JP2005527509A - Ppar活性を調節する、置換チアゾールおよびオキサゾール - Google Patents
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Abstract
本発明は、PPAR活性を調節する構造(1)および(2)の化合物を開示する。本発明は、また、化合物の薬学的に許容することのできる塩、化合物又はそれらの塩を含む薬学的に許容することのできる組成物、ならびに哺乳類における高脂質血症および高コレステロール血症を治療または予防するための治療薬としてそれらを用いる方法も開示する。本発明は、また、開示される化合物の製法も開示する。
【化173】
【化173】
Description
本発明は、核内受容体により仲介される症状を治療するのに用いることができる化合物および医薬処方物、更に詳しくは、PPAR活性を調節する化合物および医薬処方物に関する。
高コレステロール血症、高脂質血症、および糖尿病は、アテローム動脈硬化症および冠状動脈性心疾患の発症における十分認められた危険因子である。高コレステロール血症および高脂質血症は、過剰に高い水準の血中コレステロールおよび脂質により特徴付けられる。血中コレステロールのプールは、通常、腸からのコレステロールの食物による取り込み、および体の至るところ、特に肝臓でのコレステロールの生合成に依存する。血漿中の大部分のコレステロールは、低密度リポ蛋白質(LDL)および超低密度リポ蛋白質(VLDL)のようなアポリポ蛋白質Bを含有するリポ蛋白質により運ばれる。ヒトにおける冠状動脈疾患の危険は、LDLおよびVLDL水準が上昇する場合に増加する。逆に、高密度リポ蛋白質(HDL)により運ばれる高水準のコレステロールは、冠状動脈疾患から保護する(Am. J. Med. 1977; 62:707-714)。
スタチン類は、おそらく脂質低下薬の最も重要なクラスを代表する。これらの化合物は、細胞のコレステロール生合成における律速段階に関係しているHMG−CoAレダクターゼを阻害する。代表的スタチン類としては、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、およびシンバスタチンが挙げられる。これらの化合物の効果は、LDL受容体制御に依存する。他の重要な抗脂質血症薬としては、ゲムフィブリルおよびクロフィブレートのようなフィブレート類、コレスチラミンおよびコレスチポールのような胆汁酸封鎖剤、ブロブコールならびにニコチン酸類似体が挙げられる。
現在まで、多数の経口抗糖尿病薬が開発されてきた。最も普通に用いられる血糖降下薬は、スルホニル尿素類である。スルホニル尿素類は、一般に、インスリンを刺激するのに用いられる。ビグアニド・メトホルミンは、一般に、インスリン感受性を改善し肝グルコース生成を減少させるのに用いられる。アカルボースは、食後の高血糖を制限するのに用いられる。チアゾリジン2,4ジオン類は、インスリンの分泌を増加させることなくインスリンの作用を増強するのに用いられる。
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPAR)は、多数の生物学的過程ならびに高コレステロール血症、高脂質血症および糖尿病を含む疾患状態に関係している。PPARsは、ステロイドホルモン、甲状腺ホルモン、およびビタミンD受容体を含む転写因子の核内受容体スーパーファミリーの構成員である。それらは、脂質代謝を制御する蛋白質の発現を調節するのに役割を演じる。更に、PPARsは、脂肪酸および脂肪酸代謝物により活性化される。3種のPPARサブタイプ、即ちPPARα、PPARβ(PPARδとも呼ばれる)、およびPPARγがある。各受容体は、異なるパターンの組織発現、および構造的に多様な化合物による活性化の差異を示す。例えばPPARγは、脂肪組織において最も豊富に、そして骨格筋、心臓、肝臓、腸、腎臓、血管内皮および平滑筋細胞ならびにマクロファージにおいてより低水準で発現する。PPAR受容体は、インスリン感受性および血中グルコース水準の制御、マクロファージ分化、炎症応答、および細胞分化と関係している。よって、PPARsは、肥満、糖尿病、発癌、過形成、アテローム動脈硬化症、高脂質血症および高コレステロール血症と関係してきた。
加えて、PPARαアゴニストは、血漿トリグリセリドおよびLDLコレステロールを低下させ、従って、高トリグリセリド血症、高脂質血症および肥満の治療に有用である。PPARγは、インスリン非依存型糖尿病(NIDDM)、高血圧、冠状動脈疾患、高脂質血症および特定の悪性疾患の発症と関係している。最後に、PPARβの活性化は、HDL水準を上昇させることが示されてきた。(レイボウィッツ(Leibowitz)、WO97/28149、1997年8月。)より最近では、PPARβ選択的アゴニストは、インスリン抵抗性の中年の赤毛猿において用量に関連した血清HDL−Cの増加ならびにLDL−CおよびVLDL−TGの減少を示したことが報告された(W.R.オリバー(W.
R. Oliver)等, PNAS, v.98, pp. 5306-5311, 2001)。
R. Oliver)等, PNAS, v.98, pp. 5306-5311, 2001)。
抗脂質血症および抗糖尿病薬は、未だ、不均一な効果を有すると考えられる。抗糖尿病および抗脂質血症療法の効果は、部分的には受け入れることのできない副作用による患者の乏しい服薬遵守のため制限される。これらの副作用としては、下痢および胃腸の不快感、そして抗糖尿病薬の場合、水腫、低血糖および肝毒性が挙げられる。更に、それぞれの型の薬物が、全ての患者に等しく十分に効くわけではない。
上記で示した理由により、単独で又は組み合わせて用いることのできる新規な抗脂質血症および抗糖尿病薬に対する要求が存する。更に、PPARβ単独での又はPPARαおよび/またはPPARγの同時活性化と組み合わせた活性化は、HDLが増加しそしてLDLが低下する、高脂質血症の治療を処方するのに望ましいかもしれない。
本発明は、PPAR活性を調節することのできる化合物を提供する。本発明の化合物は、式1:
または薬学的に許容することのできるその塩により表される
[ここで、
V1は、3から6個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、1の位置の炭素原子は、2の位置の炭素原子に結合して5から8員環を形成し、ここで、
は、この環の置換的に利用可能な位置に結合し;
X0およびX1は、独立にOまたはSであり;
X2は、存在しないか、O、S、またはNR4であり;
Ar1は、置換または未置換のアリールまたはヘテロアリールであり;
R1、R2、およびR3は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−O−(CH2)pCF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−OH、−SH、−CF3、−S(O)pアルキル、S(O)pアリール、−(CH2)mOR4、もしくは−(CH2)mNR5R6、−COR4、−CO2H、−CO2R4、もしくは−NR5R6であるか、またはR1およびR2は、共に結合して置換または未置換の、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり;
R5およびR6は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、SO2アルキルもしくはSO2アリールであるか、または共に結合して0から3個のヘテロ原子を有する4から7員の環を形成し;
mは、0から5であり;
nは、0から5であり;そして
pは、0から2である]。
[ここで、
V1は、3から6個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、1の位置の炭素原子は、2の位置の炭素原子に結合して5から8員環を形成し、ここで、
X0およびX1は、独立にOまたはSであり;
X2は、存在しないか、O、S、またはNR4であり;
Ar1は、置換または未置換のアリールまたはヘテロアリールであり;
R1、R2、およびR3は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−O−(CH2)pCF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−OH、−SH、−CF3、−S(O)pアルキル、S(O)pアリール、−(CH2)mOR4、もしくは−(CH2)mNR5R6、−COR4、−CO2H、−CO2R4、もしくは−NR5R6であるか、またはR1およびR2は、共に結合して置換または未置換の、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり;
R5およびR6は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、SO2アルキルもしくはSO2アリールであるか、または共に結合して0から3個のヘテロ原子を有する4から7員の環を形成し;
mは、0から5であり;
nは、0から5であり;そして
pは、0から2である]。
本発明の別の態様において、式2の化合物:
または薬学的に許容することのできるその塩が提供される
[ここで、
V1は、3から6個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、1の位置の炭素原子は、2の位置の炭素原子に結合して5から8員環を形成し、ここで、
は、この環の置換的に利用可能な位置に結合し;
X0およびX1は、独立にOまたはSであり;
X2は、存在しないか、O、S、またはNR4であり;
Ar1は、置換または未置換のアリールまたはヘテロアリールであり;
R1、R2、およびR3は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−O−(CH2)pCF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−OH、−SH、−CF3、−S(O)pアルキル、S(O)pアリール、−(CH2)mOR4、もしくは−(CH2)mNR5R6、COR4、−CO2H、−CO2R4、もしくは−NR5R6であるか、またはR1およびR2は、共に結合して置換または未置換の、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり;
R5およびR6は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、SO2アルキルもしくはSO2アリールであるか、または共に結合して0から3個のヘテロ原子を有する4から7員の環を形成し;
mは、0から5であり;
nは、0から5であり;
pは、0から2であり;そして
Tは、2から6個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、3の位置の炭素原子は、4の位置の炭素原子に結合して4から8員環を形成する]。
[ここで、
V1は、3から6個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、1の位置の炭素原子は、2の位置の炭素原子に結合して5から8員環を形成し、ここで、
X0およびX1は、独立にOまたはSであり;
X2は、存在しないか、O、S、またはNR4であり;
Ar1は、置換または未置換のアリールまたはヘテロアリールであり;
R1、R2、およびR3は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−O−(CH2)pCF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−OH、−SH、−CF3、−S(O)pアルキル、S(O)pアリール、−(CH2)mOR4、もしくは−(CH2)mNR5R6、COR4、−CO2H、−CO2R4、もしくは−NR5R6であるか、またはR1およびR2は、共に結合して置換または未置換の、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり;
R5およびR6は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、SO2アルキルもしくはSO2アリールであるか、または共に結合して0から3個のヘテロ原子を有する4から7員の環を形成し;
mは、0から5であり;
nは、0から5であり;
pは、0から2であり;そして
Tは、2から6個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、3の位置の炭素原子は、4の位置の炭素原子に結合して4から8員環を形成する]。
本発明の別の態様において、式1の化合物および1種以上の薬学的に許容することのできる担体、希釈剤または医薬品添加物を含む医薬組成物が提供される。
本発明の一態様において、哺乳類における高コレステロール血症を治療、予防または制御する方法が提供される。その方法は、それを必要とする哺乳類に治療上効果的な量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の別の態様において、肥満を治療、予防または制御する方法が提供される。
本発明の別の態様において、高血糖を治療、予防または制御する方法が提供される。
本発明の別の態様において、高脂質血症を治療、予防または制御する方法が提供される。
本発明の別の態様において、アテローム動脈硬化症を治療、予防または制御する方法が提供される。
本発明の別の態様において、高トリグリセリド血症を治療、予防または制御する方法が提供される。
本発明の別の態様において、高インスリン血症を治療、予防または制御する方法が提供される。
本発明の別の態様において、インスリン非依存型糖尿病を治療、予防または制御する方法が提供される。
本発明の別の態様において、循環グルココルチコイド、成長ホルモン、カテコールアミン、グルカゴン、または副甲状腺ホルモンと関係したグルコース障害を示す患者を治療する方法が提供される。
本発明の方法により治療可能、予防可能、または制御可能な各疾患状態には、治療上効果的な量の本発明の化合物が、それを必要とする哺乳類に投与される。
本発明の更に別の態様において、本発明の化合物を調製する方法が提供される。
特に断らない限り、以下の定義が用いられる:アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル等は、直鎖および分枝鎖の両方の基を表すが、゛プロピル゛のような個々の基に関しては、直鎖基のみを含み、゛イソプロピル゛のような分枝鎖異性体は具体的に言及する。
本明細書で用いられる用語゛アルキル゛は、1から11個の炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素を指し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等が含まれる。アルキル基は、また、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−O(CH2)0−2CF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、=O、=S、−OH、−SH、−CF3、−CO2H、−CO2C1−C6アルキル、−NH2、−NHC1−C6アルキル、−CONR’R’’、または−N(C1−C6アルキル)2から選ばれる1個以上の置換基で置換することができ、ここで、R’およびR’’は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、または共に結合して4から7員の環を形成する。有用なアルキル基は、1から6個の炭素原子を有する(C1−C6アルキル)。
本明細書で用いられる用語゛低級アルキル゛は、1から6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味するアルキルのサブセットを指し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等が含まれる。任意に、低級アルキルは、゛C1−C6アルキル゛と称される。
用語゛アルケニル゛は、2から12個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−メチル−3−ブテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、3−ヘプテニル、1−オクテニル、1−ノネニル、1−デセニル、1−ウンデセニル、1−ドデセニル等が含まれる。
用語゛アルキニル゛は、少なくとも1個の三重結合を有する2から12個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し、例えば、3−プロピニル、1−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、3−ペンチニル、3−メチル−3−ブチニル、1−ヘキシニル、3−ヘキシニル、3−ヘキシニル、3−ヘプチニル、1−オクチニル、1−ノニニル、1−デシニル、1−ウンデシニル、1−ドデシニル等が含まれる。
本明細書で用いられる用語゛アルキレン゛は、2個の水素原子の除去により1から10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から誘導される2価の基、例えば、メチレン、1,2−エチレン、1,1−エチレン、1,3−プロピレン、2,2−ジメチルプロピレン等を指す。本発明のアルキレン基は、任意に置換することができる。アルキレン基は、また、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−O(CH2)0−2CF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、=O、=S、−OH、−SH、−CF3、−CO2H、−CO2C1−C6アルキル、−NH2、−NHC1−C6アルキル、−CONR’R’’、または−N(C1−C6アルキル)2から選ばれる1個以上の置換基で置換することができ、ここで、R’およびR’’は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、または共に結合して4から7員の環を形成する。有用なアルキレン基は、1から6個の炭素原子を有する(C1−C6アルキレン)。
用語゛ハロゲン゛には、塩素、フッ素、臭素、およびヨウ素が含まれる。
本明細書で用いられる用語゛ヘテロ原子゛は、特に示さない限り、酸素、窒素、または硫黄(O、N、またはS)ならびにスルホキシルまたはスルホニル(SOまたはSO2)を表す。
本明細書で用いられる用語゛炭化水素鎖゛は、2から6個の炭素原子の直鎖炭化水素を指す。炭化水素鎖は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−O(CH2)0−2CF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、=O、=S、−OH、−SH、−CF3、−CO2H、−CO2C1−C6アルキル、−NH2、−NHC1−C6アルキル、−CONR’R’’、または−N(C1−C6アルキル)2から選ばれる1個以上の置換基で任意に置換されてもよく、ここで、R’およびR’’は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、または共に結合して4から7員の環を形成する。
本明細書で用いられる用語゛炭化水素−ヘテロ原子鎖゛は、1個以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されている炭化水素鎖を指す。炭化水素−ヘテロ原子鎖は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−O(CH2)0−2CF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、=O、=S、−OH、−SH、−CF3、−CO2H、−CO2C1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−CONR’R’’、または−N(C1−C6アルキル)2から選ばれる1個以上の置換基で任意に置換されてもよく、ここで、R’およびR’’は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、または共に結合して4から7員の環を形成する。
本明細書で用いられる用語゛ヘテロアルキレン゛は、炭素鎖内の又は炭素鎖を終わらせる酸素、硫黄、または窒素(水素または酸素により原子価が完全なものにされた)のような1個以上のヘテロ原子を含む、上記で定義されたようなアルキレン基を指す。
本明細書で用いられる用語゛低級アルコキシ゛および゛低級チオアルコキシ゛は、゛低級アルキル゛のために上記で定義したような1から6個の炭素原子のO−アルキルまたはS−アルキルを指す。
本明細書で用いられる用語゛アリール゛は、置換されていないか、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−O(CH2)pCF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−OH、−SH、−CF3、−CO2H、−CO2C1−C6アルキル、−NH2、−NHC1−C6アルキル、−SO2アルキル、−SO2NH2、−CONR’R’’、または−N(C1−C6アルキル)2{ここで、R’およびR’’は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、または共に結合して4から7員の環を形成する}から選ばれる1から4個の置換基により任意に置換されてもよい芳香族環を指す。例としては、フェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2−クロロ−3−メチルフェニル、2−クロロ−4−メチルフェニル、2−クロロ−5−メチルフェニル、3−クロロ−2−メチルフェニル、3−クロロ−4−メチルフェニル、4−クロロ−2−メチルフェニル、4−クロロ−3−メチルフェニル、5−クロロ−2−メチルフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,3−ジメチルフェニル、3,4−ジメチルフェニル等が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
用語゛ヘテロアリール゛は、1個以上のヘテロ原子を有する芳香族環を意味する。ヘテロアリールは、アリールのために列挙した1個以上の基で任意に置換されても良い。ヘテロアリールの例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾイル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、およびキナゾリニル等が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
用語゛ヘテロ環゛は、N、O、およびSから選ばれる1個以上(即ち、1−4)のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単−または多環式(即ち、二環式)環を意味する。ヘテロ環は、−OH、−O(アルキル)、SH、S(アルキル)、アミン、ハロゲン、酸、エステル、アミド、アミジン、アルキルケトン、アルデヒド、ニトリル、フルオロアルキル、ニトロ、スルホン、スルホキシドまたはC1−C6アルキルで任意に置換しても良いことが分かる。適切な単環式ヘテロ環の例としては、置換または未置換のチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、チエタニル、オキセタリルが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。単環式ジヘテロ環の例としては、1−、2−、4−、または5−イミダゾリル、1−、3−、4−、または5−ピラゾリル、2−、4−、または5−チアゾリル、3−、4−、または5−イソチアゾリル、2−、4−、または5−オキサゾリル、3−、4−、または5−イソオキサゾリル、1,3−、または5−トリアゾリル、1−、2−、または3−テトラゾリル、2−ピラジニル、2−、4−、または5−ピリミジニル、1−または2−ピペラジニル、2−、3−、または4−モルホリニルが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。適切な二環式ヘテロ環の例としては、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、または7−インドリル、1−、2−、3−、5−、6−、7−、または8−インドリジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、または7−イソインドリル、2−、3−、4−、5−、6−、または7−ベンゾチエニル、2−、4−、5−、6−、または7−ベンゾオキサゾリル、1−、2−、4−、5−、6−、または7−ベンゾイミダゾリル、2−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−キノリニル、および1−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−イソキノリニルが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
用語゛ヘテロシクルアルキル゛は、4個までのヘテロ原子例えばN、O、およびSを有する4から8員の非芳香族環を意味する。ヘテロシクロアルキルの例としては、2−もしくは3−テトラヒドロチエノ、2−もしくは3−テトラヒドロフラノ、2−もしくは3−ピロリジノ、2−、4−、もしくは5−チアゾリジノ、2−、4−、もしくは5−オキサゾリジノ、2−、3−、もしくは4−ピペリジノ、N−モリホリニルもしくはN−チアモルホリニルまたはテトラヒドロピラノが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
用語゛シクロアルキル゛は、飽和炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル等が含まれる。シクロアルキル基は、アリールのために上述した置換基の群の1から3個の置換基で置換されても良い。好ましくは、シクロアルキルは、3から8個の炭素原子を有する。
用語゛患者゛は、ヒトを含む全ての哺乳類を意味する。患者の例としては、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギが挙げられる。
゛治療上効果的な量゛は、患者に投与した場合、異常脂質血症、インスリン非依存型糖尿病、肥満、高血糖、高コレステロール血症、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、高トリグリセリド血症、または高インスリン血症の症候を改善する本発明の化合物の量である。
用語゛薬学的に許容することのできる塩゛は、本発明の化合物の相対的に無毒の無機および有機酸または塩基付加塩を指す。これらの塩は、本化合物の最終的単離および精製中にその場で、またはその遊離形態の本精製化合物と適切な有機もしくは無機酸または塩基を独立して反応させ、そしてこのように形成した塩を単離することにより調製することができる。代表的塩としては、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチラート(naphthylate)メシラート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩等が挙げられる。これらには、また、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のようなアルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、並びにそれらに限定される訳ではないがアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含む無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。(例えば、参照により本明細書に含めるものとするバージS.M.(Berge
S. M.)等,"製薬塩(Pharmaceutical Salts)", J. Pharm. Sci., 1977; 66:
1-19参照。)遊離塩基形態は、塩形態と塩基を接触することにより再生することができる。遊離塩基は、溶解度のような物理的性質の点で塩形態と異なるかもしれないが、塩は、本発明の目的にとってそれらのそれぞれの遊離塩基と同等である。
S. M.)等,"製薬塩(Pharmaceutical Salts)", J. Pharm. Sci., 1977; 66:
1-19参照。)遊離塩基形態は、塩形態と塩基を接触することにより再生することができる。遊離塩基は、溶解度のような物理的性質の点で塩形態と異なるかもしれないが、塩は、本発明の目的にとってそれらのそれぞれの遊離塩基と同等である。
本発明は、式1:
を有するPPAR活性を調節することのできる化合物または薬学的に許容することのできるその塩を提供する[ここで、
V1は、3から6個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、1の位置の炭素原子は、2の位置の炭素原子に結合して5から8員環を形成し、ここで、
は、この環の置換的に利用可能な位置に結合し;
X0およびX1は、独立にOまたはSであり;
X2は、存在しないか、O、S、またはNR4であり;
Ar1は、置換または未置換のアリールまたはヘテロアリールであり;
R1、R2、およびR3は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−O−(CH2)pCF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−OH、−SH、−CF3、−S(O)pアルキル、S(O)pアリール、−(CH2)mOR4、もしくは−(CH2)mNR5R6、−COR4、−CO2H、−CO2R4、もしくは−NR5R6であるか、またはR1およびR2は、共に結合して置換または未置換の、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり;
R5およびR6は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、SO2アルキルもしくはSO2アリールであるか、または共に結合して0から3個のヘテロ原子を有する4から7員の環を形成し;
mは、0から5であり;
nは、0から5であり;そして
pは、0から2である]。
V1は、3から6個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、1の位置の炭素原子は、2の位置の炭素原子に結合して5から8員環を形成し、ここで、
X0およびX1は、独立にOまたはSであり;
X2は、存在しないか、O、S、またはNR4であり;
Ar1は、置換または未置換のアリールまたはヘテロアリールであり;
R1、R2、およびR3は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−O−(CH2)pCF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−OH、−SH、−CF3、−S(O)pアルキル、S(O)pアリール、−(CH2)mOR4、もしくは−(CH2)mNR5R6、−COR4、−CO2H、−CO2R4、もしくは−NR5R6であるか、またはR1およびR2は、共に結合して置換または未置換の、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり;
R5およびR6は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、SO2アルキルもしくはSO2アリールであるか、または共に結合して0から3個のヘテロ原子を有する4から7員の環を形成し;
mは、0から5であり;
nは、0から5であり;そして
pは、0から2である]。
式1の化合物の更なる例としては、R1、R2、およびR3が、独立に、水素、アルキル、またはアルコキシであるものが挙げられる。R1、R2、およびR3が、独立に、アルキルである式1の化合物の例としては、R1、R2、およびR3が、独立に、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、t−ブチル、n−ブチル、またはイソブチルであるものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。R1、R2、およびR3が、独立に、アルコキシである式1の化合物の例としては、R1、R2、およびR3が、独立に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、n−プロポキシ、t−ブトキシ、n−ブトキシ、またはイソブトキシであるものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
式1の化合物の更なる例としては、R1およびR2が、水素であり、そしてR2が、アルキル、またはアルコキシであるものが挙げられる。R1およびR3が、水素であり、そしてR2が、アルキルまたはアルコキシである式1の化合物の例としては、R2が、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、n−プロポキシ、t−ブトキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、t−ブチル、n−ブチル、またはイソブチルであるものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
式1の化合物の例としては、V1が、−CH2CH2CO−O−、−CH2−CH2−O−CO−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、−HC=CH−HC=CH−、−N=CH−HC=CH−、−HC=N−HC=CH−、−HC=CH−N=CH−、−HC=CH−HC=N−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−O−CH2−、−CH2−HC=CH−、−CH2CH2−NH−CH2−、−COCH=CH−O−、−O−CH=CH−CO−、−O−CH=CH−、−CH=CH−O−、−O−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH2−O−、−CH2−CH2−CO−NR4、−CH2−CH2−CO−CH2−、−CH2−CH2−NR4−CH2−、−CH2−NR4−CH2−CH2−、−CH=CH−NR4−、−NR4−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH2−NR4−、−NR4−CH2−CH2−、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−O−、−CH2−CH2−CH2−O−、−O−CH(CH3)−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH(CH3)−O−、−CH2−CH2−CH2−NR4−、NR4−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CO−NR4−、−NR4−CO−CH2−CH2−、−O−NR4−CO−、−CO−NR4−O−、−O−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−O−、−CH2−CH2−NR4−CO−、−CH2−CH2−CH2−CO−、−CO−CH2−CH2−CH2−、−NR4−CO−CH2−CH2−、−CO−NR4−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CO−、−CH2−CO−CH2−、−CH2=CH2−S−、−S−CH2=CH2−、または−CO−CH2−CH2−であるものが挙げられる。これらの基の最も左の原子は、式1の゛1゛が付いている原子に結合し、そして、これらの基の最も右の原子は、式1の゛1゛が付いている原子に結合していることが分かる。
更に、式1の化合物の例としては、V1が、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−O(CH2)0−2CF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、=O、=S、−OH、−SH、−CF3、−CO2H、−CO2C1−C6アルキル、−NH2、−NHC1−C6アルキル、−CONR’R’’
{ここで、R’およびR’’は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、または共に結合して4から7員の環を形成する}、および−N(C1−C6アルキル)2から選ばれる1個以上の置換基で任意に置換されてもよいものが挙げられる。
{ここで、R’およびR’’は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、または共に結合して4から7員の環を形成する}、および−N(C1−C6アルキル)2から選ばれる1個以上の置換基で任意に置換されてもよいものが挙げられる。
式1の化合物の更なる例としては、式1a−1h:
の化合物または薬学的に許容することのできるその塩[ここで、
X0およびX1は、独立にOまたはSであり;
X2は、存在しないか、O、S、またはNR4であり;
Ar1は、置換または未置換のアリールまたはヘテロアリールであり;
R1、R2、およびR3は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−O−(CH2)pCF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−OH、−SH、−CF3、−S(O)pアルキル、S(O)pアリール、−(CH2)mOR4、もしくは−(CH2)mNR5R6、−COR4、−CO2H、−CO2R4、もしくは−NR5R6であるか、またはR1およびR2は、共に結合して置換または未置換の、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり;
R5およびR6は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、SO2アルキルもしくはSO2アリールであるか、または共に結合して0から3個のヘテロ原子を有する4から7員の環を形成し;
mは、0から5であり;
nは、0から5であり;そして
pは、0から2であり;
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、独立に、O、S、CR5R6、NR4、またはNであり;そして
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、十分な数の水素原子または置換基に結合して各原子の原子価を完全なものにするが、但し、Z1、Z2、Z3、およびZ4が、全て同時にはへテロ原子にはならず、、Z1、Z2、Z3、およびZ4の中で多くて2個の隣接する原子がヘテロ原子であり、そして式1b、1c、1d、1f、および1gにおいて、Z1、Z2、Z3、およびZ4が、全て同時には炭素原子にはならない]が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
X0およびX1は、独立にOまたはSであり;
X2は、存在しないか、O、S、またはNR4であり;
Ar1は、置換または未置換のアリールまたはヘテロアリールであり;
R1、R2、およびR3は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−O−(CH2)pCF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−OH、−SH、−CF3、−S(O)pアルキル、S(O)pアリール、−(CH2)mOR4、もしくは−(CH2)mNR5R6、−COR4、−CO2H、−CO2R4、もしくは−NR5R6であるか、またはR1およびR2は、共に結合して置換または未置換の、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり;
R5およびR6は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、SO2アルキルもしくはSO2アリールであるか、または共に結合して0から3個のヘテロ原子を有する4から7員の環を形成し;
mは、0から5であり;
nは、0から5であり;そして
pは、0から2であり;
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、独立に、O、S、CR5R6、NR4、またはNであり;そして
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、十分な数の水素原子または置換基に結合して各原子の原子価を完全なものにするが、但し、Z1、Z2、Z3、およびZ4が、全て同時にはへテロ原子にはならず、、Z1、Z2、Z3、およびZ4の中で多くて2個の隣接する原子がヘテロ原子であり、そして式1b、1c、1d、1f、および1gにおいて、Z1、Z2、Z3、およびZ4が、全て同時には炭素原子にはならない]が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
式1の化合物の更なる例としては、式2の化合物:
または薬学的に許容することのできるその塩
[ここで、
V1は、3から6個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、1の位置の炭素原子は、2の位置の炭素原子に結合して5から8員環を形成し、ここで、
は、この環の置換的に利用可能な位置に結合し;
X0およびX1は、独立にOまたはSであり;
X2は、存在しないか、O、S、またはNR4であり;
Ar1は、置換または未置換のアリールまたはヘテロアリールであり;
R1、R2、およびR3は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−O−(CH2)pCF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−OH、−SH、−CF3、−S(O)pアルキル、S(O)pアリール、−(CH2)mOR4、もしくは−(CH2)mNR5R6、COR4、−CO2H、−CO2R4、もしくは−NR5R6であるか、またはR1およびR2は、共に結合して置換または未置換の、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり;
R5およびR6は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、SO2アルキルもしくはSO2アリールであるか、または共に結合して0から3個のヘテロ原子を有する4から7員の環を形成し;
mは、0から5であり;
nは、0から5であり;
pは、0から2であり;そして
Tは、2から6個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、3の位置の炭素原子は、4の位置の炭素原子に結合して4から8員環を形成する]が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
[ここで、
V1は、3から6個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、1の位置の炭素原子は、2の位置の炭素原子に結合して5から8員環を形成し、ここで、
X0およびX1は、独立にOまたはSであり;
X2は、存在しないか、O、S、またはNR4であり;
Ar1は、置換または未置換のアリールまたはヘテロアリールであり;
R1、R2、およびR3は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−O−(CH2)pCF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−OH、−SH、−CF3、−S(O)pアルキル、S(O)pアリール、−(CH2)mOR4、もしくは−(CH2)mNR5R6、COR4、−CO2H、−CO2R4、もしくは−NR5R6であるか、またはR1およびR2は、共に結合して置換または未置換の、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり;
R5およびR6は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、SO2アルキルもしくはSO2アリールであるか、または共に結合して0から3個のヘテロ原子を有する4から7員の環を形成し;
mは、0から5であり;
nは、0から5であり;
pは、0から2であり;そして
Tは、2から6個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、3の位置の炭素原子は、4の位置の炭素原子に結合して4から8員環を形成する]が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
式1の化合物の例としては、Tが、−CH2CH2CO−O−、−CH2−CH2−O−CO−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、−HC=CH−HC=CH−、−N=CH−HC=CH−、−HC=N−HC=CH−、−HC=CH−N=CH−、−HC=CH−HC=N−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−O−CH2−、−CH2−HC=CH−、−CH2CH2−NH−CH2−、−COCH=CH−O−、−O−CH=CH−CO−、−CH=CH−NR4−、−NR4−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH2−NR4−、−NR4−CH2−CH2−、−O−CH2−CH2−、−CH2−CH2−O−、CH2−CH2−CO−、−CH2−CO−CH2−、−CO−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CO−、−CO−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CO−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CO−CH2−、−CH2−CH2−CH2−NR4−、−NR4−CH2−CH2−CH2−、−O−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−O−、−CO−NR4−CH2−CH2−、NR4CO−CH2−CH2−、−CH2−CH2−NR4−CO−、または−CH2−CH2−CO−NR4−であるものが挙げられる。これらの基の最も左の原子は、式2の゛4゛が付いている原子に結合し、そして、これらの基の最も右の原子は、式2の゛3゛が付いている原子に結合していることが分かる。
更に、式1の化合物の例としては、Tが、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−O(CH2)0−2CF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、=O、=S、−OH、−SH、−CF3、−CO2H、−CO2C1−C6アルキル、−NH2、−NHC1−C6アルキル、−CONR’R’’、または−N(C1−C6アルキル)2{ここで、R’およびR’’は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、または共に結合して4から7員の環を形成する}から選ばれる1個以上の置換基で任意に置換されてもよいものが挙げられる。
式2の化合物の他の例としては、V1が
[ここで、
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、独立に、O、S、CR5R6、NR4、またはNであり;そして
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、十分な数の水素原子または置換基(V1のために上記で規定したような)に結合して各原子の原子価を完全なものにするが、但し、Z1、Z2、Z3、およびZ4が、全て同時にはへテロ原子にはならず、、Z1、Z2、Z3、およびZ4の中で多くて2個の隣接する原子がヘテロ原子であり、そして式2a、2b、2c、2d、2gおよび2hにおいて、Z1、Z2、Z3、およびZ4が、全て同時には炭素原子にはならない]であるものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。よって、このような例としては、式2a−2hの化合物:
または薬学的に許容することのできるその塩が挙げられる[ここで、
X0およびX1は、独立にOまたはSであり;
X2は、存在しないか、O、S、またはNR4であり;
Ar1は、置換または未置換のアリールまたはヘテロアリールであり;
R1、R2、およびR3は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−O(CH2)pCF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−OH、−SH、−CF3、−S(O)pアルキル、S(O)pアリール、−(CH2)mOR4、もしくは−(CH2)mNR5R6、COR4、−CO2H、−CO2R4、もしくは−NR5R6であるか、またはR1およびR2は、共に結合して置換または未置換の、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり;
R5およびR6は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、SO2アルキルもしくはSO2アリールであるか、または共に結合して0から3個のヘテロ原子を有する4から7員の環を形成し;
mは、0から5であり;
nは、0から5であり;
pは、0から2であり;
Tは、2から6個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、3の位置の炭素原子は、4の位置の炭素原子に結合して4から8員環を形成し;
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、独立に、O、S、CR5R6、NR4、またはNであり;そして
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、十分な数の水素原子または置換基(V1のために上記で規定したような)に結合して各原子の原子価を完全なものにするが、但し、Z1、Z2、Z3、およびZ4が、全て同時にはへテロ原子にはならず、Z1、Z2、Z3、およびZ4の中で多くて2個の隣接する原子がヘテロ原子であり、そして式2a、2b、2c、2d、2gおよび2hにおいて、Z1、Z2、Z3、およびZ4が、全て同時には炭素原子にはならない]。
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、独立に、O、S、CR5R6、NR4、またはNであり;そして
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、十分な数の水素原子または置換基(V1のために上記で規定したような)に結合して各原子の原子価を完全なものにするが、但し、Z1、Z2、Z3、およびZ4が、全て同時にはへテロ原子にはならず、、Z1、Z2、Z3、およびZ4の中で多くて2個の隣接する原子がヘテロ原子であり、そして式2a、2b、2c、2d、2gおよび2hにおいて、Z1、Z2、Z3、およびZ4が、全て同時には炭素原子にはならない]であるものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。よって、このような例としては、式2a−2hの化合物:
X0およびX1は、独立にOまたはSであり;
X2は、存在しないか、O、S、またはNR4であり;
Ar1は、置換または未置換のアリールまたはヘテロアリールであり;
R1、R2、およびR3は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−O(CH2)pCF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−OH、−SH、−CF3、−S(O)pアルキル、S(O)pアリール、−(CH2)mOR4、もしくは−(CH2)mNR5R6、COR4、−CO2H、−CO2R4、もしくは−NR5R6であるか、またはR1およびR2は、共に結合して置換または未置換の、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり;
R5およびR6は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、SO2アルキルもしくはSO2アリールであるか、または共に結合して0から3個のヘテロ原子を有する4から7員の環を形成し;
mは、0から5であり;
nは、0から5であり;
pは、0から2であり;
Tは、2から6個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、3の位置の炭素原子は、4の位置の炭素原子に結合して4から8員環を形成し;
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、独立に、O、S、CR5R6、NR4、またはNであり;そして
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、十分な数の水素原子または置換基(V1のために上記で規定したような)に結合して各原子の原子価を完全なものにするが、但し、Z1、Z2、Z3、およびZ4が、全て同時にはへテロ原子にはならず、Z1、Z2、Z3、およびZ4の中で多くて2個の隣接する原子がヘテロ原子であり、そして式2a、2b、2c、2d、2gおよび2hにおいて、Z1、Z2、Z3、およびZ4が、全て同時には炭素原子にはならない]。
式1および2の化合物の更なる例としては、炭化水素−ヘテロ原子鎖のヘテロ原子が、N、O、またはSであるものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
更に、式2の化合物の例としては、Tが、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−O(CH2)0−2CF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、=O、=S、−OH、−SH、−CF3、−CO2H、−CO2C1−C6アルキル、−NH2、−NHC1−C6アルキル、−CONR’R’’、または−N(C1−C6アルキル)2{ここで、R’およびR’’は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、または共に結合して4から7員の環を形成する}から選ばれる1個以上の置換基で任意に置換されてもよいものが挙げられる。
式1の化合物の例としては、
5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−インダン−2−カルボン酸;
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−インダン−2−イル}−酢酸;
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1−ベンゾピラン−2−カルボン酸;
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル}−酢酸;
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1−ベンゾピラン−2−イル}−酢酸;
5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸;
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−イル}−酢酸;
{2−メチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル}−酢酸;
{2,8−ジメチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル}−酢酸;
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル}−酢酸;
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル}−酢酸;
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−イル}−酢酸;
7−メトキシ−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−酢酸;
7−メトキシ−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル−酢酸;
7−メチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル−酢酸;
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2H−クロメン−3−カルボン酸;
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−3−カルボン酸;
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−3−イル−酢酸;
{6−メトキシ−5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−インダン−1−イル}−酢酸;
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−4−オキソ−クロマン−3−イリデン−酢酸;
3−{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
6−メトキシ−5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−3−オキソ−3H−ベンゾ[d]イソオキサゾ−2−イル−酢酸;
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−インドール−1−イル}−酢酸;および
薬学的に許容することのできるその塩が挙げられる。
5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−インダン−2−カルボン酸;
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−インダン−2−イル}−酢酸;
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1−ベンゾピラン−2−カルボン酸;
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル}−酢酸;
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1−ベンゾピラン−2−イル}−酢酸;
5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸;
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−イル}−酢酸;
{2−メチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル}−酢酸;
{2,8−ジメチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル}−酢酸;
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル}−酢酸;
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル}−酢酸;
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−イル}−酢酸;
7−メトキシ−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−酢酸;
7−メトキシ−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル−酢酸;
7−メチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル−酢酸;
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2H−クロメン−3−カルボン酸;
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−3−カルボン酸;
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−3−イル−酢酸;
{6−メトキシ−5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−インダン−1−イル}−酢酸;
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−4−オキソ−クロマン−3−イリデン−酢酸;
3−{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
6−メトキシ−5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−3−オキソ−3H−ベンゾ[d]イソオキサゾ−2−イル−酢酸;
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−インドール−1−イル}−酢酸;および
薬学的に許容することのできるその塩が挙げられる。
式1の化合物の更なる例としては、
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル}−酢酸,(2S);
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル}−酢酸,(2R);
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル}−酢酸,(2R);
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル}−酢酸,(2S);
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−カルボン酸,(2S);
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−カルボン酸,(2R);
2−メチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−カルボン酸,(2R);
2−メチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−カルボン酸,(2S);
{7−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−2−イル}−酢酸,(2S);
{7−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−2−イル}−酢酸,(2R);および
薬学的に許容することのできるその塩が挙げられる。
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル}−酢酸,(2S);
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル}−酢酸,(2R);
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル}−酢酸,(2R);
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル}−酢酸,(2S);
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−カルボン酸,(2S);
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−カルボン酸,(2R);
2−メチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−カルボン酸,(2R);
2−メチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−カルボン酸,(2S);
{7−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−2−イル}−酢酸,(2S);
{7−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−2−イル}−酢酸,(2R);および
薬学的に許容することのできるその塩が挙げられる。
式1の化合物の尚も更なる例としては、
{4−メチル−5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−インドール−1−イル}−酢酸;
{2−メチル−5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−インドール−1−イル}−酢酸;
{3−メチル−5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−インドール−1−イル}−酢酸;
{6−メトキシ−5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−インドール−1−イル}−酢酸;
1−カルボキシメチル−2−メチル−5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−1H−インドール−3−カルボン酸エチルエステル;
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−1H−インドール−3−イル}−酢酸;
{1−メチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−1H−インドール−3−イル}−酢酸;
{5−メトキシ−1−メチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸;
{5−メトキシ−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸;および
薬学的に許容することのできるその塩が挙げられる。
{4−メチル−5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−インドール−1−イル}−酢酸;
{2−メチル−5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−インドール−1−イル}−酢酸;
{3−メチル−5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−インドール−1−イル}−酢酸;
{6−メトキシ−5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−インドール−1−イル}−酢酸;
1−カルボキシメチル−2−メチル−5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−1H−インドール−3−カルボン酸エチルエステル;
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−1H−インドール−3−イル}−酢酸;
{1−メチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−1H−インドール−3−イル}−酢酸;
{5−メトキシ−1−メチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸;
{5−メトキシ−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸;および
薬学的に許容することのできるその塩が挙げられる。
式1の化合物の尚も更なる例としては、
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−インドール−1−イル}−酢酸;
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸;および
薬学的に許容することのできるその塩が挙げられる。
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−インドール−1−イル}−酢酸;
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸;および
薬学的に許容することのできるその塩が挙げられる。
本発明の特定の化合物は、1個以上のキラル中心を有し、各中心は、RまたはS立体配置で存在することができる。本発明は、全てのジアステレオマー、鏡像異性体、およびエピマー形態ならびにその適切な混合物を含む。立体異性体は、所望であれば、当業界で公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフカラムによる立体異性体の分離により得ることができる。更に、本発明の化合物は、幾何異性体として存在することができる。本発明は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン(entgegen)(E)、およびツザンメン(zusammen)(Z)異性体ならびに適切なその混合物を含む。
ある状況において、化合物は、互変異性体として存在することができる。全ての互変異性体が、式I内に含まれ、本発明により提供される。
加えて、本発明の化合物は、溶媒和していない形態、ならびに水、エタノール等のような薬学的に許容することのできる溶媒と溶媒和した形態で存在することができる。通常、溶媒和した形態は、本発明の目的にとって溶媒和していない形態と同等であると考えられる。
本発明は、式Iの化合物の全ての薬学的に許容することのできる無毒のエステルを含む。このようなエステルは、アルキル基が直鎖または分枝鎖であるC1−C6アルキルエステルを含む。許容することのできるエステルとしては、また、C5−C7シクロアルキルエステルならびにアリールアルキルエステル例えば限定される訳ではないがベンジルが挙げられる。C1−C4アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、従来法により調製することができる。
本発明の化合物は、インスリン非依存型糖尿病、高コレステロール血症、高脂質血症、肥満、高血糖、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、高トリグリセリド血症、および高インスリン血症の治療、制御、または予防のため患者に投与するのに適している。よって、本発明の化合物は、単独で、又はそれらの全てが当業界で周知である医薬品添加物、希釈剤、および担体のような他の成分を含有する組成物の一部として患者に投与することができる。組成物は、経口的に、経直腸的に、非経口的に(静脈内、筋肉内、または皮下的に)槽内的に、膣内的に、腹腔内的に、膀胱内的に、局所的に(散剤、軟膏剤、または点滴剤)、または口腔もしくは鼻腔内噴霧剤としてのいずれかでヒトおよび動物に投与することができる。
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容することのできる滅菌水性または非水性液剤、分散剤、懸濁剤または乳剤、および滅菌注射用液剤または分散剤への再構成用滅菌散剤を含むことができる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤の例としては、水、エタノール、ポリオール類(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等)、適切なその混合物、植物油(例えば、オリーブ油)、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステル類が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのような被覆剤の使用により、分散剤の場合は必要とする粒子サイズの維持により、および表面活性剤の使用により維持することができる。
これらの組成物は、また、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散化剤のようなアジュバントも含有することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等により保障することができる。また、等張化剤、例えば、糖類、塩化ナトリウム等を含むことが望ましいかもしれない。注射用製薬形態の持続吸収は、吸収を遅らせる物質、例えば、一ステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によりもたらすことができる。
経口投与用固形剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固形剤形では、クエン酸ナトリウムもしくは燐酸二カルシウムのような少なくとも1種の不活性な慣習的医薬品添加物(もしくは担体)または(a)例えば、デンプン類、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、および珪酸のような賦形剤もしくは増量剤;(b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴムのような結合剤;(c)例えば、グリセロールのような湿潤剤(humectant);(d)例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合珪酸塩、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤;(e)例えば、パラフィンのような溶液凝固遅延剤;(f)例えば、四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤;(g)例えば、セチルアルコールおよび一ステアリン酸グリセロールのような湿潤剤(wetting
agent);(h)例えば、カオリンおよびベントナイトのような吸着剤;ならびに(i)例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、又はその混合物のような滑沢剤と本活性化合物を混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
agent);(h)例えば、カオリンおよびベントナイトのような吸着剤;ならびに(i)例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、又はその混合物のような滑沢剤と本活性化合物を混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
同様の型の固形組成物は、ラクトース即ち乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール類等のような医薬品添加物を用いる軟および硬ゼラチンカプセルに充填する賦形剤として用いることもできる。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤および顆粒剤のような固形剤形は、当業界で周知の腸溶被覆剤及びその他のような被覆剤および外殻剤(shells)と共に調製することができる。それらは、乳白剤を含有することもでき、また、遅延した様式で腸管の特定の部分で活性化合物を放出するような組成物であってもよい。用いることのできる包埋組成物の例は、重合物質およびワックス類である。また、本活性化合物は、適切であれば、1種以上の上述の医薬品添加物を有するマイクロカプセル化形態であってもよい。
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容することのできる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。本活性化合物に加え、液体剤形は、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類ならびにソルビタンの脂肪酸エステル類、又はこれらの物質の混合物等のような、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤のような当業界で普通に用いられる不活性な希釈剤を含有することができる。
このような不活性な希釈剤の他に、本組成物は、また、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤、および香料のようなアジュバントを含有することもできる。
懸濁剤は、本活性化合物に加え、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント又はこれらの物質の混合物等のような懸濁化剤を含有することができる。
直腸投与用組成物は、本発明の化合物と、普通の温度では固形であるが体温では液体であり、従って、直腸または膣腔で溶解し活性成分を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスのような適切な無刺激の医薬品添加物または担体とを混合することにより調製することのできる好ましい坐剤である。
本発明の化合物の局所投与用剤形としては、軟膏、散剤、噴霧剤および吸入剤が挙げられる。本有効成分を、滅菌条件下、生理学的に許容することのできる担体、および必要とされる場合保存料、緩衝剤、または噴射剤と混合する。眼用処方物、眼用軟膏、散剤、および液剤も、本発明の範囲内にあると考えられる。
本発明の化合物は、1日当たり約0.1から約2,000mgの範囲の用量水準で患者に投与することができる。約70キログラムの体重を有する普通の成人には、1日当たり体重キログラム当たり約0.01から約100mgの範囲の用量が好ましい。用いられる特定の用量は、しかしながら、変えることができる。例えば、用量は、患者の必要量、治療される症状の重篤度、および用いられる化合物の薬理学的活性を含む多数の因子に依存することができる。特定の患者にとっての最適用量の決定は、当業者等に周知である。
本発明の化合物の調製
本発明は、有機合成の熟練者によく知られた多数の方法で合成することのできる化合物を含む。本明細書で概説した化合物は、合成化学者により典型的に用いられる方法および合成化学業界の熟練者に一般に知られているこれらの方法の組み合わせまたは変法と共に、下記で説明する方法に従って合成することができる。本発明の化合物の合成経路は、下記で概説する方法に限定される訳ではない。当業者は、下記で概説した模式図を用いて、本発明の特許請求した化合物を合成することができると当然考えられる。個々の化合物は、種々の官能基を適合させるために条件の操作を必要とするかもしれない。当業者に一般に知られている種々の保護基を、必要とするかもしれない。必要であれば、精製は、適切な有機溶媒システムで溶出するシリカゲルカラムにより達成することができる。また、逆相HPLCまたは再結晶を、必要に応じて、用いることができる。
本発明は、有機合成の熟練者によく知られた多数の方法で合成することのできる化合物を含む。本明細書で概説した化合物は、合成化学者により典型的に用いられる方法および合成化学業界の熟練者に一般に知られているこれらの方法の組み合わせまたは変法と共に、下記で説明する方法に従って合成することができる。本発明の化合物の合成経路は、下記で概説する方法に限定される訳ではない。当業者は、下記で概説した模式図を用いて、本発明の特許請求した化合物を合成することができると当然考えられる。個々の化合物は、種々の官能基を適合させるために条件の操作を必要とするかもしれない。当業者に一般に知られている種々の保護基を、必要とするかもしれない。必要であれば、精製は、適切な有機溶媒システムで溶出するシリカゲルカラムにより達成することができる。また、逆相HPLCまたは再結晶を、必要に応じて、用いることができる。
本発明の尚も別の態様において、本発明の化合物を調製する方法が提供される。本発明の方法は、炭酸セシウムのような塩基の存在下で溶媒中、式:
を有する化合物と
[ここで、V1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X0、X1、X2、Ar1、m、n、およびpは、上述したのと同じであり;
Xは、ハロゲンであり;そして
R10は、低級アルキルである]との反応を含む。
Xは、ハロゲンであり;そして
R10は、低級アルキルである]との反応を含む。
その結果できたエステルは、次いで、例えば加水分解によるようなエステルの酸への変換のための当業界で知られる種々の方法により式1および2の化合物に変換される。有用なハロゲン化アリールは、例えば、5−クロロメチル−4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾールである。TおよびV1が、上記で示される通りに定義される場合、化合物1、1a−e、2、2a−e、および3−53が得られる。
本発明の化合物は、模式図1で概説される合成経路を用いて調製することができる。模式図1に言及すると、化合物Aは、エステルBに変換される。エステル化のためのいずれの両立し得る方法も用いることができるが、有用な方法は、塩酸のような酸の存在下の化合物Aとメタノールのようなアルコールの反応である。エステルBは、次いで、クロロスルホン酸と反応して化合物Cを形成する。化合物Cは、次いで、還元されて化合物Dを形成する。化合物Dは、次いで、ハロゲン化物化合物Eでアルキル化されて化合物Fを形成する。有用なハロゲン化物化合物Eは、例えば、5−クロロメチル−4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾールである。化合物Fは、次いで、THF中の水性LiOHでけん化されて最終化合物Gを生じる。Ar1、X0、X1、R1、R2、R3、およびR4は、上記式1−2のために上記で定義したのと同じであり;Xは、ハロゲンである。化合物Gは、X0がSである場合の上記式1−2により表される化合物に相当する。詳しくは、化合物Gは、R1およびR2が共に結合して環を形成する場合の式2に相当する。
あるいは、本発明の化合物は、模式図2で概説される合成経路を用いて調製することができる。模式図2に言及すると、化合物Hは、ジバル(Dibal)のような還元剤と反応して式Iを有する化合物を形成する。化合物Iは、次いで、マロン酸ジメチルと反応して式Jを有する化合物を形成する。式Jを有する化合物は、次いで、クロロスルホン酸と反応し、続いて還元されて化合物Kを形成する。化合物Kは、次いで、ハロゲン化物化合物Eでアルキル化される。その結果できた化合物は、次いで、酸と反応して化合物Lを形成する。有用なハロゲン化物化合物Eは、例えば、5−クロロメチル−4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾールである。化合物Lは、V1が−CH2−CH2−CH−O−であり、X0がSであり、そしてnが1である場合の上記式1−2により表される化合物に相当する。詳しくは、化合物Lは、R1およびR2が共に結合して環を形成し、V1が−CH2−CH2−CH−O−であり、そしてnが1である場合の式2に相当する。
模式図3は、本発明の化合物への尚も別の合成経路を提供する。化合物Hは、クロロスルホン酸と反応し、続いて還元されて化合物Mを形成する。化合物Mは、次いで、ハロゲン化物化合物Eでアルキル化されて化合物Nを形成する。有用なハロゲン化物化合物Eは、例えば、5−クロロメチル−4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾールである。化合物Nは、ジバルのような還元剤と反応して式Oを有する化合物を形成する。化合物Oは、ウィッティッヒ試薬Pと反応して化合物Qを形成する。化合物Qは、次いで、水性LiOHでけん化されて化合物Lを形成する。W、Y、Ar1、X0、X1、R1、R2、R3、およびR4は、上記式1−2のために上記で定義したのと同じであり;Xは、ハロゲンである。化合物Lは、X0がSである場合の上記式1−2により表される化合物に相当する。詳しくは、化合物Lは、R1およびR2が共に結合して環を形成する場合の式2に相当する。
本発明の化合物への別の代替合成経路が、模式図4に提供される。化合物Rは、相当するメチルエーテルの三臭化硼素での脱メチル化により調製することができる。化合物Sは、化合物Rのチオカルバモイル化により調製される。化合物Tは、次いで、還流ジフェニルエーテル中の化合物Sのニューマン−カーネス(Newman-Karnes)転位により調製される。化合物Sのけん化および再エステル化は、次いで、化合物Dを生成する。化合物Dは、次いで、ハロゲン化物化合物Eでアルキル化されて化合物Fを形成する。有用なハロゲン化物化合物Eは、例えば、5−クロロメチル−4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾールである。化合物Fは、次いで、THF中の水性LiOHでけん化されて最終化合物Gを生成する。R1、R2、R3、およびR4は、上記式I−IVのために上記で定義したのと同じであり;Xは、ハロゲンである。化合物Gは、上記式1−2により表される化合物に相当する。詳しくは、化合物Gは、R1およびR2が共に結合して環を形成する場合の式2に相当する。
以下の非制限的説明は、やはり、式Iの化合物の合成方法を示す。
実施例1
5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−インダン−2−カルボン酸(化合物1)の合成
インダン−2−カルボン酸メチルエステル(化合物1A)の調製
インダン−2−カルボン酸(2.0g、12.34ミリモル)を、MeOH(50mL)に溶解し、次いで、H2SO4(1mL)で処理した。反応混合物を、一晩還流した。MeOHを蒸発させ、残分を水およびエーテルで希釈した。層を分離し、水層をエーテルで抽出した(2x30mL)。合せた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して生成物(2.01g、95%)を白色結晶として得た。MS:177(M+1)+
5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−インダン−2−カルボン酸(化合物1)の合成
5−メチル−インダン−2−カルボン酸メチルエステル(化合物1B)の調製
クロロスルホン酸(5mL)を、0℃に冷却した。次いで、化合物1A(1.0g、5.68ミリモル)を30分にわたって加えた。混合物を、室温で3時間攪拌し、氷(100g)に注ぎ入れた。濁った溶液を、エーテルで抽出した(2x50mL)。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して褐色油状物質を得、シリカゲルの短いパッドを通過させて所望の生成物(1.17g、75%)を白色板条晶として得た。MS:259(M−Me)+
5−メルカプト−インダン−2−カルボン酸メチルエステル(化合物1C)の調製
上記生成物(1.0g、3.64ミリモル)を、MeOH(10mL)および4MのHCl/ジオキサン(10mL)中の錫粉末(2.2g、18.5ミリモル)と共に還流した。3時間後、反応混合物を、氷とCH2Cl2(50mL)の中に注ぎ入れた。相を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した(2x50mL)。合せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて粗製チオール化合物を黄色油状物質(全量:830mg)として得た。それを、更に精製することなく次の工程に用いた。MS:207(M−1)+
5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−インダン−2−カルボン酸メチルエステル(化合物1D)の調製
化合物1C(上記の粗製混合物、830mg)を、クロリド5−クロロメチル−4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール(0.50g、1.71ミリモル)およびCs2CO3(2.37g、7.27ミリモル)と共にアセトニトリル(80mL)に溶解した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。エーテル(50mL)およびH2Oを加え、攪拌をもう5分間継続した。層を分離し、水層をエーテルで抽出した(2x100mL)。合せた有機層をMgSO4上で乾燥し、油状物質へと濃縮した。粗製生成物を、EtOAcおよびヘキサン類で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を濃厚な黄色油状物質(0.48g、2工程で28%)として得た。MS:464(M+1)+
5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−インダン−2−カルボン酸(化合物1)の調製
MeOH(7mL)およびTHF(7mL)中の上記メチルエステル(0.46g、0.99ミリモル)の溶液に、LiOH・H2O(83mg、1.98ミリモル)を加えた。一晩還流後、溶液を室温に冷まし、溶媒をロタバップ(rotavap)により除去した。残分を水に溶解し、1NのHClで中和した。濁った溶液をEtOAc(3x50mL)で抽出し、抽出液をMgSO4で乾燥し、濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーにより精製して黄色固形物を得、エーテルで更に洗浄して所望の生成物を黄色がかった結晶(213mg、48%)として得た。MS:450(M+1)+
CHN:理論値:C58.78、H4.04、N3.12.
測定値:C58.45、H3.96、N2.96.
MeOH(7mL)およびTHF(7mL)中の上記メチルエステル(0.46g、0.99ミリモル)の溶液に、LiOH・H2O(83mg、1.98ミリモル)を加えた。一晩還流後、溶液を室温に冷まし、溶媒をロタバップ(rotavap)により除去した。残分を水に溶解し、1NのHClで中和した。濁った溶液をEtOAc(3x50mL)で抽出し、抽出液をMgSO4で乾燥し、濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーにより精製して黄色固形物を得、エーテルで更に洗浄して所望の生成物を黄色がかった結晶(213mg、48%)として得た。MS:450(M+1)+
CHN:理論値:C58.78、H4.04、N3.12.
測定値:C58.45、H3.96、N2.96.
実施例2
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−インダン−2−イル}−酢酸(化合物2)の合成
インダン−2−イル−酢酸メチルエステル(化合物2A)の調製
インダン−2−カルボン酸をインダン−2−イル−酢酸で置き換えることにより、実施例1の手法に従い化合物2Aを製造した。化合物2Aを、94%収率で調製した。NMR(1H,CDCl3):δ7.15(5H,m),3.69(3H,s),3.13(2H,m),2.88(1H,m),2.64(2H,m),2.49(2H,d,j=1.97hz):
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−インダン−2−イル}−酢酸(化合物2)の合成
(5−クロロスルホニル−インダン−2−イル)−酢酸メチルエステル(化合物2B)の調製
化合物2Bを、化合物2Aを用い実施例1の方法により調製した。化合物2Bを、63%収率で調製した。MS:253(M−Cl)+.
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−インダン−2−イル}−酢酸メチルエステル(化合物2D)の調製
化合物2Dを、化合物2Cを用い実施例1の方法により調製した。化合物2Dを、27%収率で調製した。MS:478(M+1)+.
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−インダン−2−イル}−酢酸(化合物2)の調製
化合物2を、化合物2Dを用い実施例1の方法により調製した。化合物2を、48%収率で調製した。MS:462(M−1)+.
化合物2を、化合物2Dを用い実施例1の方法により調製した。化合物2を、48%収率で調製した。MS:462(M−1)+.
実施例3
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1−ベンゾピラン−2−カルボン酸(化合物3)の合成
クロマン−2−カルボン酸メチルエステル(化合物3A)の調製
化合物3Aを、10%Pd/Cにより触媒される4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸メチルの水素化により、93%収率で調製した。MS:193(M+1)+.
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1−ベンゾピラン−2−カルボン酸(化合物3)の合成
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1−ベンゾピラン−2−カルボン酸メチルエステル(化合物3D)の調製
化合物3Dを、化合物3Cを用い実施例1の方法により調製した。化合物3Dを、49%収率で調製した。MS:480(M+1)+.
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1−ベンゾピラン−2−カルボン酸(化合物3)の調製
化合物3を、化合物3Dを用い実施例1の方法により調製した。化合物3を、58%収率で調製した。MS:466(M+1)+.
化合物3を、化合物3Dを用い実施例1の方法により調製した。化合物3を、58%収率で調製した。MS:466(M+1)+.
実施例4
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル}−酢酸(化合物4)の合成
(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル}−酢酸メチルエステル(化合物4B)の調製
化合物4Bを、10%Pd/Cにより触媒される相当するテトラヒドロフラン誘導体の水素化により、99%収率で調製した。MS:193(M+1)+.
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル}−酢酸(化合物4)の合成
(5−メルカプト−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル)−酢酸メチルエステル(化合物4D)の調製
化合物4Dを、化合物4Cを用い実施例1の方法により調製した。化合物4Dを、2工程で44%収率で調製した。MS:223(M−1)+.
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル}−酢酸メチルエステル(化合物4E)の調製
化合物4Eを、化合物4Dを用い実施例1の方法により、10%収率で調製した。MS:480(M+1)+.
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル}−酢酸メチルエステル(化合物4)の調製
化合物4を、化合物4Dを用い実施例1の方法により、32%収率で調製した。MS:466(M+1)+.
化合物4を、化合物4Dを用い実施例1の方法により、32%収率で調製した。MS:466(M+1)+.
実施例5
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1−ベンゾピラン−2−イル}−酢酸(化合物5)の合成
クロマン−2−オール(化合物5A)の調製
ジヒドロクマリン(5g、33.74ミリモル)を50mLのトルエンに溶解し、−78℃に冷却した。ジバル(トルエン中の1M溶液、38mL、38ミリモル)を、反応フラスコに45分にわたって加えた。反応混合物を、この温度で2時間攪拌した。水(50mL)を、反応混合物の円滑な攪拌を保障するためにいくらかのトルエンと共に徐々に加えた。スラリーを室温に温め、攪拌を一晩続けた。有機層をデカントし、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去して化合物5Aを透明な油状物質(4.5g、89%)として得た。MS:149(M−1)+
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1−ベンゾピラン−2−イル}−酢酸(化合物5)の合成
2−クロマン−2−イル−マロン酸ジメチルエステル(化合物5B)の調製
5A(6.77g、45ミリモル)、マロン酸メチル(16.8g、127ミリモル)、およびピペリジン(0.8g、9.4ミリモル)の混合物を、50℃で3時間攪拌した。反応を、水(150mL)、1NのHCl(10mL)、およびエーテル(250mL)を加えることにより仕上げた。層を分離し、エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して化合物5B(5.6g、47%)を透明な油状物質として得た。MS:265(M+1)+
2−(6−メルカプト−クロマン−2−イル)−マロン酸ジメチルエステル(化合物5C)の調製
1). クロロスルホン酸(15mL)を、0℃に冷却した。次いで、化合物5B(5.5g、20.8ミリモル)を30分にわたって加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、氷(100g)に注ぎ入れた。濁った溶液を、エーテル(2x100mL)で抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して所望の生成物(4.0g、53%)を黄色油状物質として得た。粗製生成物を、精製することなく次の工程に直接用いた。
2). 上記生成物を、MeOH(20mL)および4MのHCl/ジオキサン(20mL)中の錫粉末(10g、84ミリモル)と共に還流した。3時間後、反応混合物を、CH2Cl2(200mL)と氷に注ぎ入れた。相を分離し、水層をCH2Cl2(2x50mL)で抽出した。合せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させてチオール化合物5Cを黄色油状物質(2.3g、37%、2工程)として得た。MS:297(M+1)+
2). 上記生成物を、MeOH(20mL)および4MのHCl/ジオキサン(20mL)中の錫粉末(10g、84ミリモル)と共に還流した。3時間後、反応混合物を、CH2Cl2(200mL)と氷に注ぎ入れた。相を分離し、水層をCH2Cl2(2x50mL)で抽出した。合せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させてチオール化合物5Cを黄色油状物質(2.3g、37%、2工程)として得た。MS:297(M+1)+
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1−ベンゾピラン−2−イル}−酢酸(化合物5)の調製
1). 化合物5C(200mg、0.67ミリモル)を、5−クロロメチル−4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール(200mg、0.68ミリモル)およびCs2CO3(425mg、1.3ミリモル)と共にアセトニトリル(10mL)に溶解した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。エーテル(10mL)を加え、攪拌をもう5分間続けた。混合物を濾過し、更なるエーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、残分を、エーテルおよびヘキサン類で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を粘稠な油状物質(85mg、23%)として得た。MS:552(M+1)+
2). 上記メチルエステルを、HBr(48%、10mL)と共に30分間加熱還流した。混合物を室温に冷まし、ロータリーエバポレーターによりHBrを除去した。残分を、エーテル(20mL)および酢酸エチル(5mL)に溶解し、10滴の飽和NaHCO3で処理した。混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで、シリカゲルのパッドを通じて濾過した。生成物即ち化合物5を、エーテル/ヘキサン類(1:1)で結晶化して12mgの白色固形物を得た。MS:480(M+1)+
1). 化合物5C(200mg、0.67ミリモル)を、5−クロロメチル−4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール(200mg、0.68ミリモル)およびCs2CO3(425mg、1.3ミリモル)と共にアセトニトリル(10mL)に溶解した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。エーテル(10mL)を加え、攪拌をもう5分間続けた。混合物を濾過し、更なるエーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、残分を、エーテルおよびヘキサン類で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を粘稠な油状物質(85mg、23%)として得た。MS:552(M+1)+
2). 上記メチルエステルを、HBr(48%、10mL)と共に30分間加熱還流した。混合物を室温に冷まし、ロータリーエバポレーターによりHBrを除去した。残分を、エーテル(20mL)および酢酸エチル(5mL)に溶解し、10滴の飽和NaHCO3で処理した。混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで、シリカゲルのパッドを通じて濾過した。生成物即ち化合物5を、エーテル/ヘキサン類(1:1)で結晶化して12mgの白色固形物を得た。MS:480(M+1)+
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1−ベンゾピラン−2−イル}−酢酸(化合物5)の別の合成
6−メルカプト−クロマン−2−オン(化合物5D)の調製:
1. 0℃に冷却したクロロスルホン酸(15g、0.13ミリモル)に、ジヒドロクマリン(4.5g、30ミリモル)を滴下した。氷浴を取り除き、反応を更に2時間続けた。混合物を氷冷水(150mL)に注ぎいれることにより、反応をクエンチした。層を分離し、水層をEtOAc(3x50mL)で抽出した。合せた有機層をMgSO4で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させて塩化スルホニル誘導体をオフホワイトの固形物(4.6g、61%)として得た。
2. 上記の生成物(3.9g、15.8ミリモル)を、錫粉末(12g、101ミリモル)と共にジオキサン中のHCl(4M)中で2時間還流した。反応混合物を、氷−CH2Cl2浴に注ぎ入れた。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。乾燥後、溶媒を除去してチオ生成物5Dを白色固形物(1.56g、55%)として得た。MS:179(M−1)+
6−メルカプト−クロマン−2−オン(化合物5D)の調製:
2. 上記の生成物(3.9g、15.8ミリモル)を、錫粉末(12g、101ミリモル)と共にジオキサン中のHCl(4M)中で2時間還流した。反応混合物を、氷−CH2Cl2浴に注ぎ入れた。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。乾燥後、溶媒を除去してチオ生成物5Dを白色固形物(1.56g、55%)として得た。MS:179(M−1)+
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−オン(化合物5E)の調製:
化合物5D(1.05g、5.8ミリモル)を、5−クロロメチル−4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール(1.40g、5.0ミリモル)およびCs2CO3(3.0g、9.2ミリモル)と共にTHF(80mL)に溶解した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。エーテル(50mL)およびH2Oを加え、攪拌を更に5分間続けた。層を分離し、水層をエーテル(2x100mL)で抽出した。合せた有機層をMgSO4上で乾燥し、油状物質へと濃縮した。粗製生成物を、EtOAcおよびヘキサン類で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物5Eをオフホワイトの固形物(1.1g、53%)として得た。MS:436(M+1)+
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−オール(化合物5F)の調製:
上記化合物5E(200mg、0.46ミリモル)をトルエン(25mL)に溶解し、−78℃に冷却した。ジバル−H(1mL、トルエン中の1M溶液)を滴下し、反応混合物をこの温度で2時間攪拌した。反応を、水(0.5mL)のゆっくりした添加によりクエンチし、更に30分間攪拌を続けた。それを室温に温めた後、混合物を、MgSO4の短いパッドを通過させた。溶媒を除去して生成物5F(125mg、62%)を得た。MS:438(M+1)+
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1−ベンゾピラン−2−イル}−酢酸メチルエステル(化合物5G)の調製
CDCl3(15mL)中の化合物5F(130mg、0.3ミリモル)および(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル(110mg、0.33ミリモル)の混合物を、2時間60℃に加熱した。反応混合物を室温に冷ました後、エーテル(100mL)を加え、そして混合物を、エーテルで溶出する短いシリカゲルカラムを通過させた。溶媒を除去して化合物5Gをオフホワイトの固形物(95mg、65%)として得た。MS:494(M+1)+
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1−ベンゾピラン−2−イル}−酢酸(化合物5)の調製
上記エステル5G(1.6g、3.2ミリモル)を、THF(5mL)、MeOH(10mL)、および水(5mL)に溶解した。それをLiOH・H2O(200mg、4.9ミリモル)で処理し、続いて30分間還流した。溶媒を除去し、残分をEtOAc(75mL)およびエーテル(15mL)で希釈し、続いて濃HClを加えた。攪拌を30分間継続し、溶液を、MgSO4の短いパッドを通過させた。溶媒を除去し、生成物をエーテルで再結晶して生成物の化合物5を白色固形物(1.2g、77%)として得た。MS:494(M+1)+.CHN:理論値:C57.6、H4.20、N2.90. 測定値:C57.6、H3.92、N2.85.
上記エステル5G(1.6g、3.2ミリモル)を、THF(5mL)、MeOH(10mL)、および水(5mL)に溶解した。それをLiOH・H2O(200mg、4.9ミリモル)で処理し、続いて30分間還流した。溶媒を除去し、残分をEtOAc(75mL)およびエーテル(15mL)で希釈し、続いて濃HClを加えた。攪拌を30分間継続し、溶液を、MgSO4の短いパッドを通過させた。溶媒を除去し、生成物をエーテルで再結晶して生成物の化合物5を白色固形物(1.2g、77%)として得た。MS:494(M+1)+.CHN:理論値:C57.6、H4.20、N2.90. 測定値:C57.6、H3.92、N2.85.
実施例6
5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸(化合物6)の合成
5−ヒドロキシ−ベンゾフラン−2−カルボン酸メチルエステル(化合物6A)の調製
0℃で50mLのDCM中の5−メトキシ−ベンゾフラン−2−カルボン酸メチルエステル(5.0g、24ミリモル)の溶液を、三臭化硼素(DCM中の1M溶液の4.4mL)で少しずつ処理した。3時間後、反応混合物を50%NH4OHで慎重にクエンチした。有機層を分離し、1x50mLの食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下で濃縮して次の用途にとって十分純粋な2g(43%)の標記化合物を得た。400MHz 1H NMR(DMSO−d6)δ9.47(s,1H),7.56(s,1H),7.45(d,1H,J=8.8Hz),7.00(s,1H),6.91(d,1H,J=8.8Hz),3.81(s,3H).
5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸(化合物6)の合成
5−ジメチルチオカルバモイルオキシ−ベンゾフラン−2−カルボン酸メチルエステル(化合物6B)の調製
50mLの乾燥DMF中の5−ヒドロキシ−ベンゾフラン−2−カルボン酸メチルエステル(2g、10ミリモル)の溶液を、NaH(鉱油中の95%分散液の252mg、10ミリモル)で少しずつ処理した。30分後、塩化ジメチルチオカルバモイル(1.9g、15ミリモル)を加え、反応物を40℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を、次いで、減圧下で濃縮し、残分をEtOAcに溶解した。有機層を、次いで、1x水、1x食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を減圧下で除去して3.5gの粗製標記化合物を得た。CHCl3/ヘキサン類からの再結晶により、1.3g(45%)の標記化合物を得た。400MHz 1H NMR(DMSO−d6)δ7.72(s,1H),7.68(d,1H,J=9.8Hz),7.43(s,1H),7.17(d,1H,J=9.8Hz),3.85(s,3H),3.32(s,3H),3.29(s,3H).
5−ジメチルカルバモイルスルファニル−ベンゾフラン−2−カルボン酸メチルエステル(化合物6C)の調製
25mLのジフェニルエーテル中の5−ジメチルチオカルバモイルオキシ−ベンゾフラン−2−カルボン酸メチルエステル(1.3g、4.7ミリモル)の溶液を、2.5時間加熱還流した。反応混合物を、次いで、冷却し、その結果できた沈殿物を集めた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:100%ヘキサン類から45%EtOAc/ヘキサン類)による精製により、標記化合物(0.58g、45%)を褐色固形物として得た。400MHz 1H NMR(DMSO−d6)δ7.86(s,1H),7.74(s,1H),7.72(d,1H,J=9.0Hz),7.48(d,1H,J=9.0Hz),3.85(s,3H),3.36(s(br),6H);MS m/z280(M+1).
5−メルカプト−ベンゾフラン−2−カルボン酸メチルエステル(化合物6D)の調製
25mlの2:1エタノール/水中の5−ジメチルカルバモイルスルファニル−ベンゾフラン−2−カルボン酸メチルエステル(0.5g、1.8ミリモル)および水酸化カリウム(.5g、12.5ミリモル)の溶液を、18時間加熱還流した。反応物を、次いで、冷まし、2MのHClで酸性にし、2x25mLのEtOAcで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を減圧下で除去して350mgの粗製生成物を得た。粗製混合物を、次いで、25mLのMeOHおよび触媒のH2SO4中で一晩還流した。反応物を、次いで、冷まし、減圧下で濃縮し、EtOAcに溶解し、そして食塩水で洗浄した。有機層を、次いで、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下で濃縮して次の用途にとって十分純粋な330mg(95%)の標記化合物を得た。400MHz 1H NMR(DMSO−d6)δ7.66(s,1H),7.62(s,1H),7.57(d,1H,J=9.0Hz),7.37(d,1H,J=9.0Hz),5.49(s(br),1H),3.85(s,3H).
5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸メチルエステル(化合物6E)の調製
5−メルカプト−ベンゾフラン−2−カルボン酸メチルエステル(300mg、1.4ミリモル)および5−クロロメチル−4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール(550mg、1.9ミリモル)の混合物を、5mlの無水アセトニトリルに溶解し、続いて炭酸セシウム(700mg、2.1ミリモル)を加えた。反応物を、次いで、60℃で2時間攪拌し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:5%EtOAc/ヘキサン類から45%EtOAc/ヘキサン類)による精製により、標記化合物(410mg、61%)を淡黄色固形物として得た。融点132−133℃;IR(薄膜)cm−1:1731;400MHz 1H NMR(DMSO−d6)δ7.95(d,2H,J=8.1Hz),7.79(s,1H),7.74(d,2H,J=8.1Hz),7.65(m,2H),7.51(d,1H,J=9.0Hz),4.44(s,2H),3.82(s,3H);MS m/z464(M+1);C22H16F3N1O3S2から算定した理論値:C,57.01;H,3.48;N,3.02;測定値:C,56.94;H,3.44;N,2.84.
5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸(化合物6)の調製
5mlのTHFおよび1mlの水に溶解した実施例6Eの生成物(350mg、0.75ミルモル)を、水酸化リチウム一水和物(159mg、3.75ミリモル)で処理し、室温で1時間攪拌した。反応混合物を、次いで、2NのHClで約pH3へと酸性にした。反応物を、次いで、酢酸エチル(2x20ml)中に抽出した。有機抽出液を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、デカントし、そして濃縮した。CHCl3/ヘキサン類からの再結晶により、232mg(68%)の標記化合物を得た。融点207−209℃;IR(薄膜)cm−1:1684;400MHz 1H NMR(DMSO−d6)δ7.95(d,2H,J=8.1Hz),7.77(s,1H),7.74(d,2H,J=8.1Hz),7.62(d,1H,J=8.8Hz),7.55(s,H),7.48(d,1H,J=8.8Hz),4.43(s,2H);MS m/z448(M−1);C21H14F3N1O3S2から算定した理論値:C,56.12;H,3.14;N,3.12;測定値:C,55.68;H,3.16;N,2.98.
5mlのTHFおよび1mlの水に溶解した実施例6Eの生成物(350mg、0.75ミルモル)を、水酸化リチウム一水和物(159mg、3.75ミリモル)で処理し、室温で1時間攪拌した。反応混合物を、次いで、2NのHClで約pH3へと酸性にした。反応物を、次いで、酢酸エチル(2x20ml)中に抽出した。有機抽出液を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、デカントし、そして濃縮した。CHCl3/ヘキサン類からの再結晶により、232mg(68%)の標記化合物を得た。融点207−209℃;IR(薄膜)cm−1:1684;400MHz 1H NMR(DMSO−d6)δ7.95(d,2H,J=8.1Hz),7.77(s,1H),7.74(d,2H,J=8.1Hz),7.62(d,1H,J=8.8Hz),7.55(s,H),7.48(d,1H,J=8.8Hz),4.43(s,2H);MS m/z448(M−1);C21H14F3N1O3S2から算定した理論値:C,56.12;H,3.14;N,3.12;測定値:C,55.68;H,3.16;N,2.98.
実施例7
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−イル}−酢酸(化合物7)の合成
ジメチルチオカルバミン酸O−(5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エステル(化合物7A)の調製
窒素雰囲気下のジオキサン(75mL)中の4−ヒドロキシ−1−テトラロン(6.5g、40ミリモル)の溶液に、塩化ジメチルチオカルボニル(4.9g、40ミリモル)、トリエチルアミン(5.6mL、40ミリモル)およびDMAP(0.48g、3.9ミリモル)を連続して加えた。その結果できた混合物を、還流に温め、16時間還流し、次いで、水(150mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。合せた抽出液を水および食塩水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ロトバップ(roto-vap.)により濃縮した。残分を、EtOAc/ヘキサン中の再結晶により精製して5.08g(51%)の褐色固形物を得た。(融点126−127℃)C13H15NO2から算定した理論値:C,62.62%;H,6.06%;N,5.62%;測定値:C,62.38%;H,6.02%;N,5.65%.
冷却した氷酢酸(3mL)中の{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−イルデン}酢酸(0.5g、1.0ミリモル)の溶液に、亜鉛粉末(0.30g、4.5ミリモル)を加えた。その結果できた混合物を1時間攪拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合せた抽出液を水および食塩水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残分を、メタノール中の再結晶により精製して0.273g(54%)の白色結晶を得た。(158−159℃)C24H22NO3S2から算定した理論値:58.64%;H,4.10%;N,2.85%;測定値:C,58.94%;H,3.97%;N,2.69%.
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−イル}−酢酸(化合物7)の合成
冷却した氷酢酸(3mL)中の{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−イルデン}酢酸(0.5g、1.0ミリモル)の溶液に、亜鉛粉末(0.30g、4.5ミリモル)を加えた。その結果できた混合物を1時間攪拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合せた抽出液を水および食塩水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残分を、メタノール中の再結晶により精製して0.273g(54%)の白色結晶を得た。(158−159℃)C24H22NO3S2から算定した理論値:58.64%;H,4.10%;N,2.85%;測定値:C,58.94%;H,3.97%;N,2.69%.
6−メルカプト−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(化合物7B)の調製
ニートのジメチルチオカルバミン酸O−(5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エステル(5.7g、23ミリモル)を、窒素雰囲気下で1時間230−240℃に加熱し、次いで、室温に冷ました。残分をメタノール(100mL)に溶解し、窒素雰囲気下に置き、水(20mL)中の50%水性水酸化ナトリウム溶液を加えた。その結果できた混合物を、16時間還流し、室温に冷まし、2NのHClで酸性にし、EtOAcで抽出した。合せた抽出液を飽和水性重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残分を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10%EtOAc/ヘキサン)により精製して3.59g(89%)の黄色油状物質を得た。NMR(400Mhz,CDCl3)δ2.08−2.12(m,2H),2.58−2.62(m,2H),2.87(t,J=6Hz,2H),7.10−7.15(m,2H),7.88(d,J=8Hz,1H).MS:(m+1)179.
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(化合物7C)の調製
窒素雰囲気下のアセトニトリル(100mL)中の6−メルカプト−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(3.5g、20ミリモル)の溶液に、%−クロロメチル−4−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)チアゾール(5.7g、20ミリモル)、続いて炭酸セシウム(6.4g、20ミリモル)を加えた。その結果できた混合物を16時間攪拌し、水(100mL)で希釈した。沈殿物を濾過により集め、乾燥し、EtOAcに溶解し、そしてシリカゲルのプラグを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残分を、イソ−プロパノール中の再結晶により精製して5.21g(61%)のクリーム色の結晶を得た。(融点123−124℃)C22H18F3NOS2から算定した理論値:C,60.95%;H,4.19%;N,3.23%;測定値:C,60.79%;H,4.09%;N,3.09%.
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−イリデン}酢酸(化合物7D)の調製
窒素雰囲気下、グリオキシル酸一水和物(2.0g、22ミリモル)中の6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(2.0g、4.6ミリモル)のスラリーを、160℃に温め、1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷まし、EtOAc(100mL)に溶解し、そして濾過した。濾液を、水(50mLx3)および食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、エタノール中の再結晶により精製して1.02g(45%)の黄色固形物を得た。C24H18NO3S2から算定した理論値:C,58.89%;H,3.71%;N,2.86%;測定値:C,58.715;H,3.56%;N,2.77.
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−イル}酢酸(化合物7)の調製
冷却した氷酢酸(3mL)中の{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−イルデン}酢酸(0.50g、1.0ミリモル)の溶液に、亜鉛粉末(0.30g、4.5ミリモル)を加えた。その結果できた混合物を1時間攪拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合せた抽出液を水および食塩水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残分を、メタノール中の再結晶により精製して0.273g(54%)の白色結晶を得た。(158−159℃)C24H22NO3S2から算定した理論値:58.64%;H,4.10%;N,2.85%;測定値:C,58.94%;H,3.97%;N,2.69%.
冷却した氷酢酸(3mL)中の{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−イルデン}酢酸(0.50g、1.0ミリモル)の溶液に、亜鉛粉末(0.30g、4.5ミリモル)を加えた。その結果できた混合物を1時間攪拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合せた抽出液を水および食塩水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残分を、メタノール中の再結晶により精製して0.273g(54%)の白色結晶を得た。(158−159℃)C24H22NO3S2から算定した理論値:58.64%;H,4.10%;N,2.85%;測定値:C,58.94%;H,3.97%;N,2.69%.
実施例8
{2−メチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル}−酢酸(化合物8)の合成
(2−メチル−2H−クロメン−2−イル)−酢酸エチルエステル(化合物8A)の調製
DMF(200mL)中の2−ヒドロキシ−3−メチルベンジルアルデヒド(5.0g、40.9ミリモル)およびイソプロピリデンマロン酸ジエチル(8.2g、40.9ミリモル)の懸濁液を、一晩135℃に加熱した。DMFをロトバップにより除去し、残分を、水およびEtOAcで処理した。層を分離し、水層をEtOAc(100mLx3)で抽出した。合せた有機層をMgSO4上で乾燥し、そして濾過した。溶媒を除去し、粗製生成物を、シリカゲルカラムを介して精製して所望の生成物を白色固形物(5.98g、63%)として得た。MS233(M+1)+
{2−メチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル}−酢酸(化合物8)の合成
(2−メチル−クロマン−2−イル)−酢酸エチルエステル(化合物8B)の調製
化合物8Aを、触媒として10%Pd/Cを用いMeOH中で水素化した。混合物を、次いで、濾過し、EtOAcで洗浄した。溶媒を乾燥して生成物を粘稠な油状物質(3.7g、100%)として得た。MS235(M+1)+
(6−クロロスルホニル−2−メチル−クロマン−2−イル)−酢酸エチルエステル(化合物8C)の調製
化合物8B(4.94g、21ミリモル)をCHCl3(100mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。クロロスルホン酸(4.92g、42ミリモル)を滴下した。反応混合物を、0℃で30分間、続いて室温で3時間攪拌した。反応を氷でクエンチした。抽出仕上げに続くカラムクロマトグラフィーにより、生成物を黄色がかった油状物質(300mg、4%)として得た。MS331(M−1)+
(6−メルカプト−2−メチル−クロマン−2−イル)−酢酸エチルエステル(化合物8D)の調製
化合物8Dを、1Cと同じ方法により92%収率でメチルエステル(大部分)およびエチルエステル(少量)の混合物として製造した。MS265(M+1、Etエステル)+、MS251(M+1、Meエステル)+
{2−メチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル}−酢酸メチル/エチルエステル(化合物8E)の調製
化合物8Eを、1Dと同じ方法により41%収率で製造した。混合物は、主としてメチルエステルであり、痕跡のエチルエステルを有した。MS508(M+1、Meエステル)+、MS5221(M+1、Etエステル)+
{2−メチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル}−酢酸(化合物8)の調製
化合物8を、1Eと同じ方法により化合物8Eから58%収率で製造した。MS494(M+1)+
化合物8を、1Eと同じ方法により化合物8Eから58%収率で製造した。MS494(M+1)+
実施例9
{2,8−ジメチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル}−酢酸(化合物9)の合成
(2,8−ジメチル−クロメン−2−イル)−酢酸エチルエステル(化合物9A)の調製
化合物9Aを、73%収率で1Aと同様に製造した。MS247(M+1)+
{2,8−ジメチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル}−酢酸(化合物9)の合成
(6−メルカプト−2,8−ジメチル−クロマン−2−イル)−酢酸メチルエステル(化合物9D)の調製
化合物9Dを、溶媒としてMeOHを用い1Cと同じ方法により90%収率で製造した。エチルエステルは、完全にメチルエステルにエステル交換反応をした。MS266、M+
{2,8−ジメチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル}−酢酸メチルエステル(化合物9E)の調製
化合物9Eを、1Dと同じ方法により75%収率で製造した。MS522(M+1)+
{2,8−ジメチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル}−酢酸(化合物9)の調製
化合物9を、1Eと同じ方法により50%収率で製造した。MS508(M+1)+
化合物9を、1Eと同じ方法により50%収率で製造した。MS508(M+1)+
実施例10
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル}−酢酸(化合物10)の合成
(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−酢酸メチルエステル(化合物10A)の調製
ブロモ酢酸メチル(6.32g、41.3ミリモル)を、水素化ナトリウム(1.65g、41.3ミリモル)および1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(5.0g、37.5ミリモル)の攪拌溶液に徐々に加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を除去した後、残分を水およびエーテルで希釈した。層を分離し、水層をエーテル(3x50ml)で抽出した。合せた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して所望の生成物10A(5.29g、69%)を黄色油状物質として得た。MS:206(M+1)+.
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル}−酢酸(化合物10)の合成
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル}−酢酸メチルエステル(化合物10D)の調製
化合物10Dを、化合物1Dと同様に調製した。収率は、フラッシュカラム精製後6%であった。MS:493(M+1)+.
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル}−酢酸(化合物10)の調製
化合物10を、化合物1と同様に調製した。化合物10を、4%収率で調製した。MS:479(M+1)+.
化合物10を、化合物1と同様に調製した。化合物10を、4%収率で調製した。MS:479(M+1)+.
実施例11
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル}−酢酸(化合物11)の合成
(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−酢酸メチルエステル(化合物11A)の調製
11Aを、化合物1Aと同様に調製した。99%収率。MS:206(M+1)+.
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル}−酢酸(化合物11)の合成
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル}−酢酸メチルエステル(化合物11D)の調製
化合物11Dを、化合物1Dと同様に調製した。収率は、フラッシュカラム精製後40%であった。MS:493(M+1)+.
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−イル}−酢酸(化合物11)の調製
化合物11を、化合物1と同様に調製した。化合物11を、4%収率で調製した。MS:479(M+1)+.
化合物11を、化合物1と同様に調製した。化合物11を、4%収率で調製した。MS:479(M+1)+.
実施例12
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−イル}−酢酸(化合物12)の合成
(2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−酢酸メチルエステル(化合物12A)の調製
12Aを、化合物1Aと同様に調製した。95%収率。MS:220(M+1)+.
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−イル}−酢酸(化合物12)の合成
(6−クロロスルホニル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−酢酸メチルエステル(化合物12B)の調製
12Bを、化合物1Bと同様に調製した。11%収率。MS:318(M+1)+.
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル}−酢酸メチルエステル(化合物12D)の調製
化合物12Dを、化合物1Dと同様に調製した。収率は、36%であった。MS:507(M+1)+.
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−イル}−酢酸(化合物12)の調製
化合物12を、化合物1と同様に調製した。化合物12を、70%収率で調製した。MS:493(M+1)+.
化合物12を、化合物1と同様に調製した。化合物12を、70%収率で調製した。MS:493(M+1)+.
実施例13
{7−メトキシ−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−酢酸(化合物13)の合成
(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−酢酸エチルエステル(化合物13A)の調製
25mlのTHF中の7−メトキシ−2−テトラロン(4.5g、25.5ミリモル)を、100mlのTHF中の1.6Mのn−ブチルリチウム(24ml)およびホスホノ酢酸トリエチル(8.59g、38.3ミリモル)の攪拌溶液に加えた。混合物を、室温で一晩攪拌した。次いで、水(100ml)を加え、層を分離した。水層を、エーテルで抽出した(2x50ml)。合せた有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させて暗色油状物質を得た。それを、20%EtOAc/ヘキサン類で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して純粋な生成物を黄色油状物質(5.5g、88%)として得た。化合物13Aを、次いで、Pd/C(20%)により触媒される不飽和油状物質の水素化により90%収率で調製した。MS:249(M+1)+.
{7−メトキシ−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−酢酸(化合物13)の合成
(6−クロロスルホニル−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−酢酸エチルエステル(化合物13B)の調製
13Bを、化合物1Bと同様に調製した。59%収率。MS:311(M−Cl)+.
(6−メルカプト−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−酢酸メチルエステル(化合物13C)の調製
13Cを、化合物1Cと同様に調製した。収率は、フラッシュカラム精製後34%であった。MS:265(M−1)+.
{7−メトキシ−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−酢酸メチルエステル(化合物13D)の調製
化合物13Dを、化合物1Dと同様に調製した。収率は、フラッシュカラム精製後23%であった。MS:522(M+1)+.
{7−メトキシ−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−酢酸(化合物13)の調製
化合物13を、化合物1と同様に調製した。化合物13を、81%収率で調製した。MS:508(M+1)+.
化合物13を、化合物1と同様に調製した。化合物13を、81%収率で調製した。MS:508(M+1)+.
実施例14
7−メトキシ−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル−酢酸(化合物14)の合成
7−メトキシ−クロマン−2−オン(化合物14A)の調製
化合物14Aを、10%Pd/Cにより触媒される7−メトキシ−クロメン−2−オンの水素化により96%収率で調製した。MS:179(M+1)+.
7−メトキシ−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル−酢酸(化合物14)の合成
3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−チオシアナト−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(化合物14B)の調製
化合物14A(3g)、KSCN(4.9g)を、0℃でMeOH(125mL)に溶解し、Br2(3g)を加え、次いで、2時間攪拌した。反応混合物を、水(200mL)および酢酸エチル(200mL)でクエンチした。酢酸エチルを分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して化合物14B(3.5g)を得た。融点105−106℃;MS:268(M+1)+.
6−メルカプト−7−メトキシ−クロマン−2−オール(化合物14C)の調製
化合物14B(3.5g)を、500mLのトルエンに溶解し、−78℃に冷却した。ジバル(トルエン中の1M溶液、40mL)を、30分にわたって反応物に加えた。反応混合物を、この温度で2時間攪拌した。水(10mL)を徐々に加え、スラリーを室温に温め、攪拌を一晩続けた。有機層をデカントし、乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去して化合物14Cを油状物質(2.2g)として得た。MS:211(M−1)+.
6−メルカプト−7−メトキシ−クロマン−2−イル−酢酸メチルエステル(化合物14D)の調製
CDCl3(25mL)中の化合物14C(2.2g)およびトリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル(2.2g)の混合物を、3時間60℃に加熱した。室温に冷ました後、エーテルを加え、そして混合物を、エーテルで溶出する短いシリカゲルカラムを通過させた。溶媒を除去して化合物14Dを油状物質(150mg)として得た。MS:267(M−1)+.
7−メトキシ−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル−酢酸メチルエステル(化合物14E)の調製
化合物14Eを、化合物14Dを用い実施例1Dの方法により調製した。化合物14Eを、20%収率で調製した。MS:524(M+1)+.
7−メトキシ−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル−酢酸(化合物14)の調製
化合物14を、化合物14Eを用い実施例1の方法により調製した。MS:510(M+1)+.
化合物14を、化合物14Eを用い実施例1の方法により調製した。MS:510(M+1)+.
実施例15
7−メチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル−酢酸(化合物15)の合成
7−メチル−クロマン−2−オン(化合物15A)の調製
化合物15Aを、化合物7−メチル−クロメン−2−オンを用い実施例1Aの方法により調製した。MS:163(M+1)+.
7−メチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル−酢酸(化合物15)の合成
3−(2−ヒドロキシ−4−メチル−5−チオシアナト−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(化合物15B)の調製
化合物15Bを、化合物15Aを用い実施例1Bの方法により調製した。MS:252(M+1)+.
7−メチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル−酢酸メチルエステル(化合物15E)の調製
化合物15Eを、化合物15Dを用い実施例1Dの方法により調製した。化合物15Eを、45%収率で調製した。MS:508(M+1)+.
7−メチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル−酢酸(化合物15A)の調製
化合物15を、化合物15Eを用い実施例1の方法により調製した。化合物15を、30%収率で調製した。MS:494(M+1)+.
化合物15を、化合物15Eを用い実施例1の方法により調製した。化合物15を、30%収率で調製した。MS:494(M+1)+.
実施例16
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2H−クロメン−3−カルボン酸(化合物16)の合成
2H−クロメン−3−カルボニトリル(化合物16A)の調製
2−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(14g)、アクリル酸ニトリル(30.5g)およびDABCO(5.1g)を、24時間加熱還流した。反応混合物を冷まし、濃縮した。粗製油状物質を、エーテル(300mL)および2NのHCl(200mL)と混合し、30分間攪拌した。エーテル層を水、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して油状化合物16A(16.8g)を得た。MS:158(M+1)+.
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2H−クロメン−3−カルボン酸(化合物16)の合成
2H−クロメン−3−カルボン酸(化合物16B)の調製
化合物16A(16.8g)、10%NaOH(500mL)を、12時間加熱還流した。反応混合物を0℃に冷却し、濃HClでpH2まで酸性にした。生成物を析出し、濾過し、減圧下で乾燥してオフホワイトの固形物(13.3g)の化合物16Bを得た。MS:177(M+1)+.
2H−クロメン−3−カルボン酸メチルエステル(化合物16C)の調製
MeOH(200mL)中の化合物16B(5g)および濃HCl(2mL)を、30時間加熱還流した。反応混合物を、水(200mL)およびエーテル(200mL)でクエンチした。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮してオフホワイト固形物の化合物16C(4.2g)を得た。融点56−57℃;MS:191(M+1)+.
6−メルカプト−2H−クロメン−3−カルボン酸メチルエステル(化合物16E)の調製
化合物16Eを、化合物16Dを用い実施例1Cの方法により調製した。化合物16Eを、20%収率で調製した。MS:221(M−1)+.
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2H−クロメン−3−カルボン酸メチルエステル(化合物16F)の調製
化合物16Fを、化合物16Eを用い実施例1Dの方法により調製した。化合物16Fを、45%収率で調製した。MS:478(M+1)+.
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2H−クロメン−3−カルボン酸(化合物16)の調製
化合物16を、化合物16Fを用い実施例1の方法により調製した。化合物16を、30%収率で調製した。MS:464(M+1)+.
化合物16を、化合物16Fを用い実施例1の方法により調製した。化合物16を、30%収率で調製した。MS:464(M+1)+.
実施例17
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−3−カルボン酸(化合物17)の合成
クロマン−3−カルボン酸メチルエステル(化合物17A)の調製
化合物17Aを、化合物16Cを用い実施例3Aの方法により調製した。化合物17Aを、95%収率で調製した。MS:193(M−1)+.
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−3−カルボン酸(化合物17)の合成
6−メルカプト−クロマン−3−カルボン酸メチルエステル(化合物17C)の調製
化合物17Cを、化合物17Bを用い実施例1Cの方法により調製した。化合物PPCを、85%収率で調製した。融点83−84℃;MS:223(M−1)+.
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−3−カルボン酸メチルエステル(化合物17D)の調製
化合物17Dを、化合物17Cを用い実施例1Dの方法により調製した。化合物17Dを、45%収率で調製した。MS:480(M+1)+.
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−3−カルボン酸(化合物17)の調製
化合物17を、化合物17Dを用い実施例1の方法により調製した。化合物17を、65%収率で調製した。融点139−140℃;MS:466(M+1)+.
化合物17を、化合物17Dを用い実施例1の方法により調製した。化合物17を、65%収率で調製した。融点139−140℃;MS:466(M+1)+.
実施例18
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−3−イル−酢酸(化合物18)の合成
クロマン−3−イル−メタノール(化合物18A)の調製
化合物17A(3g)を、−78℃で300mLのトルエンに溶解した。ジバルH(トルエン中の1M溶液、32mL)を、30分にわたって反応物に加えた。反応混合物を、この温度で2時間攪拌した。2NのNaOH(5mL)を徐々に加え、スラリーを室温に温め、そして攪拌を一晩続けた。有機層をデカントし、乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去してオフホワイト固形物の化合物18A(2.5g)を得た。MS:165(M+1)+.
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−3−イル−酢酸(化合物18)の合成
トルエン−4−スルホン酸クロマン−3−イルメチルエステル(化合物18B)の調製
化合物18A(3.6g)を、室温でピリジン(11mL)に溶解した。塩化トルエンスルホニル(4.5g)を加え、6時間攪拌した。反応混合物を2NのHCl(500mL)でクエンチし、エーテルで抽出した(2X200mL)。合せたエーテルを、水、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮してオレンジ色の固形物の化合物18B(4.2g)を得た。融点83−84℃;MS:319(M+1)+。
クロマン−3−イル−アセトニトリル(化合物18C)の調製
25mLのDMF中の化合物18B(1.25g)、NaCN(0.15g)を、12時間60℃に加熱した。溶媒を除去し、反応混合物を、水(125mL)およびエーテル(125mL)と混合した。エーテル層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して化合物18C(0.67g)を得た。融点54−55.5℃;MS:174(M+1)+.
6−メルカプト−クロマン−3−イル−アセトニトリル(化合物18E)の調製
化合物18Eを、化合物18Dを用い実施例1Cの方法により調製した。化合物18Eを、35%収率で調製した。MS:204(M−1)+.
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−3−イル−アセトニトリル(化合物18F)の調製
化合物18Fを、化合物18Eを用い実施例1Dの方法により調製した。化合物18Fを、80%収率で調製した。MS:461(M+1)+.
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−3−イル−酢酸(化合物18)の調製
化合物18F(1.5g)、MeOH(5mL)、THF(25mL)、50%NaOH(5mL)、水(5mL)を、一晩加熱還流した。溶媒を除去した。粗製残分を、水(200mL)およびエーテル(200mL)と混合した。混合物を、2NのHClでpH2へと酸性にした。エーテル層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して油状生成物を得た。油状物質を20mLのMeOHと混合し、白色沈殿物を形成するまで室温で攪拌した。固形物を濾過して化合物18(0.75g)を得た。融点149−149.5℃;MS:480(M+1)+.
化合物18F(1.5g)、MeOH(5mL)、THF(25mL)、50%NaOH(5mL)、水(5mL)を、一晩加熱還流した。溶媒を除去した。粗製残分を、水(200mL)およびエーテル(200mL)と混合した。混合物を、2NのHClでpH2へと酸性にした。エーテル層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して油状生成物を得た。油状物質を20mLのMeOHと混合し、白色沈殿物を形成するまで室温で攪拌した。固形物を濾過して化合物18(0.75g)を得た。融点149−149.5℃;MS:480(M+1)+.
実施例19
{6−メトキシ−5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−インダン−1−イル}−酢酸(化合物19)の合成
(6−メトキシ−インダン−1−イル)−酢酸エチルエステル(化合物19A)の調製
THF(15mL)中の6−メトキシ−1−インダノン(5.0g、30.8ミリモル)およびホスホノ酢酸トリエチル(13.82g、61.6ミリモル)を、水素化ナトリウム(2.46g、61.6ミリモル)およびエタノール(1.06g、23.1ミリモル)の攪拌溶液に加えた。混合物を、一晩80℃で加熱した。減圧下で溶媒を除去した後、残分を水(50ml)で希釈し、エーテル(50ml)で層にした。層を分離し、水層を、エーテルで抽出した(2x25ml)。合せた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して粗製暗色油状物質を得た。それを、10%EtOAc/ヘキサン類で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して黄色固形物を39%収率で得た。化合物19Aを、次いで、Pd/C(10%)により触媒される不飽和固形物の水素化により定量的収率で調製した。MS:235(M+1)+.
{6−メトキシ−5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−インダン−1−イル}−酢酸(化合物19)の合成
{6−メトキシ−5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−インダン−1−イル}−酢酸メチルエステル(化合物19D)の調製
化合物19Dを、化合物1Dと同様に調製した。収率は、フラッシュカラム精製後51%であった。MS:522(M+1)+.
{6−メトキシ−5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−インダン−1−イル}−酢酸(化合物19)の調製
化合物19を、化合物1と同様に調製した。化合物19を、14%収率で調製した。MS:494(M+1)+.
化合物19を、化合物1と同様に調製した。化合物19を、14%収率で調製した。MS:494(M+1)+.
実施例20
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−4−オキソ−クロマン−3−イリデン−酢酸(化合物20)の合成
4−オキソ−クロマン−3−イリデン−酢酸(化合物20A)の調製
5mLのMeOHおよび5mLの水中の4−クロマノン(1.2g)、グリオキシル酸一水和物(3g)、NaOH(1.6g)の溶液を、2時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、25mLの水と混合し、HClでpH2まで酸性にした。生成物を析出し、濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥してオフホワイト固形物の化合物20A(0.38g)を得た。融点134−136℃;MS:205(M+1)+.
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−4−オキソ−クロマン−3−イリデン−酢酸(化合物20)の合成
4−オキソ−クロマン−3−イル−酢酸メチルエステル(化合物20B)の調製
ジオキサン中の化合物20A(0.38g)、錫粉末(0.5g)、1mLのMeOH、5mLの4NのHClの溶液を、2時間加熱還流した。反応混合物を0℃に冷却し、固形物を濾過した。濾液を、50mLの酢酸エチルおよび50mlの水と混合した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。濃縮して化合物20B(0.4g)を得た。MS:221(M+1)+。
6−メルカプト−4−オキソ−クロマン−3−イル−酢酸メチルエステル(化合物20D)の調製
化合物20Dを、化合物20Cを用い実施例1Cの方法により調製した。化合物20Dを、75%収率で調製した。MS:251(M−1)+.
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−4−オキソ−クロマン−3−イリデン−酢酸メチルエステル(化合物20E)の調製
化合物20Eを、化合物20Dを用い実施例1Dの方法により調製した。化合物20Eを、65%収率で調製した。融点93−94℃;MS:508(M+1)+.
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−4−オキソ−クロマン−3−イリデン−酢酸(化合物20)の調製
化合物20を、化合物20Eを用い実施例1の方法により調製した。化合物20を、10%収率で調製した。MS:494(M+1)+.
化合物20を、化合物20Eを用い実施例1の方法により調製した。化合物20を、10%収率で調製した。MS:494(M+1)+.
実施例21
3−{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−プロピオン酸(化合物21)の合成
3−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−プロピオン酸メチルエステル(化合物21A)の調製
150mLのアセトニトリル中のインドリン(6.15g)、3−ブロモプロピオン酸メチル(13g)、炭酸カリウム(21g)の溶液を、16時間還流した。反応混合物を濃縮し、300mLのエーテルと混合した。混合した反応溶液を濾過し、濃縮して化合物UUA(8g)を得た。MS:206(M+1)+.
3−{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−プロピオン酸(化合物21)の合成
3−(5−チオシアナト−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−プロピオン酸メチルエステル(化合物21B)の調製
化合物21Bを、化合物21Aを用い実施例14Bの方法により調製した。化合物21Bを、80%収率で調製した。MS:263(M−1)+.
3−(5−メルカプト−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−プロピオン酸メチルエステル(化合物21C)の調製
水素化硼素ナトリウム(0.6g)を、0℃で20mLのMeOH中の化合物21B(0.65g)の溶液に15分の間少しずつ加えた。混合物を、室温で更に30分間攪拌し、50mLの水および50mLのエーテルでクエンチした。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して化合物21C(0.42g)を得た。MS:236(M−1)+.
3−{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−プロピオン酸メチルエステル(化合物21D)の調製
化合物21Dを、化合物21Cを用い実施例1Dの方法により調製した。化合物21Dを、20%収率で調製した。MS:493(M+1)+.
3−{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−プロピオン酸(化合物21)の調製
化合物21を、化合物21Dを用い実施例1の方法により調製した。化合物21を、60%収率で調製した。融点78−80℃;MS:479(M+1)+.
化合物21を、化合物21Dを用い実施例1の方法により調製した。化合物21を、60%収率で調製した。融点78−80℃;MS:479(M+1)+.
実施例22
6−メトキシ−5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−3−オキソ−3H−ベンゾ[d]イソオキサゾ−2−イル−酢酸(化合物22)の合成
2,N−ジヒドロキシ−4−メトキシ−ベンズアミド(化合物22A)の調製
50%(w/w)NaOH(28mL)を、水(65mL)中のNH2OH塩酸塩(13.9g、0.2モル)の溶液に室温で少しずつ加えた。ジオキサン(50mL)中の2−ヒドロキシ−4−メトキシ−安息香酸メチルエステル(18.2g、0.1モル)を滴下し、室温で更に6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、300mLの水と混合し、濃HClでpH5まで酸性にした。生成物を析出し、濾過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥してオフホワイト固形物の化合物22A(17.3g)を得た。MS:184(M+1)+.
6−メトキシ−5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−3−オキソ−3H−ベンゾ[d]イソオキサゾ−2−イル−酢酸(化合物22)の合成
6−メトキシ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−オン(化合物22B)の調製
200mLのTHF中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(30.5g)を、300mLのTHF中のRRA(17.3g)の還流溶液に滴下し、更に1.5時間還流した。反応混合物を濃縮し、400mLの水と混合し、濃HClでpH2まで酸性にした。生成物を析出し、濾過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥してオフホワイト固形物の化合物RRB(6.1g)を得た。MS:166(M+1)+.
6−メトキシ−3−オキソ−3H−ベンゾ[d]イソオキサゾール−2−イル−酢酸メチルエステル(化合物22C)の調製
KN(TMS)2(7.2g)を、150mLのTHF中の化合物22B(4g)の溶液に0℃で少しずつ加え、0℃で更に1時間攪拌した。ブロモ酢酸メチル(7g)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、150mLの酢酸エチルおよび100mLの2NのHClでクエンチした。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮してオフホワイト固形物の化合物22C(2.5g)を得た。融点185−188℃;MS:238(M+1)+.
5−クロロスルホニル−6−メトキシ−3−オキソ−3H−ベンゾ[d]イソオキサゾール−2−イル−酢酸メチルエステル(化合物22D)の調製
化合物22Dを、化合物22Cを用い実施例1Bの方法により調製した。粗製生成物を、直接用いた。
5−メルカプト−6−メトキシ−3−オキソ−3H−ベンゾ[d]イソオキサゾール−2−イル−酢酸メチルエステル(化合物22E)の調製
化合物22Eを、化合物22Dを用い実施例1Cの方法により調製した。化合物22Eを、10%収率で調製した。MS:268(M−1)+.
6−メトキシ−5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−3−オキソ−3H−ベンゾ[d]イソオキサゾール−2−イル−酢酸メチルエステル(化合物22F)の調製
化合物22Fを、化合物22Eを用い実施例1Dの方法により調製した。化合物22Fを、10%収率で調製した。MS:525(M+1)+.
6−メトキシ−5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−3−オキソ−3H−ベンゾ[d]イソオキサゾ−2−イル−酢酸(化合物22)の調製
化合物22を、化合物22Fを用い実施例1の方法により調製した。化合物22を、50%収率で調製した。融点245−247℃;MS:511(M+1)+.
化合物22を、化合物22Fを用い実施例1の方法により調製した。化合物22を、50%収率で調製した。融点245−247℃;MS:511(M+1)+.
実施例23
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸(化合物23)の合成
4−(3−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−オキソ−酪酸メチルエステル(化合物23A)の調製
20mlのアセトニトリル中の2−クロロアセト酢酸メチル(15.0g、0.10モル)の溶液を、400mlのアセトニトリル中の3−メトキシチオフェノール(14.0g、0.10モル)および炭酸セシウム(65.2g、0.20モル)の混合物に30分にわたり滴下した。混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、セライト(Celite)(登録商標)を通じて濾過した。濾液を濃縮し、順相クロマトグラフィーを用いて精製した。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.21(dt,1H),6.95−6.85(m,2H),6.78(dd,1H),3.82(s,2H),3.80(s,3H),3.74(s,3H),3.65(s,2H),MS(ES(M−1)=253).
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸(化合物23)の合成
4−(3−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−オキソ−酪酸メチルエステル(化合物23A)の調製
(6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)酢酸メチルエステル(化合物23B)の調製
実施例23Aの生成物(2.54g、0.01モル)を、室温で25mlのメタンスルホン酸に滴下し、溶液を同じ温度で15分間攪拌し、次いで、反応混合物を250mlの氷−水に加えた。水性混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機相を、食塩水、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して23Bをかなりの純度で得た。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.64(d,1H),7.32(d,1H),7.18(s,1H),7.04(dd,1H),3.88(s,3H),3.82(s,2H),3.71(s,3H),MS(ES(M+1)=236).
(6−ヒドロキシ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)酢酸メチルエステル(化合物23C)の調製
−78℃で50mlのジクロロメタン中の実施例23Bの生成物(2.20g、9.32ミリモル)の攪拌溶液に、50mlのジクロロメタン中の三臭化硼素(11.68g、46.6ミリモル)の溶液を滴下した。三臭化硼素の添加終了後、反応混合物を−78℃で1時間維持し、次いで、室温に到達させ、同じ温度で一晩攪拌した。混合物を0℃に冷却し、100mlの水で慎重にクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そして順相クロマトグラフィーを用いて精製して標記生成物を得た。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.59(d,1H),7.25(d,1H),7.16(s,1H),6.92(dd,1H),5.20(brs,1H),3.82(s,2H),3.71(s,3H),MS(ES(M+1)=223).
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸メチルエステル(化合物23D)の調製
標記化合物を、化合物6Eと同様の方法で化合物23Cから調製した。MS m/z478(M+1).
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸(化合物23)の調製
標記化合物を、化合物6と同様の方法で化合物23Dから調製した。MS m/z464(M+1).
標記化合物を、化合物6と同様の方法で化合物23Dから調製した。MS m/z464(M+1).
実施例24
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−インドール−1−イル}−酢酸(化合物24)の合成
5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−1H−インドール(化合物24A)の調製
5−ヒドロキシインドール(200mg、1.5ミリモル)を、クロリド5−クロロメチル−4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール(0.50g、1.7ミリモル)およびCs2CO3(2.37g、7.27ミリモル)と共にアセトニトリル(10mL)に溶解した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。エーテル(50mL)およびH2Oを加え、攪拌を更に5分間続けた。層を分離し、水層をエーテル(2x100mL)で抽出した。合せた有機層をMgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。粗製生成物を、EtOAcおよびヘキサン類で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を白色固形物(0.3g、51%収率)として得た。MS m/z389(M+1)+.
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−インドール−1−イル}−酢酸(化合物24)の合成
5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−1H−インドール(化合物24A)の調製
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−インドール−1−イル}−酢酸メチルエステル(化合物24B)の調製
化合物24Bを、10Aと同じ方法で化合物24Aから56%収率で製造した。MS m/z461(M+1)+.
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−インドール−1−イル}−酢酸(化合物24)の調製
化合物24を、化合物24Bを用い実施例1の方法により調製した。化合物Xを、72%収率で調製した。MS m/z447(M−1)+.
化合物24を、化合物24Bを用い実施例1の方法により調製した。化合物Xを、72%収率で調製した。MS m/z447(M−1)+.
実施例25
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−インドール−1−イル}−酢酸(化合物25)の合成
(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−酢酸メチルエステル(化合物25A)の調製
化合物25Aを、66%収率で化合物10Aと同様に調製した。MS m/z192(M+1)+.
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−インドール−1−イル}−酢酸(化合物25)の合成
(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−酢酸メチルエステル(化合物25A)の調製
(5−メルカプト−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−酢酸メチルエステル(化合物25C)の調製
化合物25B(1.05g、4.2ミリモル)を、水(2ml)、メタノール(20ml)およびメルカプト酢酸(1.2g、13ミリモル)の溶液中で3時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗製生成物を、短いシリカゲルを通すクロマトグラフィーにかけて25Cを95%収率で得た。MS m/z224(M+1)+.
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−酢酸メチルエステル(化合物25D)の調製
化合物25Dを、1Dと同じ方法で化合物25Cから31%収率で製造した。MS m/z479(M+1)+.
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−インドール−1−イル}−酢酸メチルエステル(化合物25E)の調製
化合物25D(600mg、1.3ミリモル)、およびテトラクロロ−1,2−ベンゾキノン(300mg、1.3ミリモル)を、室温で10mlの無水エーテル中で1時間攪拌した。化合物25Eを、順相クロマトグラフィーを用い15%収率で精製した。MS m/z447(M−1)+.
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−インドール−1−イル}−酢酸(化合物25)の調製
化合物25を、化合物25Eを用い実施例1の方法により調製した。化合物25を、97%収率で調製した。MS m/z463(M−1)+.
化合物25を、化合物25Eを用い実施例1の方法により調製した。化合物25を、97%収率で調製した。MS m/z463(M−1)+.
生物学的測定
本発明の化合物は、当業者等により普通に用いられる標準測定法においてPPAR調節活性を示した。よって、このような化合物及びこのような化合物を含む処方物は、哺乳類における異常脂質血症を治療、予防または制御するのに有用である。
本発明の化合物は、当業者等により普通に用いられる標準測定法においてPPAR調節活性を示した。よって、このような化合物及びこのような化合物を含む処方物は、哺乳類における異常脂質血症を治療、予防または制御するのに有用である。
A.選択性測定
1. 試験A.HepG2肝細胞癌細胞系を用いる一過性トランスフェクション測定
HepG2細胞を、hPPARα、hPPARβまたはmPPARγキメラ受容体およびルシフェラーゼレポーター遺伝子を制御するウィルスのE1Bプロモーターの上流に酵母上流活性化配列(UAS)を有するレポーターをコードする発現プラスミドで一過的にトランスフェクションする。加えて、プラスミドpRSVβ−galを用いてトランスフェクション効率を制御する。HepG2細胞を、10%FBSおよび1μMの非必須アミノ酸を追加したDMEM中で生育させる。第一日目に、細胞を、2.5x106/皿で100mmの皿に分け入れ、37℃/5%CO2で一晩インキュベートする。二日目に、キメラ受容体、ルシフェラーゼレポーター遺伝子、およびβ−galをコードするプラスミドDNAで細胞を一過的にトランスフェクションする。各100mm皿の、15μgのルシフェラーゼレポーター(PG5E1b)DNA、15μgのGal4−PPARキメラ受容体DNA、および1.5μgのβ−galプラスミドDNAを、チューブ内の1.4mlのopti−MEMと混合する。28μlのリポフェクタミン(LipoFectamine)−2000試薬を、チューブ内の1.4mlのopti−MEMに加え、室温で5分間インキュベートする。希釈したリポフェクタミン−2000試薬をDNA混合物と合わせ、室温で20分間インキュベートする。新たな培地を各100mm皿の細胞に加えた後、14mlの培地が入っている100mm皿に2.8mlのリポフェクタミン2000−DNA混合物を滴下し、37℃で一晩インキュベートする。3日目に、細胞をトリプシン処理して100mm皿から離し、96ウェルのプレートに再プレーティングする。150μlの培地中の細胞をウェル当たり2.5x104細胞でプレーティングし、培地により希釈した50μlの化合物を加える。加えた比較物質および試験化合物の濃度は、50μMから50pMの範囲にある。化合物の添加後、プレートを、37℃で24時間インキュベートする。次に、細胞を100μlのPBSで1回洗浄し、溶解し、EG&Gベソールドマイクロルーマット(Bethold
MicroLumat)LB96P発光計により、製造元の推奨に従いトロピックス(Tropix)(登録商標)の2光ルシフェラーゼキットを用いルシフェラーゼおよびβ−gal活性を測定するために処理する。グラフパッドプリズム(GraphPad
Prism)(商標)プログラムを用いてEC50値を得る。驚くべきことには、本発明の化合物は、PPARαおよびPPARβの両方に活性を示す。よって、本発明の化合物は、高コレステロール血症および高脂質血症に対するかなりの治療上の適用を提供するはずである。本発明の化合物のHep G2−hベータEC50(゛EC50β゛)データおよびHep G2−hアルファEC50(゛EC50α゛)データを、下記の表1に示す。
1. 試験A.HepG2肝細胞癌細胞系を用いる一過性トランスフェクション測定
HepG2細胞を、hPPARα、hPPARβまたはmPPARγキメラ受容体およびルシフェラーゼレポーター遺伝子を制御するウィルスのE1Bプロモーターの上流に酵母上流活性化配列(UAS)を有するレポーターをコードする発現プラスミドで一過的にトランスフェクションする。加えて、プラスミドpRSVβ−galを用いてトランスフェクション効率を制御する。HepG2細胞を、10%FBSおよび1μMの非必須アミノ酸を追加したDMEM中で生育させる。第一日目に、細胞を、2.5x106/皿で100mmの皿に分け入れ、37℃/5%CO2で一晩インキュベートする。二日目に、キメラ受容体、ルシフェラーゼレポーター遺伝子、およびβ−galをコードするプラスミドDNAで細胞を一過的にトランスフェクションする。各100mm皿の、15μgのルシフェラーゼレポーター(PG5E1b)DNA、15μgのGal4−PPARキメラ受容体DNA、および1.5μgのβ−galプラスミドDNAを、チューブ内の1.4mlのopti−MEMと混合する。28μlのリポフェクタミン(LipoFectamine)−2000試薬を、チューブ内の1.4mlのopti−MEMに加え、室温で5分間インキュベートする。希釈したリポフェクタミン−2000試薬をDNA混合物と合わせ、室温で20分間インキュベートする。新たな培地を各100mm皿の細胞に加えた後、14mlの培地が入っている100mm皿に2.8mlのリポフェクタミン2000−DNA混合物を滴下し、37℃で一晩インキュベートする。3日目に、細胞をトリプシン処理して100mm皿から離し、96ウェルのプレートに再プレーティングする。150μlの培地中の細胞をウェル当たり2.5x104細胞でプレーティングし、培地により希釈した50μlの化合物を加える。加えた比較物質および試験化合物の濃度は、50μMから50pMの範囲にある。化合物の添加後、プレートを、37℃で24時間インキュベートする。次に、細胞を100μlのPBSで1回洗浄し、溶解し、EG&Gベソールドマイクロルーマット(Bethold
MicroLumat)LB96P発光計により、製造元の推奨に従いトロピックス(Tropix)(登録商標)の2光ルシフェラーゼキットを用いルシフェラーゼおよびβ−gal活性を測定するために処理する。グラフパッドプリズム(GraphPad
Prism)(商標)プログラムを用いてEC50値を得る。驚くべきことには、本発明の化合物は、PPARαおよびPPARβの両方に活性を示す。よって、本発明の化合物は、高コレステロール血症および高脂質血症に対するかなりの治療上の適用を提供するはずである。本発明の化合物のHep G2−hベータEC50(゛EC50β゛)データおよびHep G2−hアルファEC50(゛EC50α゛)データを、下記の表1に示す。
処方物
本発明の化合物は、単独で又は1種以上の治療薬と組み合わせて投与することができる。これらには、例えば、異常脂質血症、インスリン非依存型糖尿病、肥満、高血糖、高コレステロール血症、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、高トリグリセリド血症、または高インスリン血症を治療、予防または制御するための他の物質が含まれる。
本発明の化合物は、単独で又は1種以上の治療薬と組み合わせて投与することができる。これらには、例えば、異常脂質血症、インスリン非依存型糖尿病、肥満、高血糖、高コレステロール血症、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、高トリグリセリド血症、または高インスリン血症を治療、予防または制御するための他の物質が含まれる。
本化合物は、従って、このような疾患の予防および治療のための哺乳類への都合の良い投与用処方物に十分適合する。
以下の例は、本発明により提供される代表的処方物を更に具体的に説明する。
上記成分は、患者への静脈投与のため混合され生理的食塩水に溶解される。
成分は、均一に混合され、患者への経口投与に十分適合する錠剤へと圧縮される。
成分は、混合され、粉砕されて患者へ投与される硬ゼラチンカプセル剤に充填するのに適した材料を得る。
成分を、溶融により混合し、次いで、合計重量2.5gが入る型の中に注ぎいれる。
本発明の態様が具体的に説明され、記述されてきたが、これらの態様は、本発明の全ての可能な形態を具体的に説明し、表すことが意図される訳ではない。むしろ、本明細書で用いられる言葉は、制限というよりむしろ説明の言葉であり、本発明の精神および範囲から離れることなく種々の変化を為すことができることが分かる。
Claims (15)
- 式1を有する化合物:
[ここで、
V1は、3から6個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、1の位置の炭素原子は、2の位置の炭素原子に結合して5から8員環を形成し、ここで、
X0およびX1は、独立にOまたはSであり;
X2は、存在しないか、O、S、またはNR4であり;
Ar1は、置換または未置換のアリールまたはヘテロアリールであり;
R1、R2、およびR3は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−O−(CH2)pCF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−OH、−SH、−CF3、−S(O)pアルキル、S(O)pアリール、−(CH2)mOR4、もしくは−(CH2)mNR5R6、−COR4、−CO2H、−CO2R4、もしくは−NR5R6であるか、またはR1およびR2は、共に結合して置換または未置換の、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり;
R5およびR6は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、SO2アルキルもしくはSO2アリールであるか、または共に結合して0から3個のヘテロ原子を有する4から7員の環を形成し;
mは、0から5であり;
nは、0から5であり;そして
pは、0から2である]。 - V1が、−CH2CH2CO−O−、−CH2−CH2−O−CO−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、−HC=CH−HC=CH−、−N=CH−HC=CH−、−HC=N−HC=CH−、−HC=CH−N=CH−、−HC=CH−HC=N−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−O−CH2−、−CH2−HC=CH−、−CH2CH2−NH−CH2−、−COCH=CH−O−、−O−CH=CH−CO−、−O−CH=CH−、−CH=CH−O−、−O−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH2−O−、−CH2−CH2−CO−NR4、−CH2−CH2−CO−CH2−、−CH2−CH2−NR4−CH2−、−CH2−NR4−CH2−CH2−、−CH=CH−NR4−、−NR4−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH2−NR4−、−NR4−CH2−CH2−、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−O−、−CH2−CH2−CH2−O−、−O−CH(CH3)−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH(CH3)−O−、−CH2−CH2−CH2−NR4−、NR4−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CO−NR4−、−NR4−CO−CH2−CH2−、−O−NR4−CO−、−CO−NR4−O−、−O−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−O−、−CH2−CH2−NR4−CO−、−CH2−CH2−CH2−CO−、−CO−CH2−CH2−CH2−、−NR4−CO−CH2−CH2−、−CO−NR4−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CO−、−CH2−CO−CH2−、−CH2=CH2−S−、−S−CH2=CH2−、または−CO−CH2−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- 式1a、式1b、式1c、式1d、式1e、式1f、式1g、または式1hを有する請求項1に記載の化合物:
[ここで、
X0およびX1は、独立にOまたはSであり;
X2は、存在しないか、O、S、またはNR4であり;
Ar1は、置換または未置換のアリールまたはヘテロアリールであり;
R1、R2、およびR3は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−O−(CH2)pCF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−OH、−SH、−CF3、−S(O)pアルキル、S(O)pアリール、−(CH2)mOR4、もしくは−(CH2)mNR5R6、−COR4、−CO2H、−CO2R4、もしくは−NR5R6であるか、またはR1およびR2は、共に結合して置換または未置換の、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり;
R5およびR6は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、SO2アルキルもしくはSO2アリールであるか、または共に結合して0から3個のヘテロ原子を有する4から7員の環を形成し;
mは、0から5であり;
nは、0から5であり;そして
pは、0から2であり;
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、独立に、O、S、CR5R6、NR4、またはNであり;そして
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、十分な数の水素原子または置換基に結合して各原子の原子価を完全なものにするが、但し、Z1、Z2、Z3、およびZ4が、全て同時にはへテロ原子にはならず、Z1、Z2、Z3、およびZ4の中で多くて2個の隣接する原子がヘテロ原子であり、そして式1b、1c、1d、1f、および1gにおいて、Z1、Z2、Z3、およびZ4が、全て同時には炭素原子にはならない]。 - R1、R2、およびR3が、独立に、水素、アルキル、またはアルコキシである、請求項1または3に記載の化合物。
- R1およびR3が、水素であり;そして
R2が、アルキルまたはアルコキシである、請求項1、または3に記載の化合物。 - 式2を有する化合物:
[ここで、
V1は、3から6個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、1の位置の炭素原子は、2の位置の炭素原子に結合して5から8員環を形成し、ここで、
X0およびX1は、独立にOまたはSであり;
X2は、存在しないか、O、S、またはNR4であり;
Ar1は、置換または未置換のアリールまたはヘテロアリールであり;
R1、R2、およびR3は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−O−(CH2)pCF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−OH、−SH、−CF3、−S(O)pアルキル、S(O)pアリール、−(CH2)mOR4、もしくは−(CH2)mNR5R6、−COR4、−CO2H、−CO2R4、または−NR5R6であるか、またはR1およびR2は、共に結合して置換または未置換の、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり;
R5およびR6は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、SO2アルキルもしくはSO2アリールであるか、または共に結合して0から3個のヘテロ原子を有する4から7員の環を形成し;
mは、0から5であり;
nは、0から5であり;
pは、0から2であり;そして
Tは、2から6個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、3の位置の炭素原子は、4の位置の炭素原子に結合して4から8員環を形成する]。 - 式2a、式2b、式2c、式2d、式2e、式2f、式2g、または式2hを有する請求項6に記載の化合物:
[ここで、
X0およびX1は、独立にOまたはSであり;
X2は、存在しないか、O、S、またはNR4であり;
Ar1は、置換または未置換のアリールまたはヘテロアリールであり;
R1、R2、およびR3は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−O−(CH2)pCF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−OH、−SH、−CF3、−S(O)pアルキル、S(O)pアリール、−(CH2)mOR4、もしくは−(CH2)mNR5R6、−COR4、−CO2H、−CO2R4、または−NR5R6であるか、またはR1およびR2は、共に結合して置換または未置換の、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり;
R5およびR6は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、SO2アルキルもしくはSO2アリールであるか、または共に結合して0から3個のヘテロ原子を有する4から7員の環を形成し;
mは、0から5であり;
nは、0から5であり;
pは、0から2であり;
Tは、2から6個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、3の位置の炭素原子は、4の位置の炭素原子に結合して4から8員環を形成し;
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、独立に、O、S、CR5R6、NR4、またはNであり;そして
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、十分な数の水素原子または置換基に結合して各原子の原子価を完全なものにするが、但し、Z1、Z2、Z3、およびZ4が、全て同時にはへテロ原子にはならず、、Z1、Z2、Z3、およびZ4の中で多くて2個の隣接する原子がヘテロ原子であり、そして式2a、2b、2c、2d、2gおよび2hにおいて、Z1、Z2、Z3、およびZ4が、全て同時には炭素原子にはならない]。 - Tが、−CH2CH2CO−O−、−CH2−CH2−O−CO−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、−HC=CH−HC=CH−、−N=CH−HC=CH−、−HC=N−HC=CH−、−HC=CH−N=CH−、−HC=CH−HC=N−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−O−CH2−、−CH2−HC=CH−、−CH2CH2−NH−CH2−、−COCH=CH−O−、−O−CH=CH−CO−、−CH=CH−NR4−、−NR4−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH2−NR4−、−NR4−CH2−CH2−、−O−CH2−CH2−、−CH2−CH2−O−、CH2−CH2−CO−、−CH2−CO−CH2−、−CO−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CO−、−CO−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CO−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CO−CH2−、−CH2−CH2−CH2−NR4−、−NR4−CH2−CH2−CH2−、−O−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−O−、−CO−NR4−CH2−CH2−、NR4CO−CH2−CH2−、−CH2−CH2−NR4−CO−、または−CH2−CH2−CO−NR4−である、請求項7に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物および1種以上の担体、希釈剤または医薬品添加物を含む医薬組成物。
- 哺乳類におけるインスリン非依存型糖尿病を治療、予防または制御する方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上効果的な量の請求項1の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 哺乳類における高脂質血症を治療、予防または制御する方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上効果的な量の請求項1の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 哺乳類における高コレステロール血症を治療、予防または制御する方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上効果的な量の請求項1の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 哺乳類におけるアテローム動脈硬化症を治療、予防または制御する方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上効果的な量の請求項1の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 式1を有する化合物:
塩基の存在下で溶媒中
[ここで、
R10は、低級アルキルであり;
V1は、3から6個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、1の位置の炭素原子は、2の位置の炭素原子に結合して5から8員環を形成し、ここで、
X0およびX1は、独立にOまたはSであり;
X2は、存在しないか、O、S、またはNR4であり;
Xは、ハロゲンであり;
Ar1は、置換または未置換のアリールまたはヘテロアリールであり;
R1、R2、およびR3は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−O−(CH2)pCF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−OH、−SH、−CF3、−S(O)pアルキル、S(O)pアリール、−(CH2)mOR4、もしくは−(CH2)mNR5R6、−COR4、−CO2H、−CO2R4、もしくは−NR5R6であるか、あるいはNR5R6またはR1およびR2は、共に結合して置換または未置換の、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり;
R5およびR6は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、SO2アルキルもしくはSO2アリールであるか、または共に結合して1から3個のヘテロ原子を有する4から7員の環を形成し;
mは、0から5であり;
nは、0から5であり;そして
pは、0から2である]。 - 5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−インダン−2−カルボン酸;
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−インダン−2−イル}−酢酸;
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1−ベンゾピラン−2−カルボン酸;
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル}−酢酸;
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1−ベンゾピラン−2−イル}−酢酸;
5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸;
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−イル}酢酸;
{2−メチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル}−酢酸;
{2,8−ジメチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル}−酢酸;
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル}−酢酸;
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル}−酢酸;
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−イル}−酢酸;
7−メトキシ−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−酢酸;
7−メトキシ−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル−酢酸;
7−メチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル−酢酸;
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2H−クロメン−3−カルボン酸;
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−3−カルボン酸;
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−3−イル−酢酸;
{6−メトキシ−5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−インダン−1−イル}−酢酸;
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−4−オキソ−クロマン−3−イリデン−酢酸;
3−{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
6−メトキシ−5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−3−オキソ−3H−ベンゾ[d]イソオキサゾ−2−イル−酢酸;
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸;
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−インドール−1−イル}−酢酸;
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−インドール−1−イル}−酢酸;
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル}−酢酸,(2S);
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル}−酢酸,(2R);
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル}−酢酸,(2R);
{5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル}−酢酸,(2S);
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−カルボン酸,(2S);
6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−カルボン酸,(2R);
2−メチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−カルボン酸,(2R);
2−メチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−カルボン酸,(2S);
{7−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−2−イル}−酢酸,(2S);
{7−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−2−イル}−酢酸,(2R);
{4−メチル−5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−インドール−1−イル}−酢酸;
{2−メチル−5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−インドール−1−イル}−酢酸;
{3−メチル−5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−インドール−1−イル}−酢酸;
{6−メトキシ−5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−インドール−1−イル}−酢酸;
1−カルボキシメチル−2−メチル−5−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−1H−インドール−3−カルボン酸エチルエステル;
{6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−1H−インドール−3−イル}−酢酸;
{1−メチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ]−1H−インドール−3−イル}−酢酸;
{5−メトキシ−1−メチル−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸;
{5−メトキシ−6−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチルスルファニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸;および
薬学的に許容することのできるその塩から選ばれる化合物。
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