MXPA04007177A

MXPA04007177A - Alimentacion para animales baja en fosforo y metodo para hacer la misma.

Info

Publication number: MXPA04007177A
Application number: MXPA04007177A
Authority: MX
Inventors: Carlson Ting
Original assignee: Cargill Inc
Priority date: 2002-01-24
Filing date: 2003-01-24
Publication date: 2004-10-29
Also published as: BR0307147A; CA2474013A1; EP1476026A1; JP2005515763A; PL371597A1; ZA200406041B; US20050025874A1; CN1324979C; CN1642439A; WO2003061403A1; EP1476026A4

Abstract

Esta invencion describe compuestos que alteran la actividad de PPAR; la invencion tambien describe sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos, composiciones farmaceuticamente aceptables que comprenden los compuestos o sus sales, y metodos para utilizarlas como agentes terapeutico para tratar o prevenir hiperlipidemia e hipercolesteremia en un mamifero; la presente invencion tambien describe un metodo par obtener los compuestos descritos.

Description

DERIVADOS DE TIAZOL Y OXAZOL QUE MODULAN LA ACTIVIDAD DE PPAR CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos y formulaciones farmacéuticas que se pueden usar para tratar estados mediados por receptores de hormonas nucleares, más específicamente, a compuestos y formulaciones farmacéuticas que modulan la actividad de PPAR.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La hipercolesterolemia, hiperlipidemia y la diabetes son factores de riesgo bien reconocidos en el comienzo de la aterosclerosis y de la enfermedad cardiaca coronaria. La hipercolesterolemia y la hiperlipidemia se caracterizan por niveles excesivamente altos de colesterol y lípidos en la sangre. El conjunto del colesterol en sangre generalmente depende de la ingesta de colesterol en la dieta desde intestino, y de la biosíntesis de colesterol en todo el cuerpo, especialmente el hígado. La mayoría del colesterol en el plasma se lleva en lipoproteínas que contienen apolipoproteínas B, tales como lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). El riegos de la enfermedad arterial coronaria en el hombre aumenta cuando aumentan los niveles de LDL y VLDL. Contrariamente, los niveles altos de colesterol llevados en lipoproteínas de alta densidad (HDL) protegen contra la enfermedad arterial coronaria (Am. J. Med., 1977; 62:707-714). Las estatinas representan quizás la clase más importante de fármacos reductores de lípidos. Estos compuestos inhiben la HMG-CoA reductasa que está implicada en la etapa limitante de la velocidad en la biosíntesis del colesterol celular. Las estatinas representativas incluyen atorvastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina. La eficacia de estos compuestos depende de la regulación del receptor de LDL. Otros fármacos antilipidémicos importantes incluyen fibratos tales como gemfibril y clofibrato, secuestrantes del ácido biliar tales como colestiramina y colestipol, probucol y análogos de ácido nicotínico. Hasta la fecha, se ha desarrollo un gran número de agentes antidiabéticos orales. Los fármacos hipoglicémicos habitualmente más usados son las sulfonilureas. Las sulfonilureas se usan generalmente para estimular la insulina. La biguanidina metformina se usa generalmente para mejorar la sensibilidad a la insulina y disminuir el gasto de glucosa hepática. La acarbosa se usa para limitar la hiperglicemina postprandial. Las tiazolidin-2,4-dionas se usan para potenciar la acción de la insulina sin aumentar la secreción de insulina. Los receptores de la activación del proliferador peroxisómico (PPAR) están implicados en un número de procesos biológicos y estados mórbidos que incluyen hipercolesterolemia, hiperlipidemia, y diabetes. Los PPAR son miembros de la superfamilia de receptores nucleares de factores de transcripción que incluyen receptores de esteroides, de tiroides, y de vitamina D. Juegan un papel controlando la expresión de proteínas que regulan el metabolismo de lípidos. Además, los PPAR se activan por ácidos grasos y metabolitos de ácidos grasos. Hay tres subtipos de PPAR: PPAR , PPAR ß (también denominado como PPAR d), y PPAR ?. Cada receptor muestra un patrón diferente de expresión tisular, y diferencias en la activación mediante compuestos estructuralmente diversos. El PPAR ?, por ejemplo, se expresa de forma más abundante en el tejido adiposo y, a menores niveles, en el músculo esquelético, el corazón, el hígado, el intestino, el riñon, las células endoteliales vasculares y del músculo liso así como macrófagos. Los receptores de PPAR están asociados con la regulación de la sensibilidad a la insulina y de los niveles de glucosa en sangre, la diferenciación celular. En consecuencia, los PPAR se han asociado con obesidad, diabetes, carcinogénesis, hiperplasia, aterosclerosis, hiperlipidemia, e hipercolesterolemia. Además, los agonistas de PPAR a reducen los triglicéridos del plasma y el colestoerol LDL, y por lo tanto son útiles tratando hipertrigliceridemia, hiperlipidemia y obesidad. El PPAR ? está asociado con el desarrollo de diabetes melitus no dependiente de inulina (NIDDM), hipertensión, enfermedad arterial coronaria, hiperlipidemia y ciertos cánceres. Finalmente, se ha demostrado que la activación de PPAR ß aumenta los niveles de HDL. (Leibowitz, WO 97/28149, Agostos 1997). Más recientemente, se ha informado que un agonista selectivo de PPAR ß ha mostrado un aumento relacionado con la dosis en HDL-C sérico, y una disminución en LDL-C y VLDL-TG, en monos rhesus de edad media resistentes a la insulina (W. R. Oliver et al., PNAS, v. 98, pp. 5306-5311 , 2001 ). Los agentes antilipidémicos y antidiabéticos aún se consideran que no tienen efectividad uniforme. La efectividad de las terapias antidiabéticas y antilipidémicas está limitada en parte debido al mal cumplimietno por el paciente dados los efectos laterales inaceptables. Estos efectos laterales incluyen diarrea y malestar gastrointestinal, y en el caso de la terapia antidiabética, edema, hipoglicemia y hepatoxicidad. Además, cada tipo de fármaco no funciona igualmente bien en todos los pacientes. Por estar razones expuestas anteriormente, existe una necesidad de nuevos agentes antilipidémicos y antidiabéticos que se puedan usar solos o en combinación. Además, puede ser deseable la activación de PPAR ß sólo o en combinación con la activación simultánea de PPAR y/o PPAR ?, al formular un tratamiento para la dislipidemia.

SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención proporciona compuestos capaces de alterar la actividad de PPAR. Los compuestos de la presente invención se describen mediante la Fórmula I: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: T es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada, sustituida o no sustituida, o una cadena de hidrocarburo con heteroátomo que tiene de 3 a 6 átomos, en la que el átomo de carbono de la posición 2 está conectado al átomo de carbono de la posición 3 para formar un anillo de cinco a ocho miembros; W es O, S, CH2, CR4R5, NR3, cicloalquileno, o heterocicloalquileno; Y está ausente, O, CR4R5 en el que Y es CR4R5 o está ausente cuando E es O, S, o NR3; e Y es 0 o está ausente cuando W es CH2 o CR4R5; R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, -0-(CH2)pCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, S(0)palqu¡lo, S(0)parilo, -(CH2)mOR3, o -(CH2)mNR6R7, COR3, -C02H, -C02R3, o -NR6R7; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -Coalquilo, -Coarilo, cicloalquilo, C02alquilo, -C02arilo, -S02alquilo, -S02arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos; Xo y X1 son independientemente O o S; Ar1 es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; m es 0 a 5; n es 0 a 5; y p es 0 a 2. En una modalidad de la presente invención, se proporcionan compuestos como los descritos mediante las Fórmulas lia, Fórmula llb, Fórmula lie, Fórmula lid, O Fórmula Me: ? o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que: W es O, S, CH2, CR4R5, NR3, cicloalquileno, o heterocicloalquileno; Y está ausente, O, CR4R5 en el que Y es CR4R5 o está ausente cuando W es O, S, o NR3; e Y es O o está ausente cuando W es CH2 o CR4R5; R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, -0-(CH2)pCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3> S(0)Palquilo, S(0)parilo, -(CH2)mOR3, o -(CH2)mNR6R7, COR3, -0O2H, -C02R3, o -NR6R7; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos; R6 y Rr son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -COalquilo, -COarilo, cicloalquilo, -C02alquilo, -C02ar¡lo, -S02alquilo, -S02arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos; Xo y X1 son independientemente O o S; Ar1 es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; m es 0 a 5; n es 0 a 5; p es O a 2; y Y1, Y2, Y3 y Y4 son independientemente un átomo de carbono o un heteroátomo en el que el átomo de carbono y el heteroátomo están enlazados a un número suficiente de átomos de hidrógeno o sustituyentes para completar la valencia de cada átomo, con la condición de que Y1, Y2, Y3 y Y4 no sean todos heteroátomos, y de que no más de dos átomos adyacentes en Y1, Y2, Y3 y Y4 sean heteroátomos, y de que en las Fórmulas Ilb, lie y lid, Y1, Y2, Y3 y Y4 no sean todos átomos de carbono. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos como los descritos mediante la Fórmula Illa o la Fórmula lllb: lile o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que: W es O, S, CH2, CR4R5, NR3, cicloalquileno, o heterocicloalquileno; Y está ausente, O, CR4R5 en el que Y es CR4R5 o está ausente cuando W es O, S, o NR3; e Y es O o está ausente cuando W es CH2 o CR R5; R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, -0-(CH2)pCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, S(0)palquilo, S(0)par¡lo, -(CH2)mOR3, o -(CH2)mNR6R7, COR3, -C02H, -C02R3, o -NR6R7; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -COalquilo, -COarilo, cicloalquilo, -C02alquilo, -C02arilo, -S02alquilo, -S02arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos; Xo y X1 son independientemente O o S; Ar1 es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; m es 0 a 5; n es 0 a 5; p es 0 a 2; y Z1, Z2, y Z3 son independientemente un átomo de carbono o un heteroátomo en los que el átomo de carbono y el heteroátomo están enlazados a un número suficiente de átomos de hidrógeno o sustituyentes para completar la valencia de cada átomo, con la condición de que Z , Z2 y Z3 o sean todos heteroátomos, y de que en las Fórmulas Illa y lllb Z1, Z2 y Z3 no sean todos átomos de carbono. En aún otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para preparar los compuestos de las Fórmulas l-lll. El método de la presente invención incluye hacer reaccionar en un disolvente en presencia de una base tal como carbonato de cesio, con: en la que T, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Xo, X1, Ar1, m, n, y p son los mismos como se describen anteriormente; X es un halógeno; y R10 es un alquilo inferior. En otra modalidad de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I y uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes, farmacéuticamente aceptables. En una modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar, prevenir o controlar la hipercolesterolemia en un mamífero. El método comprende administrar al mamífero que lo necesito una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar, prevenir, o controlar la obesidad. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar, prevenir, o controlar la hiperglicemia. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar, prevenir, o controlar la aterosclerosis. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar, prevenir, o controlar la hipertrigliceridemia. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar, prevenir, o controlar la hiperinsulinemia.

En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar, prevenir, o controlar la diabetes. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar un paciente que muestra trastornos de glucosa asociados con glucocorticoides circulantes, hormona del crecimiento, catecolaminas, glucagón, u hormonas paratiroidea. Para cada estado mórbido tratable, prevenible, o controlable por el método de la presente invención, se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención al mamífero que lo necesite. En aún otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para preparar los compuestos de la fórmula I.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Se usan las siguientes definiciones, excepto que se describan de otro modo: alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, etc., significan tanto lineales como ramificados; pero con referencia a un radical individual, tal como "propilo", abarca sólo al radical de cadena lineal, refiriéndose específicamente a un isómero de cadena ramificada como "isopropilo". El término "alquilo" como se usa aquí se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado de 1 a 1 1 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-nutilo, sec-butilo, isobutilo, tere- butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares. El grupo alquilo también puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -0(CH2)o-2CF3, halógeno, nitro, ciano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -C02H, -COzalquiloíd-Ce), -NH2, -NHalquilo(C C6), -CONR'R", o -N(alquilo C^Ce)2, en los que R' y R" son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros. Los grupos alquilo útiles tienen de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo C C6). La expresión "alquilo inferior" como se usa aquí se refiere a un subconjunto de alquilo que significa un radical de hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares. Opcionalmente, el alquilo inferior se refiere como "alquilo C C6". El término "alquenilo" significa un radical de hidrocarburo insaturado lineal o ramificado que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 1 -pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-3-butenilo, 1 -hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 3-heptenilo, 1 -octenilo, 1 -nonenilo, 1 -decenilo, 1-undecenilo, 1 -dodecenilo, y similares. El término "alquinilo" significa un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 12 átomos de carbono que tiene al menos un triple enlace, e incluye, por ejemplo, 1-propinilo, 1 -butinilo, 3-butinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 3-pentinilo, 3-metil-3-butinilo, 1 -hexinilo, 3-hexinilo, 3-hexinilo, 3- heptinilo, 1-octinilo, 1-noninilo, 1-decinilo, 1-undecinilo, 1-dodecinilo, y similares. El término "alquileno" como se usa aquí se refiere a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono por eliminación dos átomos de hidrógeno, por ejemplo, metileno, 1 ,2-etileno, 1 ,1-etileno, 1 ,3-propileno, 2,2-dimetilpropileno, y similares. Los grupos alquilénicos de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos. El grupo alquilénico también puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -0(CH2)o-2CF3, halógeno, nitro, ciano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -C02H, -C02alquilo(CrC6), -NH2, -NHalquiloíd-Ce), -CONR'R", o N(alquilo C C6)2, en lo que R' y R" son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros. Los grupos alquilenílicos útiles de 1 a 6 átomos de carbono (alquileno CrC6). El término "halógeno" incluye cloro, flúor, bromo, y yodo. El término "heteroátomo" como se usa aquí representa oxígeno, nitrógeno, o azufre (O, N, o S), así como sulfóxido o sulfonilo (SO o SO2), excepto que se indique de otro modo. El término "heteroalquilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo que incluye uno o más heteroátomos, tales como oxígeno, azufre, o nitrógeno (completando la valencia con hidrógeno u oxígeno) en la cadena de carbono o en la terminación de la cadena de carbono.

La expresión "cadena de hidrocarburo" como se usa aquí se refiere a un hidrocarburo lineal de 2 a 6 átomos de carbono. La cadena de hidrocarburo está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, O(CH2)0-2CF3, halógeno, nitro, ciano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -C02H, -CO2alqu¡lo(C C6), -NH2, -NHalqu¡lo(CrC6), -CONR'R", o N(alquilo C C6)2, en lo que R' y R" son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros. La expresión "cadena de hidrocarburo con heteroátomo" como se usa aquí se refiere a una cadena de hidrocarburo en la que uno o más átomos de carbono se sustituyen por un heteroátomo. La cadena de hidrocarburo con heteroátomo está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -0(CH2)o-2CF3, halógeno, nitro, ciano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo(Ci-C6), -NH2, -NHalquilo(C C6), -CONR'R", o -N(alquilo C^.C6)2, en los que R' y R" son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros. El término "heteroalquileno", como se define anteriormente que incluye uno o más heteroátomos, tal como oxígeno, azufre o nitrógeno (completando la valencia con hidrógeno u oxígeno), en la cadena de carbono o terminando la cadena de carbono.

La expresión "alcoxi inferior" y "tioalcoxi inferior" como se usa aquí se refiere a O-alquilo o S-alquilo desde 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente para "alquilo inferior". El término "haloalquilo" como se usa aquí se refiere a un radical de alquilo inferior, como se define anteriormente m que tiene al menos un sustituyente halógeno, por ejemplo, clorometilo, fluoroetilo, o trilfuorometilo, y similares. El haloalquilo puede incluir también perfluoroalquilo en el que todos los hidrógenos de un grupo alquilo inferior están sustituidos con fluoruros. El término "arilo" como se usa aquí se refiere a un anillo aromático que está no sustituido u opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, halógeno, nitro, ciano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3) -C02H, -C02alqu¡lo(C1-C6), -NH2, -Nhalquilo(Ci-Ce), -CONR'R", o -N(alquilo Ci.Ce)2, en los que R' y R" son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan, a fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2.cloro-3-metilfenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 2-cloro-5-metilfenilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 5-cloro-2-metilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, o similares. El término "arileno" como se usa aquí se refiere a un grupo divalente derivado de un anillo aromático. El grupo arileno puede estar sustituido también con uno o más de los sustituyentes enumerados anteriormente para arilo. El término "heteroarilo" significa un anillo aromático que contiene uno o más heteroátomos. El heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos enumerados para arilo. Ejemplos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan, a tienilo, furanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, imidazoilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y quinazolinilo, y similares. El término "cicloalquileno" como se usa se refiere a un grupo divalante derivado de un hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono por eliminación de está invención puede estar opcionalmente sustituido. El grupo alquileno puede también estar sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alcoxi, inferior, tioalcoxi inferior, -0(CH2)o-2CF3, halógeno, nitro, ciano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -C02H, -C02alquilo(CrC6), -NH2) -NHalquilo(C C6), -CONR'R", o -N(alquilo C1.C6)2, en los que R' y R" son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros. Los grupos cicloalquileno útiles tienen de 3 a 6 átomos de carbono (alquilo C3-C6). El término "heterocicloalquileno" como se usa aquí, se refiere a un grupo cicloalquileno que incluye uno o más heteroátomos tales como oxígeno, azufre, o nitrógeno (completando la valencia con hidrógeno u oxígeno) en la cadena de carbono o en la terminación de la cadena de carbono. El término "heterociclo" significa un anillo mono- o policíclico (es decir, bicíclico) saturado o insaturado que incorpora uno o más (es decir, 1-4) heteroátomos seleccionados de N, O, y S. Se entenderá que un heterociclo está opcionalmente sustituido con -OH, -O(alquilo), SH, s(alquilo), amina, halógeno, ácido, éster, amida, amidina, alquilcetona, aldehido, nitrilo, fluoroalquilo, nitro, sulfona, sulfóxido o aluilo C-i-6. Ejemplos de heterociclos monocíclicos adecuados incluyen, pero no se limitan, a tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, azetidinilo, aziridinilo, morfolinilo, tietanilo, oxetariio, sustituidos o no sustituidos. Ejemplos de diheterociclos monocícliclos incluyen, pero no se limitan a 1-, 2-, 4-, o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4-, o 5-pirazolilo, 2-, 4-, o 5-tiazolilo, 3-, 4-, o 5-isotiazolilo, 2-, 4-, o 5-oxazolilo, 3-, 4-, o 5-isoxazolilo, 1 , 3-, o 5-triazolilo, 1-, 2-, o 3-tetrazolilo, 2-pirazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 1- o 2-piperazinilo, 2-, 3-, o 4-morfolinílo. Ejemplos de heterociliclo bicíclicos adecuados incluyen, pero no se limitan a indolizinilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-indolilo, 1 -, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, u 8-indolizinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6,- o 7-isoindolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzotienilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzoxazolilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7- benzimidazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-, u 8-quinolinilo, y 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-isoquinolinilo. El término "cicloalquenilo" significa un grupo cicloalquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Los ejemplos incluyen ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, ciclobutadieno, ciclopentadieno, y similares. El término "heterocicloalquilo" significa un anillo no aromático con 4 o 8 miembros, con hasta 4 heteroátomos, por ejemplo, N, O, y S. Ejemplos de heterocicloalquilo, incluyen, pero no se limitan a 2- o 3-tetrahidrotieno, 2- o 3-tetrahidrofurano, 2- o 3-pirrolidino, 2-, 4-, o 5-tiazolidino, 2-, 4-, o 5-oxazolidino, 2-, 3-, o 4-piperidino, N-morfolino o N-tiamorfolinilo o tetrahidropirano. El término "cicloalquilo" significa un anillo de hidrocarburo saturado, e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo, y similares. El grupo cicloalquílico puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes del grupo de sustituyentes descritos anteriormente para arilo. Preferiblemente, el cicloalquilo tendrá de 3 a 8 átomos de carbono. El término "paciente" significa todos los mamíferos, incluyendo los seres humanos. Ejemplos de pacientes incluyen seres humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos, y conejos. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad de un compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un paciente, mejora un síntoma de dislipidemia, diabetes melitus no dependiente de insulina, obesidad, hiperglicemia, hipercolesteremia, hiperlipidemia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, o hiperinsulinemia. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de ácidos o de bases inorgánicos y orgánicos, relativamente no tóxicos, de compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos, o separadamente haciendo reaccionar el compuesto purificado en su forma libre con un ácido o base orgánico o inorgánico adecuado y asilado la sal así formada. Las sales representativas incluyen el hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptanoato, lactobionato, y sales de laurilsulfonato, y similares. Estas pueden incluir cationes a base de metales alcalino y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares, así como cationes de amonio, amonio cuaternario, y aminas no tóxicas, incluyendo, pero sin limitarse, a amonio, tetrametilamonio, tetratilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares (véase, por ejemplo, Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci., 1977;66:1 -19, que se incorpora aquí como referencia). La forma de base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con una base. Aunque la base libre puede diferir de la forma salina en términos de propiedades físicas, tal como la solubilidad, las sales son equivalentes a sus respectivas bases libres para los fines de la presente invención. La presente invención proporciona compuestos capaces de alterar la actividad de PPAR que tienen fórmula I: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: T es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada, sustituida o no sustituida, o una cadena de hidrocarburo con heteroátomo que tiene de 3 a 6 átomos, en la que el átomo de carbono de la posición 2 está conectado al átomo de carbono de la posición 3 para formar un anillo de cinco a ocho miembros; W es O, S, CH2, CR4R5, NR3, cicloalquileno, o heterocicloalquileno; Y está ausente, O, CR4R5 en el que Y es CR R5 o está ausente cuando W es o, S, o NR3; e Y es O o está ausente cuando W es CH2 o CR4R5; R y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, -0-(CH2)pCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3> S(O)alquilo, S(O)parilo, -(CH2)mOR3, o -(CH2)mNR6R7, COR3, o -NR6R7; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -COalquilo, -COarilo, cicloalquilo, -CO2alquilo, -CO2arilo, -SO2alquilo, -SOaarilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos; Xo y X1 son independientemente O o S; Ar es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; m es 0 a 5; n es 0 a 5; y p es 0 a 2. En la presente modalidad, T está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -O(CH2)o-2CF3, halógeno, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -CO2H, -CO2alquiloC C6, -NH2, -NHalqu¡loC C6, -OCH2O-, y -N(alquilo C C6)2.

Ejemplos de T incluyen pero no limitan a, -CH2CH2CO-0-, -CH2-CH2-0-CO-, -CH2-CH2-O-CO-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -HC=CH-HC=CH-, -N=CH-HC=CH-, -HC=N-HC=CH-, -HC=CH-N=CH-, -HC=CH-HC=N-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-HC=CH-CH2, -CH2-HC=CH-, -CH2CH2-NH-CH2-, -COCH=CH-0-, -0-CH=CH-CO-, -CH=CH-NR4-, -NR4-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-NR4-, -NR4-CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-, -CH2-CH2-0-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-CO-CH2-, -CO-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CO-, -CO-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CO-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CO-CH2-, -CH2-CH2-CH2-NR4-, -NR4-CH2-CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-0-, -CO-NR4-CH2-CH2-, NR CO-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NR4-CO-, y -CH2-CH2-CO-NR4-. Se entenderá que el átomo más a la izquierda de estos grupos está unido al átomo etiquetado "3" en la fórmula I, y el átomo más a la derecha de estos grupos está unido al átomo etiquetado "2" en la fórmula I. Ejemplos de los compuestos de fórmula I incluyen aquellos en los que W es O, Y está ausente, y n es 1. Ejemplos adicionales de compuestos de fórmula I incluyen aquellos en los que R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo, o alcoxi. Ejemplos de compuestos de fórmula I en los que R y R2 son independientemente alquilo incluyen, pero no se limitan, a aquellos en los que R1 y R2 son independientemente metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, t-butilo, n-butilo, o isobutilo. Ejemplos de compuestos de fórmula I en los que R y R2 son independientemente alcoxi incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los que R1 y R2 son independientemente metoxi, etoxi, isopropoxi, n-propoxi, t-butoxi, n-butoxi, o ¡sobutoxi. Ejemplos adicionales de compuestos de fórmula I incluyen aquellos en los que R es hidrógeno y R2 es alquilo, o alcoxi. Ejemplos de compuestos de fórmula I en los que R1 es hidrógeno y R2 es alquilo o alcoxi incluyen, pero no se limitan, a aquellos en los que R2 es metoxi, etoxi, isopropoxi, n-propoxi, t-butoxi, n-butoxi, ¡sobutoxi, metilo, etilo, ¡sopropilo, n-propilo, t-butilo, t-butilo, n-butilo, o isobutilo. En aún otro ejemplo de los compuestos de la presente invención, T en la fórmula I es -Y4=Y3-Y2=Y1-, -Y4=Y3-Y2=Y1-,-Y4=Y3-Y2=Y1- ,-Y4=Y3-Y2=Y1-, o -Y4=Y3-Y2=Y1-. Ejemplos de compuestos de la invención en los que T en la fórmula I es -Y =Y3-Y2=Y1-,-Y =Y3-Y2=Y1-,-Y4=Y3-Y =Y1-,-Y4=Y3-Y2=Y1-, o -Y4=Y3-Y2=Y1- incluyen, pero no están limitados, a los compuestos de fórmula lia, fórmula llb, fórmula lie, fórmula lid, y fórmula He: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: W, Y, R1, R2, R4, R5, R6, R7, Xo, X1, Ar1, m, n, y p son los mismos como se describen anteriormente para la fórmula I; y Y1, Y2, Y3 e Y4 son cada uno independientemente un átomo de carbono o un heteroátomo en el que el átomo de carbono y el heteroátomo están enlazados a un número suficiente de átomos de hidrógeno o sustituyentes enumerados anteriormente para T para completar la valencia de cada átomo, con la condición de que Y1, Y2, Y3 e Y4 no sean todos heteroátomos, y de que no más de dos átomos adyacentes en Y1, Y2, Y3 e Y4 sean heteroátomos, y de que en las fórmulas llb, lie y lid, Y1, Y2, Y3 e Y4 no sean todos átomos de carbono. Ejemplos de los compuestos de fórmula II, fórmula lia, fórmula llb, fórmula He, fórmula lid y fórmula Me, incluyen aquellos en los que W es O, Y está ausente, y n es 1. Ejemplos adicionales de compuestos de fórmula II, fórmula Ha, fórmula llb, fórmula lie, fórmula lid y fórmula Me incluyen aquellos en los que R1y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi. Ejemplos de compuestos de fórmula I en los que R y R2 son independientemente alquilo incluyen, pero no se limitan, a aquellos en los que R y R2 son independientemente metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, t-butilo, n-butilo, o isobutilo. Ejemplos de compuestos de fórmula I en los que R1 y R2 son independientemente alcoxi incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los que R1 y R2 son independientemente metoxi, etoxi, isopropoxi, n-propoxi, t-butoxi, n-butoxi, o isobutoxi. Ejemplos adicionales de compuestos de fórmula II, fórmula Ha, fórmula llb, fórmula lie, fórmula lid y fórmula lie incluyen aquellos en los R1 es hidrógeno y R2 es alquilo, o alcoxi. Ejemplos de compuestos de fórmula II, fórmula lia, fórmula llb, fórmula lie, fórmula lid y fórmula Me en los que R1 es hidrógeno y R2 es alquilo o alcoxi incluyen, pero no se limitan, a aquellos en los que R2 es metoxi, etoxi, isopropoxi, n-propoxi, t-butoxi, n-butoxi, isobutoxi, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, t-butilo, n-butilo, o isobutilo. En aún otro ejemplo de los compuestos de la presente invención, T es la fórmula I es -Z3=Z2-Z1-, -Z3=Z2-Z1-, o -Z3=Z2-Z1-. Ejemplos de compuestos de la presente invención en los que T en la fórmula I es -Z3=Z2-Z1-,-Z3=Z -Z1-, o -Z3=Z2-Z1-, incluyen, pero no se limitan, a compuestos de fórmula Illa, fórmula lllb, y fórmula lile: lile o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: W, S, R , R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ar1, Xo, X1, m, n, y p son los mismos como se proporcionan anteriormente para la fórmula I; y Z\ Z2 y Z3 son cada uno independientemente un átomo de carbono o un heteroátomo en el que el átomo de carbono y el heteroátomo están enlazados a un número suficiente de átomos de hidrógeno o sustituyentes enumerados anteriormente para T para completar la valencia de cada átomo, con la condición de en las fórmulas Illa y lllb Z1 , Z2 y Z3 no sean todos heteroátomos. En un ejemplo de los compuestos de fórmula lile, Z Z2 y Z3 son todos átomos de carbono. Ejemplos de los compuestos de fórmula III, fórmula Illa, fórmula lllb y fórmula lile, incluyen aquellos en los que W es O, Y está ausente, y n es 1. Ejemplos adicionales de compuestos de fórmula III, fórmula Illa, fórmula lllb y fórmula lile incluyen aquellos en los que R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi. Ejemplos de compuestos de fórmula I en los que R1 y R2 son independientemente alquilo incluyen, pero no se limitan, a aquellos en los que R1 y R2 son independientemente metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, t-butilo, n-butilo, o isobutilo. Ejemplos de compuestos de fórmula I en los que R1 y R2 son independientemente alcoxi incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los que R1 y R2 son independientemente metoxi, etoxi, isopropoxi, n-propoxi, t-butoxi, n-butoxi, o isobutoxi.

Ejemplos adicionales de compuestos de fórmula III, fórmula Illa, fórmula lllb y fórmula lile incluyen aquellos en los R1 es hidrógeno y R2 es alquilo, o alcoxi. Ejemplos de compuestos de fórmula II, fórmula lia, fórmula llb, fórmula lie, fórmula lid y fórmula lie en los que R1 es hidrógeno y R2 es alquilo o alcoxi incluyen, pero no se limitan, a aquellos en los que R2 es metoxi, etoxi, isopropoxi, n-propoxi, t-butoxi, n-butox¡, isobutoxi, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, t-butilo, n-butilo, o isobutilo. Ejemplos de compuestos de fórmula I incluyen: Acido {4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-nafatalen-1 -iloxi}-acético; Acido {4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-nafatalen-1-ilox¡}-acético; Acido {4-[4-metil-2-(4-tr¡fluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-7-oxo-5,6, 7,8-tetrahidro-nafatalen-1 -iloxi}-acético; Acido {4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-nafatalen-1-iloxi}-acético; Acido {5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-oxo-4H-croman-8-iloxi}-acético; Acido {8-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fen¡l)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-oxo-4H-croman-5-iloxi}-acético; Acido {8-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-oxo-croman-5-iloxi}-acético; Acido {5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-oxo-croman-8-iloxi}-acético; Acido {8-[4-met¡l-2-(4-trifluorometil-feriil)-tiazol-5-ilrnetilsulfanil]-quinolin-5-iloxi}-acético; Acido {8-[4-metil-2-(4-tnfluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-isoquinolin-5-iloxi}-acético; Acido {1-metil-7-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-1 H-benzoimidazol-4-iloxi}-acético; Acido {3-metil-7-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-1 H-benzoimidazol-4-iloxi}-acético; Acido {7-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-1 H-benzoimidazol-4-iloxi}-acético; Acido {1 -metil-7-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-1 H-benzoim¡dazol-4-iloxi}-acético; Acido {7-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-benzo[b]tiofen-4-¡loxi}-acético; Acido {7-[4-metil-2-(4-tr¡fluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfan¡l]-benzofuran-4-iloxi}-acético; y Sus sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos adicionales de los compuestos de fórmula I incluyen Acido {8-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanilj-croman-5-iloxi}-acético; Acido {4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-5,6,7,8-tetrahidro-nafatalen-1 -¡lox¡}-acético; Acido {4-[4-met¡l-2-(4-tr¡fluorometil-fenil)-t¡azol-5-¡lmetilsulfan¡l]-naftalen-1 -iloxij-acético; Acido 2-[6-metil-8-({4-[4-metil-2-[4-(trifluorometil)-fenil](1 ,3-tiazol- 5-il)metiltio)croman-5-iloxi}-acético; Acido 2-[5-metil-7-({4-[4-metil-2-[4-(tr¡fluorometil)-fenil](1 ,3-tiazol-5-il)metiltio)-2,3-dihidrobenzo[b]furan-4-iloxi]acético; Acido {5-metil-7-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-indan-4-iloxi}-acético; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Un ejemplo adicional de un compuesto de la fórmula I incluye Acido {7-[4-metil-2-[4-(trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-indan-4-iloxi}-acético; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Algunos de los compuestos de la presente invención poseen uno o más centros quirales, y cada centro puede existir en la configuración R o S. La presente invención incluye todas las formas diastereómeras, enantiomeras y epímeras así como las mezclas apropiadas de las mismas. Los esteroisómeros se pueden obtener, si se desea, mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, la separación de estereoisómeros mediante columnas cromatográficas quirales. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos. La presente invención incluye todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como sus mezclas apropiadas. En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros están incluidos dentro de las fórmulas l-lll y se proporcionan por esta invención. La presente invención incluye todos los ésteres no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de esta invención, que incluyen os ésteres alquílicos C1-C6 en los que el grupo alquilo es una cadena lineal o ramificada. Los ésteres aceptables también incluyen ésteres cicloalquílicos C5-C7 así como los ésteres arilalquílicos tales como, pero sin limitarse, a bencilo. Se prefieren los ésteres alquílicos C1.C4. Los ésteres de los compuestos de la presente invención se pueden preparar según los métodos convencionales. Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma no solvatadas así como formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etano, y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la presente invención. Los compuestos de la presente invención son adecuados para ser administrados a un paciente para el tratamiento, control, o prevención de diabetes melitus no dependiente de insulina, hipercolesteremia, hiperlipidemia, obesidad, hiperglicemia, hiperlipidemia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, e hiperinsulimenia. En consecuencia, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un paciente solo o como parte de una composición que contiene otros componentes tales como excipientes, diluyentes, y vehículos, todos los cuales son bien conocidos en la técnica, las composiciones se pueden administrar a seres humanos y animales, bien oralmente rectalmente, parenteralmente (intravenosamente, intramuscularmente, o subcutáneamente), intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, intravesicularmente, localmente (polvos, ungüentos, o gotas), o como una pulverización bucal o nasal. Las composiciones adecuadas para la inyección parenteral pueden comprender disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones no acuosas o acuosas estériles fisiológicamente aceptables, y polvos etériles para reconstitución en disoluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de vehículos, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos o no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles 8propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tal como aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Se puede mantener una fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el mantenimiento del tamaño requerido de partículas en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos. Estas composiciones también pueden contener coadyuvantes tales como agentes conservantes, agentes humectantes, emulsionante, y para dispensar. Se pueden asegurar la prevención de la acción de los microorganismos mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro sódico, y similares. La adsorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser provocada por el uso de agentes que retrasan la adsorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, tabletas, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente habitual inerte (o vehículo) tal como citrato sódico o fosfato dicálcico o (a) cargas o agentes extendedores, por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; (b) aglutinantes, como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y goma arábiga; (c) humectantes como, por ejemplo, glicerol; (d) agentes disgregantes como, por ejemplo, agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos, y carbonato sódico; (e) retardadores de la disolución como, por ejemplo, parafina; (f) aceleradores de la adsorción como, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes como, por ejemplo, caolín y bentonita; y (i) lubricantes como, por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, o sus mezclas. En el caso de cápsulas, comprimidos, y tabletas, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes.

También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras que usan excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosificación sólidas tales como comprimidos, grageas, cápsulas, tabletas, y gránulos se pueden preparar con revestimientos y protecciones, tales como revestimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener agentes opacificantes, y también pueden ser de una composición tal que liberen el compuesto o compuestos activos en una cierta parte del conducto intestinal de manera retrasada. Ejemplos de composiciones fijadoras que se pueden usar son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados. Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabe, y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de almidón, aceite de nuez molida, aceite de germen de trigo, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos con sorbitan o mezclas de estas sustancias, y similares. Además de tales diluyentes inertes, la composición también puede incluir coadyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes y agentes perfumantes. Las suspensiones, además de los compuestos activos, puede contener agentes de suspensión, como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacantos, o mezcla de estas sustancias, y similares. Las composiciones para las administraciones rectales son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos adecuados no irritantes, tales como manteca de cacao, polietilenglicol, o cera para supositorios, que son sólidos a temperaturas normales pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el componente activo. Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, polvos, pulverizaciones, e inhalaciones. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo fisiológicamente aceptable y cualquiera de los conservantes, tampones, o propelentes, según se requiera. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos oculares, polvos y disoluciones también están contempladas dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un paciente a niveles de dosificación en el intervalo de alrededor de 0.1 a alrededor de 2.000 mg por día. Para un adulto humano normal que tiene un peso corporal de alrededor de 70 kilogramos, es preferible una dosis en el intervalo de alrededor de 0.01 a alrededor de 100 mg por kilo de peso corporal por día. La dosis específica usada, sin embargo, puede variar. Por ejemplo, la dosis puede depender de un número de factores que incluyen los requisitos del paciente, la gravedad del estado tratado, y la actividad farmacológica del compuesto usado. La determinación de las dosis óptimas para un paciente particular es bien conocida por los expertos de la técnica.

PREPARACION DE COMPUESTOS DE LA INVENCION La presente invención contiene compuestos que se pueden sintetizar en un número de formas familiares al experto en la síntesis orgánica. Los compuestos esbozados en este documento se pueden sintetizar según los métodos descritos más abajo, junto con métodos típicamente utilizados por un químico sintético, y combinaciones o variaciones de estos métodos que son generalmente conocidos por un experto en la técnica de la química sintética. La vía sintética de compuestos en la presente invención no se limita a los métodos señalados más abajo. Se asume que el experto en la técnica será capaz de usar los esquemas esquematizados más abajo para sintetizar compuestos reivindicados en esta invención. Los compuestos individuales pueden requerir manipulación de las condiciones a fin de acomodar diversos grupos funcionales. Se puede requerir una variedad de grupos protectores generalmente conocidos por el experto en la técnica. La purificación, si es necesaria, se puede lograr en una columna de gel de sílice eluída con el sistema disolvente orgánico apropiado. También, se puede emplear, según se necesite HPLC de fase inversa o la recristalización. En aún otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para preparar los compuestos de las fórmulas l-l II. Los compuestos de las fórmulas l-lll se pueden preparar mediante el reactivo: en un disolvente en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, con el haluro de arilo: en la que T, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Xo, X1, Ar , W, Y, m, n, y p son los mismos como se describen anteriormente; X es un halógeno; y R10 es un alquilo inferior. El éster resultante se convierte entonces en los compuestos de fórmulas l-lll mediante diversos métodos conocidos en la técnica para la conversión de ésteres de ácidos, tales como, por ejemplo, vía hidrólisis. Un haluro de arilo útil es, por ejemplo, 5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol. La vía sintética para los compuestos con fórmulas lla-e se proporciona cuando T es -?4=?3.?2=?1- -?4-?3.?2-?1-, _?4=?3.?2.?1-, _?4.?3_?2=? .> Ó - ?4-?3=?2-?1-, como se define anteriormente. La preparación de los compuestos con fórmulas llla-c se proporciona cuando T es -Z =Z2-Z1-, -Z3-Z2=Z1-, ó -Z3-Z2-Z1-, como se define anteriormente. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar usando los métodos descritos en los esquemas 1-3, por ejemplo. El esquema 1 proporciona una preparación alternativa de los compuestos de la presente invención. Con referencia al esquema 1 , los compuestos de la fórmula general A se hacen reaccionar con isotiocianato de trimetilsililo y bis (trifluoroacetato) de fenilyodo (III) para formar los compuestos de la fórmula general B. Los compuestos de la fórmula general C se preparan entonces mediante reducción de B con ditiotreitol en metanol. Los compuestos de fórmula general C se alquilan después con el compuesto de haluro D para formar un compuesto E. Un compuesto D de haluro de arilo útil, por ejemplo, es 5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil)-tiazol. Los compuestos de la fórmula general E se saponifican entonces con LiOH en THF para dar el compuesto F final. El compuesto F corresponde a los compuestos de la presente invención descritos mediante la fórmula I. La vía sintética de los compuestos con fórmula lla-e se proporcionan cuando T es -Y4=Y3-Y2=Y1-, _? .?3.?2.?1., _ ?4=?3.?2_?1-, -???^?^? ., Ó -?4-?3=?2-?1-, como se define anteriormente. La preparación de los compuestos con fórmulas llla-c se proporciona cuando T es -Z3=Z2-Z1-, -Z3-Z2=Z1-, ó -Z3-Z2-Z1-, como se define anteriormente.

ESQUEMA 1 El esquema 2 proporciona una vía sintética para el compuesto A en el esquema 1 cuando W es O, Y está ausente, R10 es metilo, y n es 1. Con referencia al esquema 2, los compuestos de la fórmula general G se alquilan entonces con bromoacetato de metilo para dar los compuestos de la fórmula general A'.

ESQUEMA 2 A" El esquema 3 proporciona una vía sintética alternativa para el compuesto B en el esquema 1 cuando W es O, Y está ausente, R10 es metilo, y n es 1 . Con referencia al esquema 3, los compuestos de la fórmula general H son tiocianatos con una mezcla de bromo y tiocianato de sodio para dar los compuestos de la fórmula general J. Los compuestos de la fórmula general J pueden provenir de fuentes comerciales o de síntesis conocidas por los expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula general J se alquilan entonces con bromoacetato de metilo para dar los compuestos de la fórmula general B.

ESQUEMA 3 El esquema 4 proporciona aún otro método alternativo para preparar los compuestos de la presente invención. Con referencia al esquema 4, los compuestos de la fórmula general K se hacen reaccionar con triisopropilsilanotiolato de potasio y tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0), y se reduce entonces el producto resultante con fluoruro de cesio para producir los compuestos de la fórmula general C. Los compuestos de la fórmula general K se pueden provenir de la bromación del compuesto correspondiente fuentes comerciales o síntesis conocidas por los expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula general C son entonces alquilados con el compuesto D de haluro para formar el compuesto E. Un compuesto D de haluro de arilo útil es, por ejemplo, 5-clorometil-4-met¡l-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol. Los compuestos de la formula general C se saponifican entonces con LiOH en THF para dar el compuesto F final. El compuesto F corresponde a los compuestos de la presente invención descritos por la fórmula I. La vía sintética para compuestos con fórmulas lla-e se proporciona cuando T es -?4_?3_?2_?1_ _?4_?3_?2_?1_ _?4_?3_?2_?1_ _?4_?3_?2_?1_ Q _?4_?3_?2_?1_ como se define anteriormente. La preparación de los compuestos con fórmulas llla-c se proporciona cuando T es -Z3=Z2-Z1-, -Z3-Z2=Z1-, ó -Z3-Z2-Z1-, como se define anteriormente.

ESQUEMA 4 Las siguientes descripciones no limitantes también demuestran métodos para la síntesis de los compuestos de fórmulas l-ll l.

EJEMPLO 1 Síntesis de ácido (8-r4-metil-2-(4-trifluoromet¡l-fenil)-tiazol-5- ilmetilsulfan¡n-croman-5-¡loxi}-acético (compuesto 1) Se añadió 0.5 g Pd al 10%/C a una disolución de 5-hidroxi-cromen-4-ona (J. Het. Chem. 13, 1976, 21 1 ) (2.5 g, 15.4 mmoles) y 1 ml de Hcl© en 75 ml de EtOH/THF (3:1 ) desgasificado. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas bajo una atmósfera de 101 Kpa H2(g). El Pd/C se eliminó por filtración, se recogió el filtrado y se concentró a vacío para dar 2.1 g (91 %) del compuesto del título suficientemente puro para uso subsiguiente. 400 MHz 1H RMN (DMSO-d6) d 9.27 (s, 1 H), 6.76 (t, 1 H, J=8.1 Hz), 6.26 (d, 1 H, J=8.1 Hz), 6.12 (d, 1 H, J=8.1 Hz), 3.98 (t, 2H, J=5.0 Hz), 2.46 (m, 2H), 1.80 (m, 2H).

Preparación de éster metílico del ácido (croman-5-iloxO-acético (compuesto 1 B) Se calentó a 60°C durante 3 horas una disolución de croman-5-ol (2.1 g, 14 mmoles), bromoacetato de metilo (1.6 mi, 16.8 mmoles), y carbonato de cesio (6.8 g, 21 mmoles) en 50 mi de acetonitrilo. Se añadió entonces resina depuradora PS-Trisamina a la disolución calentada, seguido de un calentamiento adicional de 30 minuto. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se recogió, se diluyó con 100 mi de éter, se lavó con salmuera (1 x 50 mi), se secó (Na2S04) y el disolvente se eliminó a vacío para dar 2.1 g (68%) del compuesto del título, suficientemente puro para uso posterior. 400 MHz 1H RMN (DMSO-d6) d 6.92 (t, 1 H, J=8.3 Hz), 6.33 (d, 1 H, J=8.3 Hz), 6.31 (d, 1 H, J=8.3 Hz), 4.72 (s, 2H), 4.02 (t, 2H, J=5.1 Hz), 3.64 (s, 3H), 2.56 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.83 (m, 2H).

Preparación de éster metílico de ácido (8-tioc¡anato-cronnan-5-iloxQ-acético (compuesto 1 C) Se trató con bis (trifluoroacetato) de fenilyodo (III) una disolución agitada de éster metílico del ácido (croman-5-iloxi)-acético (2.1 g, 9.4 mmoles) y isotiocianato trimetilsililo (2 mi, 14.1 mmoles) en 30 mi de 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de elución: 10% de EtOAc/hexanos a 40% de EtOAc/hexanos) dio el compuesto del título (1.3 g, 50%) como un sólido amarillo pálido. 400 MHz 1H RMN (DMSO-d6) d 7.31 (d, 1 H, J=8.8 Hz), 6.54 (d, 1 H, J=8.8 Hz), 4.83 (s, 2H), 4.21 (t, 2H, J=4.9 Hz), 3.64 (s, 3H), 2.60 (t, 2H, J=6.4 Hz), 1.89 (m, 2H).

Preparación del éster metílico del ácido (8-mercapto-croman-5- iloxiVacético (compuesto 1 D) Una dilución de éster metílico del ácido (8-tiocianato-croman-5- iloxi)-acético (1.3 g, 4.6 mmoles), ditiotreitol (910 mg, 6 mmoles), y KH2P04 (4.6 mi de una disolución de 0.02 M) en 30 mi de MeOH se calentó a reflujo durante 1 hora y después de dicho tiempo de reacción se enfrió y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de elución: 10% de EtOAc/hexanos a 35% de EtOAc/hexanos) dio el compuesto del título (710 mg, 61 %) como un sólido amarillo pálido. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) d 6.97 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.31 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.70 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.11 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.63 (s, 3H), 2.56 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.84 (m, 2H); MS m(z 255 (M+1 ) Preparación de éster metílico del ácido (8-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fen¡n-tiazol-5-ilmetilsulfanin-croman-5-iloxi>-acético (compuesto 1 E) Se agitó a 60°C durante 2.5 horas una disolución de éter metílico del ácido (8-mercapto-croman-5-iloxi)-acético (410 mg, 1 .6 mmoles), 5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol (564 mg, 1.9 mmoles) y carbonato de cesio (787 mg, 2.4 mmoles) en 15 mi de acetonitrilo anhidro. La reacción se enfrió entonces, se filtró y se concentró a vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de elusión: 10% de EtOAc/hexanos a 35% de EtOAc/hexanos) dio el compuesto del título (95%). IR (película fina) cm"1: 1759; 400 MHz 1H NMR (D SO-d6) d 7.98 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.96 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.29 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.72 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.12 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.61 (s, 3H), 2.56 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.15 (s, 3H), 1.84 (m, 2H); MS m/z 510 (M+1 ). Análisis calculado para C24H22F3N 04S2 C, 56.57; H 4.35; N, 2.75; Encontrado: C, 56.45; H, 4.27; N, 2.68.

Preparación de ácido (8-í4-metil-2-(4-tr¡fluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanill-croman-5-¡loxi)-acético (compuesto 1 ) El éter metílico del ácido {8-[4-met¡l-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-croman-5-iloxi}-acético se disolvió en 5 mi de THF y 1 mi de agua, se trató con monohidrato de hidróxido de litio (327 mg, 7.8 mmoles); y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó entonces hasta un pH de alrededor de 3 con HCI 2 N. la reacción se extrajo entonces en acetato de etilo (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se descantaron y se concentraron a vacío. La recristalización en cloroformo/hexanos dio el compuesto del título (750 mg, 96%) como un sólido amarillo pálido. IR (película fina) cm"1: 1745; 400 MHz 1H NMR (DMSO-c/6) d 7.98 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.97 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.60 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.1 1 (t, 2H, J = 4.6 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.15 (s, 3H), 1.83 (m, 2H); MS m/z 496 (M+1 ). Anal, calculado para C23H2oF3N104S2 0.3 CHCI3 C, 52.67; H, 3.85; N, 2.64; Encontrado: C, 52.49; H, 3.77; N, 2.54 EJEMPLO 2 Síntesis de ácido <4-r4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5- ilmetilsulfanin-5,6 J,8-tetrahidro-naftalen-1 -iloxi>-acético (compuesto 2) Preparación de 4-tiocianato-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1 -ol (compuesto 2A) Se disolvió en 25 mi de MeOH 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ol (1 g, 6.8 mmoles). Se añadió tiocianato de sodio (1 .76 g, 22 mmoles) y bromuro de sodio (0.7 g, 6.8 mmoles), y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota bromo (1.2 g, 7.48 mmoles) durante 5 minutos. La solución naranja se dejó de agitar durante 2 horas. Lse añadió salmuera y el producto bruto se extrajo dos veces en acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se decantaron y se concentraron. La cromatografía de fase normal dio el producto del título, 1 .25 g, 92%. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) d 1 1.1 (s, 1 H), 7.40 (d, 1 H = 8.8 Hz), 6.61 (d, 1 H, 8.8 Hz), 2.78 (m, 2H), 2.59 (m. 2H), 1.70 (m, 4H). MS m/z 278 (M+1 ).

Preparación del éster metílico del ácido (4-tiocianato-5,6,7,8-tetrah¡dro-naftalen-1-iloxi)-acético (compuesto 2B) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 B utilizando el compuesto 2A. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) d 7.4 (d, 1H, j= 8.8 Hz), 6.80 (d, 1 H, 8.8 Hz), 4.84 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 1.70 (m, 4H). MS m/z 278 (m+1 ).

Preparación de éster metílico del ácido (4-mermapto-5,6,7.8-tetrahidro-naftalen-1-iloxí)-acético (compuesto 2C) El compuesto del título se preparó de forma análoga al ejemplo 1 D utilizando el compuesto 2B. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) d 7.08 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.55 (d, 1 H, 8.8 Hz), 4.71 (s, 1 H), 4.70 (s, 2H), 3.63 (s,3H), 2.45 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 1.65 (m, 4H). MS m/z 253 (M+1 ).

Prepración de éster metílico delácido {4-r4-metil-2-(4-trifluorometil-fenilVtiazol-5-ilmetilsufa acético (compuesto 2D) El compuesto del título se preparó de manera análogo al ejemplo 1 E utilizando el compuesto 2C. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) d 7.98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.1 1 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.61 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.74 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.59 (m, 4 H). MS m/z 508 (M+1 ).

Preparación de ácido (4-F4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfonil1-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1 -iloxilacético (compuesto 2) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando el compuesto 2D. P.f. 166-167°C; IR (película fina) cm"1: 2928, 1744, 1326, 1245, 1 1 18; 400 Hz 1H NMR (DMSO-d6) d 12.93 (br, H), 8.00 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.62 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.58 (m, 4H). MS m/z 494 (M+1 ). Anal. Calculado para C24H22F3N03S2 C, 58.40; H, 4.49; N, 2.84; Encontrado: C, 58.10; H, 4.38; N, 2.80.

EJEMPLO 3 Síntesis de ácido f4-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5- ilmetilsulfan¡ri-naftalen-1-iloxi)-acético (compuesto 3) Preparación de 4-tiocianato-naftalen-1-ol (compuesto 3A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 2A. 400 MHz 1RMN (DMSO-d6) d 11.09 (s, 1H9, 8.20 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 8.17 (d, 1 H; J=8.4 Hz), 7.84 (d, 1 H, J=8 Hz), 7.74 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 6.91 (d, 1 H, J=8 Hz). MS m/z 202 (m+1 ).

Preparación de éster metílico del ácido (4-tiocianato-naftalen-1-iloxiVacético (compuesto 3B) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 B utilizando el compuesto 3A. 400 MHz 1RMN (DMSO-d5) d 8.31 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 8.22 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 7.95 (d, 1 H, J=8 Hz), 7.81 (m, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 7.01 (d, 1 H, J=8 Hz), 5.08 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), MS m/z 274 (m+1 ).

Preparación del éster metílico del ácido (4-mercapto-naftalen-1 -iloxi)-acético (compuesto 3C) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 D utilizando el compuesto 3B. 400 MHz 1RMN (DMSO-d6) d 8.20 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.05 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.60 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.50 (d, 1H, J=8 Hz), 6.8 (d, 1H, J=8 Hz), 5.32 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), MSm/z249 (m+1).

Preparación de éster metílico del ácido {4-[4-metil-2-(4-tr¡fluorometil-fen¡l)-tiazol-5-ilmetilsulfan¡n-naftalen-1-¡lox¡)-acético (compuesto 3D) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1E utilizando el compuesto 3C. 400 MHz 1R N (DMSO-d6) d 8.29 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 8.21 (d, 1 H, J=8 Hz), 7.93 (d, 2H, J=8 Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.55 (m, 2H), 7.49 (d, 1 H, J=8 Hz), 6.81 (d, 1 H, J=8 Hz), 4.97 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.86 (s, 3H). MS/77/Z504 (M+1).

Preparación del ácido (4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fen¡l)-tiazol-5-ilmet¡lsulfan¡n-naftalen-1 -iloxi)-acético (compuesto 3) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando el compuesto 3D. p.f. 181-183°C; IR (película fina) crn"1: 2924, 1719, 1323, 1 1 10; 400 MHz 1RMN (DMSO-d6) d 13.1 (br, 1 H), 8.28 (d, 2H, J=7.2 Hz), 8.22 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.94 (d, 2H J=8 Hz), 7.75 (d, 2H, J=8 Hz), 7.54 (m, 2H), 7.52 (d, 1 H, J=8 Hz), 6.80 (d, 1 H, J=8 Hz), 4.85 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 1.87 (s, 3H). MS m/z 504 (M+1 ). Anal. Calculado para C24H18F3N03S2 C, 58.88; H, 3.71 ; N, 2.86; encontrado: C, 58.40; H, 3.62; N, 2.76.

EJEMPLO 4 Síntesis de ácido 2-r6-met¡l-8-({4-metil-2-r4-(trifluorometinfenil1(1.3-tiazol- 5-il)}metiltio)croman-5-iloxi1-acét¡co (compuesto 4) Preparación de 5-metoxi-2-metilfenol (compuesto 4A) 4A Se hidrógeno a 345 KPa, a temperatura ambiente toda la noche, una mezcla de 2-h¡droxi-4-metoxi-benzaldehído (30.4 g, 0.20 moles), palad io/carbono (10%, 50% de agua, 30 g), HCI concentrado (50 mi) en 1500 mi de acetato de etilo, y luego se filtró a través de Celita®. El filtrado se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró, y se purificó usando cromatografía en fase normal. 400 MHz 1RMN (CDCI3) d 7.01 (d, 1 H), 6.44-6.38 (m, 2H), 4.65 (s, 1 H), 3.79 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).

Preparación de 4-metoxi-1 -metil-2-perhidropiran-2-iloxibenceno (compuesto 4B) 4B Se añadió 3,4-dihidro-2H-pirano (28.4 g, 0.338 moles) y p-toluensulfonato de piridino (1.70 g, 6.75 mmoles) a temperatura ambiente a una disolución del producto del ejemplo 4A (18.6 g, 0.135 moles) en diclorometano (250 ml). Esta disolución se agitó a temperatura ambiente toda la noche, luego se paralizó con bicarbonato de sodio saturado (40 ml). Los orgánicos se separaron, y los acuosos se extrajeron dos veces con diclorometano (100 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron para dar 4B de buena pureza. 400 MHz 1RMN (CDCI3) d 7.04 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H9, 6.44 (dd, 1 H), 5.40 (t, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (m, 1 H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (m, 1 H), 1.88 (m, 2H), 1.65 (m, 3H).

Etapa 3: Preparación de 3-vodo-4-metoxi-1 -metil-2-perhidropiran-2-iloxibenceno (compuesto 4C) 4C Se añadió butil-litio (disolución 2.5 M en hexanos, 73.2 mi, 0.183 moles) a 0°C a una disolución del producto del ejemplo 4B (27.1 g, 0.122 moles) en heptano (500 mi). La disolución se agitó a 0°C durante 3 horas, luego se añadió lentamente a 0°C una disolución de yodo (52.6 g) en 600 mi de éter de dietilo. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, luego se paralizó con tiosulfato de sodio saturado (800 mi), y se extrajo con éter de dietilo (3 x 800 mi). Los orgánicos combinados se lavaron con tiosulfato de sodio, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron para dar 4C de buena pureza. 400 MHz 1RMN (CDCI3) d 7.10 (d, 1 H9, 6.58 (d, 1 H), 5.08 (m, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.52 (m, 3H), 2.38 (s, 3H9, 2.16-1.24 (m, 6H).

Preparación de 2-vodo-4-metil-3-perhidrop¡ran-2-¡loxifenol (compuesto 4D) Se añadió etanotiolato de sodio (80%, 12.62 g, 0.12 moles) a una disolución del producto del ejemplo 4C (20.88 g, 0.06 moles) en 200 mi de 1-metil-2-pirrolidinona a temperatura ambiente, y luego la mezcla se calentó a 160°C durante 20 minutos. Tras enfriar, se añadió HCI 2 N a un pH-6~7, y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron, y se purificaron usando cromatografía en fase normal para dar el producto del título. 400 MHz 1RMN (CDCI3) d 7.02 (d, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 5.03 (m, 1H9, 4.16 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 2.35 (s, 3H), 2.04-1.62 (m, 6H).

Preparación de 4-(3-bromopropoxi)-3-vodo-1 -metil-2- perhidropiran-2-iloxibenceno (compuesto 4E) 4E Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 4.8 g, 0.12 moles), en porciones a 0°C, al producto del ejemplo 4D (20.04 g, 0.06 moles) en 200 mi de DMF, luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 1 ,3-dibromopropano (14.54 g, 0.072 moles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, entonces se vertió sobre hielo, se extrajo con éter de dietilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró, y se purificó usando cromatografía en fase normal para dar el producto del título. 400 MHz 1H, RMN (CDCI3) d 7.06 (d, 1 H) 6.58 (d, 1 H), 5.09 (m, 1 H), 4.14 (m, 3H), 3.74 (t, 2H), 3.55 (m, 1 H), 2.39 (m, 2H), 2.37 (s, 3H9, 2.16-1 .62 (m, 6H).

Preparación de 6-metil-5-perhidropiran-2-iloxicromano (compuesto 4F) Se añadió gota a gota butil-litio (disolución 2.5 M en hexanos, 13.2 mi, 0.033 moles) a -78°C al producto del ejemplo 4E (13.65 g, 0.030 moles) en 350 mi de THF, y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, luego se paralizó con una disolución de cloruro de amonio saturada, se calentó a temperatura ambiente, se extrajo con éter de dietilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró, y se purificó usando cromatografía en fase normal para dar el producto del título. 400 MHz 1H, R N (CDCI3) d 6.89 (d, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.10 (m, 3H), 3.55 (m, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.22 (s, 3H), 1.96-1.60 (m, 8H).

Preparación de 6-metilcroman-5-ol (compuesto 4G) 4G La mezcla del producto del ejemplo 4F (94.96 g, 0.02 moles) y p-toluenosulfonato de piridino (600 mg) en etanol (200 mi) se calentó a 70°C durante 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar 4G de buena pureza. 400 MHz 1H, RMN (CDCI3) d 6.84 (d, 1 H), 6.40 (d, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.12 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.02 (m, 2H).

Preparación de 2-(6-metilcroman-5-iloxi)acetato de metilo (compuesto 4H) 4H La mezcla del producto del ejemplo 4G (3.28 g, 0.020 moles), bromoacetato de metilo (3.36 g, 0.022 moles), y carbonato de cesio (9.77 g, O.OsO moles) en 100 mi de acetonitrilo anhidro se calentó a 60°C durante 2 horas. Después de enfriarla, la mezcla de reacción se filtró a través de Celita®. El filtrado se diluyó con 500 mi de éter de dietilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar 4H de buena pureza. 400 MHz 1H, RMN (CDCI3) d 6.90 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.41 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.21 (s, 3H), 1 .98 (m, 2H).

Preparación de 2-(8-cianotio-6-metilcrornan-5-iloxQacetato de metilo (compuesto 41) 41 Se añadió gota a gota una disolución de bromo (3.52 g, 0.022 moles) en 15 mi de metanol durante 20 minutos a una disolución agitada del producto del ejemplo 4H (4.72 g, 0.02 moles), tiocianato de sodio (6.48 g, 0.08 moles), y bromuro de sodio (2.06 g, 0.02 moles) en 15 mi de metanol a 0°C. Después de completar la adición de bromo, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se concentró a vacío hasta alrededor de 5 mi. El residuo resultante se recogió en acetato de etilo (500 mi), se lavó con una disolución de bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró, y se purificó usando cromatografía en fase normal para dar el producto del titulo. 400 MHz 1H, RMN (CDCI3) d 7.20 (s, 1 H), 4.42 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.00 (m, 2H).

Preparación de 2-(6-metil-8-sulfan¡lcroman-5-iloxi)acetato de metilo (compuesto 4J) 4J Una disolución del producto del ejemplo 41 (5.16 g, 17.6 moles), ditiotreitol (5,43 g, 35.2 mmoles), y dihidrogenofosfato de potasio 0.2 (25 mi) en 100 mi de metanol, se puso a reflujo durante 1 hora bajo nitrógeno, luego se enfrió y se concentró a vacío. El residuo resultante se recogió en éter de dietilo (200 mi), y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró, y se purificó usando cromatografía en fase normal para dar el producto del título. 400 MHz H, RMN (CDCI3) d 6.93 (s, 1 H), 4.41 (s, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (s, 1 H), 2.79 (t, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.98 (m, 2H).

Preparación de 2-r6-metil-8-((4-metil-2-r4-grifluorometinfenill(1.3-tiazol-5-¡n)metiltio)croman-5-iloxilacetato de metilo (compuesto 4K) 4K El producto del ejemplo 4J (0.80 g, 2.0 moles) se disolvió en 20 mi de acetonitrio anhidro, luego se añadió 5-(clorometil)-4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1 ,3-t¡azol (0.96 g, 3.3 mmoles) seguido por carbonato de cesio (1.95 g, 6.0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se filtró a través de Celita®, se concentró, y se purificó usando cromatografía en fase normal para dar el producto del título. 400 MHz H, RMN (CDCI3) d 7.98 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 6.98 (s, 1 H), 4.40 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.97 (m, 2H).

Etapa 12: Preparación de ácido de 2-[6-metil-8-((4-metil-2-f4-(trifluorometil)fen¡ll(1 ,3-t¡azol-5-il))metiltio)croman-5-iloxi1acético (compuesto 4) El producto del ejemplo 4K (1.58 g, 2.98 mmoles) se disolvió en una mezcla de 20 mi de THF y 4 mi de agua, luego se trató con monohidrato de hidróxido de litio (0.38 g, 9.0 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se acidificó a un pH 3 con HCI 1 N, y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mi). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron. El producto del título se recristalizó en acetato de etilo/hexanos, p.f. 203.5-205.5°C; 400 MHz 1H, RMN (CDCI3) 512.96 (brs, 1 H9, 8.06 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 6.98 (s, 1 H), 4.38 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.17 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.84 (m, 2H). S m/z 510 (M+1 ). Anal. Calculado para C24H22 O4S2F3: C, 56.57; H, 4.35; N, 2.75; encontrado: C, 56.18; H. 4.31 ; N, 2.68.

EJEMPLO 5 Síntesis de ácido 2-r5-metil-7-(í4-metil-2-r4-(trifluorometinfenin(1 ,3-tiazol- 5-in>metilito)-2,3-dihidrobenzofblfuran-4-íloxi1acético (compuesto 5) Preparación de 4-(2-bromoetoxO-3-yodo-1 -metil-2-perhidropiran-2-¡loxibenceno (compuesto 5A) 5A Una mezcla de 4D (8.0 g, 0.023 moles), 1 ,2-dibromoetano (14.54 g, 0.072 moles), y carbonato de cesio (23.25 g, 0.069 moles) en 30 mi de N,N-dimetilformamida, se calentó a 80°C durante 2 horas, luego se enfrió, y se filtró a través de Celita®. Al filtrado, se añadió 500 mi de acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para dar 5A de buena pureza. 400 MHz 1H, RMN (CDCI3) d 7.08 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 5.07 (m, 1 H), 4.30 (t, 2H), 4.12 (m, 1 H), 3.69 (t, 2H), 3.50 (m, 1 H), 2.30 (s, 3H), 2.17-1.52 (m, 6H).

Preparación de 5-met¡l-4-perhidropiran-2-ilox¡-2,3-dihidrobenzofblfurano (compuesto 5B) 5B Al producto del ejemplo 5A (7.27 g, 0.0164 moles) en 100 mi de tetrahidrofurano y 30 mi de hexano, se añadió gota a gota n-butil-litio (2.5 M en hexano, 7.9 mi, 0.0196 moles) durante 30 minutos a -78°C, y seguidamente se dejó agitar a la misma temperatura durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1.5 horas, se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi), se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y se usó en la siguiente etapa sin purificación posterior. 400 MHz 1H, RMN (CDCI3) d 6.90 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 5.10 (m, 1 H9, 4.55 (t, 2H), 4.01 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 3.30 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 3H), 1.70-1.55 (m, 3H).

Preparación de 5-metil-2,3-d¡h¡drobenzorb1furan-4-ol (compuesto 5CJ 5C Una mezcla del producto del ejemplo 5B (3.5 g, 0.014 moles), y p-toluensulfonato de piridinio (0.7 g) en metanol (50 mi) se puso a reflujo durante 2 horas, luego se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mi), se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró, y se purificó usando cromatografía en fase normal. 400 MHz 1H, RMN (CDCI3) d 6.87 (d, 1 H), 6.34 (d, 1 H), 4.61 (t, 2H), 4.55 (s, 1 H), 3.15 (t, 2H), 2.20 (s, 3H).

Preparación de ^-hidroxi-S-metil-'té.S-dihidrobenzoí .S-dihidrobenzof2,3-b1furan-7-in)tiocarbonitr¡lo (compuesto 5D) El compuesto del título se preparó de forma análoga al ejemplo 2A con el producto del ejemplo 5C (1.47 g, 0.0098 moles), tiocianato de sodio (2.6 g, 0.03 moles), bromuro de sodio (0.99 g, 0.0098 moles), y bromo (1.67 g, 0.0107 moles) en 20 mi de metanol anhidro. 400 MHz 1H, RMN (CDCI3) d 7.08 (s, 1 H9, 4.85 (s, 1 H), 4.73 (t, 2H), 3.22 8t, 2H), 2.20 (s, 3H).

Preparación de 2-(7-cianotio-5-metil-2.3-dihidrobenzo[b1furan-4-iloxQacetato de metilo (compuesto 5E) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 B con el producto del ejemplo 5D (1.98 g, 0.0095 moles), bromoacetato de metilo (1 .60 g, 0.010 moles), y carbonato de cesio (4.6 g, 0.010 moles), y carbonato de cesio (4.6 g, 0.014 moles) en 50 mi de acetonitrilo anhidro. 400 Hz 1H, RMN (CDCI3) d 7.12 (s, 1 H), 4.70 (t, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.35 (t, 2H), 2.22 (s, 3H).

Preparación de 2-(5-metil-7-sulfanil-2,3-dihidrobenzofblfuran-4-iloxOacetato de metilo (compuesto 5R 5F El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo 1 D on el producto del ejemplo 5E (2.6 g; 0.0093 moles), ditiotreitol (1.85 g; .0119 moles) y dihidrogenofosfato potasio 2M (4.42 mi) en 40 mi de metanol. 400 MHz H, RMN (CDCI3) d 6.87 (s, 1 H), 4.69 (s, 2H), 4.52 (t, H9, 3.70 (s, 3H9, 3.27 (t, 2H), 2.10 (s, 3H).

Preparación 2-f5-metil-7-({4-metil-2-r4-(trif1uororrietil)fenin(1.3-tiazol-5-il))metiltio)-2,3-dihidrobenzo[b]furan-4-iloxilacetato de metilo (compuesto 5G) 5G El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 E con el producto del ejemplo 5F (600 mg, 2.36 mmoles), 5-(clormetil-4-metil-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)fenil]-1 ,3-tiazol (760 mg, 2.59 mmoles) y carbonato de cesio (1.54 g, 4.72 mmoles) en 25 mi de acetonitrilo anhidro. 400 MHz 1H, RMN (CDCI3) d 7.97 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 6.90 (s, 1 H), 4.60 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.29 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).

Preparación de ácido 2-r5-metil-7-f(4-metil-2-f4- (trifluorometil en¡n(1 ,3-tiazol-5-in)metilt¡o 2,3-dihidrobenzorblfuran-4-iloxilacético (compuesto 5) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 con el producto del ejemplo 5G (1.0 g, 0.0019 moles), y monohidrato de hidróxido de litio (0.25 g, 0.0058 moles) en 15 mi de mezcla de tetrahidrofurano/agua (10:1 ). p.f. 157-158°C MS m/z 496 (M+1 ). 400 MHz 1H, RMN (CDCI3) d 8.05 (D, 2h), 7.82 (D, 2h), 6.90 (S, 1 h), 4.65 (S, 2h), 4.52 (T, 2h), 4.30 (S, 2h9, 3.30 (T, 2h), 2.24 (S, 3h9, 2.08 (S, 3h), Anal. Calculado para C23H20NO4S2F3: C, 55.75; H, 4.07; N, 2.83; encontrado: C, 55.38; H, 4.18; N, 2.66.

EJEMPLO 6 Síntesis de ácido (5-metil-7-f4-metil-2-f4-tr¡fluorometil-fenin-tiazol-5- ilmetilsulfanil1-indan-4-iloxi (compuesto 6) Preparación de éster metílico del ácido (5-metil-7-r4-metil-2-(4-thfluorometil-fenin-tiazol-5-ilmetilsulfanil1-indan-4-iloxi) (compuesto 6A) 6A El compuesto del título se preparó de una manera análoga del ejemplo 1 E, a partir de 5-(clorometil)-4-metil-2-[4-(trifluorometil)fen¡l]-1 ,3-tiazol y del éster metílico del ácido (7-mercapto-5-metil-indan-4-iloxi)-acético (pre parado de una manera similar como se describe para el ejemplo ID). S m/z 508 (M+1 ) Preparación de ácido (5-metil-7-f4-metil-2-(4-trifluorornetil-feni0-tiazol-5-ilmetilsulfanin-indan-4-iloxi)-acético (compuesto 6) El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 6a de una manera análoga al ejemplo 1. P.f. 184°C; 400 MHz 1H RMN (DMSO-d6) d 12.83 (s, 1 H), 7.82 (d, 2H, J=8 Hz), 7.76 (d, J=8.4 Hz), 7.00 (s, 1 H), 4.43 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.83 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.65 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.83 (m, 2H). MS m/z 494 (M+1 ).

EJEMPLO 7 Síntesis de ácido {7-r4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5- ilmetilsulfan¡n-indan-4-iloxi)-acético (compuesto 7) Preparación de indan-4-ol (compuesto 7a) 7A Se calentó a reflujo durante dos horas una mezcla de 4-hidroxi-indan-1-ona (5.0 g, 33.7 mmoles), cianoborohidruro de sodio (6.4 g, 101.1 mmoles), y yoduro de zinc (32.3 g, 101.1 mmoles) en dicloroetano. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de 50 g de Si02 mientras aún estaba tibia, eluyéndose después con dicloroetano. El filtrado se recogió y se concentró a vacío, el residuo se añadió a éter de dietilo y se eliminó el blanco resultante precipitado. El filtrado se recogió y se concentró a vacío para dar 4.2 g del compuesto del título con pureza suficientemente alta para su uso posterior. 400 MHz 1H RMN (DMSO-cfe) d 9.06 (s, 1 H), 6.86 (t, 1 H, J=7.8 Hz), 6.59 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 6.48 (d, 1 H), J=7.8 Hz), 2.75 (t, 2H, J=7.3 Hz), 2.67 (t, 2H) J=7.3 Hz), 1.92 (m, 2H).

Preparación de 7-tiocianato-indan-4-ol (compuesto 7B 7B El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 2A usando el producto del ejemplo 7A. MS m/z 192 (M+1 ).

Preparación de éster metílico del ácido (7-mercapto-inda-4-ilox0- acético (compuesto 7C 7C Se agitó 7-tiocianato-indan-ol (ejemplo 73) (1 .47 g, 7.7 mmoles), carbonato de cesio (3.77 g, 1 1.6 mmoles) y bromoacetato de metilo 81.24 g, 8.08 mmoles) en 20 mi de acetonitrilo a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se filtró y se concentró. El producto bruto se trató bajo las condiciones del ejemplo 2D para dar el producto del título.

MS m/z 239 (M+1 ).

Preparación de éster metílico del ácido 7-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenin-tiazol-5-ilmetilsulfan¡n-indan-4-iloxi)-acético (compuesto 7D) 7D El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1e usando el producto del ejemplo 7C y 5-(cloromet¡l)-4-metíl-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1 ,3-tiazol. MS m/z 494 (M+1 ) Preparación de ácido (7-r4-met¡l-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5- ¡lmetilsulfanil1-indan-4-iloxi)-acético (compuesto 7) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 usando el producto del ejemplo 7D. 400 MHz 1H RMN, DMSO-d6 d 7.99 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.77 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.09 (d, 1 H, J=8.3 Hz), 6.59 (d, 1 H, J=8.5 Hz), 4.63 (s, 2H) 4.22 (s, 2H), 2.75 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.89 (m, 2H). MS m/z 480 (M+1 ) Ensayos biológicos Los compuestos de la presente invención han demostrado actividad moduladora de PPAR en ensayos estándares empleados habitualmente por los expertos en la técnica. En consecuencia, tales compuestos, y formulaciones que comprenden tales compuestos, son útiles para tratar, prevenir o controlar hipercolesterolemia e hiperlipidemia.

A. Medidas de selectividad 1. Ensayo A. Ensayo de trasfecciones transitorias usando la estirpe celular de hepatoma HepG2 Se transfectaron transitoriamente células HepG2 con plásmidos de expresión que codifican receptores quiméricos hPPAR, hPPARp o mPPARy y un indicador que contiene la secuencia activadora hacia el extremo 5' (UAS) de la levadura hacia el extremo 5' del promotor vírico E1 b que controla un gen indicador de luciferasa. Además se usó el plásmido pRSV -gal para controlar la eficiencia de la transfección. Las células HepG2 se hicieron crecer en DMEM suplementando con 10% de FBS y 1 µ? de aminoácido no esencial. En el primer día, las células se esparcieron en cápsulas de 100 mm a 2.5x106/cápsula, y se incubaron toda la noche a 37°C/5% de C02. En el segundo día, las células se transfectaron transitoriamente con ADN de plásmido que codifica un receptor quimérico, el gen indicador de luciferasa; y ß-gal. Por cada cápsula de 100 mm, se mezclaron de ADN de indicador de luciferasa (PG5E1 b), 15,ug de ADN de receptor quimérico de Ga14-PPAR, y ? .dµ? de ADN de plásmido ß-gal con 1.4 mi de opti-MEM en el tubo. Se añadió 28µ? de reactivo LipoFectamina-2000 a 1.4 mi de opti-MEM en el tubo, y se incubó durante 5 minutos a RT. El reactivo Lipo-fectamina-2000 diluido se combinó con la mezcla de ADN, y se incubó durante 20 minutos a RT. Después , se añadió medio reciente a cada cápsula de 100 mm de células, se añadió gota a gota 2.8 mi de mezcla LipoFectamina2000/ADN a la cápsula de 100 mm que contiene 14 mi de medio, y se incubó a 37°C toda la noche. Al tercer día, las células se tripsinizaron de la cápsula de 100 mm y se resembraron en placas de 96 pocilios. Las células se colocaron en placas a 2.5x104 células por pocilio en 150µ? de media, y se añadieron 50µ? de compuesto diluido por el medio. Las concentraciones de los agentes de referencia y del compuesto de ensayo añadidos estuvieron en el intervalo de 50µ? a 50pM. Tras la adición de los compuestos, las placas se incubaron a 37°C durante 24 horas. Posteriormente, las células se lavaron una vez con 100µ? de PBS, se destruyeron por lisis, y se procesaron para medir la actividad de luciferasa y ß-gal usando el kit de luciferasa Dual-Ligh de Tropix®, según las recomendaciones del fabricante, en un luminómetro MicroLumat LB96P de EG&g Bethold. Los valores de EC50 se obtuvieron usando el programa GraphPad Prism™, Sorprendentemente, los compuestos de la presente invención muestran actividad tanto para PPARct como para PPARp. En consecuencia, los compuestos de la presente invención deberían encontrar considerables aplicaciones terapéuticas para hipercolesterolemia e hiperlipidemia. Los datos EC5o ("ECsop") de Hep G2-hBeta, así como los datos de EC50 de Hep G2-hAlfa ("EC50a"), de los compuestos de la invención se presentan en el cuadro 1 más abajo.

CUADRO 1 i Formulaciones Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Estos incluyen, por ejemplo, otros agentes para tratar, prevenir o controlar dislipidemia, diabetes melitus no dependiente de insulina, obesidad, hiperglicemia, hipercolesteremia, hiperlipidemia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, o hiperinsulinemia. Los compuestos son, de este modo, muy adecuados para la formulación para administración conveniente a mamíferos para la prevención y tratamiento de tales trastornos.

Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente formulaciones típicas proporcionadas por la invención.

FORMULACION 1 Los ingredientes anteriores se mezclan y se disuelven en la disolución salina para la administración IV a un paciente.

FORMULACION 2 Los ingredientes se mezclan hasta uniformidad y se comprimen en un comprimido que es muy adecuado para administración oral a un paciente.

FORMULACION 3 Los ingredientes se combinan y se trituran para dar un material adecuado para rellenar cápsulas de gelatina duras administradas a un paciente.

FORMULACION 4 Los ingredientes se combinaron mediante fusión y luego se vertieron en moldes que contienen un peso total de 2.5 g. Aunque se han ilustrado y descrito modalidades de la invención, no se pretende que estas modalidades ilustren y describan todas las formas posibles de la invención. Más bien, las palabras usadas en la memoria descriptiva son palabras de descripción en lugar de limitación, y se entiende que se pueden realizar diversos cambios sin separarse del espíritu y del alcance de la invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto que tiene la fórmula I: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: T es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada, sustituida o no substituida, o una cadena de hidrocarburo con heteroátomo que tiene de 3 a 6 átomos, en la que el átomo de carbono de la posición 2 está conectado al átomo de carbono de la posición 3 para formar un anillo de cinco a ocho miembros; W es O, S, CH2, CR4R5, NR3, cicloalquileno, o heterocicloalquileno; Y está ausente, O, CR R5 en el que Y es CR4R5 o está ausente cuando W es O, S, o NR3; e Y es O o está ausente cuando W es CH2 o CR4R5; R y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, -0-(CH2)pCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, S(0)palquilo, S(0)parilo, -(CH2)mOR3; o -(CH2)mNR6R7, COR3, -C02H, -C02R3, o -NR6R7; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -COalquilo, -COarilo, cicloalquilo, -C02alquilo, -C02arilo, -S02alquilo, -S02arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos; Xo y X1 son independientemente O o S; Ar1 es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; m es 0 a 5; n es 0 a 5 ; y p es 0 a 2. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: T es -CH2CH2CO-0-, -CH2-CH2-0-CO-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -HC=CH-HC=CH-, -N=CH-HC=CH-, -CH=N-HC=CH-, -HC=CH-N=CH-, -HC=CH-HC=N-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-, -CH2-HC=CH-, -CH2-CH2-NH-CH2-, -COCH=CH-OI-, -0-CH=CH-CO-, -CH=CH-NR4-, NR4-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-NR4-, -NR4-CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-, -CH2-CH2-0-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-CO-CH2-, -CO-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CO-, -CO-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CO-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CO-CH2-, -CH2-CH2-CH2-NR4-, -NR4-CH2-CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-0-, -CO-NR4-CH2-CH2-, NR4CO-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NR4-CO-, o -CH2-CH2-CO-NR4-. 3.- Un compuesto que tiene fórmula lia, fórmula llb, fórmula lie, fórmula lid, o fórmula lie: 95 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que Y1, Y2, Y3 e Y4 son cada uno independientemente un átomo de carbono o un heteroátomo en el que el átomo de carbono y el heteroátomo están enlazados a un número suficiente de átomos de hidrógeno o sustituyentes enumerados anteriormente para T para completar la valencia de cada átomo, con la condición de que Y1, Y2, Y3, e Y4 no sean todos heteroátomos, y de que no más de dos átomos adyacentes en Y1, Y2, Y3, e Y4 sean heteroátomo, y de que en las Fórmulas llb, lie y lid, Y1, Y2, Y3, e Y4 no sean todos átomos de carbono; W es Os, S, CH2) CR4R5, NR3, cicloalquileno, o heterocicloalquileno; Y está ausente, O, CR4R5 en el que Y es CR4R5 o está ausente cuando W es O, S, o NR3; e Y es O o está ausente cuando W es CH2 o CR4R5; R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, -0-(CH2)pCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, S(0)palquilo, S(0)parilo, -(CH2)mOR3, o -(CH2)mNR6R7, COR3, -C02H, -C02R3, o -NR6R7; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -Coalquilo, -Coarilo, cicloalquilo, -C02alquilo, -C02arilo, -S02alquilo, -S02arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos; Xo y X1 son independientemente O o S; Ar1 es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; m es 0 a 5; n es 0 a 5; y p es 0 a 2. 4.- Un compuesto que tiene fórmula Illa, fórmula lllb, o fórmula lile: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que: W es O, S, CH2, CR R5, NR3, cicloalquileno, o heterocicloalquileno; Y está ausente, O, CR4R5 en el que Y es CR4R5 o está ausente cuando W es O, S, o NR3; e Y es O o está ausente cuando W es CH2 o CR4R5; R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, -0-(CH2)pCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, S(0)palquilo, S(0)parilo, -(CH2)mOR3, o -(CH2)mNR6R7, COR3, -C02H, -C02R3, o -NR6R7; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -Coalquilo, -Coarilo, cicloalquilo, -COaalquilo, -C02arilo, -S02alquilo, -S02arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos; Xo y X1 son independientemente O o S; Ar1 es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; m es 0 a 5; n es 0 a 5; y p es 0 a 2; y Z , Z2, y Z3 son independientemente un átomo de carbono o un heteroátomo en los que el átomo de carbono y el heteroátomo están enlazados a un número suficiente de átomos de hidrógeno o sustituyentes para completar la valencia de cada átomo, con la condición de que Z1, Z2, y Z3 o sean todos heteroátomos, y de que en las fórmulas Illa y II Ib Z , Z2, y Z3 no sean todos átomos de carbono. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 3, ó 4, caracterizado además porque W es O, Y está ausente, y n es 1. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 3, ó 4, caracterizado además porque: R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo, o alcoxi. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 3, ó 4, caracterizado además porque: R1 es hidrógeno; y R2 es alquilo o alcoxi. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 3, ó 4, caracterizado además porque: R1 es hidrógeno; y R2 es alcoxi. 9. - Un compuesto seleccionado de: ácido {4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-5-oxo-5,6,7,8-tetrah¡dro-naftalen-1 -iloxi}-acético; ácido {4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1 -iloxi}-acético; ácido {4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fen¡l)-t¡azol-5-ilmetilsulfanil]-7-oxo-5,6,7,8-tetrah¡dro-naftalen-1 -ilox¡}-acético; ácido {4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1 -iloxi}-acético; ácido {5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-oxo-4H-cromen-8-iloxi}-acético; ácido {8-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-oxo-4H-cromen-5-iloxi}-acético; ácido {8-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-oxo-croman-5-iloxi}-acético; ácido {5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fen¡l)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-oxo-croman-8-iloxi}-acético; ácido {8-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-t¡azol-5-ilmetilsulfanil]-quinolin-5-iloxi}-acético; ácido {8-[4-met¡l-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmet¡lsulfanil]-isoquinolin-5-iloxi}-acético; ácido {1 -metil-7-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-1 H-benzoimidazol-4-iloxi}-acético; ácido {3-metil-7-[4-metil-2-(4-tr¡fluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-1 H-benzoimidazol-4-iloxi}-acético; ácido {7-metil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfan¡l]-1 H-indol-4-iloxi}-acético; ácido {1-metil-7-[4-met¡l-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-1 H-indol-4-iloxi}-acético; ácido {7-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-benzo[b]tiofen-4-iloxi}-acético; ácido {7-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-benzofuran-4-iloxi}-acético; ácido {8-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfan¡l]-croman-5-iloxi}-acético; ácido {4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-t¡azol-5-ilmetilsulfanilj-S^J^-tetrahidro-naftalen-l -iloxi}-acético; ácido {4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-naftalen-1 -iloxi}-acético; ácido 2-[6-metil-8-({4-metil-2-[4-(trifluoro acético; ácido 2-[5-metil-7-({4-met¡l-2-[4-(tr¡fluorometil)fenil](1 ,3-tiazol-5-il)}metiltio)-2,3-dihidrobenzo[b]furan-4-iloxi}-acético; ácido {5-metil-7-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-indan-4-iloxi}-acético; ácido {7-[4-metil-2-(4 rifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfan¡l]-indan-4-iloxi}-acéti y sus sales farmacéuticamente aceptables. 10.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. 1 1.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para preparar una composición farmacéutica para tratar, prevenir o controlar la diabetes melitus no dependiente de insulina en un mamífero. 12.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para preparar una composición farmacéutica para tratar, prevenir o controlar la hiperlipidemia en un mamífero. 13. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para preparar una composición farmacéutica para tratar, prevenir o controlar la hipercolesteremia en un mamífero. 14. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para preparar una composición farmacéutica tratar, prevenir, o controlar la aterosclerosis en un mamífero. 15. - Un método para obtener el compuesto de la reivindicación 1 , que comprende hacer reaccionar: en la que X es un halógeno; Xo y X1 son independientemente O o S; Ar1 es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; T es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada, sustituida o no sustituida, o una cadena de hidrocarburo con heteroátomo que tiene de 3 a 6 átomos, en la que el átomo de carbono de la posición 2 está conectado al átomo de carbono de la posición 3 para formar un anillo de cinco a ocho miembros; W es O, S, CH2, CR4R5, NR3; cicloalquilo, o heterocicloalquileno; Y está ausente, O, CR4R5 en el que Y es CR4R5 o está ausente cuando W es O, S, o NR3; e Y es O o está ausente cuando W es CH2 o CR4R5; R y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, -0-(CH2)pCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, S(0)palquilo, S(0)parilo, -(CH2)mOR3, o -(CH2)mNR6R7, COR3, -C02H, -C02R3, o -NR6R7; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos; R3 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -Coalquilo, -Coarilo, cicloalquilo, -C02alquilo, -C02arilo, -S02alquilo, -S02arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos; m es 0 a 5; n es 0 a 5; y p es 0 a 2.