水素添加触媒でもよい。そのような触
媒は一般に貴金属触媒であるが、他のものも適してい
る。好ましい触媒はこれまでは、パラジウム、白金及び
ロジウム含有触媒である。
さらに、反応条件は、水素装入による高圧及び高温を
含めた、イミン水素添加に一般に用いられる条件であ
る。もちろん、条件は好ましい反応速度等によって最適
にすることができる。
含めた、イミン水素添加に一般に用いられる条件であ
る。もちろん、条件は好ましい反応速度等によって最適
にすることができる。
本出願人の発明のさらに第三の具体例では、本発明の
第一の具体例によって製造したイミン先駆体（又はマス
クされたアルデヒド）を加水分解してアルデヒドにす
る。イミンはアルデヒド先駆体であることが知られてい
る。しかしながら、イミンはアルデヒドよりも安定であ
り、その結果、好ましい貯蔵媒体となる。アルデヒドを
使用するときになったら、イミンを塩基の存在下で単に
加水分解させるだけである。本発明の特に有利な使用方
法は実施例５及び６に記載する。これらの実施例では、
Ｎ−ブチル−３−ピリジルメチレンイミンを加水分解し
て、非常に有害であるが有用なアルデヒドである３−ピ
リジンカルボキシアルデヒドにする。実施例５は塩基加
水分解を説明するものであり、実施例６は酸加水分解に
関するものである。
第一の具体例によって製造したイミン先駆体（又はマス
クされたアルデヒド）を加水分解してアルデヒドにす
る。イミンはアルデヒド先駆体であることが知られてい
る。しかしながら、イミンはアルデヒドよりも安定であ
り、その結果、好ましい貯蔵媒体となる。アルデヒドを
使用するときになったら、イミンを塩基の存在下で単に
加水分解させるだけである。本発明の特に有利な使用方
法は実施例５及び６に記載する。これらの実施例では、
Ｎ−ブチル−３−ピリジルメチレンイミンを加水分解し
て、非常に有害であるが有用なアルデヒドである３−ピ
リジンカルボキシアルデヒドにする。実施例５は塩基加
水分解を説明するものであり、実施例６は酸加水分解に
関するものである。
本発明の第四の具体例は、１級芳香族アミンの存在下
で水素添加したニトリルがかなりの量の一般式RCH2NHAr
の非対称２級アミンを生じるという意外な発見に関する
ものである。この反応は一般に次のように表すことがで
きる： RCN＋ArNH2＋H2→RCH2NHAr （式中、Ｒは脂肪族ではなく、そしてArは芳香族であ
る）。
で水素添加したニトリルがかなりの量の一般式RCH2NHAr
の非対称２級アミンを生じるという意外な発見に関する
ものである。この反応は一般に次のように表すことがで
きる： RCN＋ArNH2＋H2→RCH2NHAr （式中、Ｒは脂肪族ではなく、そしてArは芳香族であ
る）。
実施例のように、本出願人は、Ｎ−（2,4−ジフルオ
ロフェニル）−３−ピリジルメチルアミンが、３−シア
ノピリジンと2,4−ジフルオロアニリンとの還元性カッ
プリングにおいてこれまでにない収量で意外にもうまく
製造されることを見いだした。しかしながら、本出願人
は、他のニトリルも本発明の範囲内に入ると考える。こ
れまで研究した好ましいニトリルには、ピリジンカルボ
ニトリルがある。
ロフェニル）−３−ピリジルメチルアミンが、３−シア
ノピリジンと2,4−ジフルオロアニリンとの還元性カッ
プリングにおいてこれまでにない収量で意外にもうまく
製造されることを見いだした。しかしながら、本出願人
は、他のニトリルも本発明の範囲内に入ると考える。こ
れまで研究した好ましいニトリルには、ピリジンカルボ
ニトリルがある。
また、この具体例の範囲には、非置換アニリン及び置
換アニリン、特に、ハロゲン若しくはアルキル置換基又
は両者を含むものを含めた、多くの１級芳香族アミンが
入る。好ましい１級芳香族アミンはこれまでポリハロア
ニリンであり、特に好ましいのは2,4−ジフルオロアニ
リンのようなポリフルオロアニリンであった。
換アニリン、特に、ハロゲン若しくはアルキル置換基又
は両者を含むものを含めた、多くの１級芳香族アミンが
入る。好ましい１級芳香族アミンはこれまでポリハロア
ニリンであり、特に好ましいのは2,4−ジフルオロアニ
リンのようなポリフルオロアニリンであった。
ニトリル及び芳香族アミンの水素添加用触媒は、いわ
ゆる貴金属触媒の中から選ぶことができる。好ましい触
媒にはこれまで白金担持炭素；パラジウム担持炭素又は
硫酸バリウム；及びロジウム担持炭素があり、後者はパ
ラジウム又は白金よりも転化率が高く、許容れる選択性
であった。金属の担持量は都合の良いようにすることが
できるが、好ましい担持量は、本出願人のこれまでの研
究では約５重量％であった。用いる触媒の量は、出発物
質の量に対して、都合のよい反応速度となるように選択
することができる。出願人等はこれまで、ニトリル出発
物質の量に対して、約５〜約38重量％の触媒を用いてき
た。
ゆる貴金属触媒の中から選ぶことができる。好ましい触
媒にはこれまで白金担持炭素；パラジウム担持炭素又は
硫酸バリウム；及びロジウム担持炭素があり、後者はパ
ラジウム又は白金よりも転化率が高く、許容れる選択性
であった。金属の担持量は都合の良いようにすることが
できるが、好ましい担持量は、本出願人のこれまでの研
究では約５重量％であった。用いる触媒の量は、出発物
質の量に対して、都合のよい反応速度となるように選択
することができる。出願人等はこれまで、ニトリル出発
物質の量に対して、約５〜約38重量％の触媒を用いてき
た。
記載の方法の圧力及び温度は都合の良いように選択す
ることができ、そして通常のようにして最適化すること
ができる。これまで、水素圧は約50〜約500psig、温度
は約20〜約100℃が好ましく、ほぼ周囲温度及び約50psi
gの水素圧が最も好ましかった。
ることができ、そして通常のようにして最適化すること
ができる。これまで、水素圧は約50〜約500psig、温度
は約20〜約100℃が好ましく、ほぼ周囲温度及び約50psi
gの水素圧が最も好ましかった。
ニトリル出発物質の量に対する１級芳香族アミンの量
は、アニリンのような高pKa値を有するアミンの場合、
少なくとも約1:1のモル比にすべきである。これまでの
研究では、低いpKa値を有するアミンは、許容される選
択性を維持するためには、3:1ないし7:1（アミン：ニト
リル）のモル比が必要であった。例えば、許容される結
果を得るには、2,4−ジフルオロアニリン対３−シアノ
ピリジンが3:1のモル比である必要があった。最高の比
率までのより高い比率を用いてもよく、そしてアミンを
溶媒として使用してもよい。これらの条件下で、１級及
び２級アミンRCH2NH2及び（RCH2）2NHの形成を含めた公
知の副反応は、質量作用の効果によって少なくなる。一
般に、たいていのアミンは再使用のために回収すること
ができる。
は、アニリンのような高pKa値を有するアミンの場合、
少なくとも約1:1のモル比にすべきである。これまでの
研究では、低いpKa値を有するアミンは、許容される選
択性を維持するためには、3:1ないし7:1（アミン：ニト
リル）のモル比が必要であった。例えば、許容される結
果を得るには、2,4−ジフルオロアニリン対３−シアノ
ピリジンが3:1のモル比である必要があった。最高の比
率までのより高い比率を用いてもよく、そしてアミンを
溶媒として使用してもよい。これらの条件下で、１級及
び２級アミンRCH2NH2及び（RCH2）2NHの形成を含めた公
知の副反応は、質量作用の効果によって少なくなる。一
般に、たいていのアミンは再使用のために回収すること
ができる。
しかしながら、本発明に用いられる溶媒は主として選
択の問題がある。極性のプロトン性溶媒が一般に好まし
い。これまでの研究は、本出願人はヘキサン、メタノー
ル、エタノール及びイソプロパノールを溶媒として用い
てきた。これまでの好ましい溶媒は、出発物質及び最終
生成物の溶解度が高いという理由から、メタノールであ
った。
択の問題がある。極性のプロトン性溶媒が一般に好まし
い。これまでの研究は、本出願人はヘキサン、メタノー
ル、エタノール及びイソプロパノールを溶媒として用い
てきた。これまでの好ましい溶媒は、出発物質及び最終
生成物の溶解度が高いという理由から、メタノールであ
った。
本出願人の発明の方法のよりよい理解を促すために、
これらを用いた具体的な例に従う実施例で説明する。こ
れらの実施例は説明のためだけのものであり、これによ
って本出願人等の発明の範囲又は広さを限定するもので
はない。
これらを用いた具体的な例に従う実施例で説明する。こ
れらの実施例は説明のためだけのものであり、これによ
って本出願人等の発明の範囲又は広さを限定するもので
はない。
実施例１ Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−ピリジ
ルメチレン）イミンの製造 ３−シアノピリジン（5.2g）、2,4−ジフルオロアニ
リン（96.7g）及び５％ロジウム担持炭素（0.5g）の混
合物を、揺動オートクレーブ内で、水素で60psig及び30
℃にて13時間処理した。触媒を濾過で除去し、濾液をgl
cで分析したところ、3.6gのＮ−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチレン）イミンであるこ
とが分かった。
ルメチレン）イミンの製造 ３−シアノピリジン（5.2g）、2,4−ジフルオロアニ
リン（96.7g）及び５％ロジウム担持炭素（0.5g）の混
合物を、揺動オートクレーブ内で、水素で60psig及び30
℃にて13時間処理した。触媒を濾過で除去し、濾液をgl
cで分析したところ、3.6gのＮ−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチレン）イミンであるこ
とが分かった。
実施例２ Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチ
レン）イミンの製造 ３−シアノピリジン（20.8g）、100mLのメタノール、
ｐ−トルイジン（21.4g）及び５％ロジウム担持炭素
（1.0g）の混合物を、揺動オートクレーブ内で、水素で
50psig50℃にて８時間処理した。触媒を濾過で除去し、
濾液をglcで分析したところ、17.7gのＮ−（４−メチル
フェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチレン）イミンであ
ることが分かった。
レン）イミンの製造 ３−シアノピリジン（20.8g）、100mLのメタノール、
ｐ−トルイジン（21.4g）及び５％ロジウム担持炭素
（1.0g）の混合物を、揺動オートクレーブ内で、水素で
50psig50℃にて８時間処理した。触媒を濾過で除去し、
濾液をglcで分析したところ、17.7gのＮ−（４−メチル
フェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチレン）イミンであ
ることが分かった。
実施例３ Ｎ−（３−ピリジルメチル）−Ｎ−（３−ピリジルメチ
レン）イミンの製造、Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−Ｎ−（３−ピリジルメチレン）イミンへのイミン
交換、及びＮ−（2,4−ジフルオロフェニル）−Ｎ−
（３−ピリジルメチル）アミンへの還元 （ａ） ３−シアノピリジン（72.8g）、350mLのメタノ
ール、2,4−ジフルオロアニリン（270.9g）及び５％ロ
ジウム担持炭素（3.5g）の混合物を、水素で50psig30℃
にて30時間処理した。触媒を濾過で除去し、濾液をglc
で分析したところ、30.4gのＮ−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチリジン）イミン、2.0g
のＮ−（2,4−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−ピリ
ジルメチル）アミン及び50.2gのＮ−（３−ピリジルメ
チル）−Ｎ−（３−ピリジルメチレン）イミンであるこ
とが分かった。メタノールは蒸留によって除去した。
レン）イミンの製造、Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−Ｎ−（３−ピリジルメチレン）イミンへのイミン
交換、及びＮ−（2,4−ジフルオロフェニル）−Ｎ−
（３−ピリジルメチル）アミンへの還元 （ａ） ３−シアノピリジン（72.8g）、350mLのメタノ
ール、2,4−ジフルオロアニリン（270.9g）及び５％ロ
ジウム担持炭素（3.5g）の混合物を、水素で50psig30℃
にて30時間処理した。触媒を濾過で除去し、濾液をglc
で分析したところ、30.4gのＮ−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチリジン）イミン、2.0g
のＮ−（2,4−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−ピリ
ジルメチル）アミン及び50.2gのＮ−（３−ピリジルメ
チル）−Ｎ−（３−ピリジルメチレン）イミンであるこ
とが分かった。メタノールは蒸留によって除去した。
（ｂ） 蒸留水（200mL）に加えた濃塩酸（60mL）を残
留物に加えて、イミン交換を促進させた。有機層を分離
し、50mLの10％水性水酸化ナトリウムで洗浄し、そして
硫酸マグネシウムで乾燥した。
留物に加えて、イミン交換を促進させた。有機層を分離
し、50mLの10％水性水酸化ナトリウムで洗浄し、そして
硫酸マグネシウムで乾燥した。
（ｃ） 得られた物質、350mLのメタノール及び５％パ
ラジウム担持炭素（5.0g）を水素で400psig及び35℃に
て２時間、揺動オートクレーブ内で処理した。触媒を濾
過で除去し、そして溶液を蒸留して59.0gのＮ−（2,4−
ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ア
ミンを得た。
ラジウム担持炭素（5.0g）を水素で400psig及び35℃に
て２時間、揺動オートクレーブ内で処理した。触媒を濾
過で除去し、そして溶液を蒸留して59.0gのＮ−（2,4−
ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ア
ミンを得た。
実施例４ Ｎ−（ブチル）−Ｎ−（３−ピリジルメチレン）イミン
の製造、Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３
−ピリジルメチレン）イミンへのイミン交換及びＮ−
（2,4−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメ
チル）アミンへの還元 （ａ） ３−シアノピリジン（104.0g）、500mLのメタ
ノール、ｎ−ブチルアミン（73.0g）及び５％ロジウム
担持炭素触媒（10.0g）の混合物を、水素で50psig35℃
にて７時間、揺動オートクレーブ内で処理した。触媒を
濾過で除去し、濾液をglcで分析したところ、99.7gのＮ
−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（３−ピリジルメチレン）イミ
ン及び18.2gのＮ−（３−ピリジルメチル）−Ｎ−（３
−ピリジルメチレン）イミンであることが分かった。メ
タノール及び過剰のｎ−ブチルアミンは蒸留によって除
去した。
の製造、Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３
−ピリジルメチレン）イミンへのイミン交換及びＮ−
（2,4−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメ
チル）アミンへの還元 （ａ） ３−シアノピリジン（104.0g）、500mLのメタ
ノール、ｎ−ブチルアミン（73.0g）及び５％ロジウム
担持炭素触媒（10.0g）の混合物を、水素で50psig35℃
にて７時間、揺動オートクレーブ内で処理した。触媒を
濾過で除去し、濾液をglcで分析したところ、99.7gのＮ
−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（３−ピリジルメチレン）イミ
ン及び18.2gのＮ−（３−ピリジルメチル）−Ｎ−（３
−ピリジルメチレン）イミンであることが分かった。メ
タノール及び過剰のｎ−ブチルアミンは蒸留によって除
去した。
（ｂ） 得られた濃縮物に、塩化メチレン（600mL）、
水（300mL）濃塩酸（75mL）及び2,4−ジフルオロアニリ
ン（117g）を加えた。混合物を３時間、室温で撹拌し
た。塩化メチレンを分離し、10％水性水酸化ナトリウム
で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒は
蒸発させて除去した。得られた褐色の固体は450mLのメ
タノールに溶解させた。
水（300mL）濃塩酸（75mL）及び2,4−ジフルオロアニリ
ン（117g）を加えた。混合物を３時間、室温で撹拌し
た。塩化メチレンを分離し、10％水性水酸化ナトリウム
で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒は
蒸発させて除去した。得られた褐色の固体は450mLのメ
タノールに溶解させた。
（ｃ） これに、５％パラジウム担持炭素（6.0g）を加
え、混合物を水素で400psig及び32℃にて２時間、揺動
オートクレーブ内で処理した。触媒を濾過で除去し、そ
して濾液を蒸留して21.7g（30％）のＮ−（2,4−ジフル
オロフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミンを
得た。
え、混合物を水素で400psig及び32℃にて２時間、揺動
オートクレーブ内で処理した。触媒を濾過で除去し、そ
して濾液を蒸留して21.7g（30％）のＮ−（2,4−ジフル
オロフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミンを
得た。
実施例５ 塩基加水分解による３−ピリジルカルボキシアルデヒド
の製造 上記実施例４の工程（ａ）で製造したＮ−ブチル−Ｎ
−（３−ピリジルメチレン）イミン（18.6g、0.1mol）
を水（100ml）中、NaOH（0.2mol）の存在下で還流加熱
した。ブチルアミンを蒸留によって回収した。溶液を冷
却し、生成物をジクロロメタン（３×50ml）中に抽出し
た。硫酸マグネシウムで乾燥した後、一緒にした抽出物
を蒸留し、３−ピリジンカルボキシアルデヒドを透明な
無色の液体として得た。
の製造 上記実施例４の工程（ａ）で製造したＮ−ブチル−Ｎ
−（３−ピリジルメチレン）イミン（18.6g、0.1mol）
を水（100ml）中、NaOH（0.2mol）の存在下で還流加熱
した。ブチルアミンを蒸留によって回収した。溶液を冷
却し、生成物をジクロロメタン（３×50ml）中に抽出し
た。硫酸マグネシウムで乾燥した後、一緒にした抽出物
を蒸留し、３−ピリジンカルボキシアルデヒドを透明な
無色の液体として得た。
実施例６ 酸加水分解による３−ピリジンカルボキシアルデヒドの
製造 上記実施例４の工程（ａ）で製造したＮ−ブチル−Ｎ
−（３−ピリジルメチレン）イミン（18.6g、0.1mol）
を水（100ml）中、HCl（1.1mol）の存在下で、出発物質
が薄層クロマトグラフィーによって検出されなくなるま
で、還流加熱した。溶液を冷却し、pH調整した後、ジク
ロロメタン（３×50ml）で抽出した。有機抽出物を一緒
にした後、蒸留し、乾燥した。95〜97℃及び15mmHgで蒸
留した後、３−ピリジンカルボキシアルデヒドを透明な
無色の液体として得た。
製造 上記実施例４の工程（ａ）で製造したＮ−ブチル−Ｎ
−（３−ピリジルメチレン）イミン（18.6g、0.1mol）
を水（100ml）中、HCl（1.1mol）の存在下で、出発物質
が薄層クロマトグラフィーによって検出されなくなるま
で、還流加熱した。溶液を冷却し、pH調整した後、ジク
ロロメタン（３×50ml）で抽出した。有機抽出物を一緒
にした後、蒸留し、乾燥した。95〜97℃及び15mmHgで蒸
留した後、３−ピリジンカルボキシアルデヒドを透明な
無色の液体として得た。
実施例７ Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミンの製
造 ３−シアノピリジン（10.4g）、アニリン（101.8g）
及び５％ロジウム担持炭素触媒（1.0g）の混合物を、水
素で60psig、30℃にて13時間、揺動オートクレーブ内で
処理した。触媒を濾過によって除去し、濾液をglcで分
析したところ、3.7gのＮ−フェニル−Ｎ−（３−ピリジ
ルメチル）アミンであることが分かた。
造 ３−シアノピリジン（10.4g）、アニリン（101.8g）
及び５％ロジウム担持炭素触媒（1.0g）の混合物を、水
素で60psig、30℃にて13時間、揺動オートクレーブ内で
処理した。触媒を濾過によって除去し、濾液をglcで分
析したところ、3.7gのＮ−フェニル−Ｎ−（３−ピリジ
ルメチル）アミンであることが分かた。
実施例８ Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−ピリジ
ルメチル）アミンの製造 ３−シアノピリジン（10.4g）、2,4−ジフルオロアニ
リン（129.1g）及び５％ロジウム担持炭素触媒（1.0g）
の混合物を、水素で60psig、25〜30℃にて、２当量の水
素が反応するまで処理した。反応の間、水素圧を400psi
gまでしだいに高くした。冷却し、ガス抜きし、そして
窒素パージした後、触媒を濾過によって除去した。濾液
を分析したところ、10.4gのＮ−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミンを含有する
ことが分かった。これを蒸留（158〜164℃、3mmHg）及
び再結晶（シクロヘキサン）によって単離すると、融点
88.5〜90℃の白色固体が得られた。
ルメチル）アミンの製造 ３−シアノピリジン（10.4g）、2,4−ジフルオロアニ
リン（129.1g）及び５％ロジウム担持炭素触媒（1.0g）
の混合物を、水素で60psig、25〜30℃にて、２当量の水
素が反応するまで処理した。反応の間、水素圧を400psi
gまでしだいに高くした。冷却し、ガス抜きし、そして
窒素パージした後、触媒を濾過によって除去した。濾液
を分析したところ、10.4gのＮ−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミンを含有する
ことが分かった。これを蒸留（158〜164℃、3mmHg）及
び再結晶（シクロヘキサン）によって単離すると、融点
88.5〜90℃の白色固体が得られた。
実施例９ Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチ
ル）アミンの製造 ３−シアノピリジン（10.4g）、ｐ−トルイジン（10
7.2g）及び５％ロジウム担持炭素触媒（1.0g）の混合物
を、水素で60psig、25〜30℃にて、２当量の水素が反応
するまで処理した。反応の間、水素を400psigまでしだ
いに高くした。冷却し、ガス抜きし、そして窒素パージ
した後、触媒を濾過によって除去した。濾液を分析した
ところ、12.7gのＮ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−
（３−ピリジルメチル）アミンを含有することが分かっ
た。これは蒸留（158〜164℃、3mmHg）及び再結晶（シ
クロヘキサン）することによって単離することができ
た。
ル）アミンの製造 ３−シアノピリジン（10.4g）、ｐ−トルイジン（10
7.2g）及び５％ロジウム担持炭素触媒（1.0g）の混合物
を、水素で60psig、25〜30℃にて、２当量の水素が反応
するまで処理した。反応の間、水素を400psigまでしだ
いに高くした。冷却し、ガス抜きし、そして窒素パージ
した後、触媒を濾過によって除去した。濾液を分析した
ところ、12.7gのＮ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−
（３−ピリジルメチル）アミンを含有することが分かっ
た。これは蒸留（158〜164℃、3mmHg）及び再結晶（シ
クロヘキサン）することによって単離することができ
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 キー，ジェームズ・ジー アメリカ合衆国インディアナ州46256, インディアナポリス，ガイスト・ウッ ズ・ノース・ドライヴ 10955 (72)発明者 スクリヴェン，エリック・ヴィー アメリカ合衆国インディアナ州46142, グリーン・ウッド，レージー・レーン 515 (72)発明者 プルニアー，マイケル・エル アメリカ合衆国イリノイ州60061，ヴァ ーノン，ミッドウェイ・レーン 152 (72)発明者 クインビー，スティーヴン・ジェイ アメリカ合衆国インディアナ州46032, カーメル，ウエスト・グレー・ロード 1155 (56)参考文献 米国特許3274206（ＵＳ，Ａ) 米国特許2798077（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/53 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (24)
- 【請求項１】イミン化合物の製造方法であって、 ３−シアノピリジン及び１級アミンの混合物を、ロジウ
ム担持水素添加触媒の存在下で水素添加して、安定なイ
ミン化合物を形成する工程を含む、前記製造方法。 - 【請求項２】ロジウム担持触媒がロジウム担持炭素であ
る、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】ロジウム担持触媒が約５％のロジウム担持
炭素である、請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】１級アミンが芳香族アミンである、請求項
１に記載の方法。 - 【請求項５】１級アミンが脂肪族アミンである、請求項
１に記載の方法。 - 【請求項６】水素添加触媒を分離する工程及び回収する
工程を更に含む、請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】非対称２級アミン化合物の製造方法であっ
て、 ３−アミノピリジン及び第一の１級アミンの混合物を、
ロジウム担持水素添加触媒の存在下で水素添加して、第
一の安定なイミン中間体を得る工程； 得られた安定なイミン中間体を第二の１級アミンでイミ
ン交換して、第二の安定なイミン中間体を得る工程；そ
して 第二の安定なイミン中間体を水素添加して、非対称２級
アミン化合物を形成する工程 を含む、前記製造方法。 - 【請求項８】第二の１級アミンがポリハロアニリンであ
る、請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】ポリハロアニリンがポリフルオロアニリン
である、請求項８に記載の方法。 - 【請求項１０】ポリフルオロアニリンが、2,4−ジフル
オロアニリンである、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】ロジウム担持水素添加触媒がロジウム担
持炭素である、請求項７に記載の方法。 - 【請求項１２】上記第二のイミン中間体の水素添加を、
白金担持炭素、パラジウム担持炭素又は硫酸バリウム、
ロジウム担持炭素及びロジウム担持アルミナよりなる群
から選ばれる水素添加触媒の存在下で行う、請求項７に
記載の方法。 - 【請求項１３】上記水素添加の後、しかし上記イミン交
換前に、ロジウム担持水素添加触媒を分離する工程及び
回収する工程を更に含む、請求項７に記載の方法。 - 【請求項１４】上記水素添加を溶媒の存在下で行う、請
求項13に記載の方法。 - 【請求項１５】溶媒が第一の１級アミンである、請求項
14に記載の方法。 - 【請求項１６】上記分離工程及び回収工程の後、そして
上記イミン交換の前に、溶媒を除去する工程を更に含
む、請求項14に記載の方法。 - 【請求項１７】上記イミン交換を塩酸の存在下で行う、
請求項16に記載の方法。 - 【請求項１８】上記第一の１級アミンが１級脂肪族アミ
ンである、請求項７に記載の方法。 - 【請求項１９】アルデヒドの製造方法であって、 ３−シアノピリジン及び１級アミンの混合物を、ロジウ
ム担持水素添加触媒の存在下で水素添加して、安定なイ
ミン中間体を形成する工程； イミン中間体から水素添加触媒を分離する工程；そして イミン中間体を相当するアルデヒドに加水分解する工
程、 を含む、前記製造方法。 - 【請求項２０】ロジウム担持触媒がロジウム担持炭素で
ある、請求項19に記載の方法。 - 【請求項２１】ロジウム担持触媒が約５％のロジウム担
持炭素である、請求項20に記載の方法。 - 【請求項２２】１級アミンが脂肪族アミンである、請求
項19に記載の方法。 - 【請求項２３】上記の水素添加を溶媒の存在下で行う、
請求項22に記載の方法。 - 【請求項２４】溶媒が１級アミンである、請求項23に記
載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US56595690A | 1990-08-10 | 1990-08-10 | |
| US565,956 | 1990-08-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06501016A JPH06501016A (ja) | 1994-01-27 |
| JP3150147B2 true JP3150147B2 (ja) | 2001-03-26 |
Family
ID=24260819
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51749991A Expired - Fee Related JP3150147B2 (ja) | 1990-08-10 | 1991-08-07 | イミン、アルデヒド及び非対称２級アミンの合成方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP3150147B2 (ja) |
| CA (1) | CA2086553A1 (ja) |
| DE (1) | DE69128036T2 (ja) |
| WO (1) | WO1992002507A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5446163A (en) * | 1992-10-02 | 1995-08-29 | Reilly Industries, Inc. | Preparation of hydrazones, dihydrothiadiazoles and triazinones |
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