JP2011503175A - 2h−クロメン−3−カルバマート誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
別の方法は、アミド(すなわち、R5が-NH2である、式VIIの化合物)を式Bの化合物に変換することを含む。該アミドは、対応するカルボニトリルから製造することができる。該カルボニトリルは、対応するアルデヒドから製造することができる。該アルデヒドの前駆物質は、対応するフェニル化合物から製造することができる。
BからIへの変換の生成物は、例えば、再結晶化によって精製することができる。該再結晶化は、水と2-プロパノールなどのアルコールとの混合物の存在下で生じ得る。
該方法は、式IIの化合物をIの化合物に変換することを含む。
一実施態様において、R1、R2及びR3の少なくとも1つは、フッ素である。一実施態様において、式IIの化合物は、式IIAを有する。
一実施態様において、約15℃〜約25℃の範囲の温度、通常約20℃で撹拌しながら、鉱酸は、有機酸中の化合物IIに添加される。次いで、該反応物質の温度は、約80℃〜約110℃の範囲の温度、通常約100℃まで上昇され、該温度を、通常約45〜90分の時間、例えば、60分間維持することができる。次いで、該反応物質の温度は、約25℃〜約35℃の範囲の温度、通常約30℃まで下降され、水性アルコール、例えば、水性イソプロパノール(通常2:1、水:IPA)を、通常約20分の時間をかけて該反応物質に加えることができる。次いで、該反応物質の温度は、10℃未満の温度、通常5℃まで下降されて、少なくとも2時間この温度で維持することができる。次いで、生成物を濾過し、該濾過ケーキを更なる水性アルコール溶液、例えば、水性イソプロパノール(通常2:1、水:IPA)で洗浄することができる。次いで、該生成物を真空下、およそ40℃で乾燥させて、化合物Iを生成する。
一実施態様において、R1、R2及びR3の少なくとも1つは、フッ素である。一実施態様において、式IIIの化合物は、式IIIAを有する。
ホルミル化剤の添加後、該反応混合物の温度は、例えば、60℃〜100℃、好ましくは、70℃〜90℃の範囲の温度、より好ましくは、およそ80℃の温度まで上昇させることができる。この温度を、例えば、少なくとも60分の時間維持することができる。該反応混合物の温度は、約90℃〜約130℃、好ましくは、約100℃〜約120℃の範囲の温度、より好ましくは、約115℃の温度まで、更に上昇させることができる。次いで、該反応物質を90℃まで冷却し、水を添加することができる。該反応混合物は、90℃で60分間維持され、その後、溶液を維持するような速度で更に水を添加し、得られた溶液を80℃で30分間保持し、次いで、少なくとも90分かけて20℃までゆっくりと冷却することができる。次いで、得られたスラリーを20℃で30分間熟成することができる。次いで、得られたスラリーは、2℃まで冷却され、この温度で少なくとも3.0時間熟成することができる。該懸濁液を濾過し、更なる水で洗浄することができる。洗浄した懸濁液を直接使用して(すなわち、別の単離工程なしに)、式IIの化合物を生成することができる。
一実施態様において、該方法は、以下のように示される。
クロマニル環の酸素原子は、該環構造が、それぞれナフタレニル環又はチオクロマニル環となることができるように、CH2基又はS原子で置換えられ、VからBへの変換は、クロマニル環に関連する上記と同じ方法で行われることが理解されるであろう。
一実施態様において、R1、R2及びR3の少なくとも1つは、フッ素である。一実施態様において、式VIの化合物は、式VIAを有する。
該アシルアジド形成剤は、塩基の存在下でのジフェニルホスホリルアジドとすることができる。該水混和性溶媒は、アセトン、アセトニトリル、DMF、THF、ジオキサン、又は1,2-ジメトキシエタンとすることができる。好ましくは、該塩基は、弱塩基であり、トリエチルアミン、トリプロピルアミン又はトリブチルアミンとすることができる。
クロマニル環の酸素原子は、該環構造が、それぞれナフタレニル環又はチオクロマニル環となることができるように、CH2基又はS原子で置換えられ、VIからVへの変換は、クロマニル環に関連する上記と同じ方法で行われることが理解されるであろう。
一実施態様において、R1、R2及びR3の少なくとも1つは、フッ素である。一実施態様において、式IIの化合物は、式IIAを有する。
クロマニル環の酸素原子は、該環構造が、それぞれナフタレニル環又はチオクロマニル環となることができるように、CH2基又はS原子で置換えられ、IIからVIへの変換は、クロマニル環に関連する上記と同じ方法で行われることが理解されるであろう。
式IIIの化合物は、上記方法に従って、すなわち、式IVの化合物を式IIIの化合物に変換することによって製造することができる。
i) トリフルオロ酢酸、ヘキサメチレンテトラミン、80℃、次いで115 ℃、水;
ii) ジメチルホルムアミド、アクリロニトリル、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、水、70℃;
iii)a) 水酸化ナトリウム、水、95℃;b) 濃塩酸;
iV)a) アセトン、トリエチルアミン、ジフェニルホスホリルアジド、水;b) ジクロロメタン、メタノール、60℃、石油エーテル、である。
一実施態様において、本発明の方法のいずれか1つで製造される式Bの化合物は、式Eの化合物に変換される。
一実施態様において、R1、R2及びR3の少なくとも1つは、フッ素である。好適には、化合物Aは、下記式を有する。
一実施態様において、化合物Aは、S鏡像異性体の形態である。別の実施態様において、化合物Aは、R鏡像異性体の形態である。
好ましくは、Eは、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンである。
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7,8-トリフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-クロロ-8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシ-8-クロロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-[6-(アセチルアミノ)クロマン-3-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシ-7-ベンジルクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(3-アミノプロピル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(S)-5-(3-アミノプロピル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又は
(R)-1-クロマン-3-イル-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンである。
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
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(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-クロロ-8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシ-8-クロロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-[6-(アセチルアミノ)クロマン-3-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシ-7-ベンジルクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
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(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
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(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-l,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又は
(R)-1-クロマン-3-イル-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの塩とすることができる。好ましくは、該塩は、塩酸塩である。
次いで、2ロットの水湿潤(water wet)アルデヒド(IIIA)を以下に用いた。
100Lの反応器に水湿潤アルデヒド(IIIA)、アクリロニトリル(7.9kg)、ジメチルホルムアミド(13.5kg)、及び水(18.5L)を加えた。十分に撹拌しながら、DABCO(0.88kg)を加えて、透明な黄色溶液を得た。次いで、該反応混合物を70℃に調節し、該反応混合物を18.0〜20.0時間70℃で保持し、その後、該反応混合物を20℃まで冷却した。次いで、水(18.4L)を加え、該反応混合物を2℃に調節し、3時間2℃で保持した。次いで、該生成物を濾過し、水性メタノール(7.3L)(5:1、MeOH:H2O)で洗浄し、真空下45℃で乾燥して、淡黄色の結晶性固体として6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボニトリル(IIA、2.90kg、43.5%)を得た。
100Lの反応混合物に水湿潤アルデヒド(IIIA)、アクリロニトリル(10.4L)、ジメチルホルムアミド(10.4L)、及び水(8L)を加えた。十分に撹拌しながら、DABCO(0.96kg)を加えて、透明な黄色溶液を得た。次いで、該反応混合物を70℃に調節し、該反応混合物を18.0〜20.0時間70℃で保持し、その後、該反応混合物を20℃まで冷却した。次いで、水(20L)を加え、該反応混合物を2℃に調節し、3時間2℃で保持した。次いで、該生成物を濾過し、水性メタノール(10L)(2:1、MeOH:H2O)で洗浄し、真空下45℃で乾燥して、淡黄色の結晶性固体として6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボニトリル(IIA、3.64kg、61.3%)を得た。
100Lの反応器に水(9.1L)、2-プロパノール(11.4L)、及びメチル6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-イルカルバマート(2.28kg)を加えた。十分に撹拌しながら、得られた懸濁液を75℃に調節し、完全に溶解するまで、75℃で保持した。次いで、該反応混合物を75℃で30分間保持し、その後、該反応混合物を60分間に渡って50℃に調節し、かつ60分間50℃で保持した。次いで、得られた懸濁液を2.0時間に渡って2℃に調節し、少なくとも60分間2℃で保持した。次いで、該生成物を濾過し、水性2-プロパノール(2×6.8L(4:5、H2O:IPA))で洗浄し、真空下45℃で乾燥して、白色の微結晶性固体としてメチル6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-イルカルバマート(2.03kg、88.8%)を得た。
20℃の水(14.0vol.)中、水酸化ナトリウム(0.52wt、2.5mol eq.)溶液に、6,8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボニトリル(1.0wt)を添加して懸濁液を得た。次いで、該反応混合物を95℃まで加熱し、透明な溶液が得られるまで、95℃で維持した。次いで、該反応混合物を、反応が終了するまでHPLCで監視した。次いで、該反応混合物を20℃まで冷却し、36%の塩酸(1.31vol.、1.57wt、3.0mol eq.)をゆっくりと添加して可動性の懸濁液(mobile suspension)を得た。次いで、該懸濁液を<5℃まで冷却し、少なくとも1.0時間、<5℃で維持した。次いで、標題化合物を濾過し、その後、更に水(2×2.0vol.)で洗浄した。次いで、該生成物を真空下40℃で、一定重量まで乾燥した。
15℃のアセトン(10.0vol.)及びトリエチルアミン(0.71vol.、1.09mol eq.)中の6.8-ジフルオロ-2H-クロメン-3-カルボン酸(1.0wt)の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(1.1vol.、1.09mol eq.)を一度に添加した。次いで、該反応混合物を、反応が終了するまでHPLCで監視した。次いで、該反応混合物を冷水(20.0vol.)で希釈して、中間体アジドの沈殿を起こした。該懸濁液を<10℃まで冷却し、かつ1.0時間、<10℃で保持した。次いで、該懸濁液を濾過し、その後、更なる水(5.0vol.)で洗浄した。次いで、該水湿潤材料をジクロロメタン(7.5vol.)にとり、得られた層を分離した。得られたジクロロメタン溶液を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。次いで、添加速度が留出物の回収と等しいような速度で、ジクロロメタンアジド溶液を60℃でメタノール(6.0vol.)に添加する。添加が完了すると同時に、留出物のヘッド温度が60℃に達するまで蒸留を続け、その後、該系を還流にセットする。次いで、反応が終了するまで、HPLCで監視する。次いで、該反応混合物を<15 ℃まで冷却し、真空下で2.0volまで濃縮する。次いで、粗製の反応混合物をジクロロメタン(7.5vol.)及びヘプタン(2.5vol.)で希釈する。次いで、該反応混合物をジクロロメタンの常圧蒸留によって、6.0vol.まで濃縮する。25℃まで冷却後、石油エーテル(10.0vol.)をゆっくりと加えて、標題化合物を結晶化させる。添加終了後、得られた懸濁液を<5℃まで冷却し、5℃で1.0時間保持する。次いで、該標題化合物を濾過し、更に石油エーテル(5.0vol.)で洗浄する。次いで、生成物を真空下35℃で、一定重量まで乾燥させる。
本発明は、添付の請求項の範囲内で変更することができることが、理解されるであろう。
Claims (109)
- 式Bの化合物の製造方法であって、
- R1、R2及びR3の少なくとも1つが、フッ素である、請求項1記載の方法。
- R4が、C1〜C4アルキルである、請求項1又は2記載の方法。
- R4が、メチル、エチル又はt-ブチルである、請求項1、2又は3記載の方法。
- R4が、メチルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- R4が、ベンジルである、請求項1又は2記載の方法。
- 前記変換が、転移を含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- 前記変換が、ホフマン転位を含む、請求項7又は8記載の方法。
- 前記変換が、クルチウス転位を含む、請求項9又は10記載の方法。
- 前記変換が、次亜ハロゲン酸塩、及び式R4OH(式中、R4は、請求項1及び3〜6のいずれか一項記載のものと同じ意味を有する。)のアルコールの存在下で、アミド基からカルバマート基への転移を起こさせることを含む、請求項7、8又は12記載の方法。
- R4が、メチルであり、かつ前記変換が、次亜ハロゲン酸ナトリウム及びメタノールの存在下での転移を含む、請求項14記載の方法。
- 前記転移が、式Iの化合物を前記アルコールに溶解させること、前記次亜ハロゲン酸塩を添加すること、及び反応物質の温度を10℃未満に維持することを含む、請求項9、10又は13記載の方法。
- 前記次亜ハロゲン酸塩が、次亜塩素酸塩である、請求項14、15又は16記載の方法。
- 式Bの化合物が、再結晶化によって精製される、請求項1〜17のいずれか一項記載の方法。
- 前記再結晶化が、水/2-プロパノール混合物中で起こる、請求項18記載の方法。
- IIからIへの変換が、酸の存在下での加水分解を含む、請求項20又は21記載の方法。
- 前記酸が、鉱酸及び有機酸である、請求項22記載の方法。
- 前記有機酸が、酢酸である、請求項23記載の方法。
- 前記鉱酸が、硫酸である、請求項23又は24記載の方法。
- VからBへの変換が、式R4OH(式中、R4は、請求項3〜6のいずれか一項記載のものと同じ意味を有する。)を有するアルコールの存在下での熱分解を含む、請求項9、11又は13記載の方法。
- 前記熱分解が、式Vの化合物を有機溶媒に溶解させること、及び該有機溶媒の還流温度まで該反応混合物を過熱することを含む、請求項27記載の方法。
- 前記有機溶媒が、ジクロロメタン、トルエン又は酢酸エチルである、請求項28記載の方法。
- 式R4OHを有するアルコールが、前記有機溶媒である、請求項27、28又は29記載の方法。
- 式Vの化合物の前記有機溶媒への溶解が、50℃〜70℃の範囲の温度で起こる、請求項28、29又は30記載の方法。
- 式Vの化合物の前記有機溶媒への溶解が、35℃〜80℃の範囲の温度で起こる、請求項31記載の方法。
- 式Vの化合物の前記有機溶媒への溶解が、およそ60℃の温度で起こる、請求項32記載の方法。
- 前記反応混合物が、反応終了後に冷却され、任意に濃縮され、かつ第2の溶媒を添加して、式Bの化合物を結晶化させる、請求項27〜33のいずれか一項記載の方法。
- 前記第2の溶媒が、石油エーテル、ヘキサン又はヘプタンから選択される有機溶媒である、請求項34記載の方法。
- 第1の有機溶媒が水混和性であり、かつ第2の溶媒が水である、請求項34記載の方法。
- 30℃未満、好ましくは、15℃未満の温度まで冷却される、請求項34、35又は36記載の方法。
- VIからVへの変換が、アシルアジド形成剤の使用を含む、請求項38又は39記載の方法。
- VIからVへの変換が、水混和性溶媒の存在下で行われる、請求項38、39又は40記載の方法。
- 前記水混和性溶媒が、アセトン、アセトニトリル、DMF、THF、ジオキサン、又は1,2-ジメトキシエタンである、請求項41記載の方法。
- VIからVへの変換が、塩基の存在下で行われる、請求項38〜42のいずれか一項記載の方法。
- 前記アシルアジド形成剤が、ジフェニルホスホリルアジドであり、かつ前記変換が、塩基の存在下で行われる、請求項40記載の方法。
- 前記塩基が、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、又はトリブチルアミンである、請求項43又は44記載の方法。
- 式Vの化合物が、前記反応混合物に冷水を添加することによって、該反応混合物から沈殿される、請求項38〜45のいずれか一項記載の方法。
- 式Vの化合物の懸濁液を冷却し、濾過し、かつ湿った濾過ケーキを適当な有機溶媒で抽出する、請求項46記載の方法。
- IIからVIへの変換が、式のIIの化合物のカルボニトリル部位を加水分解することを含む、請求項48又は49記載の方法。
- 前記加水分解が、水の存在下での式IIの化合物と塩基との反応、続いて、酸による後処理を含む、請求項50記載の方法。
- 前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウムである、請求項51記載の方法。
- 前記酸が、塩酸、硫酸又はリン酸である、請求項51又は52記載の方法。
- IIIからIIへの変換が、環化縮合反応を含む、請求項54又は55記載の方法。
- 式IIIからIIへの変換が、アクリロニトリル及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンの存在下で行われる、請求項54、55又は56記載の方法。
- 前記反応混合物が、50℃〜90℃の範囲の温度まで加熱される、請求項54〜57のいずれか一項記載の方法。
- 前記反応混合物が、60℃〜80℃の範囲の温度まで加熱される、請求項58記載の方法。
- 前記反応混合物が、およそ70℃の温度まで加熱される、請求項59記載の方法。
- 前記反応が、溶媒中で行われる、請求項54〜60のいずれか一項記載の方法。
- 前記溶媒が、原液のアクリロニトリルである、請求項61記載の方法。
- 前記溶媒が、DMFである、請求項61記載の方法。
- IVからIIIへの変換が、式IVの化合物をホルミル化剤と反応させることを含む、請求項64〜65記載の方法。
- 前記ホルミル化剤が、ヘキサメチレンテトラミンである、請求項66記載の方法。
- 前記変換が、酸の存在下で行われる、請求項66又は67記載の方法。
- 前記酸が、トリフルオロ酢酸である、請求項68記載の方法。
- 前記ホルミル化剤の添加後に、前記反応混合物の温度が、60℃〜100℃の範囲の温度まで上昇される、請求項66〜69のいずれか一項記載の方法。
- 前記反応混合物の温度が、70℃〜90℃の範囲の温度まで上昇される、請求項70記載の方法。
- 前記反応混合物の温度が、およそ80℃の温度まで上昇される、請求項71記載の方法。
- 前記上昇した温度が、少なくとも60分の時間維持される、請求項70〜72のいずれか一項記載の方法。
- 前記上昇した温度が維持された後、前記反応混合物の温度が、約90℃〜約130℃の範囲の温度まで更に上昇される、請求項73記載の方法。
- 前記反応混合物の温度が、約100℃〜約120℃の範囲の温度まで更に上昇される、請求項74記載の方法。
- 前記反応混合物の温度が、約115℃の温度まで更に上昇される、請求項75記載の方法。
- 前記反応物質が、約10℃〜約45℃の範囲の温度まで冷却される、請求項71〜76のいずれか一項記載の方法。
- 前記反応物質が、約20℃〜約35℃の範囲の温度まで冷却される、請求項77記載の方法。
- 前記反応物質が、約30℃の温度まで冷却される、請求項78記載の方法。
- 反応終了後に、水が添加されて、懸濁液を生成する、請求項64〜79のいずれか一項記載の方法。
- 前記懸濁液が、濾過され、かつ更なる水で洗浄される、請求項80記載の方法。
- R4が、C1〜C4アルキルである、請求項84又は85記載の方法。
- R4が、メチル、エチル又はtBuである、請求項86記載の方法。
- R4が、メチルである、請求項87記載の方法。
- R4が、ベンジルである、請求項84又は85記載の方法。
- 化合物Aが、S鏡像異性体の形態である、請求項84〜89のいずれか一項記載の方法。
- 化合物Aが、R鏡像異性体の形態である、請求項84〜89のいずれか一項記載の方法。
- 前記工程が、化合物AのR又はS鏡像異性体を、それぞれ式Cの化合物のR若しくはS鏡像異性体又はその塩に変換することを更に含む、請求項84〜91のいずれか一項記載の方法であって、
- 前記水溶性チオシアン酸塩が、アルカリ金属のチオシアン酸塩又はテトラアルキルアンモニウムのチオシアン酸塩である、請求項94記載の方法。
- 前記溶媒が、有機溶媒である、請求項94又は95記載の方法。
- 式Eの化合物が、
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7,8-トリフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-クロロ-8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシ-8-クロロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-[6-(アセチルアミノ)クロマン-3-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシ-7-ベンジルクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(3-アミノプロピル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又は
(R)-1-クロマン-3-イル-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンである、請求項94〜96のいずれか一項記載の方法。 - 式Eの化合物が、
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-l,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7,8-トリフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-クロロ-8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシ-8-クロロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-[6-(アセチルアミノ)クロマン-3-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシ-7-ベンジルクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(3-アミノプロピル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又は
(R)-1-クロマン-3-イル-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの塩である、請求項94〜96のいずれか一項記載の方法。 - 前記塩が、塩酸塩である、請求項98記載の方法。
- R1、R2及びR3の少なくとも1つが、フッ素である、請求項101、103、105又は107のいずれか一項記載の化合物。
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