TWI245760B - Chemical compounds that activate the alpha subtype of the human peroxisome proliferators activated receptor (hPPAR alpha) and pharmaceutical compositions comprising them for treating hPPAR alpha mediated diseases or conditions - Google Patents

Description

1245760 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於某種新穎之化合物。本發明係 特別指能活化人類過氧化小体增生活化受体之α 亞型(human peroxisome proliferates activated receptor/hPPAR alpha)的化合物。本發明亦指製 備此化合物的方法或預防或治療PPAR alpha媒 介之疾病或狀況的方法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 許多獨立之危險因子會伴隨心臟血管性疾 病。其包括高金壓、纖維素原（fibrinogen)濃度 增加、高濃度之三酸甘油脂（triglycerides)、低密 度脂蛋白（LDL)膽固醇增高、膽固醇總量增高、 以及低濃度之高密度脂蛋白（HDL)膽固醇。HMG 輔酶A膽固醇還原酶抑制劑（hmG CoA reductase inhibitors)(“ 士他汀”）可有效用於低密度脂蛋白 膽固醇（LDL-c)濃度之治療。其顯示降低LDL-c 之濃度對某些病人而言並不足以減少罹患心臟血 管疾病之危險’其對具有正常LDL-c濃度之病 人而言更為如此。藉低濃度HDL-c之獨立危險 因子可確遇其族群庫（population ρ00ι)。仍無法 以藥物有效地治療低HDL_c濃度所伴隨增加之 心臟盖管疾病的危險因子（即，目前市面上仍無 有效升高 HDL-cMO%之藥物）。（Bisgaier，c L ; 經濟部智慧財產局員A消費合作社印製 1245760 Λ7 B7 五、發明說明（2)

Pape, M.E. Curr. Pharm. Des. 1998，4，53〜70) 〇 X症候群（Syndrom X)(包括新陳代謝症候群） 可大略定義為一群異常的症狀，其包括高胰島素 血症（hyperinsulinemia)，肥胖，三酸甘油脂、尿 酸、纖維素原、低密度LDL-c粒子和胞漿素原 活化抑制劑 1(ΡΑΙ·1)的濃度增高，以及HDL-c 的濃度降低。 NIDDM為胰島素之阻抗性，其導致異常的 葡萄糖流失並且降低骨骼肌肉系統内葡萄糖之儲 存量。這些因子終究會導致葡萄糖耐量異常 (impaired glucose tolerance/IGT)和高騰島素血 症。 過氧化小体增生活化受体（PPARs)為屬於配 基-活化轉錄因子（ligand-activated transcription factors)之類固醇/類維生素 A 受体總科 (steroid/retinoid receptor superfamily)的孤細胞 核受体（orphan receptors)。例如 Willson，Τ·Μ.和 Wahli? W.? Curr，Opin, Chem. BioU(\99m 1 卷，第235〜241頁。 已分離出三種過氧化小体增生活化受体，其 分別命名為 PPAR-alpha、PPAR-gamma、PPAR-delta(亦稱之為 NUC1 或 PPAR-beta)。這些 -4-

1245760 A7 B7 五、發明說明（3) PPARs藉結合至DNA序列單元而調節標的基因 之表現，將其稱之為PPAR反應單元（PPRE)。目 前已知PPRE存在於許多調節脂肪代謝之基因編 碼蛋白質的加強子（enhancers)内，因此認為 PPARs在脂肪生成訊息傳遞（adipogenic signaling cascade)和脂肪体内平衡上扮演重要的角色[Η· Keller 和 W. Wahli， Trend. Endocrin. Met. 291 〜296，4(1993)] 〇 某種可活化或和一種或多種之PPARs相互 作用的化合物具有調節動物模式内之三酸甘油脂 和膽固醇濃度的作用。例如美國專利 5,847,008(Doebber 等人）和 5,859,051(Adams 等 人）和 PCT 公告之 W097/28149 (Leibowitz 等人） 以及 WO99/04815(Shimokawa 等人）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Fibrates為一種治療高脂血症藥物，其可使 血清三酸甘油脂降低 20〜50%、LDL-c降低 10〜I5%、使 LDL 粒子從杈動脈粥樣化 (atherogenic)低密度轉變成正常密度之LDL-c、 以及使HDL-c增加10〜15%。實驗上的證據指出 fibrates為藉由活化ppaR alpha調節血清脂肪。 例如參照 B. St&e\s 專尺，Curr· Pharm. Des·， 1 〜14，3(1)，（1997)。PPAR alpha 之活化導致酶之 -5- 1245760 Λ7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五

發明說明（4) 轉錄，其可增加脂肪酸之異化作用以及減少肝臟 内脂肪酸之重新合成而導致減少三酸甘油脂之合 成和 VLDL-c之產生/分泌。此外，PPAR alpha 之活化可減少表面蛋白 C-III(apoCMII)之產生。 apoOIII的減少可抑制 LDL 的活性而增加 VLDL-c 的清除作用（clearance)。例如 J. Auwerx 等人 ， Atherosclerosis ， (Shannon, Irel·)， S29〜S37，124(補充），（1996) 〇 PPAR alpha 配基 (ligands)可能可有效治療i脂異常（dyslipidemia) 和心臟血管疾病，例如 Fruchart，J.C.，Duriez， P.，Staels，B·，Curr, Opin. Lipidol· (1999)，第 10 卷，第245〜257頁。 根據本發明第一態樣提供一種式（I)之化合 物及其製藥上可接受之鹽類、溶劑合物和可水解 酯類： Χι代表氧和硫， R1和R2為獨立之氫或Cbs烷基，或結合至 相同碳原子之R1和R2可和碳原子結合形成3〜5 -6-

1245760 A7 B7 五、發明說明（5) 個原子數的環烷基環； R和R獨立代表氮、齒素、_Ch3和_ OCH3 ; R5代表氫或烷基； X2代表NH、NCH3或氧； γ和Z之一為氮，另一個則為氧或硫； R6代表苯基或吡啶基（pyridyl)(其中氮位於2 或3之位置）並且選擇性地被一個或以上的鹵 素、CF3、<^〜6直或支鏈烷基所取代（選擇性地被 鹵素所取代），其條件為當R6為吡啶基時，氮未 被取代。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 本發明另一態樣揭示預防或治療人類ppAR alpha、gamma 或 delta(“hPPAR”）媒介之疾病或 狀況的方法，其包括給與有效治療量之本發明的 化合物。hPPAR媒介之疾病或狀況包括伴隨糖尿 病血脂異常和混合型血脂異常之血脂異常 (dyslipidemia)，X症候群（應用於此處之定義包 括新陳代謝症候群），心臟衰竭，高膽固醇血 症，包括動脈粥樣化（atherosclerosis)、動脈硬化 (arteriosclerosis)和高三酸甘油脂血症 (hypertriglyceridemia)之心臟血管疾病，第二型 糖尿病，第一型糖尿病，胰島素阻抗性，高血脂 1245760 Α7 Β7 五、發明說明（6) 症，炎症，包括濕疹（eczema)和乾癬（ps〇riasis) 之上皮細胞過度增殖性疾病，以及患有例如肥 胖、暴食症和厭食症之伴隨襯底和腸道及調節食 慾和食物攝取的狀況。本發明之化合物特別可有 效治療和預防心臟血管疾病，以及包括動脈粥樣 化、動脈硬化、高三酸甘油脂血症和混合型血脂 異常之狀況。 本發明另一態樣提供含本發明之化合物的醫 藥組成物，其以配合製藥上可接受之稀釋劑或載 体較佳。 本發明另一態樣提供可用於治療，並且特別 指人類醫藥之本發明的化合物。 本發明另一態樣提供使用本發明之化合物製 造治療hPPAR媒介之疾病或狀況的藥物。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 本發明另一態樣提供治療患有hPPAR媒介 之疾病或狀況之病人的方法，其包括給與有效治 療量之本發明的化合物。 此處使用之，，本發明之一種化合物，，意指式⑴ 之化合物或其製藥上可接受之鹽類、溶劑合物或 可水解酯類。 本發明之範圍包括可水解酯類，資料證明此 常用之醋類化合物中以酸類較隹，其酸類在水解 -8- 1245760

五、發明說明（7) 之；可成為活性化合物。容易水解之酯類在試 條件下和轉h產生賴4常㈣在結合及 過渡轉移感染的試驗中較具有活性，Μ類通常 結合較不穩定，但可能由於水解故其在過渡性轉 移感染試驗中仍具有活性。較佳之水解醋類為 烷基酯，其中烷基可為直鏈或支鏈0其中又 以甲基或乙基酯較佳。 Χι代表氧較佳； R1和R2為甲基較佳； R3和R4之一代表氫較佳，R3和R4二者均 代表氫更佳； ’ R5代表氫較佳； X2代表NH較佳； Z代表氮較佳； γ代表硫較佳； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R6選擇性地以苯基取代較佳。R6以單或雙 基取代較佳。當R6為吡啶基時，氮位於2之位 置較佳。R6在對位之位置時以單基取代較佳， 而以苯基取代更佳。較佳之取代基為F、CF、 乙基或甲基。 上述分別列出其變異之較佳取代基，本# 8月 較佳之化合物包括選擇自較佳、更佳或最佳取代 -9- 1245760 A7

基之式⑴的變異化合物。因此，本發明應包括 全部較佳'更佳和最佳取代基之組合的化合物。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 式⑴之化合物以hPPAR拮抗劑較佳。式⑴ 之hPPAR拮抗劑可僅為一型之拮抗劑選擇性 拮抗劑”）、為兩種PPAR亞型之拮抗劑（“雙重拮 抗劑”）、或為全部三種亞型之拮抗劑（“泛拮抗 劑”）。此處所述之，，拮抗劑，，、或，，活化化合物”、 或”活化劑’’、或其類似物，意指對相關之PPAR 具有pKi至少6·0較佳為至少7.0之化合物，例 如’下述結合試驗中之hPPARa，並且相對下述 轉移感染試驗於1(Τ5Μ或以下之濃度的標示陽性 對照，其相關PPAR之活化至少可達到50%。本 發明之化合物於1 (Τ6Μ或以下濃度之相關轉移感 染試驗中以達到至少一人類PPAR被活化50%較 佳。本發明之化合物於1 0·7Μ或以下濃度之相關 轉移感染試驗中以達到至少一人類PPAR被活化 50%更佳。 較佳為hPPARa拮抗劑化合物。 式（I)之化合物以選自hPPAR alpha拮抗劑最 佳。此處所述”選擇性hPPAR alpha拮抗劑，，為 PPAR alpha 之 EC5〇 至少低於 PPAR gamma 和 PPAR delta之EC5〇的1〇倍。此種選擇性化合物 -10- 1245760 A7 _________________ B7 五、發明說明（9) —-— 可被稱為”10倍選擇，，在轉移感染試驗中 之定義說明於下述，為達到其最大活性5〇%之化 合物的濃度^最佳的化合物為大於1〇〇倍之選擇 性hPPAR alpha拮抗劑。 本發明較佳之化合物包括： 2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-5-[4-乙基苯基]噻唑_ 2基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2-甲基-2-[4_{[(4-甲基-5-[4-氟苯基]噻唑-2 基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 本發明更佳之化合物包括： 2-甲基-2-[4_{[(4-甲基-5-[4-氟苯基]噻唑-2 基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 本發明特佳之化合物為2-甲基-2-[4-{[(4-甲 基-5_[4-乙基苯基]噻唑-2基羰基）胺基]甲基}苯 氧基]丙酸。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 熟習本技術者應瞭解式（I)之化合物存在其 立体中心（stereocenters)。因此，本發明包括式（I) 全部可能存在之立体中心和幾何異構物 (geometric isomers)，以及本發明不僅包括其消 旋化合物（racemic compounds)亦涵蓋各種異構物 之消旋、強化、或純化型。當欲使用式（I)化合 物之單獨鏡像異構物（enantiomer)時，可經分解 -11- A7 B7 1245760 五、發明說明（10 ) 其終極產物或利用光學活性觸媒或具光學活性配 基之觸媒系統或異構物純初始材料或任何可用之 中間物藉立体單一性的合成而獲得。任何本技術 領域中已知之合適方法均可用於分解其終極產 物、中間物或初始材料。例如碳化合物之立体化 學，E.L· Eliel(MCgraw Hill，1962)以及分解劑一 覽表，S.H· Wilen。此外，式⑴之化合物可能存 在互變異構物（tautomers)，故本發明包括此化合 物全部之互變異構型。特別是，本發明的許多較 佳化合物中，其R1和R5之碳原子是以對稱的方 式結合。某些對稱化合物中，其各種ppAR受体 之活性在硫和R異構物之間仍各有不同。這些 異構物中何者較佳得視該化合物之特殊用途而 定。換言之，即使相同之化合物，有些情況以使 用硫異構物較佳，而R異構物則適合使用於其 它用途。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 熟習本技術者亦瞭解本發明之化合物亦可應 用其製藥上可接受之鹽類或溶劑合物的型式。式 (I)化合物之生理學上可接受的鹽類包括得自製 藥上可接受之無機或有機酸或鹼所形成之傳統鹽 類，以及季胺酸加成鹽類。適合之酸性鹽類較特 殊的實例包括鹽酸' 氫溴酸、硫酸、磷酸、硝 -12- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245760 A7 B7 五、發明說明（11) 酸、過氣酸、反丁稀二酸（fumaric)、醋酸、丙 酸、玻ί白酸（succinic)、經乙酸（glycolic)、曱 酸、乳酸、順丁烯二酸（maleic)、酒石酸 (tartaric)、檸檬酸、軟脂酸（palmitic)、丙二酸 (malonic)、羥順丁烯二酸、苯醋酸、麩胺酸 (glutamic)、苯甲酸、柳酸（salicylic)、甲苯確酸 (toluenesulfonic)、甲續酸（methanesulfonic)、 萘-2-確酸（naphthalene-2-sulfonic)、苯磺經萘甲 酸（benzenesulfonic hydroxynaphthoic)、氫破酸 (hydroiodic)、顏果酸（malic)、硬脂酸（stearic)、 單寧酸（tannic)和其類似物。其它例如草酸之酸 類，如果其非為製藥上可接受之鹽類時，可用於 製備本發明化合物和其製藥上可接受鹽類之中間 物的鹽類。適合之驗性鹽類較特殊的實例包括 鈉、鋰、鉀、鎂、鋁、鈣、鋅、Ν，Ν*-二苄伸乙 二胺（N，N’-dibenzylethylenediamine)、氯普羅卡 因（chloroprocaine)、膽驗（choline)、二乙醇胺 (diethanolamine)、伸乙二胺、N-甲基葡胺（N-methylglucamine)和普羅卡因鹽類。爾後根據本 發明之化合物包括式（I)之化合物和其製藥上可 接受之鹽類和溶劑合物。 本發明之化合物和其製藥上可接受之衍生物 -13·

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五、發明說明（12) 可輕易以製藥上組成的型式給與。此類組成可利 用傳統之方法輕易地和一種或多種之生理學可接 受的載体或賦形劑相混合。 本發明之化合物在治療上可用原化學物之形 式給與，但以製藥配方之活性組分較佳。所謂，， 可接受’’之載体意指可和配方之其它組分相容， 並且對其接受者不會產生毒性。 因此，本發明進一步提供一種製藥上的配 方，其包括式（I)之化合物或其製藥上可接受之 鹽類或溶劑合物，並配合一種或多種製藥上可接 受之載体，或選擇性地添加其它治療和/或預防 的組分。 雖然最適合給藥之途徑得視接受者之狀況和 疾病實例，本配方之給藥適合途徑包括經口、非 經口 [包括例如藉注射或藉補給鍵（depot tabiet) 之皮下、皮内、鞘内、例如藉補給錠之肌肉以及 靜脈内]、直腸和局部（包括真皮、頰和舌下）。 此配方可製成單位劑量之型式，或可藉任何配藥 學技術領域中所習知之方法配製。所有的方法包 括將化合物（“活性組分”）和一種或多種辅成份所 組成之載体相混合的步驟。通常此配方被製成均 勻之形式，並且使其活性組分和液態載体或細顆

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -14- A7 B7 1245760 五、發明說明（13) 粒固態載体或兩者相結合，然後需要時將其壓製 成所需之形狀。 適合口服給藥之配方可利用分開之單位，例 如’膠囊、藥片或錠劑（例如，特別做為兒科給 藥之可咀嚼錠劑），其分別含預設數量的活性組 分；如粉末或顆粒；如水溶性液体或#水溶性液 体内之溶液或懸浮液；或如水包油型（oil-in-water)液体乳劑或油包水型（wateMn-oii)液体乳 劑。此活性組分亦可為丸劑、舐劑或糊劑。 可利用壓縮或模製的方式製成一錠劑，並且 選擇性地添加一種或多種的輔成份。例如粉末或 顆粒之自由流動型活性組分可利用適當的機器壓 縮成壓製錠劑，並且可選擇性地混合其它傳統之 賦形劑，例如結合劑（例如，糖漿、阿拉伯膠、 明膠、山梨醇、黃蓍穋、殿粉或聚此稀比洛淀酮 之黏漿）、填料（例如，乳糖、糖、微晶纖維素、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 玉米殿粉、磷酸鈣或山梨醇）、潤滑劑（例如，硬 脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或二氧化 石夕）、分解劑（例如，馬鈴薯澱粉、澱粉乙醇酸鈉） 或例如十二基硫酸鈉（sodium lauryl sulfate)之滿 潤齊j °以惰性液体稀釋劑濕潤之化合物粉末的混 合物可利用適當的機器鑄製成模製錠劑。此錠劑 -15- 1245760 A7 ____B7 五、發明說明（M) 可選擇地加以包覆或刻劃，並且製成可使其活性 組分緩慢或控制釋出的配方。可利用本技術領域 中習知之方法包覆此錠劑。 或者，本發明化合物可被併入例如水性或油 性懸洋液之口服液態製備物、溶液、乳劑、糖漿 或藥酒。此外’含此化合物之配方可製成使用前 以水或其它適合載体重建之乾燥產品。此類液体 製備物可含例如懸浮劑之傳統添加物，例如，山 梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/蔗糖糖漿、明 膠、羥乙基纖維素（hydroxyethylcellulose)、羧甲 基纖維素（carboxymethyl celluiose)、硬脂酸鎮凝 膠或氧化食用脂；可含乳化劑，例如，卵磷酯、 去水山梨醇單油酸酯（S〇rbitan m〇n〇-〇〖eate)或阿 拉伯膠；含非水溶性載体（其可包括食用油），例 如，杏仁油、分餾椰子油、油性酯、丙二醇或乙 醇；以及防腐劑，例如，甲基或丙基對-羥基安 息香酸鹽或山梨酸。此類製備物亦可製成塞劑 (suppositories) ’例如，含例如可可脂或其它甘 油酯之傳統塞劑成分。 、非經口給藥的配方包括水溶性和非水溶性減 菌注射♦液’其可含抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑 以及使其和病人血液保持等張之溶f(SQlutes); -16- 1245760 A7 _______ B7 五、發明說明一—一 以及水溶性和非水溶性減菌懸浮液，其可包括懸 浮劑和增稠齊丨。 此配方可置於單劑量或多劑量之容器内，例 如，密封之針劑和小瓶，以及儲存於僅需在使用 前添加例如注射用水之減菌液態載体的冷凍乾燥 (ly〇philized)狀態。可從上述之減菌粉末顆粒 和鍵劑製備臨時的注射溶液和懸浮液。 可利用可可脂、硬脂或丙二醇等載体製成之 塞劑做為直腸給藥之配方。 例如頰或舌下之口腔内局部給藥之配方包括 含於例如蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠等調味劑内之 活性組分的菱形糖（丨ozenges)，以及含於例如明 膠或蔗糖和阿拉伯膠内之活或組分的喉片 (pastilles) 〇 此化合物亦可製成補給錠（depot)之形式。此 類長效性配方可藉植入（例如以皮下或肌肉）或藉 肌肉注射的方式給與。因此，此化合物可混合適 當的聚合或疏水性材料（例如於可接受油類中之 乳气）或離子交換樹脂，或備用可溶性衍生物， 例如，備用可溶性鹽類。 除了特別列述於上的組分之外，此類討論之 配方可另外包含其它例如適合口服給藥之調味 -17- 1245760 A7 B7 五、發明說明（16) 劑。 熟習本技術者應瞭解，此處所述之化合物可 延伸其治療已知疾病或症狀而達到預防的效果。 此外，應瞭解本發明化合物用於治療的用量得依 該治療之狀況以及病人的年齡和狀況視看診醫生 或獸醫的判斷而決定。然而，一般成人的治療劑 量為每天0.02〜5,000毫克，以每天1〜1，500毫克 較佳。其使用劑量可為單劑量之形式，或於適當 間隔時間分成數次劑量給與，例如，每日分成 二、三、四或多次的副劑量。根據本發明之配方 可含0· 1〜99%的活性組分，錠劑和膠囊约為 30〜95%，而液態製備物則為3〜50%。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之式（I)化合物可結合其它治療劑共 同使用，例如，士他汀（statins)類和/或降低脂肪 的藥物，如MTP抑制劑和LDLR調節劑。本發 明之化合物亦可結合抗糖尿劑，例如，二甲雙胍 (metformin)、磺醯尿素類（sulfonylurea)和 / 或 PPAR gamma 拮抗劑[例如皮格里塔松 (Pioglitazone)和羅西塔松（Rosigiitaz〇ne)之噻唑 烷二酮]。本化合物亦可結合抗高血壓劑，例 如’妈離子通道阻斷劑（calcium channel antagonists)和ACE(乙醯膽鹼酶）抑制劑。因此本 -18- 1245760 A7 ------- B7 五、發明說明（l7) 發明式（I)化合物之進一步態樣可提供一種含治 療hPPAR alpha媒介之疾病的治療劑。 當式（I)化合物結合其它治療劑時，此化合 物可藉任何可行之途徑以連績或同時之方式給 藥。 上述之結合可利用製藥上配方的形式，因 此，本發明上述結合物的進一步態樣包括適當地 結合製藥上可接受之載体或賦形劑的製藥上配 方。此類結合物之個別成分可分開或結合製藥上 配方以連績或同時之方式給藥。 當結合於同一配方内時，應注意該兩種化合 物必需為穩定並能相互和其它成分相容，而製成 適合給藥之配方。當分開給藥時，其可利用該化 合物之技術領域内任何可行之配方形式。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 本發明之化合物可應用一般的製備過程，其 可藉肽耦合反應使其一部分（A)和酸（B)耦合，或 使（A)和自曰（C)進行醯化（acylati〇n)。式（c) _之\ 以Gw烷基較佳。此合成以和受R保護之部分 A的酸進行較佳。因此，當R為氫時，R以可2 水解而釋出式⑴的酸之卜6烷基較佳，或如?果 可被輕易水解時，可直接給與其酯產物。可藉人 成的方法製造化合物（A)、（B)和（c)，例如，

B

1245760 Λ7 __ __ B7 五、發明說明（U) ^ ^^ 列說明之實例。此類之中間物可於市面購得，三 其已為熟習本技術者所習知之製備物，例如，^ 利用和下述類似的方法。

C 當Xi為氧以及&為nh(r1、R2為甲基，而 R3 、 R4 、 R5 A 气、本 ^¾)時，（A)較佳的合成方法為：

A 應注意此人4、 °成可在羧酸B(方法A)或酯C(方 法B)之下進行。〇 例如，當Xi為氧，X2為NH， 為瓜Z為氣，R1=r2=甲基，r3=R4=R5=氫及 R6為4-Et-笨基時··

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 γ〇.

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et -20- 1245760 A7 ---- B7 S、發明說明（i9) 當Χι和X2為0時，可藉式（B)之化合物及 式（A)之化合物和DIC/DMAP/NEt3之反應製備式 (I)之化合物。 可藉下列之中間物和實例進一步說明本發 明’但不能因此推論本發明僅侷限於此。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間物1 : 將溶於1.7升DMF(二甲基甲醯胺）之212.8 克（1.79莫耳）對經苯甲腈（para hydroxybenzonitrile)溶液冷卻至 15¾ 後加入 121 克（3.04莫耳，I·7當量）氫化鈉，並於35分鐘内 使其分散於石蝶（60%)中。在回復至室溫後，授 拌此混合物30分鐘然後於1小時内慢慢地加入 393毫升（2·68莫耳，I·5當量）的溴異丁酸乙酯 (ethyl bromoisobutyrate)。在加入的過程十，由 於有輕微的放熱效應，故必需藉冷卻將溫度維持 在25°C以下。此混合物於室溫下攪拌隔夜，並 殄8(TC之下加熱2小時。在溫度冷卻至2〇t以 下之後，藉加入600毫升之i N氫氧化鈉溶液破 -21-

1245760 A7 __________B7__ 五、發明說明（2〇) 壞其過量之氫化鈉。以1升之乙醚萃取此水溶液 3次。以200毫升之1 n氫氧化鈉溶液和5 00毫 升之食鹽水清洗兩次結合之有機層（以除去微量 之對羥苯甲腈）。在硫酸鎂上乾燥之後，將其過 濾、濃縮乾燥’傾析出其油性殘渣和除去33 5克 之石蠟油（其上層）。估計约189.9克之油性殘渣 和14.9克之殘留石蠟油相混合。在不進一步純 化之下使用此粗中間物1。其產量約為42〇/0(約 175 克）。 中間物2 : 在1升之氫化器内，將59.3克之中間物 1(0.254莫耳，最大量）、43.6毫升（0.762莫耳， 3 當量）之冰醋酸和 6克（10%重量/重量）之 Pd/C10%溶於250毫升'之乙醇的混合物在室溫下 於2巴（bars)之氫氣下進行氫化。此反應中止於 8小時後當8·7升之氫吸收之時（理論上之值為 Π ·4升）。在過濾觸媒之後，將此溶液蒸發乾燥 後而得到中間物2之醋酸鹽（油性殘渣）。將此殘 渣倒入300毫升之水中（ΡΗ=5)，並且以200毫升 之環己烧（cyclohexane)將其含水層萃取兩次。在

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -22- A7 B7 1245760 五、發明說明（21 此操作過程中，含水層中留下一種膠钻固体（可 能為醋酸鹽之一部分）◊在加入400毫升之醋酸 乙酯之後，將此雙相滿合物冷卻至15 ’並且 以 5 00毫升之 1N氫氧化納進行處理（至 pH= 1 2)。在傾析之後，此含水層以400毫升之醋 酸乙酯萃取兩次。其結合之有機層以200毫升之 食鹽水清洗。此有機層在硫酸鎂上乾燥，並經過 濾和真空中蒸發之後得到35.5克的粗中間物 2(黃色油，產量為58.9%) ’其在不進行進一步純 化之下使用於下一步驟之中（LC-MS純度=約 90%) 〇 中間物3 ： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2〇〇克（1·23莫耳，Avocado)之4-乙基笨 丙酮溶於800毫升之醋酸的溶液在10〜12°C之下 以滴狀加入溶於600毫升冰醋酸之618毫升（1 #量）/臭中約2小時。在加入之過程結束時，此 混合物攪拌5分鐘之後再以水處理（2升）。冷卸 :士：入100 & Na2S〇3,然後將其結果混合物 至溫下攪拌i小時。此雙相混合物經傾析之 ^將其含水層以1升之CHAU萃取兩次。全 1245760 A7 B7 五、發明說明（22 ) 部之有機層以1升之水清洗，然後在Na2S04上 乾燥。在過濾和濃縮乾燥之後可得到288克的棕 色油（產量為97%)。

中間物4 : 將溶於2· 9升乙醇内之28 8克（1.19莫耳）中 間物3的溶液加入158·8克（1當量，Acros)之乙 基硫草醯胺酸鹽（ethyl thiooxamate)。此溶液於 室溫下攪拌1小時，然後再回流1小時。在蒸發 乙醇之後，以1升之水稀釋其黑色殘渣，然後再 以3x5 00毫升之CH2C12萃取。以500毫升之水 將其有機層洗兩次。在Na2S04上乾燥之後置於 減壓下使其蒸發，可得到32.6克之粗油物質。 以98 : 2石油醚/醋酸乙酯藉層析法純化，而得 到30.9克灰色油狀的中間物4(產量為60.6%)。 訂 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

中間物S : 將溶於10毫升乙醇内之0.6克（22毫莫耳） 中間物4的溶液加入6·5毫升（13當量）之1 N的 NaOH。此混合物於回流中攪拌30分鐘，然後在 -24- 1245760A7 —-___ B7 五、發明說明（23) 減壓中濃縮。以水稀釋殘渣，再以W萃取。將其水溶液以1N之HC1酸化，然後以CH2C12萃取。其有機層| Na风上乾燥，經過遽之後於真空中蒸發而得到04克黃色固体的中間物5(產 量為 73.6%)。 MS m/z 248(M+1)

將溶於100毫升苯之1〇克（65.8毫莫耳， Aldrich)4_敗苯丙酮溶液於1〇t下以滴狀加入 1〇·5克（1當量）之溴。於室溫下攪拌此反應混合 物達1小時。在反應結束時，將氮氣泡注入此反 應混合物。在真空下將此混合物濃縮，然後蒸餾 其油性產物而得到9克油性的物質（產量為 5 9%)。於 20mmHg 之下其 Eb=130〜135°C。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

中間物7 : 將溶於30毫升乙醇之1克（4 33毫莫耳）中 間物ό的浴液加入G，54克（1當量，Acros)之乙 -25- 1245760 at --*~ --—.—______ 五、發明說明（24) 基硫草酿胺酸鹽。將此溶液於回流中攪拌隔夜。 於真空令濃縮此溶液，然後以水稀釋其油性殘逢 之後再以CHsCl2萃取。以食鹽水清洗其有機 層’在NaaSO4上乾燥之後於減壓下使其蒸發。 將其油性粗產物以99:丨二氣甲烷/甲醇進行層 析’而得到0·26克棕色固体的中間物7(產量為 22.6%) 〇 m.p : 69〜70〇C 〇

中間物8 ： 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將溶於50毫升乙醇之！ 5克（5 66毫莫耳） 中間物7的溶液加入20毫升in之NaOH。將此 混合物於回流中授拌30分鐘之後，置於減壓下 進行濃縮。以水稀釋其殘渣’然後再以乙醚萃 取。以1N之HC1酸化其含水層，然後以ch2c12 萃取。其有機層在NazSO4上乾燥，經過渡之後 使其蒸發乾燥而得到灰白色固体的中間物8(〇81 克，產量為 60%)。m.p· : i4〇°C。

1245760 A7 __ B7 五、發明說明（25) 實例1 ： hJLA _2-【4-Π(4_甲基_5-f4·乙基笨基丨嘧

生基）胺基〗甲某i苯軚基1丙酸乙I

方法A 將溶於10毫升二氣乙烷之25〇毫克中間物 2〇毫莫耳）的溶液加入174毫克之ΗΟΒΤ(1·3當 量）、284毫克之EDC(1 3當量）、260毫克之中 間物5(1當量）和130毫克之三乙基胺（13當 量）。於至溫下將此反應混合物授摔2天。以稀 釋氫氧化鈉處理此混合物之後，再以CH2C12萃 取。其有機層以稀鹽酸和水清洗，然後在 Na2S〇4上乾燥。於真空中乾燥之後，將其油性 粗產物以99: 1二氣甲烷/甲醇藉層析法進行純 化，而得到100毫克油性的實例1(產量為 21.5%) 〇

方法B 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將溶於300毫升乙醇之26,93克（97,9毫莫 耳）中間物4和46.5克（2當量）中間物2的溶液 加入85,3毫升（5當量）之二-異丙基乙胺（di-isopropylethylamine)。此反應混合物在回流下攪 拌2天。加入溶於50毫升乙醇之23.5克（1當量） 中間物2，以完成此反應。此反應混合物在回流 -27- 1245760 A7 B7 五、發明說明（26 ) 下挽拌7小時，然後多加入1當量之中間物 2(23.5克）。將此混合物維持於回流中24小時。 於真空中將其濃縮，以水稀釋其殘渣，並且以 1N之氫氧化鈉使其鹼化。以醋酸乙酯萃取其含 水層（3x300毫升），並且以in之鹽酸、碳酸氣 鈉飽和溶液和食鹽水清洗其有機層。將全部之有 機層於硫酸鎂上乾燥，經過濾後使其蒸發乾燥。 將其油性粗產物以80 : 20石油醚/醋酸乙酯進行 層析，而得到無色油性的實例1(40.9克，產量 為 89·6%) 〇 iHNMRXCDCB) : δ7·57(ιη,1Η)，7·29((1，2Η)， 7.15〜7.21(m，4H)， 6.75(d，2H)，4,50(d，2H)，4.16(q，2H)，2,62(q，2H)，2.40(s，3H)，l • 52(s，6H)，1.20(s,3H)，1.10(s，3H) I 政 訂 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

?二1.基甲某乙基茉 I i 难 味二1.羞羰基基〗甲臬丨策氣基〗丙酸 將溶於5毫升乙醇之1〇〇毫克（0.21毫莫耳） 實例1的溶液加入0·63毫升（3當量）之氫氧化鈉 •28- A7 1245760 B7 五、發明說明（27) (1N)。此溶液於回流中攪拌3〇分鐘。在減壓下 除去其溶媒之後，以水稀釋其殘渣，並且以iN 之鹽酸使其酸化至pH==l。以CH2C12萃取其含水 層，並且在NaJO4上乾燥〇在過濾及濃縮乾燥 之後，以CHAh和戊烧之混合物將油性殘渣有 機化。過濾其固体並且於真空乾燥爐中乾燥，而 得到白色固体的實例2(50毫克，產量為 53·2%)，ιη·ρ· = 159〜162。(：。MS m/z 467(M+1)。 hNMI^CDCB) ·· S7.57(m，lH)，718(d，2H)， 7.10(d，2H), 6·74 (d52H)，4.41(d52H)52.52(q，2H)，2.30(s，3H)，1.43(s，6H)，1.10(

實例3 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2·甲基·2-η{[(4·甲基·5·【4·氟笨基1碟 ΑΜΛ)胺基ΐ甲基丨茉氣基〗丙酸乙酯 將溶於30毫升二甲基甲醯胺之320克中間 物 2(1.35毫莫耳）的溶液加入24〇毫克之 ΗΟΒΤ(1·3 當量）、34〇 毫克之 EDC(1.3 當量）、 320毫克之中間物7(1當量）和0.25毫升之三乙 -29- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245760 五、發明說明（28) 基胺（1 · 3當量）。此反應混合物於室溫下攪拌隔 仪。然後將此混合物於減壓下蒸發，以水稀釋和 以CH2C12萃取。以水和食鹽水清洗其有機層， 然後於NaaSO4上乾燥和於真空内蒸發^將其油 性粗產物以99: i二氣甲烷/甲醇藉層析法進行 純化，而得到330毫克白色固体的實例〗（產量 為 53.5%)。m.p. ·· 97°C。MS m/z 45寧+1)。

k甲棊，2-[4-Π(4-甲基 基幾基}胺基1甲基}茉氧其丨丙酸 將溶於25毫升四氫呋喃（tetrahydr〇furan)之 31〇毫克（0·68毫莫耳）實例3的溶液加入2毫升 1Ν之氫氧化鋰（Li〇H)。將此溶液於5〇〇c下攪拌 3〇分鐘。加入2毫升1N之氫氧化鈉，並將溶液 於5(TC下攪拌i小時以完成此反應。在減壓下 除法其溶媒之後，以水稀釋其殘渣並且以二乙醚 萃取其含水層。以5.4毫升ιΝ之鹽酸處理其含 水層，並且以乙二醚萃取。在上乾燥其有機層， 經過濾和於真空中蒸發後可得到230毫克白色固

-30- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245760 Λ7 Β7 五、發明說明（29) 体的實例 4(產量為 72%)，m.p. = 122°C。MS m/z 429(M+1) 〇 結合試驗· 利用閃爍主成份分析試驗（Scintillation Proximity Assay)測試化合物和 hPPAR gamma、 hPPAR alpha 或 hPPAR delta 的結合能力。PPAR 配基結合功能部位（LBD)表現於大腸桿菌（Ε· coli) 之聚合組織胺標諸融合蛋白質（polyHis tagged fusion proteins)和純化。以生物素（biotin)標示 LBD，並將其固定於鏈抗生物素·改良 (streptavidin-modified)之閃爍主成份珠子 (scintillation proximity beads)上。將珠子和固定 量之適當放射性配基（radioligand)[PPAR gamma 標示 3H-BRL 49653，hPPAR alpha 放射線標示2-(4-(2-(2,3-Ditritio -1 _庚基-3-(2,4 -二氣* 苯基）腺）乙 基）苯氧基）-2-甲基丁酸（例如 W0 00/08002)，以 及 PPAR delta 標示 GW 2433(例如 Brown，P.J·等 人，Chem· Biol. 1 997,4,909〜91 8，ϊ己基之構造和 合成）]以及不同濃度之測試化合物共同培養，並 且在平衡化之後藉閃爍計數器測量結合至珠子的 放射性。從各別測得之數據扣除由控制孔所測得 之非特異性結合量，其含相當於50μΜ之未標示 -31-

1245760 A7 ____ B7 五、發明說明（30) 配基。根據各別化合物之試驗，以配基濃度對結 合放射性配基之CPM繪圖，並且從數據之最適 非線性最小平方（nonlinear least squares fit)估計 其視1值（apparent values)為其假設之簡單競 爭性結合。此試驗於它處有詳細之說明（例如 Blanchard，S.G·等人，γ型過氧化小体增生活化 受体配体結合功能部位之閃爍主成份分析試驗的 發展。Anal· Biochem. 1998，257，112〜11 9) 〇 轉移感染試驗： 下列所述之配基可製備做為轉移感染之試 驗： ⑴K2-甲基甲基-2-Γ4_(三氟甲臬） 苯基1-1，3-噻唑-5_基}甲基）胺碏醯篡1装氣某}醋 此化合物於下述之轉移感染試驗中做為 PPAR delta 參考，並且根據 W0200100603_A1 所 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 述之方法製備。 (ϋ) 2-甲基{『（4-甲基-24‘三氟甲臬笑 某μ噻唑-5-基羰基）胺基1甲基丨-笨氣基1丙醅 此化合物於下述之轉移感染試驗中做為 PPAR alpha 參考，並且根據 W0200140207-A1 所述之方法製備（及製造方法如下）。 -32- 1245760 A7 B7 五、發明說明（31) 中間物（a) H〇lX. 和 Stout，D.M,<7. 1983，26(6)， 808〜13所述之步驟相同。將4-甲氧苄基胺（25 克，0·18莫耳；Aldrich)加入含46%溴化氫之水 中（106毫升，0.9莫耳；Aldrich)。此反應於回 流中放置隔夜，然後將反應冷卻至〇°C並且以 K0H⑷緩慢中和至pH7。將此反應攪拌30分 鐘’然後將其固体過滤和乾燥。將其固体重新溶 解於熱MeOH中，經過濾和冷卻後可得到克 (85%)之中間物 1 。 4 NMR(DMS0-d6): 38.0(bs，lH)，7.2(d，2H)，6.75(d，2H)， 3.85(s，2H)，3.50(bs，2H)。 訂 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

中間物（b): 將溶於Et〇H(300毫升）之乙基2_氣乙醞 酸鹽（3 5 · 3克’ 2 9 · 7毫升’ 〇 21莫耳）和* _ (二 甲基）硫苯酿胺（44克’ 0.21莫耳）的溶液於回 中放置隔夜。在冷卻至室溫後，於真空中除去 酿醋 氟 回流 溶 -33- 1245760 Α7 Β7 五、發明說明（32) 媒。最終產物[中間物（b)]以最少量MeOH使其再 結晶，而得到40克（59%)白色固体之最終產物。 XH NMR(CDC13) : S8.10(d，2H)，7.70(d52H)，4.40(q，2H)， 2.80(s，3H)， 1.4(t，3H)。 中間物（c): 將溶於THF中之中間物（b)(1.84克，5·8莫 耳）加入IN之氫氧化鋰（6毫升，6毫莫耳），然 後將此反應於室溫下攪拌。在約3小時之後，以 1N之鹽酸中和此反應，3x100毫升之EtOAc萃 取，於NazSO4上乾燥，經過濾並且在真空下除 去溶媒之後可得到1·5克（89%)白色固体之中間 物 W 。 4 NMR(DMSO-d6) : 513.55(bs，lH),8.25(d，2H)，7.95(d，2H)， 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

2.75(s，3H) 〇

HO 中間物（d): 將溶於CH2C12/DMF(1 : 1)之中間物（c)〇 克，7毫莫耳）加入H〇bt(565毫克，4·2毫莫 -34- 1245760 A7 B7 五、發明說明（33) 耳；Aldrich)、EDC(800 毫克，4·2 毫莫耳； Aldrich)和中間物1(860毫克，7毫莫耳）。此反 應於室溫下授拌18小時。於真空中除去其溶 媒，經水處理後以3x100毫升之CH2C12萃取。 1N之鹽酸結合和清洗其有機相，並於\&28〇4上 乾燥’經過滅、和蒸發後可得到一混合物取代 和N，0-取代）。將此混合物溶於MeOH中並以 1N之氫氧化鈉處理。此反應於5〇充下攪拌18 小時。於真空中除去其溶媒，溶解於CH2C12 中，以水清洗之，然後於Na2S04上乾燥。層析 蒸發溶媒後之殘渣（CH2Cl2/MeOH : 99/1)而得到 610毫克（47%)白色固体之中間物6。 將其油性粗產物以99 : 1二氣甲烷/甲醇進 行層析，而得到〇· 26克棕色固体的中間物7(產 量為 22.6%) 。 4 NMR(DMSO-d6)： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9.3 0(s，lH)，8.8 0(t，lH)，8.20(d，2H)， 6.70(d，2H)，4.35(d，2H)，2.6(s,3H) 〇

中間物（e): 2-甲基-2-[心{[(4_甲基-2-[4-三氟甲基苯基] -35- 1245760 A7 B7 五、發明說明（34 噻唑-5_基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 溶於DMF(50毫升）之中間物（d)(710毫克， 1.81毫莫耳）加入碳酸鉀（K2C03)(275毫克，1.99 毫莫耳）後再加入乙基2-溴-2-甲基丙酯（ethyl 2-bromo-2-methylpropanate)(28 0 微升，1.91 毫莫 耳；Aldrich)，然後將反應加熱至80t。經18 小時之後，將此反應冷卻至室溫，然後在真空中 除去其溶媒。以水（200毫升）處理其殘渣，以 3x50毫升之CH2C12萃取，於Na2S04上乾燥， 經過濾後在真空中除去其溶媒。層析其殘渣 (CH2Cl2/MeOH : 99/1)而得到 680 毫克（77%)清澈 油狀的實例 1 。 4 NMR(CDC13): S7.95(d，2H)，7.60(d，2H)， 7.15(d，2H)，6.75(d，2H)，6.05(t，lH)，4.45(d，2H)，4.l5 (q，2H)，2.65(s，3H)，1.50(s,6H)，：L20(t，3H)。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2_甲基-2-[4-{[(4_甲基-2-[4-三氟甲基苯基] 噻唑_5_基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 將溶於MeOH之中間物（e)(680毫克，1.39 毫莫耳）加入1N之氫氧化鈉（1·6毫升，1.6毫莫 -36- A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245760 五、發明說明 耳），並且於6〇C下攪拌此反 後，將此反應冷卻至室溫，並使溶媒蒸發^其殘 渣以1N之鹽酸處理，3x20毫升之THF萃取， 然後在真空下除去其溶媒。從最少量之CH2Cl2 和戊烧的沉澱可得到500毫克（75%)標題化合 物。m.p·:於60〜70。(：之間改變其形式； LC/MS(m/z) ·· 477.22(100%， Ap. ),479.12(100〇/〇9AP + ) ; anaL C23H21 F3N2〇4S ： C5.71 (57.73)?H4.56(4.42)?N5.77(5.85)?S6.15(6.70 (U1) 丨2_(里-A丄啦咬-2-基-胺暮乙氧 基卜笨基}_四氫壤4·2,4_二綱 此化合物於下述之轉移感染試驗中做為 PPAR gamma參考，並且根據jr c心所 1994，37(23)，3977所述之方法製備。 於CV-1細胞之過渡轉移感染試驗中篩檢化 合物之功能性效力，以測定其活化PPAR亞型之 能力（轉移感染試驗）。利用先前建立之嵌合型受 体系統（chimeric receptor system)比較相同標的 基因上之受体亞型的轉錄活性，此可避免因内源 受体之活化而使結果之判讀複雜化。例如

Lehmann，JLM. ; Moore，L.B· ; Smith-Oliver，

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1245760 A7 _ B7 |五、發明說明(36) Τ·Α· ; Wikison，W.O· ; Willson, T.M· ; Kilewer, S.A.，四氫嗔唑二酮之抗糖尿病藥為γ型過氣化 企―体增_生虚化受体（PPAR gamma)的一種高親和 力配基，J·万M/· C/zem·，1995，270，12953〜6 之 實例。鼠和人類PPAR alpha、PPAR gamma和 PPAR delta之配基結合功能部位分別可融合至酵 母轉錄因子GAL4之DNA結合功能部位。以表 現載体過渡性轉移感染CV-1細胞之各別嵌合体 (chimera)及含5個BAL4 DNA結合部位複本之 受体構造，可促使具胎盤分泌鹼性磷酸酶（SPAP) 和β-半乳糖苷酶之表現。在16小時之後，將培 養基換成補充1 0%去脂肪胎牛血清及含適當濃度 之測試化合物的DME培養基。在另外24小時之 後’製備細胞萃取物並且測定其鹼性磷酸酶和 β -半乳糖菩酶的活性。利用β _半乳糖菩酶活性做 為内部標準校正驗性麟酸酶活性之轉移感染效力 [例如 Kliewer， S.A·等人，Ce// ， 83,813 〜819(1995)]。利用 Rosiglitazone(BRL 49653)做為hPPAR gamma試驗中之陽性對照。 hPPAR alpha試驗中之陽性對照為2_(2甲基_3_ [3-{3-(‘環己基胺）-[6-(4_氟苯基六氫吡畊_卜 基）]Π，3,5]三嗉-2-基胺}丙基]苯基硫甲基丙

-38- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245760 Λ7 B7 五、發明說明（37) 酸。PPAR delta試驗中之陽性對照為2-{2-甲基· 4-[({4-甲基-2_{三氟曱基}苯基}-1，3 -喧峻-5 -基） 甲基]胺磺醯基}苯氧基}醋酸。 下表為三種最佳hPPAR亞型之化合物的活 性，其單位為萘莫耳（nanomolar) 〇 實 例 EC50 nM hPPARa EC5〇 nM hPPAR6 EC50 nM hPPARy 2 5 8740 700 4 61 10000 5882 -39-

y ^/ x Γ y C\ 申請案號 rp厂一 _!餘正… …良，> 只— TFC^ll

A:， v * ROC Patent Appln. No. 9111 uyz, 斤修铁f舞刳線之中文說明書# l，2及 Amjpnded Pages of the Chinese SpecifilaZgM-Sngq.0^ 卜α1Α (民,93年12月^日修正並送呈)一 'W^Amended & Submitted December ,2004)i負 (以'上各搁由本局填註） 發明專利說明書 中文 活化人類過氧化小體增生活化受體α亞型（hPPAR alpha)之化合物以及包含其 等用於治療hPPAR a 1 pha媒介的疾病或狀況之醫藥組成物 、 發明名稱 英文 Chemical compounds that activate the alpha subtype of the human peroxisome proliferators activated receptor (hPPAR alpha) and pharmaceutical compositions comprising them for treating hPPAR alpha mediated diseases or conditions 姓名 (中文） 1.葛法蘭 2义□0 » 姓名 (英文） 1. Francoise Jeanne GELLIBERT 發明人 (共1人） ，昱籍 (中英文) 1.法國FR 住居所 (t文: 1·法國蘭斯優市昆貝克街25號(Centre de Recherches, Z A de Courtabouef， 25 avenue de Quebec, F-91940 Les Ulis, France) 住居所 (英文〕 I " 名稱或 姓名 (中文） 1.葛蘭素集團公司 名稱或 笋名 (英文） "获— 1. Glaxo Group Limited 由士主1 ® η (中英文) 1.英國GB Ψ 5月人 (共1人） /住居所 Ϊ業所) (中文) 1·$ — ,度3城葛林崎市柏肯里衔葛蘭素大樓（Glaxo Wellcome House， Middlesex 祕 〇丽，UK) (本地址與刚向貴局申請者不同） /住居所 f業所) (央文) I - --—---- 代表人 (中文） Ί.羅大衛 代表人 (英文） 1. David Roberts

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Claims (1)

1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 專利申請案第91111392號 ROC Patent Appln. No.91111392 修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件(一） Amended Claims in Chinese - EncL Π) (民國94年5月27日送呈） (Submitted on May 27,2005) 1. 一種式(I)之化合物及其製藥上可接受之鹽類、溶劑合 物和可水解酯類：

   其中 Χι代表氧； R1和R2為曱基； R3和R4獨立代表氫； R5代表氮； X2代表NH ; Z 為氮，且Y為硫； R6代表苯基且選擇性地被一個或以上的鹵素、CF3、 Ci~6直或支鍵烧基所取代。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R6為經F、 CF3、甲基或乙基取代一次之苯基。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自下列之基： 2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-5-[4-乙基苯基]嗜嗤-2-基幾基) -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91213B-接 1

   4 訂

   1245760 A8 B8 丨 一 C8 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 $ί -- 胺基]甲基}笨氧基]丙酸乙酯 孓曱基-2-[4·{[(4-曱基氟苯基]噻唑基羰基）胺 基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 甲基2 [4][(4-甲基·5_[4_氟苯基]σ塞嗤-2-基戴基)胺 基]曱基}苯氧基]丙酸 孓甲基-2-[4·{[(4_曱基-5_[4-乙基苯基]噻唑-2-基羰 基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸。 4·如申請專利範圍第3項之化合物，其係為2-甲基-2- [4-{[(4-甲基-5-[4-乙基苯基]噻唑基羰基)胺基]甲基} 苯氧基]丙酸。 5· 種用於治療病人hPPAR alpha媒介的疾病或狀況之 醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第1至4項中任 一項之化合物。 6·如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其進一步包括 一種製藥上可接受之稀釋劑或載体。 7· 一種如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物於 製造治療hPPAR alpha疾病或狀況的藥物之用途。 8·如申請專利範圍第7項之用途，其中hPPAR alpha 媒 介之疾病或狀況為血脂異常、X症候群、心臟衰竭、 高膽固醇血症、心臟血管疾病、第二型糖尿病、第一 型糖尿病、胰島素阻抗性、高血脂症、肥胖、暴食症 和厭食症。 9·如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中hPPAR alpha媒介之疾病或狀況為血脂異常、X症候群、心 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1245760 ^ DO C8 _m_ 六、申請專利範圍 臟衰竭、高膽固醇血症、心臟血管疾病、第二型糖尿 病、第一型糠尿病、胰島素阻抗性、高血脂症、肥 胖、暴食症和厭食症。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）