KR20040007632A - Ｈｐｐａｒ-알파 수용체의 옥사졸/티아졸-유도체 활성제 - Google Patents

Ｈｐｐａｒ-알파 수용체의 옥사졸/티아졸-유도체 활성제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다음과 같이 정의되는 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 가수분해성 에스테르에 관한 것이다: X1은 O 또는 S를 나타내고; R1및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이거나 동일한 탄소 원자에 결합되어 있는 R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3원 내지 5원 시클로아릴 고리를 형성할 수 있고; R3및 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CH3및 OCH3를 나타내고; R5는 H 또는 C1-6알킬을 나타내고; X2는 NH, NCH3또는 O를 나타내고; Y 및 Z 중의 하나는 N이고, 나머지 하나는 O 또는 S이고; R6는 페닐 또는 피리딜 (여기서, N은 위치 2 또는 3에 존재함)이고, 하나 이상의 할로겐, CF3, C1-6선형 또는 분지형 알킬 (할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않음)에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 단, R6가 피리딜인 경우, N은 치환되지 않는다.

Description

ＨＰＰＡＲ-알파 수용체의 옥사졸/티아졸-유도체 활성제 {OXAZOL/THIAZOL-DERIVATIVES ACTIVATORS OF THE HPPAR-ALPHA RECEPTOR}
다수의 독립적인 위험 인자가 심혈관 질병과 관련되어 왔다. 이러한 위험 인자로는 고혈압, 증가된 피브리노겐 수준, 고수준의 트리글리세리드, 상승된 LDL 콜레스테롤, 상승된 전체 콜레스테롤, 및 저수준의 HDL 콜레스테롤이 있다. HMG CoA 환원효소 억제제 ("statin")는 높은 LDL-c 수준을 특징으로 하는 질환을 치료하는 데에 유용하다. LDL-c를 낮추는 것이 일부 환자, 특히 LDL-c 수준이 정상인 환자의 심혈관 질병의 위험을 감소시키기에 충분하지 않은 것으로 밝혀졌다. 이러한 개체군 풀 (population pool)은 낮은 HDL-c라는 독립적 위험 인자에 의해 확인된다. 낮은 HDL-c 수준과 관련된 심혈관 질병의 증가된 위험은 아직 약물 요법에 의해 성공적으로 다루어지지 않았다 (즉, HDL-c를 40%를 초과하여 상승시키는 데에 유용한 약물은 현재 시장에 존재하지 않는다) (Bisgaier, C. L.; Pape, M. E.Curr. Pharm. Des.1998, 4, 53-70).
증후군 X (대사 증후군을 포함함)는 고인슐린혈증, 비만, 상승된 수준의 글리세리드, 요산, 피브리노겐, 작고 조밀한 LDL-c 입자 및 플라스미노겐 활성제 억제물질 1 (PAI-1), 및 감소된 수준의 HDL-c를 포함하는 비정상성을 통틀어 일컫는 것으로 막연하게 규정된다.
NIDDM은 비정상적 글루코오스 생성 및 골격근에 의한 글루코오스 흡수의 감소를 교호적으로 초래하는 인슐린 내성으로서 설명된다. 이러한 인자는 결국 내당능 부전 (IGT) 및 고인슐린혈증을 일으킨다.
퍼옥시좀 증식물질 활성 수용체 (PPAR)는 리간드-활성 전사 인자의 스테로이드/레티노이드 수용체 수퍼패밀리에 속하는 오펀 (orphan) 수용체이다. (참조: Willson, T.M. 및 Wahli, W.,Curr. Opin. Chem. Biol., (1997), Vol. 1, pp 235-241)
3가지의 포유류 퍼옥시좀 증식물질-활성 수용체가 단리되어, PPAR-알파, PPAR-감마 및 PPAR-델타 (NUC1 또는 PPAR-베타로도 알려져 있음)로 명명되었다. 이러한 PPAR은 PPAR 반응 엘리먼트 (PPRE)로 명명되는 DNA 서열 엘리먼트에 결합함으로써 표적 유전자의 발현을 조절한다. 현재까지, PPRE는 지질 대사를 조절하는 단백질을 엔코딩하는 다수의 유전자의 인핸서에서 확인되었는데, 이는 PPAR이 지방생성 시그널링 캐스케이드 및 지질 항상성에서 중추적인 역할을 함을 암시해준다 (H. Keller 및 W. Wahli,Trends Endocrin. Met291-296, 4 (1993)).
PPAR 중 하나 이상을 활성화시키거나 이와 상호작용하는 특정 화합물은 동물모델에서 트리글리세리드 및 콜레스테롤 수준의 조절에 관련되어 왔다. (참조: 미국 특허 제 5,847,008호 (Doebber et al.) 및 제 5,859,051호 (Adams et al.) 및 PCT 공개공보 WO 97/28149 (Leibowitz et al.) 및 WO 99/04815 (Shimokawa et al.)).
피브레이트 (fibrate)는 혈청 트리글리세리드를 20 내지 50% 낮추고, LDL-c를 10 내지 15% 낮추고, LDL 입자 크기를 더욱 죽종형성성인 작고 조밀한 LDL-c에서 보통의 조밀한 LDL-c로 이동시키며, HDL-c를 10 내지 15% 증가시킬 수 있는 약물의 한 가지 부류이다. 실험적 증거는 혈청 지질에 미치는 피브레이트의 효과가 PPAR 알파의 활성화를 통해 매개됨을 나타낸다. (참조: B. Staels et al.,Curr. Pharm. Des., 1-14, 3 (1), (1997)). PPAR 알파가 활성화되면, 간에서 지방산 이화를 증가시키고 새로운 지방산 합성을 감소시켜서 감소된 트리글리세리드 합성 및 VLDL-c 생성/분비를 초래하는 효소를 전사시킨다. 또한, PPAR 알파 활성화는 apoC-III의 생성을 감소시킨다. LPL 활성의 억제제인 apoC-III의 감소는 VLDL-c의 제거를 증가시킨다 (참조: J. Auwerx et al.,Atherosclerosis, (Shannon, Irel.), S29-S37, 124 (Suppl), (1996)). PPAR 알파 리간드는 이상지혈증 (dyslipidemia) 및 심혈관 질환의 치료를 위해 유용할 수 있다 (참조: Fruchart, J.C., Duriez, P., 및 Staels, B.,Curr. Opin. Lipidol. (1999), Vol 10, pp 245-257).
본 발명은 특정한 신규 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 인간 퍼옥시좀 증식물질 활성 수용체의 알파 서브타입 ("hPPAR alpha")을 활성화시키는 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물을 제조하는 방법 및 PPAR 알파 매개성 질병 또는 질환을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 첫 번째 양태에 따르면, 하기 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 가수분해성 에스테르가 제공된다:
상기 식에서,
X1은 O 또는 S를 나타내고;
R1및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이거나, 동일한 탄소 원자에 결합되어 있는 R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3원 내지 5원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R3및 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CH3및 -OCH3를 나타내고;
R5는 H 또는 C1-6알킬을 나타내고;
X2는 NH, NCH3또는 O를 나타내고;
Y 및 Z 중의 하나는 N이고, 나머지 하나는 O 또는 S이고;
R6는 페닐 또는 피리딜 (여기서, N은 위치 2 또는 3에 존재함)이고, 이는 하나 이상의 할로겐, CF3, C1-6선형 또는 분지형 알킬 (할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않음)에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 단, R6가 피리딜인 경우, N은 치환되지 않는다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 인간 PPAR 알파, 감마 또는 델타 ("hPPAR") 매개성 질병 또는 질환을 예방하거나 치료하는 방법을 기술한다. hPPAR 매개성 질병 또는 질환으로는 관련 당뇨 이상지혈증 및 혼합 이상지혈증을 포함하는 이상지혈증, 증후군 X (본원에서는 대사 증후군을 포함하는 것으로 규정됨), 심부전, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 동맥경화증, 및 고트리글리세리드혈증을 포함하는 심혈관 질병, 타입 II 당뇨병, 타입 I 당뇨병, 인슐린 내성, 고지혈증, 염증, 습진 및 건선을 포함하는 상피 고증식성 질환 및 내막 또는 소화관과 관련된 질환 및 비만, 거식증, 대식증, 및 신경성 식욕부진과 같은 질환에 걸린 피검자의 식욕 및 음식물 섭취의 조절과 관련된 질환이 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 죽상경화증, 동맥경화증, 고트리글리세리드혈증 및 혼합 이상지혈증을 포함하는 심혈관 질병 및 질환을 치료하고 예방하는 데에 유용하다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물을, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 치료, 특히 인간용 의약에 사용되는 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 hPPAR 매개성 질병 또는 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 hPPAR 매개성 질병 또는 질환에 걸린 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 가수분해성 에스테르를 의미한다.
가수분해성 에스테르가 본 발명의 범위에 포함되지만, 산이 바람직한데, 이는 에스테르가 유용한 화합물이라고 해도 활성 화합물은 실제로 이들이 가수분해되는 산일 수 있다는 것이 데이터로 제시되기 때문이다. 쉽게 가수분해되는 에스테르는 검정 조건 또는 생체내에서 카르복실산을 용이하게 생성시킬 수 있다. 일반적으로, 카르복실산은 결합 검정 및 일시적 트랜스펙션 검정 둘 모두에서 활성인 반면, 에스테르는 통상적으로 잘 결합하지는 않지만 아마도 가수분해로 인해 일시적 트랜스펙션 검정에서 활성이다. 바람직한 가수분해성 에스테르는 C1-6알킬 에스테르이며, 여기서 알킬기는 선형 사슬 또는 분지형 사슬일 수 있다. 메틸 또는 에틸 에스테르가 더욱 바람직하다.
바람직하게는, X1은 O을 나타낸다.
바람직하게는, R1및 R2는 메틸이다.
바람직하게는 R3및 R4중의 하나는 H를 나타내고, R3및 R4둘 모두가 H를 나타내는 것이 더욱 바람직하다.
바람직하게는 R5는 H를 나타낸다.
바람직학는 X2는 NH를 나타낸다.
바람직하게는, Z는 N을 나타낸다.
바람직하게는, Y는 S를 나타낸다.
바람직하게는, R6는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 바람직하게는, R6는 일치환되거나 이치환된다. 바람직하게는, R6가 피리딜인 경우, N은 2 위치에 존재한다. R6는 바람직하게는 파라 위치에서 일치환되고, 더욱 바람직하게는 페닐이다. 바람직한 치환기는 F, CF3, 에틸 또는 메틸이다.
각각의 변수에 대한 바람직한 기를 각각의 변수에 대해 개별적으로 앞서 일반적으로 기재하였지만, 본 발명의 바람직한 화합물은 화학식(I) 중의 다수의 변수 또는 각각의 변수가 각각의 변수에 대해 바람직하거나, 더욱 바람직하거나, 가장 바람직한 기로부터 선택된 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 바람직한 기, 더욱 바람직한 기, 및 가장 바람직한 기의 모든 조합을 포함하도록 의도된다.
바람직하게는, 화학식(I)의 화합물은 hPPAR 효능제이다. 화학식(I)의 hPPAR 효능제는 단 하나의 타입에 대한 효능제 ("선택적 효능제"), 두 가지 PPAR 서브타입에 대한 효능제 ("이중 효능제"), 또는 모든 3가지 서브타입에 대한 효능제 ("전효능제 (pan agonist)")일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "효능제", "활성화 화합물", 또는 "활성제" 등은 하기 설명된 결합 검정에서 관련 PPAR, 예를 들어 hPPARα에 대해 pKi가 6.0 이상, 바람직하게는 7.0 이상이고, 10-5M 이하의 농도에서 하기 설명된 트랜스펙션 검정에서 적절한 지시 포지티브 대조표준과 비교하여 관련 PPAR을 50% 이상 활성화시키는 화합물을 의미한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 10-6M 이하의 농도에서 관련 트랜스펙션 검정에서 하나 이상의 인간 PPAR을 50% 활성화시킨다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 10-7M 이하의 농도에서 관련 트랜스펙션 검정에서 하나 이상의 인간 PPAR을 50% 활성화시킨다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 hPPARα효능제이다.
가장 바람직하게는, 화학식(I)의 화합물은 선택적 hPPAR 알파 효능제이다. 본원에 사용된 용어 "선택적 hPPAR 알파 효능제"란 PPAR 알파에 대한 EC50이 PPAR 감마 및 PPAR 델타에 대한 EC50보다 10배 이상 낮은 hPPAR 알파 효능제이다. 이러한 선택적 화합물은 "10배 선택적"인 것으로서 언급될 수 있다. EC50은 하기 설명된 트랜스펙션 검정에서 규정되며, 화합물이 이의 최대 활성의 50%를 달성하는 농도이다. 가장 바람직한 화합물은 100배가 넘게 선택적인 hPPAR 알파 효능제이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-5-[4-에틸페닐]티아졸-2-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,
2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-5-[4-플루오로페닐]티아졸-2-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-5-[4-플루오로페닐]티아졸-2-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-5-[4-에틸페닐]티아졸-2-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산이다.
당업자는 입체중심이 화학식(I)의 화합물에 존재한다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 화학식(I)의 모든 가능한 입체이성질체 및 기하 이성질체를 포함하며, 라세미 화합물을 포함할 뿐만 아니라 본 발명은 또한 이러한 이성질체 각각의 라세미, 부화 또는 정제된 형태를 포함하도록 의도된다. 화학식(I)의 화합물이 하나의 거울상이성질체로서 요망되는 경우, 이는 최종 생성물의 분해에 의해 또는 광학 활성 리간드 또는 이성질적으로 순수한 출발 물질 또는 임의의 편리한 중간체와 함께 광학 활성 촉매 또는 촉매 시스템을 사용하는 입체특이적 합성에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분해는 당 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다 [참조: Stereochemistry of Carbon Compounds by E. EL. Eliel (Mcgraw Hill, 1962) 및 Tables of Resolving Agents by S. H. Wilen]. 또한, 화학식(I)의 화합물의 토토머가 가능한 경우, 본 발명은 화합물의 모든 토토머 형태를 포함하도록 의도된다. 특히, 본 발명의 바람직한 화합물 중 다수의 화합물에 있어서, R1및 R5가 결합되어 있는 탄소 원자는 키랄이다. 이러한 키랄 화합물 중 몇몇 화합물에 있어서, 다양한 PPAR 수용체에서의 활성은 S 및 R 이성질체 사이에서 달라진다. 이러한 이성질체 가운데 바람직한 이성질체는화합물의 특정한 요망되는 유용성에 좌우된다. 바꿔말하면, 동일한 화합물에 있어서도, 특정 용도에 대해서는 S 이성질체가 바람직하고, 그 밖의 용도에 대해서는 R 이성질체가 바람직한 것이 가능하다.
또한, 당업자는 본 발명의 화합물이 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 형태로 또한 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 화학식(I)의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성된 통상적인 염 뿐만 아니라 4차 암모늄 산 부가염을 포함한다. 적합한 산염의 더욱 특정한 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염, 과염소산염, 푸마르산염, 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 글리콜산염, 포름산염, 젖산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 팔모산 (palmoic acid)염, 말론산염, 히드록시말레산염, 페닐아세트산염, 글루탐산염, 벤조산염, 살리실산염, 푸마르산염, 톨루엔설폰산염, 메탄설폰산염, 나프탈렌-2-설폰산염, 벤젠설폰산염, 히드록시나프토산염, 요오드화수소산염, 말산염, 스테로산염, 탄닌산염 등이 있다. 옥살산과 같은 그 밖의 산은, 그 자체로 약제학적으로 허용되지는 않지만, 본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 수득하는 데에 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 유용할 수 있다. 적합한 염기염의 더욱 특정한 예로는 나트륨염, 리튬염, 칼륨염, 마그네슘염, 알루미늄염, 칼슘염, 아연염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 콜린염, 디에탄올아민염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염 및 프로카인염이 있다. 이하 본 발명에 따른 화합물이 언급되는 경우, 화학식(I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물 모두가포함된다.
본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 유도체는 약제 조성물의 형태로 편리하게 투여된다. 이러한 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합되어 통상적인 방식으로 사용되도록 편리하게 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물을 미가공 화학물질로서 치료적으로 투여하는 것이 가능하다고 하더라도, 활성 성분을 약제 제형으로서 제공하는 것이 바람직하다. 담체(들)은 제형의 나머지 성분과 양립가능하다는 견지에서 "허용되는" 것이어야 하며, 이의 수용자에게 유해하지 않아야 한다.
따라서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로, 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약제 제형을 추가로 제공한다.
제형은 경구 투여, 비경구 투여 (피하 (예를 들어 주사 또는 데포 (depot) 정제에 의함), 피내, 경막내, 근내 (예를 들어 데포 및 정맥내 주사에 의함), 직장 및 국소 (피부, 협측 및 설하를 포함함))에 적합한 제형을 포함하지만, 가장 적합한 경로는 예를 들어 수용자의 상태 및 질환에 좌우될 수 있다. 제형은 단위 용량형으로 편리하게 제공될 수 있으며, 제약 분야에 널리 공지된 방법들 중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 화합물 ("활성 성분")을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세 분할된 고체 담체와 균일하고 철저하게 회합시킨 후,필요한 경우, 생성물을 요망되는 제형으로 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 제형은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세제 (cachet) 또는 정제 (예를 들어, 특히 소아 투여용 저작정 (chewable tablet))와 같은 별개의 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 식괴 (bolus), 연약 또는 페이스트로서 또한 제공될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분을 사용하여 압축 또는 몰딩 (moulding)에 의해 제조될 수 있다. 압축정 (compressed tablet)은 적합한 장치에서 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을, 임의로 그 밖의 통상적인 부형제와 혼합하여 압축시킴으로써 제조될 수 있으며, 상기 부형제로는 예를 들어 결합제 (예를 들어, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 전분 또는 폴리비닐피롤리돈의 점액질), 충전제 (예를 들어, 락토오스, 당, 미세결정성 셀룰로오스, 옥수수-전분, 칼슘 포스페이트 또는 소르비톨), 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카), 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트) 또는 소듐 라우릴 설페이트와 같은 습윤제가 있다. 몰딩된 정제는 적합한 장치에서 비활성 액체 희석제를 사용하여 보습시킨 분말 화합물의 혼합물을 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 스코어링 (scoring)될 수 있으며, 함유된 활성 성분의 느린 방출 또는 조절 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 정제는 당 분야에 널리 공지된방법에 따라 코팅될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서와 같은 경구용 액체 제제내로 혼입될 수 있다. 더욱이, 이러한 화합물을 함유하는 제형은 사용 전에 물 또는 그 밖의 적합한 비히클과 구성되도록 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상적인 첨가제, 예를 들어 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코오스/당 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화된 식용 지방과 같은 현탁제; 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 또는 아카시아와 같은 에멀젼화제; 아몬드유, 분별 코코넛유, 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올과 같은 비수성 비히클 (식용유를 포함할 수 있음); 및 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산과 같은 방부제를 함유할 수 있다. 이러한 제제는 좌제, 예를 들어 코코아 버터 또는 그 밖의 글리세리드와 같은 통상적인 좌제용 기제 (base)를 함유하는 좌제로서 또한 제형화될 수 있다.
비경구 투여용 제형은 산화방지제, 완충제, 정균제 및 제형을 예정된 수용자의 혈액과 등장이 되도록 해주는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
제형은 단위-투여 용기 또는 다회-투여 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 동결건조된 (lyophilised) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사용액 및 현탁액은 앞서 설명한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 준비될 수 있다.
직장 투여용 제형은 코코아 버터, 경질 지방 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 통상적인 담체를 사용하여 좌제로서 제공될 수 있다.
구강에 국소 투여하기 위한 제형 (예를 들어, 협측 또는 설하)은 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 풍미를 띠는 기본성분 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지, 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 기본성분 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸 (pastille)을 포함한다.
화합물은 데포 제제로서 또한 제형화될 수 있다. 이러한 장기 작용성 제형은 이식 (예를 들어, 피하 또는 근내)에 의해 투여되거나 근내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온교환 수지와 제형화되거나, 난용성 유도체, 예를 들어 난용성염으로서 제형화될 수 있다.
앞서 상세히 언급된 성분들 이외에, 제형은 당해 제형의 타입과 관련하여 당 분야에서 통상적인 그 밖의 제제를 포함할 수 있는데, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제제로는 착향제를 들 수 있다.
당업자는 본원에 언급된 치료라는 용어가 확립된 질병 또는 증상의 치료 뿐만 아니라 예방에까지 확장됨을 인식할 것이다. 더욱이, 치료에 사용하기에 필요한 본 발명의 화합물의 양은 치료하려는 질환의 특성 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라지므로, 궁극적으로 출석 의사 또는 수의사의 재량에 속하는 것으로 인식될것이다. 그러나, 일반적으로, 성인 치료에 사용되는 용량은 전형적으로 1일 당 0.02 내지 5000㎎, 바람직하게는 1 내지 1500㎎일 것이다. 요망되는 용량은 1회 용량 또는 적합한 간격으로 투여되는 (예를 들어, 1일 당 2회, 3회, 4회 이상의 서브 (sub) 용량) 분할된 용량으로 편리하게 제공될 수 있다. 본 발명에 따른 제형은 활성 성분을 0.1 내지 99%, 편리하게는 정제 및 캡슐에 대해서는 30 내지 95% 및 액체 제제에 대해서는 3 내지 50%를 함유할 수 있다.
본 발명에 사용되는 화학식(I)의 화합물은 그 밖의 치료학적 제제, 예를 들어 스타틴 및/또는 MTP 억제제 및 LDLR 상향조절제와 같은 그 밖의 지질 저하제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 항당뇨병제, 예를 들어 메트포르민, 설포닐우레아 및/또는 PPAR 감마 효능제 (예를 들어, 피오글리타존 (Pioglitazone) 및 로시글리타존 (Rosiglitazone)과 같은 티아졸리딘디온)와 함께 사용될 수 있다. 또한, 이러한 화합물은 칼슘 채널 길항제 및 ACE 억제제와 같은 항고혈압제와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가의 양태에서 hPPAR 알파 매개성 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물과 또 다른 치료제를 포함하는 배합물의 용도를 제공한다.
화학식(I)의 화합물이 그 밖의 치료제와 함께 사용되는 경우, 이러한 화합물은 임의의 편리한 경로에 의해 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
상기 언급된 배합물은 약제 제형의 형태로 사용되도록 편리하게 제공될 수 있으므로, 상기 규정된 배합물을 최적으로는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제 제형은 본 발명의 추가의 양태를 구성한다. 이러한 배합물의 개개의 성분은 별도의 약제 제형 또는 합쳐진 약제 제형으로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
동일한 제형에 합쳐진 경우, 두 개의 화합물은 서로 및 제형의 나머지 성분들과 양립가능하고 안정해야 하며, 투여되도록 제형화될 수 있는 것으로 인식될 것이다. 개별적으로 제형화되는 경우, 상기 화합물은 편리하게는 이들 화합물에 대해 당 분야에 공지된 방식으로 임의의 편리한 제형으로 제공될 수 있다.
화학식(I)의 화합물이 동일한 hPPAR 매개성 질병에 대해 활성인 제 2 치료제와 함께 사용되는 경우, 각각의 화합물의 용량은 화합물이 단독으로 사용되는 경우와 달라질 수 있다. 적합한 용량은 당업자에 의해 용이하게 인식될 것이다.
본 발명의 화합물은 하기(A)와 같은 부분이 펩티드 커플링 반응을 사용하여 또는 에스테르(C)에 의한(A)의 아실화에 의해 산(B)에 커플링되는 개괄적 공정에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 화학식(C) 중의 R은 바람직하게는 C1-6알킬이다. 이러한 합성은 R에 의해 보호되는 부분 A의 산기에 의해 수행되는 것이 바람직하다는 것을 주목해야 한다. 따라서, R이 H일 수 있는 한, 바람직하게는 R이 가수분해되어 화학식(1)의 산을 제공할 수 있는 1-6 알킬인 한, 또는 용이하게 가수분해될 수 있는 경우, 생성된 에스테르가 투여될 수 있다. (A), (B) 및 (C)의 화합물은 하기 실시예에 예시된 바와 같이 합성될 수 있다. 이러한 타입의 중간체는 시판되거나, 이의 제법은 예를 들어 하기 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 당업자가 쉽게 알 수 있을 것이다.
X1이 O이고, X2가 NH인 경우 (R1,R2는 메틸이고, R3, R4, R5는 H임),(A)의 바람직한 합성은 다음과 같다:
이러한 합성이 카르복실산 B (방법 A) 또는 에스테르 C (방법 B)로 수행될 수 있음을 주목해야 한다. 예를 들어, X1이 O이고, X2가 NH이고, Y가 S이고, Z가 N이고, R1=R2=메틸, R3=R4=R5=H, R6가 4-Et-페닐인 경우에는 다음과 같다:
X1및 X2가 0인 경우, 화학식(I)의 화합물은 DIC/DMAP/NEt3을 사용하여 화학식(B)의 화합물을 화학식(A)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 하기 중간체 및 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 이들로 제한되는 것으로 해석되지 않아야 한다.
중간체 1
15℃로 냉각시킨 1.7L의 DMF (8 부피) 중의 212.8g (1.79몰)의 파라 히드록시벤조니트릴 용액에 파라핀 (60%)에 분산시킨 121g (3.04몰, 1.7당량)의 NaH을 35분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 실온으로 회복시킨 후, 혼합물을 30분간 교반하고, 393㎖ (2.68몰, 1.5당량)의 에틸 브로모이소부티레이트를 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 첨가 도중에, 약간의 발열 효과가 일어나기 때문에 비활성 온도를 냉각에 의해 25℃ 미만으로 유지시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 20℃ 미만의 온도에서 냉각한 후, 600㎖의 1N 수산화나트륨 용액을 첨가함으로써 과량의 수소화나트륨을 파괴하였다. 수용액을 에틸 에테르 1L로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 200㎖의 1N 수산화나트륨 용액 (미량의 파라 히드록시벤조니트릴을 제거하기 위해) 및 500㎖의 염수로 2회 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 농축 건조시키고, 유성 잔류물을 따라내어, 33.5g의 파라핀 오일을 분리하였다 (상부층). 189.9g의 유성 잔류물이 14.9g의 잔류 파라핀 오일과 혼합되는 것으로 평가되었다. 미정제 중간체 1을 추가 정제없이 사용하였다. 수율은 약 42% (약 175g)인 것으로 평가된다.
중간체 2:
1L 들이 수소화장치에서, 250㎖의 에틸 알코올 중의 59.3g의 중간체 1(0.254몰, 최대), 43.6㎖ (0.762몰, 3당량)의 빙초산 및 6g (10% w/w)의 Pd/C 10%의 혼합물을 2 바아의 수소 및 실온에서 수소화시켰다. 반응을 8시간 후에 8.7L의 수소가 흡수된 경우 (이론적 부피: 11.4L) 중지하였다. 촉매의 여과 후, 용액을 증발 건조시켜서 중간체2의 아세트산염 (유성 잔류물)을 수득하였다. 잔류물을 300㎖의 물에 붓고 (pH = 5), 수성층을 200㎖의 시클로헥산으로 2회 추출하였다. 이러한 조작 동안, 수성층에 남아있는 점착성 고형물이 나타났다 (아세트산염의 일부일 것임). 400㎖의 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 2상 혼합물을 15℃로 냉각하고, 500㎖의 1N NaOH 용액으로 처리하였다 (pH = 12까지). 따라낸 후, 수성층을 400㎖의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 200㎖의 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 증발시켜서, 35.5g의 미정제 중간체2(황색 오일, 58.9% 수율)를 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다 (LC-MS 순도 = 약 90%).
중간체 3:
800㎖의 아세트산 중의 200g (1.23몰, Avocado)의 4-에틸페닐아세톤의 용액에, 10 내지 12℃에서 600㎖의 아세트산 중의 61.8㎖ (1당량)의 브롬을 2시간 동안 적가하였다. 첨가의 종료시에, 혼합물을 5분간 교반한 후, 물 (2L)로 처리하였다. 냉각시킨 후, 100g의 Na2SO3를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2상 혼합물을 따라내고, 수성층을 1L의 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 전체유기층을 1L의 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 건조 후, 288g의 갈색 오일을 수득하였다 (97% 수율).
중간체 4:
2.9L의 에틸 알코올 중의 288g (1.19몰)의 중간체 3의 용액에, 158.8g (1당량, Acros)의 에틸 티오옥사메이트를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 1시간 동안 환류시켰다. 에틸 알코올을 증발시킨 후, 어두운 잔류물을 1L의 물로 희석하고, 3x 500㎖의 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 500㎖의 물로 2회 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 증발시킨 후, 32.6g의 미정제 오일을 수득하였다. 98:2 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 회색 오일로서 30.9g의 중간체4를 수득하였다 (60.6% 수율).
중간체 5:
10㎖의 에틸 알코올 중의 0.6g의 중간체 4 (22몰)의 용액에, 6.5㎖ (13당량)의 NaOH 1N을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 30분간 교반한 후, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 물에 희석시키고, 에틸 에테르로 추출하였다. 수성층을 HCl 1N로 산성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고,진공하에서 증발시켜서, 0.4g의 중간체 5를 황색 오일로서 수득하였다 (73.6% 수율).
MS m/z 248 (M+1)
중간체 6:
100㎖의 벤젠 중의 10g (65.8 mmol, Aldrich)의 4-플루오로페닐아세톤의 용액에, 10.5g (1당량)의 브롬을 10℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 종료시에, 질소를 반응 혼합물내로 버블링시켰다. 혼합물을 진공하에서 농축하고, 생성된 오일을 증류하여 9g의 오일 (수율 = 59%)을 수득하였다. Eb = 20mmHg에서 130 내지 135℃.
중간체 7:
30㎖의 에틸 알코올 중의 1g (4.33mmol)의 중간체 6의 용액에, 0.54g (1당량, Acros)의 에틸 티오옥사메이트를 첨가하였다. 용액을 환류하에 밤새 교반하였다. 용액을 진공하에서 농축하고, 유성 잔류물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 미정제 오일을 99:1 디클로로메탄/메탄올로 크로마토그래피를 수행하여 0.26g의 중간체 7을 갈색 고형물로서 수득하였다 (수율 = 22.6%). 융점: 69 내지 70℃.
중간체 8:
50㎖의 에틸 알코올 중의 1.5의 중간체 7 (5.66mmol)의 용액에, 20㎖의 NaOH 1N을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 30분간 교반한 후, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 물에 희석하고, 에틸 에테르로 추출하였다. 수성층을 HCl 1N로 산성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜서, 중간체 7을 오프-화이트 (off-white) 고형물로서 수득하였다 (0.81g, 60% 수율). 융점: 140℃.
실시예 1:
2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-5-[4-에틸페닐]티아졸-2-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르
방법 A
10㎖의 디클로로메탄 중의 250mg의 중간체 2 (1mmol)의 용액에, 174mg의 HOBT (1.3당량), 284mg의 EDC (1.3당량), 260mg의 중간체 5 (1당량) 및 130mg의 트리에틸아민 (1.3당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 혼합물을 묽은 NaOH로 처리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 묽은 HCl, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 진공하에서 증발시킨 후, 생성된 미정제 오일을99:1 디클로로메탄/메탄올을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 100mg의 실시예 1을 오일로서 수득하였다 (21.5% 수율).
방법 B
300㎖의 에틸 알코올 중의 26.93g (97.9mmol)의 중간체 4 및 46.5g (2당량)의 중간체 2의 용액에, 85.3㎖ (5당량)의 디-이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 2일간 교반하였다. 반응을 완결하기 위해, 50㎖의 에틸 알코올 중의 23.5g (1당량)의 중간체 2를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 7시간 동안 교반하고, 1당량의 중간체 2 (23.5g)를 추가로 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 24시간 동안 유지시켰다. 반응물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 희석하고, NaOH 1N으로 염기화시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3x 300㎖)로 추출하고, 유기층을 HCl 1N, 포화 NaHCO3용액 및 염수로 세척하였다. 전체 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 미정제 오일을 80:20 석유 에테르/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 실시예 1을 무색 오일로서 수득하였다 (40.9g, 수율 = 89.6%).
실시예 2:
2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-5-[4-에틸페닐]티아졸-2-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산
5㎖의 에틸 알코올 중의 100mg (0.21mmol)의 실시예 1의 용액에, 0.63㎖ (3당량)의 NaOH (1N)를 첨가하였다. 용액을 환류에서 30분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 물로 희석하고, HCl 1N으로 pH = 1까지 산성화시켰다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 건조 후, 유성 잔류물을 CH2Cl2와 펜탄의 혼합물과 편성하였다. 고형물을 여과하고, 진공 오븐에서 건조시켜서, 실시예 2를 백색 고형물로서 수득하였다 (50mg, 수율 = 53.2%), 융점 = 159 내지 162℃. MS m/z 467 (M+1).
실시예 3:
2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-5-[4-플루오로페닐]티아졸-2-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르
30㎖의 디메틸포름아미드 중의 320mg의 중간체 2 (1.35mmol)의 용액에, 240mg의 HOBT (1.3당량), 340mg의 EDC (1.3당량), 320mg의 중간체 7 (1당량) 및 0.25㎖의 트리에틸아민 (1.3당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다.유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 생성된 미정제 오일을 99:1 디클로로메탄/메탄올을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 330mg의 실시예 1을 백색 고형물로서 수득하였다 (수율 = 53.5%). 융점: 97℃. MS m/z 457 (M+1).
실시예 4:
2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-5-[4-플루오로페닐]티아졸-2-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산
25㎖ 중의 테트라히드로푸란 중의 310mg (0.68mmol)의 실시예 3의 용액에, 2㎖ (5당량)의 LiOH 1N을 첨가하였다. 용액을 50℃에서 30분간 교반하였다. 반응을 완결시키기 위해, 2㎖의 NaOH 1N을 첨가하고, 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 잔류물을 물로 희석하고, 수성층을 디에틸에테르로 추출하였다. 수성층을 5.4㎖의 HCl 1N으로 처리하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 고형물을 수득하고, 이를 디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 230mg의 실시예 4를 백색 고형물로서 수득하였다 (72% 수율), 융점 = 122℃. MS m/z 429(M+1).
결합 검정:
신틸레이션 근접성 검정 (SPA)을 이용하여, 화합물을 이들이 hPPAR 감마,hPPAR 알파 또는 PPAR 델타에 결합할 수 있는 능력에 대해 시험하였다. PPAR 리간드 결합 도메인 (LBD)을 대장균에서 폴리His 태깅된 융합 단백질로서 발현시키고, 정제하였다. 그 후, LBD를 바이오틴으로 표지하고, 스트렙타비딘-변형된 신틸레이션 근접성 비드에 고정시켰다. 그 후, 비드를 일정량의 적합한 방사성리간드 (PPAR 감마에 대해서는3H-BRL 49653, hPPAR 알파에 대해서는 방사성표지된 2-(4-(2-(2,3-디트리티오-1-헵틸-3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)에틸)페녹시)-2-메틸부탄산 (WO 00/08002 참조) 및 PPAR 델타에 대해서는 표지된 GW 2433 (참조: Brown, P. J et al. Chem. Biol. 1997, 4, 909-918; 이러한 리간드의 구조와 합성에 관한 것임) 및 가변 농도의 시험 화합물과 인큐베이션하고, 평형시킨 후, 비드에 결합된 방사능을 신틸레이션 계수기에 의해 측정하였다. 상응하는 비표지된 리간드 50μM 를 함유하는 대조 웰에 의해 검정된 비특이적 결합의 양을 각각의 데이터 포인트로부터 감하였다. 시험된 각각의 화합물에 대해, 간단한 경합적 결합을 가정하여, 리간드 농도 대 결합된 방사성리간드의 CPM의 플롯을 작도하고, 겉보기 KI값을 데이터의 비선형 최소자승 정합법으로부터 추정하였다. 이러한 검정의 상세한 사항은 다른 문헌에 보고되었다 (참조: Blanchard, S. G. et al.Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain. Anal. Biochem.1998, 257, 112-119).
트랜스펙션 검정:
하기 리간드를 하기 기술되는 트랜스펙션 검정을 위해 제조하였다:
(i) 2-{2-메틸-4-[({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸)설파닐]페녹시}아세트산
본 화합물을 하기 기술된 트랜스펙션 검정에서 PPAR 델타 기준물질로서 사용하였고, 이는 WO200100603-A1에 보고된 방법에 따라 제조되었다.
(ii) 2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐}아미노]메틸}-페녹시]프로피온산
본 화합물을 하기 기술된 트랜스펙션 검정에서 PPAR 알파 기준물질로서 사용하였고, 이는 WO200140207-A1에 보고된 방법에 따라 제조되었다.
중간체 (a):
문헌[Stout, D. M.J. Med. Chem. 1983, 26(6), 808-13]에 기재돤 절차와 동일한 절차. 4-메톡시벤질 아민 (25g, 0.18몰; Aldrich)에, H2O 중의 46% HBr (106㎖, 0.9몰; Aldrich)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류시킨 후, 반응물을 0℃로 냉각하고, KOH(s)로 서서히 pH 7까지 중화시켰다. 반응물을 약 30분간 교반시킨 후, 고형물을 여과하고 건조시켰다. 고형물을 뜨거운 MeOH에 재용해시키고, 여과하고, 용액을 냉각시켜서 19g (85%)의 중간체 1을 수득하였다.
중간체 (b):
EtOH (300㎖) 중의 에틸 2-클로로아세토아세테이트 (35.3g, 29.7㎖, 0.21몰) 및 4-(트리플루오로메틸)티오벤즈아미드 (44g, 0.21몰)의 용액을 밤새 재환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 최종 생성물 (중간체 (b))를 최소 MeOH로부터 재결정화하여 40g (59%)의 최종 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다.
중간체 (c):
THF 중의 중간체 (b)(1.84g, 5.8mmol)에, 1N LiOH (6㎖, 6mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 약 3시간 후, 반응물을 1N HCl로 중화시키고, 3 x 100㎖ EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하여, 1.5g (89%)의 중간체 (b)를 백색 고형물로서 수득하였다.
중간체 (d):
CH2Cl2/DMF (1:1) 중의 중간체 (c) (1g, 7mmol)에 HOBT (565mg, 4.2mmol;Aldrich), EDC (800mg, 4.2mmol; Aldirch) 및 중간체 1 (860mg, 7mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, H2O로 처리하고, 3 x 100㎖의 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 합치고, 1N HCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발하여, 혼합물 (N-치환 및 N,O-치환)을 수득하였다. 혼합물을 MeOH에 용해시키고, 1N NaOH로 처리하였다. 반응물을 50℃에서 18시간 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, CH2Cl2에 용해시키고, H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 99/1)를 수행하여, 백색 고형물로서 610mg (47%)의 중간체를 수득하였다.
중간체 (e):
2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르
DMF (50㎖) 중의 중간체 (d) (710mg, 1.81mmol)에, K2CO3(275mg, 1.99mmol)을 첨가한 후, 에틸 2-브로모-2-메틸프로파네이트 (280㎕, 1.91mmol; Aldrich)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 가열하였다. 18시간 후, 반응물을 실온으로 냉각하고,용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (200㎖)로 처리하고, 3 x 50㎖ CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 99/1)하여, 680mg (77%)의 실시예 1을 투명한 오일로서 수득하였다.
2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산
MeOH 중의 중간체 (e) (680mg, 1.39mmol)에, 1N NaOH (1.6㎖, 1.6mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 교반하였다. 18시간 후, 반응물을 실온으로 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 1N HCl로 처리하고, 3 x 20㎖ THF로 추출하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 500mg (75%) 표제 화합물은 최소 CH2Cl2및 펜탄으로부터 백색 고형물로서 침전되었다. 융점: 60 내지 70℃; LC/MS (m/z): 477.22 (100%, AP-), 479.12 (100%, AP+); 분석치 C23H21F3N2O4S: C 5.71 (57.73), H 4.56 (4.42), N 5.77 (5.85), S 6.15 (6.70).
(iii) 5-{4-[2-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-에톡시]-벤질}-티아졸리딘-2,4-디온
본 화합물 (로시글리타존으로도 일컬어짐)을 하기 기술된 트랜스펙션 검정에서 PPAR 감마 기준물질로서 사용하였고, 이는 문헌[J.Med.Chem.1994,37(23), 3977]에 보고된 방법에 따라 제조되었다.
화합물을 이들이 PPAR 서브타입을 활성화시킬 수 있는 능력에 대해 CV-1 세포에서의 일시적 트랜스펙션 검정에서 기능적 역가를 스크리닝하였다 (트랜스액티베이션 검정). 이미 정립된 키메라 수용체 시스템을 사용함으로써, 동일한 표적 유전자에 미치는 수용체 서브타입의 상대적 전사 활성을 비교하고, 내인성 수용체 활성화가 결과의 해석을 복잡하게 하지 못하게 하였다. (참조: Lehmann, J. M.; Moore, L. B.; Smith-Oliver, T. A.; Wilkison, W. O.; Willson, T. M.; Kliewer, S. A.,An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma(PPARR감마),J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953-6). 뮤린 및 인간 PPAR 알파, PPAR 감마 및 PPAR 델타에 대한 리간드 결합 도메인을 각각 효모 전사 인자 GAL4 DNA 결합 도메인에 융합시켰다. CV-1 세포를, 분비된 태반 알칼리 포스파타아제 (SPAP) 및 β-갈락토시다아제의 발현을 유도하는 GAL4 DNA 결합 부위의 5개 복사체를 함유하는 리포터 작제물과 함께 각각의 PPAR 키메라에 대한 발현 벡터를 사용하여 일시적으로 트랜스펙션시켰다. 16시간 후, 배지를 적합한 농도의 10% 탈지질화된 우태아 혈청 및 시험 화합물이 보충된 DME 배지로 교환하였다. 추가의 24시간 후, 세포 추출물을 준비하여, 알칼리 포스파타아제 및 β-갈락토시다아제 활성에 대해 검정하였다. 알칼리 포스파타아제 활성을 내부 표준으로서 β-갈락토시다아제 활성을 이용하여 트랜스펙션 효율에 대해 보정하였다 (참조: Kliewer, S. A., et. al.Cell83, 813-819 (1995)). 로시글리타존 (BRL 49653)을 hPPAR 감마 검정에서 포지티브 대조표준으로서 사용하였다. hPPAR 알파 검정에서 포지티브 대조표준은 2-(2-메틸-3-[3-{3-(4-시클로헥실아미노)-[6-(4-플루오로페닐피페라진-1-일)][1,3,5]트리아진-2-일아미노}프로필]페닐티오)-2-메틸프로피온산이었다. PPAR 델타 검정에 대한 포지티브 대조표준은 2-{2-메틸-4-[({4-메틸-2-{트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸)설파닐]페녹시}아세트산이었다.
세 가지 hPPAR 서브타입의 활성이 가장 바람직한 화합물에 대하여 하기 표에 보고되어 있고, 이러한 활성은 나노몰로 표현되어 있다.
실시예 EC50 nMHPPARα EC50 nMHPPARδ EC50 nMHPPARγ
2 5 8740 700
4 61 10000 5882

Claims (23)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 가수분해성 에스테르:
    상기 식에서,
    X1은 O 또는 S를 나타내고;
    R1및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이거나, 동일한 탄소 원자에 결합되어 있는 R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3원 내지 5원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    R3및 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CH3및 -OCH3를 나타내고;
    R5는 H 또는 C1-6알킬을 나타내고;
    X2는 NH, NCH3또는 O를 나타내고;
    Y 및 Z 중의 하나는 N이고, 나머지 하나는 O 또는 S이고;
    R6는 페닐 또는 피리딜 (여기서, N은 위치 2 또는 3에 존재함)이고, 이는 하나 이상의 할로겐, CF3, C1-6선형 또는 분지형 알킬 (할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않음)에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 단, R6가 피리딜인 경우, N은 치환되지 않는다.
  2. 제 1항에 있어서, 선택적 hPPAR 알파 효능제임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, X1이 O를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R1및 R2가 메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, R3및 R4중의 하나가 H임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R3및 R4가 둘 모두 H임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 NH임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 N을 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 S를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, R6가 페닐임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, R6가 일치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 12항에 있어서, R6가 파라 위치에서 일치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 13항에 있어서, 치환기가 F, CF3, 메틸 또는 에틸임을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물:
    2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-5-[4-에틸페닐]티아졸-2-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,
    2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-5-[4-플루오로페닐]티아졸-2-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,
    2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-5-[4-플루오로페닐]티아졸-2-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,
    2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-5-[4-에틸페닐]티아졸-2-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산.
  16. 2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-5-[4-에틸페닐]티아졸-2-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산.
  17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 치료용으로 사용됨을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 제 18항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  20. hPPAR 알파 질병 또는 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 제 20항에 있어서, hPPAR 알파 매개성 질병 또는 질환이 이상지혈증, 증후군 X, 심부전, 고콜레스테롤혈증, 심근 질환, 타입 II 당뇨병, 타입 I 당뇨병, 인슐린 내성, 고지혈증, 비만, 신경성 대식증 및 신경성 식욕부진임을 특징으로 하는 용도.
  22. 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 hPPAR 알파 매개성 질병 또는 질환을 치료하는 방법.
  23. 제 22항에 있어서, hPPAR 알파 매개성 질병 또는 질환이 이상지혈증, 증후군X, 심부전, 고콜레스테롤혈증, 심근 질환, 타입 II 당뇨병, 타입 I 당뇨병, 인슐린 내성, 고지혈증, 비만, 신경성 대식증 및 신경성 식욕부진임을 특징으로 하는 방법.
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