MXPA04008627A

MXPA04008627A - Compuestos que modulan la actividad de los receptores de la activacion del proliferador peroxisomico.

Info

Publication number: MXPA04008627A
Application number: MXPA04008627A
Authority: MX
Inventors: Bharat Kalidas Trivedi
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2002-03-07
Filing date: 2003-03-03
Publication date: 2004-12-06
Also published as: US7109222B2; EP1480641A1; US20050107442A1; UY27696A1; US20050113422A1; TW200405812A; AU2003207914A1; AR038882A1; WO2003074051A1; US6867224B2; PE20040190A1; BR0308202A; US20030207915A1; CA2478164A1; PA8568601A1; NI200300039A; GT200300054A; JP2005527509A

Abstract

Esta invencion describe compuestos de las estructuras (1) y (2)(ver formulas 1 y 2)que alteran la actividad de los receptores de la activacion del proliferador peroxisomico; la invencion tambien describe sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos, composiciones farmaceuticamente aceptables que comprenden los compuestos o sus sales, y metodos para utilizarlas como agentes terapeuticos para tratar o prevenir hiperlipidemia e hipercolesteremia en un mamifero; la presente invencion tambien describe un metodo para obtener los compuestos descritos.

Description

COMPUESTOS QUE MODULAN LA ACTIVIDAD DE LOS RECEPTORES DE LA ACTIVACION DEL PROLIFERADOR PEROXISOMICO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos y formulaciones farmacéuticas que se pueden usar para tratar estados mediados por receptores nucleares, más específicamente, a compuestos y formulaciones farmacéuticas que modulan la actividad de PPAR.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La hipercolesterolemia, hiperlipidemia y la diabetes son factores de riesgo bien reconocidos en el comienzo de la aterosclerosis y de la enfermedad cardiaca, coronaria. La hipercolesterolemia y la hiperlipidemia se caracterizan por niveles excesivamente altos de colesterol y lípidos en la sangre. El conjunto del colesterol en sangre generalmente depende de la ingesta de colesterol en la dieta desde intestino, y de la biosíntesis de colesterol en todo el cuerpo, especialmente el hígado. La mayoría del colesterol en el plasma se lleva en lipoproteínas que contienen apolipoproteínas B, tales como lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). El riesgo de la enfermedad arterial coronaria en el hombre aumentan cuando aumenta los niveles de LDL y VLDL. Contrariamente, los niveles altos de colesterol llevados en lipoproteínas de alta densidad (HDL) protegen contra la enfermedad arterial coronaria (Am. J. Med., 1977; 62:707-7014). Las estatinas representan quizás la clase más importante de fármacos reductores de lípidos. Estos compuestos inhiben la HMG-CoA reductasa que está implicada en la etapa limitante de la velocidad en la biosíntesis del colesterol celular. Las estatinas representativas incluyen atorvastatina, lovastatina, pravastatina y simbastatina. La eficacia de estos compuestos depende de la regulación del receptor de LDL. Otros fármacos antilipidémicos importantes incluyen fibratos tales como gemfibril y clofibrato,.. secuestrantes del ácido biliar tales como colestiramina y colestipol, probucol análogos de ácido nicotínico. Hasta la fecha, se ha desarrollado un gran número de agentes:, antidiabéticos orales. Los fármacos hipoglicémicos habitualmente más usados, son las sulfonilureas. Las sulfonilureas se usan generalmente para estimular la insulina. La biguanidina meftormina se usa generalmente para mejorar la sensibilidad a la insulina y disminuir el gasto de glucosa hepática. La acarbosa se usa para limitar la hiperglicemia postprandial. Las tiazolidin-2,4-dionas se usan para potenciar la acción de la insulina sin aumentar la secreción de insulina. Los receptores de la activación del proliferador peroxisómico (PPAR) están implicados en un número de procesos biológicos y estados mórbidos que incluyen hipercolesterolemia, hiperlipidemia, y diabetes. Los PPAR son miembros de la superfamilia de receptores nucleares de factores de transcripción que incluyen receptores de esferoides, de tiroides, y de vitamina D. Juegan un papel controlando la expresión de proteínas que regulan el metabolismo de lípidos. Además, los PPAR se activan por ácidos grasos y metabolitos de ácidos grasos. Hay tres subtipos de PPAR: PPAR , PPAR ß (también denominado como PPAR d), y PPAR ?. Cada receptor muestra un patrón diferente de expresión tisular, y diferencias en la activación mediante compuestos estructuralmente diversos. El PPAR ?, por ejemplo, se expresa de forma más abundante en el tejido adiposo y, a menores niveles, en el músculo esquelético, el corazón, el hígado, el intestino, el riñon, lass células endoteliales vasculares y del músculo liso así como macrófagos. Los;: receptores de PPAR están asociados con la regulación de la sensibilidad a la insulina y de los niveles de glucosa en sangre, la diferenciación de macrófagos, la respuesta inflamatoria, y la diferenciación celular. Ere; consecuencia, los PPAR se han asociado con obesidad, diabetes, carcinogénesis, hiperplasia, aterosclerosis, hiperlipidemia, e hipercolesterolemia. Además, los agonistas de PPAR reducen los triglicéridos del plasma y el colesterol LDL, y por lo tanto son útiles tratando hipertrigliceridemia, hiperlipidemia y obesidad. El PPAR ? está asociado con el desarrollo de diabetes melitus no dependiente de inulina (NIDDM), hipertensión, enfermedad arterial coronaria, hiperlipidemia y ciertos cánceres. Finalmente, se ha demostrado que la activación de PPAR ß aumenta los niveles de HDL. (Leibowitz, W097/28149, agosto 1997) más recientemente, se ha informado que un agonista selectivo de PPAR ß ha mostrado un aumento relacionado con la dosis en HDL-C sérico, y una disminución en LDL-C Y VLDL-TG, en monos rhesus de edad media resistentes a la insulina (W. R. Oliver et al., PNAS, v.98, pp. 5306-5311 , 2001 ). Los agentes antilipidémicos y antidiabéticos aún se consideran que no tienen efectividad uniforme. La efectividad de las terapias antidiabéticas y antilipidémicas está limitada en parte debido al mal cumplimiento por el paciente dados los efectos laterales inaceptables. Estos efectos laterales incluyen diarrea y malestar gastrointestinal, y en el caso de lav terapia antidiabética, edema, hipoglicemia y hepatoxicidad. Además, cada tipo; de fármaco no funciona igualmente bien en todos los pacientes. Por estas razones expuestas anteriormente existe una necesidad? de nuevos agentes antilipidémicos y antidiabéticos que se puedan usar solos? o en combinación. Además, puede ser deseable la activación de PPAR ß sólo o en combinación con la activación simultánea de PPAR a y/o PPAR ?, al formular un tratamiento para hiperlipidemia en el que se aumente HDL y se disminuye el LDL.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona compuestos capaces de modular la actividad de PPAR. Los compuestos de la presente invención se describen mediante la fórmula 1 : 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que: V1 es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada, sustituida o no sustituida, o una cadena de hidrocarburo con heteroátomo que tiene de 3 a 6 átomos, en la que el átomo de carbono de la posición 1 está conectado al átomo de carbono de la posición 2 para formar un anillo de cinco a ocho miembros en el que unido a una posición disponible para sustitución de dicho anillo; Xo y X1 son independientemente O o S; X2 está ausente, O, S, o NR4; Ar es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; R1, R2, y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -0(CH2)PCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, S(O)palquilo, S(0)parilo, -(CH2)mOR4, o -(CH2)mNR5R6, COR4, -CO2H, -C02H, -CO2R4, o -NR5R6 o R1 Y R2 están unidos para formar un anillo heterocicloalquílico o cicloalquílico sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; R4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, S02alquilo o SO2arilo, o están unidos para formar ure anillo de 4 a 7 miembros que tienen 0 a 3 heteroátomos; m es 0 a 5; n es 0 a 5; y p es 0 a 2. En otra modalidad de la presente invención, se proporciona compuestos de fórmula 2: o en una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que: V1 es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada>, sustituida o no sustituida, o una cadena de hidrocarburo con heteroátomo que tiene de 3 a 6 átomos, en la que el átomo de carbono de la posición 1 está-conectado al átomo de carbono de la posición 2 para formar un anillo de cinco a ocho miembros en el que Está unido a una posición disponible para sustitución de dicho anillo; Xo y X1 son independientemente O o S; X2 está ausente, O, S, o NR4; Ar1 es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; R1, R2, y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -0(CH2)pCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, S(O)palquilo, S(O)parilo, -(CH2)mOR4, o -(CH2)mNR5R6, COR4, -CO2H, -CO2H, o -NR5R6 o R1 Y R2 están unidos para formar un anillo heterocicloalquílico o cicloalquílico sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; R4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, SC^alquilo o S02arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos; m es 0 a 5; n es 0 a 5; y p es 0 a 2. En la que T es una cadena de hidrocarburo o cadena de¿ hidrocarburo con heteroátomo sustituida o no sustituida, saturada o insaturada. que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, en la que el átomo de carbono de la posición 3 está conectado al átomo de carbono de la posición 4 para formar, un anillo de cuatro a ocho miembros. En otra modalidad de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula 1 y uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes, farmacéuticamente aceptables. En una modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar, prevenir o controlar la hipercolesterolemia en un mamífero. El método comprende administrar el mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención.

En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar, prevenir, o controlar la obesidad. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar, prevenir, o controlar la hiperglicemia. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar, prevenir, o controlar la hiperlipidemia. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar, prevenir, o controlar la aterosclerosis. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar, prevenir, o controlar la hipertrigliceridemia. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar, prevenir, o controlar la hipe'rinsulinemia. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un; método para tratar, prevenir, o controlar la diabetes melitus no dependiente de" insulina. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar un paciente que muestra trastornos de glucosa asociados con glucocorticoides circulantes, hormona del crecimiento, catecolaminas, glucagón, u hormona paratiroidea. Para cada estado mórbido tratable, prevenible, o controlable por el método de la presente invención, se administra una cantidad'' terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención al mamífero que lo necesite.

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para preparar los compuestos de la presente invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Se usan las siguientes definiciones, excepto que se describan de otro modo: alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, etc., significan grupos tanto lineales como ramificados; pero con referencia a un radical individual, tal como "propilo", abarca sólo al radical de cadena lineal, refiriéndose específicamente a un isómero de cadena ramificada como "isopropilo". El término "alquilo" como se usa aquí se refiere a un-hidrocarburo lineal o ramificado de 1 a 11 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares, el grupo alquilo también puede estac? sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -0(CH2)o-2CF3, halógeno, nitro, ciano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -C02H, -C02alquilo(Ci-C6), -NH2, -NHalquilo(CrC6), -CONR'R", o -N(alquilo Ci-C6)2, en los que R' y R" son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o están unidos juntos para formar un anillo de 4 a 7 miembros. Los grupos alquilo útiles tienen de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo C C6). La expresión "alquilo inferior" como se usa aquí se refiere a un subconjunto de alquilo que significa un radical de hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares, opcionalmente, el alquilo inferior se refiere como "alquilo C C6". El término "alquenilo" significa un radical de hidrocarburo insaturado lineal o ramificado que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-met¡l-3-butenilo, 1 -hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 1-nonenilo, 1-decenilo, -undecenilo, 1-dodecinilo, y similares. El término "alquenilo" significa un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 12 átomos de carbono que tiene al menos un triple enlace, e incluye, por ejemplo, 3-propinilo, 1 -butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 3-pentinilo, 3-metil-3-butinilo, 1-hexinilo, 3-hexinilo, 3-hexin¡lo, 3-heptinilo, t-octinilo, 1-noninilo, 1-decinilo, 1-undecinilo, 1 -dodecinilo, y similares. El término "alquileno" como se usa aquí se refiere a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono por eliminación dos átomos de hidrógeno, por ejemplo, metileno, 1 ,2-etileno, 1 ,1 -etileno, 1 ,3-propileno, 2,2-dimetilpropileno, y similares. Los grupos alquilénicos de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos. El grupo alquilénico también puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -0(CH2)o-2CF3, halógeno, nitro, ciano, O, =S, -OH, -SH, -CF3, -C02H, -CO2alquilo(Ci-C6), -NH2, -NHalquilo(Ci-Ce). -CONR'R", o -N(alqu¡lo CrC6)2, en los que R' y R" son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros. Los grupos alquenílicos útiles tienen de 1 a 6 átomos de carbono (alquileno CrC6). El término "halógeno" incluye cloro, flúor, bromo, y yodo. El término ".heteroátomo" como se usa aquí representa oxígeno, nitrógeno, o azufre (O, N, o S), así como sulfoxilo o sulfonilo (SO o SO2), excepto que se indique de otro modo. La expresión "cadena de hidrocarburo" como se usa aquí se refiere a un hidrocarburo lineal de 2 a 6 átomos de carbono. La cadena de hidrocarburo está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -O(CH2)0-2CF3, halógeno, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -CO2H; -CO2alquilo(C C6), -NH2, -NHalquiloCd-Ce), -CONR'R", o -N(alquilo C^-C6)2, en los que R' y R" son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o están unidos juntos para formar un anillo de 4 a 7 miembros. La expresión "cadena de hidrocarburo con heteroátomo" como se usa aquí se refiere a una cadena de hidrocarburo en la que uno o más átomos de carbono se sustituyen por un heteroátomos. La cadena de hidrocarburo con heteroátomo está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -O(CH2)o-2CF3, halógeno, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -CO2H, -C02alquilo(CrC6), -NH2, -NHalquilo(C C6). -CONR'R", o -N(alquilo CrC6)2, en los que R' y R" son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o están unidos juntos para formar un anillo de 4 a 7 miembros. El término "heteroalquileno" como se usa aquí se refiere a un radical alquileno como se define anteriormente que incluye uno o más heteroátomos, tal como oxígeno, azufre o nitrógeno (completando la valencia con hidrógeno u oxígeno), en la cadena de carbono o terminando la cadena de carbono. La expresión "alcoxi inferior" y "tioalcoxi inferior" como se usa aquí se refiere a O-alquilo o S-alqu¡lo desde 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente para "alquilo inferior". El término "arilo" como se usa aquí se refiere a un anillo aromático que está no sustituido u opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustítuyentes seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -0(CH2)o-2CF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, -C02H, -C02alquilo(Ci-C6), -NH2, -NHalquilo(Ci-C6), -SO2alquil0, -S02NH2, -CONR'R", o -N(alquilo Ci-C6)2> en los que R' y R" son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o están unidos juntos para formar un anillo de 4 a 7 miembros. Los ejemplos incluyen pero no se limitan, a fenilo 2-clorofenil, 3-clorofenil, 4-clorofenil, 2-metilfenil, 3-metilfenilo, 4-met¡lfenilo, 2-metoxífenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-cloro-3-metilfenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 2-cloro-5-metilfenilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 4-cloro-3-metílfenilo, 5-cloro-2-metílfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,5-diclorofeniló, 3,4-diclorofenilo, 2,3-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, o similares. El término "heteroarilo" significa un anillo aromático que contiene uno o más heteroátomos. El heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos enumerados para arilo. Ejemplos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan, a tienilo, furanilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidilo, imidazoilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo, y similares. El término "heterociclo" significa un anillo mono- o policíclico (es decir, bicíclico) saturado o insaturado que incorpora uno o más (es decir, 1-4) heteroátomos seleccionados de N, O, y S. Se entenderá que un heterociclo está opcionalmente sustituido con -OH, -O(alquilo), SH, S(alquilo), amina, halógeno, ácido, éster, amida, amidina, alquilcetona, aldehido, nitrilo., fluoroalquilo, nitro, sulfona, sulfóxido o alquilo C1 -6. Ejemplos de heterociclos monocíclicos adecuados incluyen, pero no se limitan, a tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, azetidinilo, aziridinilo, morfolinilo, tietanilo, oxetarilo, sustituidos o no sustituidos. Ejemplos de d ¡heterociclos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a 1-, 2-, 4-, o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4-, o 5-pirazolilo, 2-, 4-, o 5-tiazolilo, 3-, 4-, o 5-isotiazolilo, 2-, 4-, o 5-oxazolilo, 3-, 4-, o 5-isoxazolilo, 1 , 3-, o 5-triazolilo, 1-, 2-, o 3-tetrtazolilo, 2-pirazinilo, 2-, 4-, o 5-pirimidinilo, 1 - o 2-piperazinilo, 2-, 3-, o 4-morfolinilo. Ejemplos de heterociclos biciclos adecuados incluyen, pero no se limitan a indolizinilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-indolilo, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, u 8-indolizinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-isoindolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzotienilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzoxazolilo, 1 -, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzimidazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolinilo, y 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-isoquinolinilo. El término " eterocicloalquilo" significa un anillo no aromático con 4 a 8 miembros, con hasta 4 heteroátomos, por ejemplo, N, O, y S. Ejemplos de heterocicloalquilo, incluyen, pero no se limitan a 2- o 3-tetrahidrotieno, 2- 0 3-tetrahidrofurano, 2-, 4-, o 5-oxazolidino, 2-, 3-, o 4-piperidino, N-morfolinilo o N-tiamorfolinilo o tetrahidropirano. El término "cicloalquilo" significa un anillo de hidrocarburo saturado, e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo;, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo, y similares, el grupo cicloalquílico puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes del grupo de sustituyentes descritos anteriormente para arilo. Preferiblemente, el cicloalquilo tendrá de 3 a 8 átomos de carbono. El término "paciente" significa todos los mamíferos, incluyendo los seres humanos. Ejemplos de pacientes incluyen seres humanos, vacasr perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos, y conejos. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad de un compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un paciente, mejora un síntoma de dislipidemia, diabetes melitus no dependiente de insulina, obesidad, hiperglicemia, hipercolesteremia, hiperlipidemia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, o hiperinsulinemia. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de ácidos o de bases inorgánicos y orgánicos, relativamente no tóxicos, de compuestos de la presente invención, estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos, o separadamente haciendo reaccionar el compuesto purificado en su forma libre con un ácido o base orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal así formada. Las sales representativas incluyen el hidrobromuro, hidroclorura, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato; estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptanoata, lactobionato, y sales de laurilsulfonato, y similares, estas pueden incluir cationes a base de metales alcalino y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares, así como cationes de amonio, amonio cuaternario, y aminas no tóxicas, incluyendo pero sin limitarse, a amonio, tetrametilamonio, tetraetilaminio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares (véase, por ejemplo, Berge S.M., et al., "Pharmaceütical Salts" J. Pham. ScL, 1977;66:1-19, que se incorpora aquí como referencia). La forma de base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con una base. Aunque la base libre puede diferir de la forma salina en términos de propiedades físicas, tal como solubilidad, las sales son equivalentes a sus respectivas bases libres para los fines de la presente invención. La presente invención proporciona compuestos capaces de modular la actividad de PPAR que tienen fórmula I: o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que: V1 es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada, sustituida o no sustituida, o una cadena de hidrocarburo con heteroátomo que tiene de 3 a 6 átomos, en la que el átomo de carbono de la posición 1 está conectado al átomo de carbono de la posición 2 para formar un anillo de cinco a ocho miembros en el que ^?2 {CH^^*^ Está unido a una posición disponible para sustitución de dicho anillo; Xo y X1 son independientemente O o S; X2 está ausente, O, S, o NR4; Ar1 es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; R1, R2, y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -O(CH2)pCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, S(O)palquilo, S(0)parilo, -(CH2)mOR4, o -(CH2)mNR5R5, COR4, -CO2H, -C02R4, o -NR5R6 o R1 Y R2 están unidos para formar un anillo heterocicloalquílico o cicloalquílico sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; R4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, S02alquilo o SO2arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tienen 0 a 3 heteroátomos; m es 0 a 5; n es 0 a 5; y p es 0 a 2. Ejemplos adicionales de compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R1, R2, R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, o alcoxi. Ejemplos de compuestos de fórmula 1 en los que R1 , R2, y R3 son independientemente aquilo incluyen, pero no se limitan, a aquellos en los que R1, R2, y R3 son independientemente metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, t-butilo, n-butilo, o isobutilo. Ejemplos de compuestos de fórmula 1 en los que R1 , R2, y R3 son independientemente alcoxi incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los que R1, R2, y R3 son independientemente metoxi, etoxi, isopropoxi, n-propoxi, t-butoxi, n-butoxi, o isotuboxi.

Ejemplos adicionales de compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R1 y R3 son hidrógeno y R2 es alquilo, o alcoxi. Ejemplos de compuestos de fórmula 1 en los que R1 y R3 son hidrógeno y R2 es alquilo o alcoxi incluyen, pero no se limitan, a aquellos en los que r2 es metoxi, etoxi, isopropoxi, n-propoxi, t-butoxi, n-butoxi, isotuboxi, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, t-butilo, n-butilo, o ¡sobutilo. Ejemplos de compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que V1 es -CH2CH2CO-0-, -CH2-CH2-0-CO-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -HC=CH-HC=CH-, -N=CH-HC=CH-, -HC=N-HC=CH-, -HC=CH-N=CH-, -HC=CH-HC=N-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-, -CH2-HC=CH-, -CH2-CH2-NH-CH2-,--COCH=CH-0-, -0-CH=CH-CO-, -0-CH=-CH-, -CH=CH-0-, -0-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-0-, -CH2-CH2-CO-NR4, -CH2-CH2-CO-CH2-, -CH2-CH2-NR4-CH2-, -CH2-NR4-CH2CH2-, -CH=CH-NR4-, -NR4-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-NR4-, -NR4-CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-0-, -CH2-CH2-CH2-0-, -0-CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-0-, -CH2-CH2-CH2-NR4-, -NR4-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CO-NR4-, -NR4-CO-CH2-CH2, -O-NR4-CO-, -CO-NR4-0-, -0-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-0-, -CH2-CH2-NR4-CO-, -CH2-CH2-CH2-CO-, -CO-CH2-CH2-CH2-, -NR -CO-CH2-CH2-, -CO-NR4-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-CO-CH2-, -CH2=CH2-S-, -S-CH2=CH2-, o -CO-CH2-CH2-. Se entenderá que el átomo más a la izquierda de estos grupos está unido al átomo etiquetado "I" en la fórmula 1 , y el átomo más a la derecha de estos grupos está unido al átomo etiquetado "I" en la fórmula 1.

Además ejemplos de compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que V1 esta opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -0(CH2)o-2CF3, halógeno, nitro, ciano, =0, =S, -SH, -OH, -SH, -CF3, -C03H, -C02alqu¡loC1-C6, -NH2, -NHalquiloCi-C6, -COR'R", o N(alquilo CrC6)2, en los que R' y R" son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros, y -N(alquilo Ci-C6)2- Ejemplos adicionales de compuestos de fórmula 1 , incluyen pero no se limitan a compuestos de fórmula 1 a-1 h: ig ih o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: Xo y X1 son independientemente O o S; X2 está ausente, O, S, o NR4; Ar1 es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; R1, R2, y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -0-(CH2)pCF3, halógeno, nitro, ciano, -??·; -SH, -CF3, S(0)palquilo, S(0)parilo, -(CH2)mOR4, o -(CH2)mNR5R6, COR4',, -C02H, -C02R4, o -NR5R6; o R1 y R2 están unidos para formar un anillo heterocicloalquílico o cicloalquílico sustituido o no sustituido, saturado, o insaturado; R4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, S02alquilo o S02arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos; m es 0 a 5; n es 0 a 5; y p es O a 2. Z Z2, Z3 y Z4 son independientemente O, S, CR5R6, NR4, o N; y Z1, Z2, Z3 y Z4 están enlazados a un número suficiente de átomos de hidrógeno o sustituyentes para completar la valencia de cada átomo, con la condición de que Z Z2, Z3 y Z4 no sean todos heteroátomos, y de que no más de dos átomos adyacentes en Z Z2, Z3 y Z4 sean heteroátomos, y Z4 no sean todos átomos de carbono. Ejemplos adicionales de compuestos de fórmula I incluyen, pero ¦no se limitan, á aquellos compuestos de fórmula, incluyen, pero no se limitan, a aquellos compuestos de fórmula 2: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: V1 es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada, sustituida o no sustituida o una cadena de hidrocarburo con heteroátomo que tiene de 3 a 6 átomos, en la que el átomo de carbono de la posición 1 está conectado al átomo de carbono de la posición 2 para formar un anillo de cinco a ocho miembros, en la que X2 (C )^ "0^ Est^ unido a una posición disponible para sustitución de dicho anillo; Xo y X1 son independientemente O o S; X2 está ausente, O, S, o NR4; Ar1 es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; R1, R2, y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -0-(CH2)pCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, S(0)palquilo, S(0)parilo, -(CH2)mOR4, o -(CH2)mNR5R6, COR4, -CO2H, -C02R4, o -NR5R6; o R1 y R2 están unidos para formar un anillo heterocicloalquílico o cicloalquílico sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; R4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, S02alquilo o S02arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos; m es 0 a 5; n es 0 a 5; y p es 0 a 2; y En la que T es una cadena de hidrocarburo o cadena de hidrocarburo con heteroátomos sustituida o no sustituida, saturada o insaturada, que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, en la que el átomo de carbono de la posición 3 está conectado al átomo de carbono de la posición 4 para formar un anillo de cuatro a ocho miembros.

Ejemplos de compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que T es -CH2CH2CO-0-, -CH2CH20-CO-, -CH2CH2-CH2CH2-, -HC=CH-HC=CH-, -N=CH-HC=CH-, -HC=N-HC=CH-, -HC=CH-N=CH-, -HC=CH-HC=N-, -CH2CH2-CH2-, -CH2CH20-CH2-, -CH2-HC=CH-, -CH2CH2-NH-CH2-, -COCH=CH-0-, -0-CH=CH-CO-, -CH=CH-NR4-, -NR4-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-NR4-, -NR4-CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-, -CH2-CH2-0-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-CO-CH2-, -CO-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CO-, -CO-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CO-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CO-CH2-, -CH2-CH2-CH2-NR4-, -NR4-CH2-CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-0-, -CO-NR -CH2-CH2-, -NR4CO-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NR -CO-, o -CH2-CH2-CO-NR4-. Se entenderá que el átomo más a la izquierda de estos grupos está unido al átomo etiquetado "4" en la fórmula 2, y que el átomo más a la derecha de esos grupos está unido al átomo etiquetado "3" en la fórmula 2. Adicionalmente, ejemplos de compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que T está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -O(CH2)0-2CF3, halógeno, nitro, ciano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -C02H, -C02alquiloCi-C6, -NH2, -NHalquilod-Ce, -CONR'R", o -N(alquilo C^C6)2, en los que R' y R" son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros. Otros ejemplos de compuestos de fórmula 2 incluyen, pero no se limitan, a aquellos en los que V1 es: en los que: Z1, Z2, Z3, y Z4 son independientemente O, S, CR5R6, NR4, o N; y Z Z2, Z3, y Z4 están enlazados a un número suficiente de átomos de hidrógeno o sustituyentes (como se define anteriormente para V1) para completar la valencia de cada átomo, con la condición de que Z Z2, Z3, y Z4 no sean todos heteroátomos, y de que no más de dos átomos adyacentes en Z Z2, Z3, y Z4 sean heteroátomos, y de que en las fórmulas 2a, 2b, 2c, 2d, 2g, 2h, Z Z2, Z3, y Z4 no sean todos átomos de carbono. En consecuencia, tales ejemplos incluyen aquellos de fórmulas 2a-2h: 2g 2h o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: Xo y X1 son independientemente O o S; X2 está ausente, O, S, o NR4; Ar1 es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; R1, R2, y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -0(CH2)pCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, S(0)palquilo, S(0)parilo, -(CH2)mOR4, o -(CH2)mNR5R6, COR4, -C02H, -CO2R4, o -NR5R6; o R1 y R2 están unidos para formar un anillo heterocicloalquílico o cicloalquílico sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; R4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, SO2alquilo o SO2arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos; m es 0 a 5; n es 0 a 5; y p es 0 a 2; T es una cadena de hidrocarburo o cadena de hidrocarburo con heteroátomos saturada o insatu rada, sustituida o no sustituida que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, en la que el átomo de carbono de la posición 3 está conectado al átomo de carbono de la posición 4 para formar un anillo de cuatro a ocho miembros. Z1, Z2, Z3, y Z4 son independientemente O, S, CR5R6, NR4, o N; y Z1,' Z2, Z3, y Z4 están enlazados a un número suficiente de . átomos de hidrógeno o sustituyentes (como se define anteriormente para V1) para completar la valencia de cada átomo, con la condición de que Z1, Z2, Z3, y Z4 no sean todos heteroátomos, y de que no más de dos átomos adyacentes en Z1, Z2, Z3, y Z4 sean heteroátomos, y de que en las fórmulas 2a, 2b, 2c, 2d, 2g, 2h, Z1, Z2, Z3, y Z4 no sean todos átomos de carbono. Ejemplos adicionales de compuestos de fórmulas 1 y 2 incluyen, pero no se limitan, a aquellos en los que el heteroátomo de la cadena de hidrocarburo con heteroátomo es N, O, o S. Adicionalmente, ejemplos de compuestos de fórmula 2 incluyen aquellos en los que T está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -0(CH2)o-2CF3> halógeno, nitro, ciano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -C02H, -CC^alquiloCrCe, -NH2, -NHalquiloC C6, -CONR'R", o -N(alquilo C C6)2, en los que R' y R" son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros. Ejemplos de compuestos de fórmula 1 incluyen: Acido 5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-¡lmetilsulfanilJ-indan-2-carboxílico; Acido {5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-indan-2-il}-acético; Acido 6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-1 -benzopiran-2-carboxílico; Acido {5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-' 2,3-dihidro-benzofuran-2-il}-acét¡co; Acido {6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-1-benzopiran-2-il}-acét¡co; Acido {5-[4-met¡l-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-benzofuran-2-carboxílico; Acido {6-[4-metil-2-(4-trifluoromet¡l-fenil)-tiazol-5-ilmet¡lsulfanil]-1-oxo-3,4-di idro- H-naftalen-2-il}-acético; Acido {2-metil-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-croman-2-il}-acético; Acido {2,8-dimetil-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-¡lmetilsulfanil]-croman-2-il}-acético; Acido {6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-¡lmetilsulfanil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il}-acético; Acido {6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-3,4-dihidro-2H-qu¡nolin-1 -il}-acético; Acido {6-[4-metil-2-(4-tr¡fluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfan¡l]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-il}-acético; Acido 7-metoxi-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}-acético; Acido 7-metoxi-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-croman-2-il}-acético; Acido 7-metil-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-croman-2-il}-acético; Acido 6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-2H-cromen-3-carboxílico; Acido 6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fen¡l)-tiazol-5-ilrnetilsulfanil]-2H-croman-3-carboxílico; Acido 6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmet¡lsulfan¡l]-2H-croman-3-il-acético; Acido {6-metoxi-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-indan-1-il}-acético; Acido 6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-oxo-croman-3-iliden-acético; Acido 3-{5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-2,3-dihidro-indol-1 -il}propiónico; Acido 6-metoxi-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fen¡l)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-3-oxo-3H-benzo[d]isoxazo-2-il-acético; Acido {5-[4-metil-2-(4-tr¡fluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-íl}-acético; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos adicionales de los compuestos de la fórmula 1 incluyen Acido (2S) {6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-croman-2-il}-acético; Acido (2 ) {6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-croman-2-il}-acético; Acido (2R) {5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-2,3-dihidro-benzofuran-2-il}-acético; Acido (2S) {5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-2,3-dihidro-benzofuran-2-il}-acético; Acido (2S) 6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-croman-2-carboxílico; Acido (2R) 6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fen¡l)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-croman-2-carboxílico; Acido (2R) 2-metil-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-croman-2-carboxílico; Acido (2S) 2-metil-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-croman-2-carboxílico; Acido (2S) {7-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-2-il}-acético; Acido (2R) {7-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanilj^.S^.S-tetrahidro-benzoIbloxepin^-ilJ-acético; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Aún ejemplos adicionales de los compuestos de la fórmula 1 incluyen Acido {4-metil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético; Acido {2-metil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético; Acido {3-metil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-¡ndol-1-il}-acético; Acido {6-metoxi-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1 -il}-acético; Ester etílico del ácido 1 -carboximetil-2-metil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-1 H-indol-3-carboxílico; Acido {6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-1 H-indol-3-¡l}-acético; Acido {1-metil-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-1 H-indol-3-il}-acético; Acido {5-metoxi-1-metil-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-1 H-indol-3-il}-acético; Acido {5-metoxi-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-1 H-indol-3-il}-acético; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Aún ejemplos adicionales de los compuestos de la fórmula % incluyen Acido {5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético; Acido {6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-benzo[b]tiofen-3-il}-acéttco; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Algunos de los compuestos de la presente invención poseen uno o más centros quirales, y cada centro pueden existir en la configuración R o S. La presente invención todas las formas diastereómeras, enantiómeras y epímeras así como las mezclas apropiadas de las mismas. Los estereoisómeros se pueden obtener, si se desea, mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, la separación de estereoisómeros mediante columnas cromatográficas quirales. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos. La presente invención incluye todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como sus mezclas apropiadas. En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros están incluidos dentro de la fórmula I y se proporcionan por esta invención. Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la presente invención. La presente invención incluye todos los ésteres no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de fórmula I. Tales ésteres incluyen los ésteres alquílicos C C6 en los que el grupo alquilo es una cadena lineal o ramificada. Los ésteres aceptables incluyen ésteres cicloalquílicos C5-C7 así como los ésteres arilalquílicos tales como, pero sin limitarse, a benzilo. Se prefieren los ésteres alquílicos Ci-C4. Los ésteres de los compuestos de la presente invención se pueden preparar según los métodos convencionales.

Los compuestos de la presente invención son adecuados para ser administrados a un paciente para el tratamiento, control, o prevención de diabetes melitus no dependiente de insulina, hipercolesteremia, hiperlipidemia, obesidad, hiperglicemia, hiperlipidemia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, e hiperinsulinemia. En consecuencia, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un paciente solos o como parte de una composición que contiene otros componentes tales como excipientes, diluyentes, y vehículos, todo los cuales son bien conocidos en la técnica. Las composiciones se pueden administrar a seres humanos y animales, bien oralmente, rectalmente, parenteralmente (intravenosamente^ intramuscularmente, o subcutáneamente), intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, intravesicularmente, localmente (polvos, ungüentos, o gotas), o como una pulverización bucal o nasal. Las composiciones adecuadas para la inyección parenteral pueden comprender disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones no acuosas o acuosas estériles fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para reconstitución en disoluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de vehículos, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos o no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tal como aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Se puede mantener una fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño requerido de partículas en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos. Estas composiciones también pueden contener coadyuvantes tales como agentes conservantes, agentes humectantes, emulsionantes, y 'para dispensar. Se puede asegurar la prevención de la acción de los microorganismos mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro sódico, y similares. La adsorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser provocada por el uso de agentes que retrasan la adsorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, tabletas, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente habitual inerte (o vehículo) tal como citrato sódico o fosfato dicálcico o (a) cargas o agentes extendedores, por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido salícico; (b) aglutinantes, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y goma arábiga; (c) humectantes como, por ejemplo, glicerol; (d) agentes disgregantes como, por ejemplo, agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos, y carbonato sódico; (e) retardadores de la disolución como, por ejemplo, parafina; (f) aceleradores de la adsorción como, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes como, por ejemplo, caolín y bentonita; y (i) lubricantes como, por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, o sus mezclas. En el caso de cápsulas, comprimidos, y tabletas, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras que usan excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosificación sólidas tales como comprimidos, grageas, cápsulas, tabletas, y gránulos se pueden preparar con revestimientos y protecciones, tales como revestimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener agentes opacificantes, y también pueden ser de una composición tal que liberen el compuesto o compuestos activos en una cierta parte del conducto intestinal de manera retrasada. Ejemplos de composiciones fijadoras que se pueden usar con sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados. Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabe, y los elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados habitualmente en técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de algodón, aceite de nuez molida, aceite de germen de trigo, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos con sorbitán o mezclas de estas sustancias, y similares. Además de tales diluyentes inertes, la composición también puede incluir coadyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes y agentes perfumantes. Las suspensiones además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacantos, o mezclas de estas sustancias, y similares. Las composiciones para las administraciones rectales son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuesto de la presente invención con excipientes o vehículos adecuados no irritantes, tales como manteca de cacao, polietilenglicol, o cera para supositorios, que son sólidos a temperatura normales pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el componente activo. Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, polvos, pulverizaciones, e inhalaciones. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo fisiológicamente aceptable y cualquiera de los conservantes, tampones, o propelentes, según se requiera. Las formulaciones también están contempladas dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un paciente a niveles de dosificación en el intervalo de alrededor de 0.1 a alrededor de 2,000 mg por día. Para un adulto humano normal que tiene un peso corporal de alrededor de 70 kilogramos, es preferible una dosis en el intervalo de alrededor de 0.01 a alrededor de 100 mg por kilo de peso corporal por día. La dosis específica usada, sin embargo, puede variar. Por ejemplo, la dosis puede depender de un número de factores que incluyen los requisitos del paciente, la gravedad del estado tratado, y la actividad farmacológica del compuesto usado. La determinación de las dosis óptimas para un paciente particular es bien conocida por los expertos en la técnica.

Preparación de compuestos de la invención La presente invención contiene compuestos que se pueden sintetizar en un número de formas familiares al experto en la síntesis orgánica. Los compuestos esbozados en este documento se pueden sintetizar según los métodos descritos más abajo, junto con métodos típicamente utilizados por un químico sintético, y combinaciones o variaciones de esos métodos que son generalmente conocidos por un experto en la técnica de la química sintética. La vía sintética de compuestos en la presente invención no se limita a los métodos señalados más abajo. Se asume que el experto en la técnica será capaz de usar los esquemas esquematizados más abajo para sintetizar compuestos reivindicados en esta invención. Los compuestos individuales pueden requerir manipulación de las condiciones a fin de acomodar diversos grupos funcionales. Se puede requerir una variedad de grupos protectores generalmente conocidos por el experto en la técnica. La purificación, si es^ necesaria, se puede lograr en una columna de gel de sílice eluida con el sistema disolvente solvencia orgánico apropiado. También, se puede emplear, según se necesite, HPLC de fase inversa o la recristalización. En aún otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para preparar los compuestos de la presente invención. El método de la presente invención comprende la reacción de un compuesto que tiene de fórmula: en un disolvente, en presencia de una base tal como carbonato de cesio con: en la que V1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Xo, X1, X2, Ar1, m, n, y p son los mismos como se describen anteriormente; X es un halógeno; y R10 es un alquilo inferior. El éster resultante se convierte entonces en el compuesto de fórmulas 1 y 2 mediante diversos métodos conocidos en la técnica para la: conversión de ásteres a ácidos, tales como, por ejemplo, vía hidrólisis. Un haluro de arilo útil es, por ejemplo, 5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol. Se proporcionarán compuestos 1 , 1a-e, 2, 2a-3, y 3-53 cuando T y V1 se definan como se da anteriormente. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar usando la vía sintética esquematizada en el esquema 1 . Con referencia al esquema 1 , el compuesto A se convierte en el éster B. Aunque se puede usar cualquier método compatible para la esterificación, un método útil es hacer reaccionar el compuesto A con un alcohol, tal como metanol, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico. Entonces se hace reaccionar el éster B con ácido clorosulfónico para formar un compuesto C. El compuesto C se reduce entonces para formar el compuesto D. El compuesto D se alquila entonces con el compuesto de haluro E para formar un compuesto F. Un compuesto E de haluro es 5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fen¡l)-tiazol, por ejemplo. El compuesto F se saponifica entonces con LiOH acuoso en THF para dar el compuesto G final. Ar1, Xo, X1, R1, R2, R3, y R4 son los mismos como se definen anteriormente para las fórmulas 1-2 anteriores; X es un halógeno. El compuesto G corresponde a los compuestos descritos por las fórmulas 1-2 anteriores cuando Xo es S. Específicamente, el compuesto G corresponde a la fórmula 2 cuando R y R2 están unidos para formar un anillo.

ESQUEMA 1 Como alternativa, los compuestos de la presente invención se pueden preparar usando la vía sintética perfilada en el esquema 2. Con referencia al esquema 2, el compuesto H se hace reaccionar con un agente reductor, tal como Dibal, para formar compuestos con fórmula I. El compuesto I se hace reaccionar entonces con malonato de dimetilo para formar compuestos con fórmula J. Los compuestos con fórmula J se hacen reaccionar entonces con ácido clorosulfónico seguido de una reducción para formar el compuesto K. El compuesto K se alquila entonces con el compuesto E de haluro. El compuesto resultante se hace reaccionar entonces con ácido para formar un compuesto L. Un compuesto de haluro E útil es 5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol, por ejemplo. El compuesto L corresponde a los compuestos descritos por la fórmula 1-2 anterior cuando V1 es -CH2-CH2-CH-0-, Xo es S, y n es 1. Específicamente, el compuesto L corresponde a la fórmula 2 cuando R1 y R2 están unidos para formar un anillo, V1 es -CH2-CH2-CH-0-, y n es 1.

ESQUEMA 2 El esquema 3 proporciona aún otra vía sintética para los compuestos de la presente invención. El compuesto H se hace reaccionar con ácido clorosulfónico seguido de reducción para formar un compuesto M. El compuesto M se alquila entonces con el compuesto E de haluro para formar el compuesto N. Un compuesto E de haluro útil es 5-clorometil-4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-t¡azol, por ejemplo. El compuesto N se hace reaccionar con un agente reductor, tal como Dibal, para formar compuestos con fórmula O. El compuesto O se hace reaccionar con el reactivo P de Wittig para formar el compuesto Q. El compuesto Q se saponifica entonces con LiOH acuoso para formar el compuesto L. W, Y, Ar\ Xo, X1, R1, R2, R3, y R4 son los mismos como se definen anteriormente para las fórmulas 1 -2 anteriores; X es un halógeno. El compuesto L corresponde a los compuestos descritos por la fórmula 1 -2 anterior cuando Xo es S. Específicamente, el compuesto L corresponde a la fórmula 2 cuando R1 y R2 están unidos para formar un anillo.

ESQUEMA 3 Otra vía sintética alternativa para los compuestos de la presente invención se proporciona en el esquema 4. El compuesto R se puede preparar • mediante desmetilación del correspondiente éster metílico con tribromuro de boro. El compuesto S se prepara mediante tiocarbamoilación del compuesto R. El compuesto T se prepara entonces mediante una transposición de Newman-Karnes del compuesto S en éter difenílico a reflujo. La saponificación y re-esterificación del compuesto S dan entonces el compuesto D. El compuesto D se alquila entonces con el compuesto E de haluro para formar el compuesto F. Un compuesto E de haluro útil es 5-clorometil-4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol, por ejemplo. El compuesto F se saponifica entonces con LiOH acuoso en THF para dar el compuesto final G. R1, R2, R3, y R4 son los mismos como se definen anteriormente para las fórmulas l-IV anteriores; X es un halógeno. El compuesto G corresponde a los compuestos descritos por la fórmula 1 -2 anterior. Específicamente, el compuesto G corresponde a la fórmula 2 cuando R1 y R2 están unidos juntos para formar un anillo.

ESQUEMA 4 Las siguientes descripciones no limitantes también demuestran métodos para la síntesis de los compuestos de fórmula I.

EJEMPLO 1 Síntesis de ácido 5-r4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-taizol-5- ilmetilsulfanill-índan-2-carboxílico (compuesto 1) 1 Preparación de éster metílico de ácido indan-2-carboxílico (compuesto 1A) Se disolvió ácido indan-2-carboxílico (2.0 g, 12.34 mmoles) MeOH (50 mi), y luego se trató con H2S04 (1 mi). La mezcla de reacción se puso a reflujo toda la noche. El MeOH se evaporó, y el residuo se diluyó con agua y éter. Se prepararon las capas, y la capa acuosa se extrajo con éter (2x30 mi). Los orgánicos combinados se secaron con MgS04 y se condensaron para dar el producto (2.01 g, 95%) como cristales blancos. MS: 177 (M+1 )\ Preparación de éster metílico del ácido 5-metil-indan-2-carboxilico (compuesto 1B) Se enfrió a 0°C ácido clorosulfónico (5 mi). Entonces se añadió durante 30 minutos el compuesto 1A (1.0 g, 5.68 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente (RT) durante 3 horas, y se vertió sobre hielo (100 g). La disolución turbia se extrajo con éter (2x50 mi). Los extractos se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron para dar un aceite marrón que se hizo pasar a través de una almohadilla estrecha de gel de sílice para dar el producto deseado (1.17 g, 75%) como láminas blancas. MS: 259 (M-Me)+.

Preparación de éster metílico de ácido 5-mercapto-indan-2-carboxílico (compuesto 1 C) El producto anterior (1.0 g, 3.64 mmoles) se puso a reflujo con polvo de estaño (2.2 g, 18.5 mmoles) en MeOH (10 mi) y HCI 4M/dioxano (10 mi). Tras 3 horas, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo CH2CI2 (50 mi). Las fases se separaron, y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2x50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto tiólico bruto como un aceite amarillo (masa total: 830 mg). Se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. MMS: 207(M-1 )+.

Preparación del éster metílico del ácido 5-r4-metil-2-(4-trifluorometil-fenilHiazol-5-imetilsulfan¡n-indan-2-carboxílico (compuesto D) 1D Se disolvió el compuesto 1 C (mezcla bruta anterior, 830 mg) en acetonitrilo (80 mi) con el cloruro 5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol (0.50 g, 1.71 mmol) y Cs2C03 (2.37 g, 7.27 mmoles). La mezcla de reacción se agitó RT toda la noche. Se añadió éter (50 mi) y H20, y se continuó la agitación durante otros 5 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (2x100 mi). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, y se concentraron en un aceite. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluida con EtOAc y hexanos para dar el producto deseado como un aceite amarillo espeso (0.48 g, 28% para 2 etapas). MS: 464 (M+1 )+ Preparación de ácido 5-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanin-indan-2-carboxílico (compuesto 1 ) A la disolución del éster metílico anterior (0.46 g, 0.99 mmoles) en MeOH (7 mi) y THF (7 mi) se añadió UOH H20 (83 mg, 1 .98 mmoles). Tras ponerla a reflujo toda la noche, la disolución se enfrió a RT, y los disolventes se eliminaron mediante un evaporador giratorio. El residuo se disolvió en agua y se neutralizó con HCI 1 N. La disolución turbia se extrajo con EtOAc (3x50 mi), y los extractos se secaron con MgS04 y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía para dar un sólido amarillo, que se lavó posteriormente con éter para dar el producto deseado como cristales amarillentos (213 mg, 48%). MS: 450 (M+1 )+ CHN: Calculado: C58.78, H, 4.04, N 3.12. Encontrado: C 58.45, H 3.96, N 2.96.

EJEMPLO 2 Síntesis de ácido (5-f4-metilo-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5- ilmetilsulfan¡H-indan-2-il}-acét¡co (compuesto 2) Preparación de éster metílico del ácido indan-2-il-acétíco (compuestos 2A) El compuesto 2A se obtuvo siguiendo el procedimiento en el ejemplo 1 , pero sustituyendo el ácido indan-2-carboxílico por ácido indan-2-¡l- acético. El compuesto 2A se preparó con un rendimiento del 94% RMN (1H, CDCI3): d 7.15 (5H, m), 3.69 (3H, s), 3.13 (2H, m), 2.88 (1 H, m), 2.64 (2H, m), 2.49 (2H, d, J=1.97 Hz): Preparación del éster metílico del ácido (5-clorosulfonil-indan-2-iQ-acético (compuesto 2B) El compuesto 2B se preparó según el método del ejemplo 1 utilizando el compuesto 2A. El compuesto 2B se preparó con un rendimiento de 63%. MS: 253 (M-CI)+.

Preparación de éster metílico del ácido (5-mercapto-indan-2-iQ-acético (compuesto 2C) El compuesto 2C se preparó según el método del ejemplo 1 utilizando el compuesto 2B. El producto bruto se usó inmediatamente.

Preparación de éster metílico del ácido {5-F4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetulsulfanill-indan-2-¡l)-acético (compuesto 2D) El compuesto 2D se preparó según el método del ejemplo 1 utilizando el compuesto 2C. El compuesto 2D se preparó con un rendimiento del 27%. MS: 478 (M+1 )+.

Preparación del ácido {5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetulsulfanill-indan-2-il)acético (compuesto 2) El compuesto 2 se preparó según el método del ejemplo 1 utilizando el compuesto 2D. El compuesto 2 se preparó con un rendimiento del 48%. MS: 462 (M+1 )+.

EJEMPLO 3 Síntesis de ácido 6-r4-tr¡fluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfan¡n-1 - benzopiran-2-carboxílico (compuesto 3) Preparación de éster metílico del ácido croman-2-carboxílico (compuesto 3A) El compuesto 3A se preparó mediante hidrogenación del 4-oxo-4H-cromen-2-carboxilato de metilo catalizada por Pd al 10%/C con un rendimiento del 93%. MS: 193 (M+1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido 6-clorosulfonil-croman-2-carboxílico (compuesto 3B) El compuesto 3B se preparó según el método del ejemplo 1 utilizando el compuesto 3A. El producto bruto se usó inmediatamente.

Preparación del éster metílico del ácido 6-mercapto-croman-2-carboxílico (compuesto 3C) El compuesto 3C se preparó según el método del ejemplo 1 utilizando el compuesto 3C. El compuesto 3C se preparó con un rendimiento del 67%. MS: 223 (M-1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido 6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fen¡l)-tiazol-5-ilmetilsulfonil1-1-benzopiran-2-carboxílico (compuesto 3D) El compuesto 3D se preparó según el método del ejemplo 1 utilizando el compuesto 3C. El compuesto 3D se preparó con un rendimiento del 49%. MS: 480 (M+1 )+.

Preparación del ácido 6-í4-metil-2-(4-trífluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetulsulfanin-1-benzopiran-2-carboxílico (compuesto 3) El compuesto 3 se preparó según el método del ejemplo 1 utilizando un compuesto 3D. El compuesto 3 se preparó con un rendimiento del 58%. MS: 466 (M+1 )+.

EJEMPLO 4 Síntesis de ácido (5-r4-metil-2-(4-trifluorornetil-fenil)-tiazol-5- ilmetulsulfanin-2,3-dihidro-benzofuran-2-il>-acético 8compuesto 4) Preparación de metílico del ácido (2,3-dihidro-benzofuran-2-il)-acético (compuesto 4B) 4B El compuesto 4B se preparó mediante hidrogenación del derivado tetrahidrofuránico catalizada por Pd al 10%/C con un rendimiento del 99%. MS: MS:193 (M+1 )+.

Preparación del éster metílico de ácido (5-clorosulfonil-2,3- dihidro-benzofuran-2-il)-acético (compuesto 4C) 4C El compuesto 4C se preparó según el método del ejemplo 1 utilizando el compuesto 4B. El producto bruto se usó inmediatamente.

Preparación del éster metílico del ácido (5-mercapto-2,3-dihidro-benzofuran-2-il)-acético (compuesto 4D) 4D El compuesto 4D se preparó según el método del ejemplo 1, utilizando el compuesto 4C. El compuesto 4D se preparó con un rendimiento del 44% para 2 etapas. MS: 223 (M-1 )+.

Preparación del éster metílico del ácido (5-(4-metil-2-(4-tr¡fluorometil-fenilMiazol-5-¡lmetulsulfanin-2,3-dihidro-benzofuran-2-il}-acético (compuesto 4E) El compuesto 4E se preparó según el método del ejemplo 1 utilizando el compuesto 4D con un rendimiento de 10% MS: 480 (M+1 )+.

Preparación del éster metílico del ácido (5-r4-metil-2-(4-trifluoromet¡l-fenil)-t¡azol-5-ilmetilsulfanill-2,3-dihidro-benzofuran-2-il)-acético (compuesto 4) El compuesto 4 se preparó según el método del ejemplo 1 utilizando el compuesto 4 con un rendimiento de 32%. MS: 466 (M+1 )+.

EJEMPLO 5 Síntesis de ácido (6-r4-met¡l-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5- ilmetulsulfanin-1-benzopiran-2-il -acético (compuesto 5) Preparación de croman-2-ol (compuesto 5A) 5A Se disolvió dihidrocumarina (5 g, 33.74 mmoles) en 50 mi de tolueno, y se enfrió hasta -78°C. Se añadió Dibal (disolución 1 M en tolueno, 38 mi, 38 mmoles) al matraz de reacción durante un periodo de 45 minutos. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Se añadió lentamente agua (50 mi) junto con algo de tolueno para asegurar una agitación suave de la mezcla de reacción. La suspensión se calentó a temperatura ambiente, y la agitación se continuó toda la noche. La capa orgánica se decantó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó vía un evaporador giratorio para dar el compuesto 5A como un aceite claro (4.5 g, 89%). MS: 149 (M-1 )+.

Preparación del éster dimetflíco del ácido 2-croman-2-il-malónico (compuesto 5 ) Se agitó a 50°C durante 3 horas una mezcla de 5A (6.77 g, 45 mmoles), malonato de metilo (16.8 g, 127 mmoles), y piperidina (0.8 g, 9.4 mmoles). La reacción se trató añadiendo agua (150 mi), HCI 1 N (10 mi), y éter (250 mi). Se separaron las capas, y la capa de éter se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se concentró para dar un compuesto 5B (5.6 g, 47%) como un aceite claro. MS: 265 (M+1 )+.

Preparación del éster dimetílico de ácido 2-(6-mercapto-cromanr 2-il)-malón¡co (compuesto 5C) 1 ) Se enfrió ácido clorosulfónico (15 mi) hasta 0°C. Entonces se añadió el compuesto 5B (5.5 g, 20.8 mmoles) durante 30 minutos. La mezcla se agitó a RT durante 3 horas, y se vertió sobre hielo (100 g). La disolución turbia se extrajo con éter (2x100 mi). Los extractos se secaron con sulfato de magnesio, y se concentraron para dar el producto deseado (4.0 g, 53%) como un aceite amarillo. El producto bruto se usó inmediatamente para la siguiente etapa sin purificación. 2) El producto anterior se puso a reflujo con polvo de estaño (10 g, 84 mmoles) en MeOH (20 mi) y HCI 4M/dioxano (20 mi). Tras 3 horas, la mezcla de reacción se vertió en hielo con CH2CI2 (200 mi). Las fases se separaron, y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2x50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto tiólico 5C como un aceite amarillo 82.3 g, 37%, 2 etapas). MS: 297 (M+1 )+.

Preparación de ácido {6-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanill-1 -benzopiran-2-il}-acético (compuesto 5) 1 ) El compuesto 5C (200 mg, 0.67 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (10 mi) con 5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluoromet¡l-fenil)-tiazol (200 mg, 0.68 mmoles) y Cs2CO3 (425 mg, 1.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TR toda la noche. Se añadió éter (10 mi), y se continuó la agitación durante otros 5 minutos. La mezcla se filtró y se lavó con más éter. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluida con éter y hexanos para dar el producto deseado como un aceite espeso (85 mg, 23%). MS: 552 (M+1 )+. 2) El éster metílico anterior se calentó a reflujo con HBr (48%m 10 mi) durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a RT, y se eliminó el HBr mediante un evaporador giratorio. El residuo se disolvió en éter (20 mi) y acetato de etilo (5 mi), y se trató con 10 gotas de NaHC03 saturado. La mezcla se agitó a RT toda la noche, y entonces se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El producto, compuesto 5, cristalizó en éter/hexanos (1 :1 ) para dar 12 mg de sólido blanco. MS: 480 (M+1 )+.

Síntesis alternativa de ácido {6-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5- ilmetulsulfan¡n-1 -benzopiran-2-¡l}-acético (compuesto 5) Preparación de 6-mercapto-croman-2-ona (compuesto 5D) 5D 1. Se añadió gota a gota dihidrocumarina (4.5 g, 30 mmoles) a ácido clorosulfónico (15 g, 0.13 mmoles) enfriado a 0°C. Se retiró el baño de hielo, y la reacción se continuó durante otras 2 horas. La reacción se paralizó vertiendo la mezcla de agua helada (150 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x50 mi). Los orgánicos combinados se secaron con MgS04 y se filtraron. El disolvente se evaporó para dar el derivado de cloruro sulfonílico como un sólido blanquecino (4.6 g, 61 %). 2. El producto anterior (3.9 g, 15.8 mmoles) se puso a reflujo en HCI en dioxano (4 M) con polvo de estaño (12 g, 101 mmol) durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en un baño de hielo y CH2CI2. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Después de secar, el disolvente se eliminó para dar el producto 5D tio como sólido blanco (1.56 g, 55%). MS: 197 (M-1 )+.

Preparación de 6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanin-croman-2-ona (compuesto 5E): 5E El compuesto 5D (1.05 g, 5.8 mmoles) se disolvió en THF (80 mi) con 5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol (1 .40 g, 5.0 mmoles) y Cs2C03 (3.0 g, 9.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a RT toda la noche. Se añadió éter (50 mi) y H20 y se continuó la agitación durante otros 5 minutos. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con éter (2x100 mi). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, y se concentraron hasta una aceite. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluida con EtOAc y hexanos para dar el producto 5E deseado como un sólido blanquecino (1.1 g, 53%).

MS: 436 (M+1 )+.

Preparación de 6-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fen¡0-tiazol-5-ilmetilsulfanin-croman-2-ol (compuesto 5F) 5F El compuesto 5E anterior (200 mg, 0.46 mmoles) se disolvió en tolueno (25 mi), y se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota Dibal-H (1 mi;, disolución 1 M en tolueno), y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La reacción se paralizó con una adición lenta d agua (0.5 mi), y la agitación se continuó durante otros 30 minutos. Tras calentarse a temperatura ambiente, la mezcla se hizo pasar a través de una almohadilla estrecha de MgS04. El disolvente se eliminó para dar el producto 5E (125 mg, 62%). MS: 438 (M+1 )+ Preparación de éster metílico de ácido (6-r4-metíl-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanill-1-benzopiran-2-il)-acético (compuesto 5G) 5G Se calentó a 60°C durante 2 horas una mezcla del compuesto 5F (130 mg, 0.3 mmoles) y (trifenilfosforaniliden)acetato de metilo (1 10 mg, 0.33 mmoles) en CDCI3 (15 mi). Después de que la mezcla de reacción se enfrió a RT, se añadió éter (100 mi), y la mezcla se hizo pasar a través de una columna corta de gel de sílice eluida con éter. Se eliminó el disolvente para dar el compuesto 5G como un sólido blanquecino (95 mg, 65%). MS: 494 (M+1 )+ Preparación de ácido (6-f4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanill-1-benzopiran2-il}-acético (compuesto 5) El éster 5G anterior (1 .6 g, 3.2 mmoles) se disolvió en THF (5 mi), MeOH (10 mi), y agua (5 mi). Se trató con LÍOH.H20 (200 mg, 4.9 mmoles) seguido de reflujo durante 30 minutos. Se eliminó el disolvente, y el residuo se diluyó con EtOAc (75 mi) y éter (15 mi), seguido de adición de HCI concentrado. Se continuó la agitación durante 30 minutos, y la disolución se hizo pasar a través de una almohadilla estrecha de MgSQ4. Se eliminó el disolvente y el producto se recristalizó con éter para dar el compuesto 5 del producto como un sólido blanco (1.2 g, 77%). MS: 494 (M+1 )+. CHN: calculado: C 57.6, H 4.20, N 2.90. Encontrado: C 57.6, H 3.92, N 2.85.

EJEMPLO 6 Síntesis de ácido 5-r4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5- ¡lmetilsulfanin-benzofuran-2-carboxílico (compuesto 6) Preparación de éster metílico del ácido 5-hidoxi-benzofuran-2-carboxílico (compuesto 6A) 6A Se trató en porciones una disolución de éster metílico del ácido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico (5.0 g, 24 mmoles) en 50 mi de DCM a 0°C con tribromuro de boro (4.4 mi de una disolución 1 M en DCM): Tras 3 horas, la mezcla de reacción se paralizó cuidadosamente con NH4OH al 50%. La capa orgánica se separó y se lavó con 1 x 50 mi de salmuera, se secó (Na2S04), y se concentró a vacío para dar 2 g (43%) del compuesto del título suficientemente puro para uso posterior. 400 MHz 1H RMN (DMSO-d6) d 9.47 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H, J=8.8 Hz), 7.00 (s, 1 H), 6.91 (d, 1H, J=8.8 Hz), 3.81 (s, 3H).

Preparación de éster metílico de ácido 5-dimetiltiocarbamoiloxí-benzofuran-2-carboxílico (compuesto 6B) 6B Se trató en porciones una disolución del éster metílico del ácido 5-hidroxi-benzofuran-2-carboxílico (2 g, 10 mmoles) en 50 mi de DMF seca con NaH (252 mg de una dispersión al 95% en aceite mineral, 10 mmoles). Tras 30 minutos, se añadió cloruro de dimetiltiocarbamoilo (1 .9 g, 5 mmoles), y la reacción se agitó a 40°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces a vacío, y el residuo se recogió en EtOAc. La capa orgánica se lavó entonces 1 x agua, 1 x salmuera, se secó ( a2S04), y el disolvente se eliminó a vacío para dar 3.5 g del compuesto del título bruto. La recristalización en CHCI3/hexanos dio 1.3 g (45%) del compuesto del título. 400 MHz 1H RMN (DMSO-d6) d 7.72 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H, J=9.8 Hz), 7.43 (s, 1 H), 7.17 (d, 1 H, J=9.8 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.29 (s, 3H).

Preparación del éter metílico de ácido 5-dimetilcarbamoilsulfanil-benzofuran-2-carboxílico (compuesto 6C) 6C Se calentó a reflujo durante 2.5 horas una disolución del éster metílico del ácido 5-dimetiltiocarbamoiloxi-benzofuran-2-carboxílico (1.3 g, 4.7 mmoles) en 25 mi de éter difenílico. Entonces, la mezcla de reacción se enfrió, y el precipitado resultante se recogió. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de elución: 100 de hexanos a 45% de EtOAC/hexanos) dio el compuesto el título (0.58 g, 45%) como un sólido marrón. 400 MHz 1H RMN (DMSO-d6) d 7.86 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.72 (d, 1 H, J=9.0 Hz), 7.48 (d, 1 H, J=9.0 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.36 (s(br), 6H); MS m/z 280 (M+1 ).

Preparación del éster metílico del ácido 5-mercapto-benzofurart-2-carboxílico (compuesto 6D) Se calentó a reflujo durante 18 horas una disolución del éster metílico del ácido 5-dimetilcarbamoilsulfanil-benzofuran-2-carboxílico (0.5 g, 1.8 mmoles) e hidróxido potásico (0.5 g, 4.5 mmoles) en 25 mi de etanol/agua 2:1 . Entonces se enfrió la reacción, se acidificó con HCI 2 M, se extrajo 2 x 25 mi de EtOAc, se secó (Na2S04) y el disolvente se eliminó al vacío para dar 350 mg del producto bruto. La mezcla bruta se puso a reflujo entonces toda la noche en 25 mi de MeOH y H2S04 catalítico. La reacción se enfrió entonces, se concentró a vacío, se recogió en EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó entonces (Na2S04), y se concentró al vacío para dar 330 mg (95%) del compuesto del título suficientemente puro para uso posterior. 400 MHz 1H RMN (DMSO-d6) d 7.66 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.57 (d, 1 H, J=9.0 Hz), 7.37 (d, 1 H, J=9.0 Hz), 5.49 (s(br), 1 H), 3.85 (s, 3H).

Preparación de éster metílico del ácido 5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-ilmetilsulfanil-benzofuran-2-carboxílico (compuesto Se disolvió en 5 mi de acetonitrilo anhidro una mezcla de éster metílico del ácido 5-mercapto-benzofuran-2-carboxílico (300 mg, 1.4 mmoles) y 5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol (550 mg, 1.9 mmoles), seguido de adición de carbonato de cesio (700 mg, 2.1 mmol). La reacción se agitó entonces a 60°C durante 2 horas, se filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna (gradiente de elución: 5% de EtOAc/hexanos a 45% de EtOAc/hexanos) dio el compuesto del título (410 mg, 61 %) como un sólido amarillo pálido. P.f. 132-133°C; IR (película fina) cm"1: 1731 ; 400 MHz 1H RMN (DMSO-d6) d 7.95 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.79 (s, 1 H), 7.74 (d, 2H, 8.1 Hz), 7.65 (m, 2H), 7.51 (d, 1 H, J=9.0 Hz), 4.44 (s, 2H), 3.82 (s, 3H); MS m/z 464 (M+1 ); Anal. Calculado para C22Hi6F3 103S2 C, 57.01 ; H, 3.48; N, 3.02; encontrado: C, 56.94; H, 3.44; N, 2.84.

Preparación de ácido 5r4-met¡l-2-(4-tr¡fluoromet¡l-fenilMiazol-5-ilmetilsulfanill-benzofuran-2-carboxílico (compuesto 6) El producto del ejemplo 6E (350 mg, 0.75 mmoles), disuelto en 5 mi de THF y 1 mi de agua, se trató con hidróxido de litio monohidratado (159 mg, 3.75 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se acidificó entonces a pH de alrededor de 3 con HCI 2N. La reacción se extrajo entonces en acetato de etilo (2x20 mi). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se decantaron y se concentraron. La recristalización en CHC /hexanos dio 323 mg (68%) del compuesto del título. P.f. 207-209°C; IR (película fina) cm' : 1684; 400 MHz 1H RMN (DMSO-de) d 7.95 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.77 (s, 1 H), 7.74 (d, 2H, 8.1 Hz), 7.62 (d, 1 H, J=8.8 Hz), 7.55 (s, H), 7.48 (d, 1 H, J=8.8 Hz), 4.43 (s, 2H); MS m/z 448 (M-1 ); Anal. Calculado para C2iH14F3N103S2 C, 56.12; H, 3.14; N, 3.12; encontrado: C, 55.68; H, 3.16; N, 2.98.

EJEMPLO 7 Síntesis de ácido (6-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5- ilmetilsulfanin-1-oxo-3,4-dihidro-1 H-naftalen-2-¡l}-acético (compuesto 7) Preparación de éster Q-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ílico) del ácido dimetiltiocarbámico (compuesto 7A) - A una disolución de 4-hidroxi-1-tetralona (6.5 g, 40 mmoles) en dioxano (75 mi), en atmósfera de nitrógeno, se añadió sucesivamente cloruro de dimetiltiocarbonilo (4.9 g, 40 mmoles), trietilamina (5.6 mi, 40 mmoles), y DMAP (0.48 g, 3.9 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo y se puso a reflujo 16 horas, luego se diluyó con agua (150 mi) y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó mediante recristalización en EtOAc/hexano para dar 5.08 g (51 %) de un sólido marrón.

(P.f. 126-127X) Analizado para Ci3H15N02: calculado: C, 62.62%; H, 6.06%; N, 5.62%; encontrado: C, 62.38%; H, 6.02%; N, 5.65%.

A la disolución de ácido {6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol- 5-ilmetilsulfanil]-1-oxo-3,4-dihidro-1 H-naftalen-2-iliden}-acético (0.50 g, 1 .0 mmoles) en ácido acético glacial helado (3 mi) se añadió polvo de zinc (0.30 g, 4.5 mmoles). La mezcla resultante se agitó 1 hora, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante recristalización en metanol para dar 0.273 g (54%) de cristales blancos. (158-159°C).

Analizado para C24H22NO3S2: calculado: C 58.64%; H, 4.10%; N, 2.85%; encontrado: C, 58.94%; H, 3.97%; N, 2.69%.

Preparación de 6-mercapto-3,4-dihidro-2H-naftalen-1 -ona-(compuesto 7B) 7B Se calentó hasta 230-240°C el éster 0-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ílico) puro del ácido dimetiltiocarbámico (5.7 g, 23 mmoles) en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, y luego se enfrió a temperatura ambiente. El residuo se disolvió en metanol (100 mi), se colocó en atmósfera de nitrógeno, y se añadió una disolución de hidróxido de sodio acuosa al 50% en agua (20 mi). La mezcla resultante se puso a reflujo durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con HCI 2N, y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 10% de EtOAc/hexano) para dar 3.59 g (89%) de un aceite amarillo. RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.08-2.12 (m, 2H), 2.58-2.62 (m, 2H), 2.87 (t, J=6 Hz, 2H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.88 (ds, J=8 Hz, 1 H). S: (M+1 )179.

Preparación de 6-r4-metil-2-(4-trífluorometil-fenil)-t¡azol-5-ilmetilsulfanill-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (compuesto 7C) 7C A una disolución de 6-mercapto-3,4-dihidro-2H-naftalen-1 -ona (3.5 g, 20 mmoles) en acetonitrilo (100 mi), en atmósfera de nitrógeno, se añadió 5-clorometil-4-met¡l-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol (5.7 g, 20 mmoles) seguido de carbonato de cesio (6.4 g, 20 mmoles). La mezcla resultante se agitó 16 horas, y se diluyó con agua (100 mi). El precipitado se recogió mediante filtración, se secó, se disolvió en EtOAc, y se filtró a través de un tapón de gel de sílice. El filtrado se concentró a vacío, y el residuo se purificó mediante recristalización en ¡sopropanol para dar 5.21 g (61 %) de cristales de color crema (P.f. 123-124°C). Analizado para C22H 8F3NOS2: calculado: C 60.95%; H, 4.19%; N, 3.23%; encontrado: C, 60.79%; H, 4.09%; N, 3.09%.

Preparación de ácido (6-r4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5- ilmetilsulfaníll-1 -oxo-3.4-dihidro-1 H-naftalen-2-iliden)-acético (compuesto 7D) 7D Se calentó a 160°C una suspensión de 6-[4-metil-2-(4- trifluoromet¡l-fenil)tiazol-5-ilmetilsulfanil]-3,4-dihidro-2H-naftalen-1 -ona (2.0 g, 4.6 mmoles) en ácido glioxílico monohidratado (2.0 g, 22 mmoles) en atmósfera de nitrógeno, y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se disolvió en EtOAc (100 mi) y se filtró. El filtrado se lavó con agua (50 mi x 3) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a vacío, y se purificó por recristalización en etanol para dar 1.02 g (45%) de sólido amarillo. Analizado para C24H18NO3S2: calculado: C 58.89%; H, 3.71 %; N, 2.86%; encontrado: C, 58.71 %; H, 3.56%; N, 2.77%.

Preparación de ácido (6-í4-metil-2-f4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-¡lmetilsulfanil|-1-oxo-3,4-dihidro-1 H-naftalen-2-ilV-acético (compuesto 7) Se añadió polvo de zinc (0.30 g, 4.5 mmoles) a la disolución de ácido {6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-ilmetilsulfanil]-1 -oxo-3,4-dihidro-1 H-naftalen-2-iliden}-acético (0.50 g, 1.0 mmoles) en ácido acético glacial helado (3 mi). La mezcla resultante se agitó 1 hora, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante recristalización en metanol para dar 0.273 g (54%) de cristales blancos (158-159°C). Analizado para C24H22N03S2: calculado: C 58.64%; H, 4.10%; N, 2.85%; encontrado: C, 58.94%; H, 3.97%; N, 2.69%.

EJEMPLO 8 Síntesis del ácido {2-metil-6-r4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il metilsulfanil1-croman-2-il>-acético (compuesto 8B) Preparación de éster metílico del ácido (2-metil-2H-cromen-2-iQ- acético (compuesto 8A) 8A Se calentó a 135°C durante toda la noche una suspensión de 2- hidroxi-3-metilbenzaldehído (5.0 g, 40.9 mmoles) e isopropilidenmalonato de dietilo (8.2 g, 40.9 mmoles) en DMF (200 mi). LA DMF se eliminó mediante evaporación giratorio, y el residuo se trató con agua y EtOAc. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mi x 3). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04) y se filtraron. Se eliminó el disolvente, y el producto bruto se purificó a través de una columna de gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido blanco (5.98 g, 63%). MS 233 (M+1 )+.

Preparación de éster etílico del ácido (2-metil-croman-2-il)-acético (compuesto 8B) 8B El compuesto 8A se hidrogenó en eOH usando Pd al 10%/C como catalizador. La mezcla se filtró entonces y se lavó con EtOAc. El disolvente se secó para dar un producto como un aceite espeso (3.7 g, 100%). MS 233 ( +1 )+.

Preparación de éster etílico del ácido (6-clorosulfonil-2-metil-croman-2-il)-acético (compuesto 8C) 8C El compuesto 8B (4.94 g, 21 mmol) se disolvió en CHCI3 (100 mi) y la disolución se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota ácido clorosulfónico (4.92 g, 42 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos seguido de RT durante 3 horas. La reacción se paralizó con hielo. El tratamiento extractivo seguido de cromatografía en columna dio el producto como un aceite amarillento (300 mg, 4%). MS 331 (M-1 )+.

Preparación de éster etílico del ácido (6-mercapto-2-metil-croman-2-ilVacético (compuesto 8D) 8D El compuesto 8D se obtuvo de la misma manera que 1 C con un rendimiento de 92% como una mezcla de los ésteres metílico (principal) y etílico (secundario).

MS 265 (M+1 , éster Et)+, MS 251 (M+1 , éster Me)+.

Preparación de éteres metílico/etílico del ácido (2-metil-6-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfan¡H-croman-2-il)-acético (compuesto 8E) 8E El compuesto 8E se obtuvo de la misma manera que 1 D con un rendimiento de 41 %. La mezcla fue principalmente de éster metílico con trazas del éster etílico. MS 508 (M+1 , éster Me)+, MS 5221 (M+ , éster Et)+.

Preparación de ácido (2-metil-6-[4-met¡l-2-(4-trifluorometil-fenil)- tiazol-5-ilmetilsulfan¡n-croman-2-il)-acético (compuesto 8) El compuesto 8 se obtuvo a partir del compuesto 8E de la misma manera que 1 E con un rendimiento de 58%. MS 494 (M+1 )+.

EJEMPLO 9 Síntesis de ácido {2,8-dimetil-6-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5 ilmetilsulfan¡n-croman-2-il)-acético (compuesto 9) 9 Preparación de éster etílico del ácido (2,8-dimetil-cromen-2-iQ-acético (compuesto 9A) » 9A El compuesto 9A se obtuvo de forma similar a 1A con un rendimiento del 73%. MS 247 (M+1 )+.

Preparación de éster etílico del ácido de (2,8-dimetil-croman-2-il)-acético (compuesto 9B) 9B El compuesto 9B se obtuvo de forma similar a 1 B con un rendimiento del 83%. MS 249 (M+1 )+.

Preparación de éster etílico del ácido (6-clorosulfonil-2,8-dimetil-croman-2-il)-acético (compuesto 9C) 9C El compuesto 9C se obtuvo de forma similar a 1 C con un rendimiento del 96%. MS 311 (M-CI)+.

Preparación de éster metílico del ácido (6-mercapto-2.8-dimetil-croman-2-¡l)-acético (compuesto 9D) 9D El compuesto 9D se obtuvo de la misma manera que 1 C usando MeOH como disolvente, con un rendimiento del 90%. El éster etílico fue transesterificado completamente al éster metílico. MS 266 M+ Preparación de éster metílico del ácido (2,8-dimetil-6-[4-metil-2-(4-tr¡fluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanincroman-2-il)-acético (compuesto 9E El compuesto 9E se obtuvo de la misma forma que 1 D con un rendimiento del 75%. MS 522 (M+1 )+.

Preparación de ácido (2,8-dimetil-6-í4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil1croman-2-il)-acético (compuesto 9) El compuesto 9 se obtuvo de la misma forma que 1 E con un rendimiento de 50%. MS 508 (M+1 )+.

EJEMPLO 10 Síntesis de ácido (6-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tíazol-5- ilmetilsulfanil-3,4-dihidro-1 H-isoquinol¡n-2-il>-acético (compuesto 10) Preparación de éster metílico del ácido (3,4-dihidro-1 H~ isoquinolin-2-il)-acét¡co (compuesto 10A) 10A Se añadió lentamente bromoacetato de metilo (6.32 g, 41.3 mmoles) a una disolución agitada de hidruro de sodio (1.65 g, 41.3 mmoles) y 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (5.0 g, 37.5 mmoles). La mezcla se agitó a RT durante 3 horas. Tras eliminar el disolvente, el residuo se diluyó con agua y éter. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (3 x 50 mi).

Los orgánicos combinados se secaron con MgS04 y se condensaron para dar el producto 10A deseado (5.29 g, 69%) como un aceite amarillo. MS: 206 (M+1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido (6-clorosulfonil-3,4-dihidro-1 H-isoquinilin-2-il)-acético (compuesto 10B) El compuesto 10B se preparó de forma análoga al compuesto- 1 B Rendimiento 24% MS: 304 (m+1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido (6-mercapto-3,4-dihidro-1 h-isoquinolin-2-il)-acético (compuesto 10C) 10C El compuesto 10C se preparó de forma análoga al compuesto C Rendimiento 74% MS: 238 (m+1 )+.

Preparación del éster metílico del ácido (6-í4-metil-2-(4-trifluorometil-fen¡l)-tiazol-5-ilmetilsulfanin-3.4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il>-acético (compuesto 10D) 10D El compuesto 10D se preparó de forma análoga al compuesto 1 D. el rendimiento fue 6% tras purificación en columna ultrarrápida. MS: 493 (M+1 )+.

Preparación de ácido (6-r4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanill-3,4-dihidro-1 H-isoquinol¡n-2-il)-acético (compuesto 10) El compuesto 10 se preparó de forma análoga al compuesto 1... El compuesto 10 se preparó con un rendimiento de 4%. MS: 479 (M+1 )+.

EJEMPLO 11 Síntesis de ácido (B-r^metil^^-trifluorometil-fenin-tiazol-S- ilmetilsulfan¡n-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -ill-acético (compuesto 11 ) 11 . ' Preparación de éster metílico del ácido (3,4-dihidro-2H-quinil¡n-1 -il)-acético (compuesto 11 A) 1 1A El compuesto 11 A se preparó de forma análoga al compuesto 1A. Rendimiento 99%. MS: 206 ( +1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido (6-clorosulfonil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-acético (compuesto 1 1 B El compuesto 1 1 B se preparó de forma análoga al compuesto 1 B. Rendimiento 12%. MS: 3046 (M+1 )+.

Preparación de éster metílico de ácido (6-mercapto-3,4-dihidro- H-quinolin-1-il)-acético (compuesto 11 C) 11 C El compuesto 11C se preparó de forma análoga al compuesto C. Se uso como un aceite sin purificar. MS: 238 (M+1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido {6-f4-metil-2-(4-trifluoromet¡l-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfan¡n-3,4-dihidro-2H-quinl¡n-1 -il)-acético (compuesto 1 1 D) 11 D El compuesto 1 1 D se preparó de forma análoga al compuesta 1 D. El rendimiento fue 40% tras la purificación en columna ultrarrápida. MS: 493 (M+1 )+.

Preparación del ácido {6-r4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanill-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-il)-acét¡co (compuesto 1 1 ) El compuesto 1 se preparó de forma análoga al compuesto 1. El compuesto 1 1 se preparó con un rendimiento de 4%. MS: 479 (M+1 )+.

EJEMPLO 12 Síntesis de ácido (6-G4-???1??-2-(4-?p???G?G?????-?6???)-??3???-5- ilmetilsulfanill-2-oxo-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-il -acético (compuesto 12] 12 Preparación de éster metílico del ácido (2-oxo-3,4-dihidro-2HL quinolin-1 -il)-acét¡co (compuesto 12A) 12A compuesto 12A se preparó de forma análoga al compuesto 1A. Rendimiento 95%. MS: 220 (M+1 ).

Preparación de éster metílico del ácido (6-clorosulfonil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-acético (compuesto 12B) El compuesto 12B se preparó de forma análoga al compuesto 1 B.

Rendimiento 1 1 %. MS: 318 (M+1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido (6-mercapto-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-acético (compuesto 12C) 12C El compuesto 12C se preparó de forma análoga al compuesto 1 C. Rendimiento 92%. MS: 252 (M+1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido 6-[4-metil-2-(4- trifluoromet¡l-fenilHiazol-5-ilmetilsulfanin-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -il)-acético (compuesto 12D) 12D El compuesto 12D se preparó de forma análoga al compuesto 1 D. El rendimiento fue 36%.

MS: 507 (M+1 )+.

Preparación de ácido (6-f4-met¡l-2-(4-trífluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanin-2-oxo-3,4-dihidro-2H-¡soquinol¡n-1 -il)-acético (compuesto 12) El compuesto 12 se preparó de forma análoga al compuesto 1 .

El compuesto 12 se preparó con un rendimiento del 70%.

MS: 493 (M+1 )+.

EJEMPLO 13 Síntesis de ácido (7-metoxi-6-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5- ilmetilsulfanilM ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il>-acético (compuesto 13) 13 Preparación de éster etílico del ácido (7-metoxi-1 ,2,3,4-tetra h id ro-naftalen-2-¡l)-acético (compuesto 13A) 13A Se añadió 7-metoxi-2-tetralona (4.5 g, 25.5 mmoles) en 25 mi de? THF a una disolución agitada de n-butil litio 1.6 (24 mi) y fosfonoacetato de trietil (8.59 g, 38.3 mmoles) en 100 mi de THF. La mezcla se agitó a RT toda la noche. Se añadió después agua (100 mi) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con éster (2 x 50 mi). Los orgánicos combinados se secaron con MgS04 y se evaporaron para dar un aceite oscuro. Se purificó mediante una cromatografía de gel de sílice eluida con 20% de EtOAc/hexanos para dar un producto bruto a un aceite amarillo (5.5 g, 88%). El compuesto 13A se preparó entonces por hídrogenación del aceite insaturado catalizada por Pd/C (10%) con un rendimiento de 90%.

MS: 249 (M+1 )+.

Preparación de etílico del ácido (6-clorosulfonil-7-metox¡-1 ,2,3,4- tetrahidro-na talen-2-in-acético (compuesto 13B) El compuesto 13B se preparó análogamente al compuesto 1 B. Rendimiento 59%. MS: 31 1 (M-CI)+.

Preparación de éster metílico del ácido (6-mercapto-7-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-iQ-acético (compuesto 3C) 13C El compuesto 13C se preparó análogamente al compuesto 1C. El Rendimiento fue 34% tras purificación en columna ultrarrápida. MS: 265 (M-1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido {7-metoxi-6-r4-metil-2-(4-trifluorometil-fen¡IMiazol-5-ilmetilsulfanin-1 ,2,3.4-tetrahidro-naftalen-2-ilV 13D El compuesto 13D se preparó análogamente al compuesto 1 D. El rendimiento fue de 23% tras purificación en columna ultrarrápida. MS: 522 (M+1 )+.

Preparación de ácido (7-metoxi-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanin-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-acético (compuesto 13} El compuesto 13 se preparó análogamente al compuesto 1. El compuesto 13 se preparó con un rendimiento 81 %. MS: 508 (M+1 )+.

EJEMPLO 14 Síntesis de ácido 7-metoxi-6-r4-metil-2-(4-trifluorometil-fenin-tiazol-5- ilmetilsulfanin-croman-2-il-acético (compuesto 14) Preparación de 7-metoxi-croman-2-ona (compuesto 14A) 14A El compuesto 14A se preparó por hidrogenación de 7-metoxi-cromen-2-ona catalizada por Pd al 10%/C con rendimiento de 96%. MS: 179 (M+1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido 3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-tiocianato-feniQ-propiónico (compuesto 14B) 14B Se disolvió el compuesto 14A (3 g) y KSCN (4.9 g) en MeOH (125 mi) a 0°C, se añadió Br2 (3 g), y luego se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se paralizó con agua (200 mi) y acetato de etilo (200 mi). El acetato de etilo se separó y se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04), y se concentro para dar el compuesto 14B (3.5 g). P.f. 105-106°C; MS: 268 (M+1 )+.

Preparación de 6-mercapto-7-metoxi-croman-2-ol (compuesto 14C El compuesto 14B (3.5 g= se disolvió en 50 mi de tolueno, y se enfrió hasta -78°C. Se añadió Dibal (disolución M en tolueno, 40 mi) a la reacción durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Se añadió lentamente agua (10 mi), la suspensión se calentó hasta temperatura ambiente, y la agitación se continuó toda la noche. La capa orgánica se decantó y se secó (MgS04). El disolvente se eliminó para dar el compuesto 14C como un aceite (2.2 g).

MS: 21 1 (M-1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido 6-mercapto-7-metoxi-croman-2-il-acético (compuesto 14D) Se calentó hasta 60°C durante 3 horas una mezcla del compuesto 14C (2.2 g) y trifenilfosforaniliden-acetato de metilo (2.2 g) en CDCI3 (25 mi). Tras enfriar hasta RT, se añadió éter, y la mezcla se hizo pasar a través de una columna estrecha de gel de sílice eluida con éter. El disolvente se eliminó para dar el compuesto 14D como un aceite (150 mg).

MS: 267 (M-1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido 7-metoxi-6-r4-metil-2-(4-trifluorometil-fenin-tiazol-5-ilmetilsulfanill-croman-2-il-acético (compuesto 14E) El compuesto 14E se preparó según el método del ejemplo 1 D utilizando el compuesto 14D. El compuesto 14E se preparó con un rendimiento de 20%.

MS: 524 (M+1 )+.

Preparación de ácido 7-metoxi-6-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanill-croman-2-il-acét¡co (compuesto 14) El compuesto 14 se preparó según el método del ejemplo 1 utilizando el compuesto 14E.

MS: 510 (M+1 )+.

EJEMPLO 15 Síntesis de ácido 7-metil-6-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5- ilmetilsulfanin-croman-2-il-acético (compuesto 15) Preparación de 7-metil-croman-2-ona (compuesto 15A) El compuesto 15A se preparó según el método del ejemplo 1A utilizando el compuesto 7-metil-cromen-2-ona. MS: 163 (M+1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido 3-(2-hidroxi-4-metil-5-tiocianato-feniQ-propiónico (compuesto 15B) 15B El compuesto 15B se preparó según el método del ejemplo 1 B utilizando el compuesto 15A. MS: 252 (M+1 )+.

Preparación de 6-mercapto-7-metil-croman-2-ol (compuesto 15C El compuesto 5C se preparó según el método del ejemplo utilizando el compuesto 15B. MS: 195 (M-1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido 6-mercapto-7-metil-croman-2-il-acético (compuesto 15D) 15D El compuesto 15D se preparó según el método del ejemplo 1 D utilizando el compuesto 15C. ' MS: 251 (M-1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido 7-metil-6-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanin-croman-2-il-acético (compuesto 5E) Compuesto 15E se preparó según el método del ejemplo 1 D utilizando el compuesto 15D. El compuesto 15E se preparó con un rendimiento de 45%. MS: 508 ( +1 )+.

Preparación de ácido 7-metil-6-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanill-croman-2-il-acético (compuesto 15) El compuesto 15 se preparó según el método del ejemplo \ utilizando el compuesto 15E. El compuesto 15 se preparó con un rendimiento de 30%. MS: 494 (M+1 )+.

EJEMPLO 16 Síntesis de ácido 7-met¡l-6-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tíazoi-5- ilmetilsulfanill-2H-cromen-3-carboxílico (compuesto 16) 16A Se calentó a reflujo durante 24 horas 2-hidroxi-benzaldehído (14 g), acilonitrilo (30.5 g) y DABCO (5.1 g). La mezcla de reacción se enfrió y se concentró. El aceite bruto se mezcló con éter (300 mi) y HCI 2N (200 mi), y se agitó durante 30 minutos. La capa etérea se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04), y se concentró para dar un aceite del compuesto 16A ( 6.8 g).

MS: 158 (M+1 )+ Preparación de ácido 2-H-cromen-3-carboxílico (compuesto 16B) Se calentó a reflujo durante 12 horas el compuesto 16A (16.8 g), y NaOH al 10% (500 mi). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se acidificó con HCI concentrado hasta pH 2. El producto se precipitó, se filtró y se secó a vacío, para dar el compuesto 16B, un sólido blanquecino (13.3 g).

MS: 177 (M+1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido 2H-cromen-3-carboxílico (compuesto 6C) Se calentó a reflujo durante 30 horas el compuesto 16B (5 g) y HCI concentrado (2 mi) en MeOH (200 mi). La mezcla de reacción se paralizó con agua (200 mi) y éter (200 ml9. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS0 ), y se concentró para dar un sólido blanquecino, compuesto 16C (4.2 g).

P.f. 56-57°C; MS: 191 (M+1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido 6-clorosulfonil-2H-cromen-3-carboxílico (compuesto 16D) El compuesto 16D se preparó según el método del ejemplo 1 B utilizando el compuesto 16C. El producto se usó inmediatamente. Preparación de éster metílico del ácido 6-mercapto-2H-cromen-3-carboxílico (compuesto 15E) El compuesto 16E se preparó según el método del ejemplo 1 C utilizando el compuesto 16D. El compuesto 16E se preparó con un rendimiento de 20%. MS: 221 (M-1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido 6-í4-met¡[-2-(4-tr¡fluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanin-2H-cromen-3-carboxílico (compuesto 16F El compuesto 16F se preparó según el método del ejemplo 1 D utilizando el compuesto 16E. El compuesto 16F se preparó con un rendimiento de 45%. MS: 478 (M+1 )+.

Preparación de ácido 6-f4-metil-2-(4-trífluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfan¡n-cromen-3-carboxílico (compuesto 16) El compuesto 16 se preparó según el método del ejemplo 1 utilizando el compuesto 16F. El compuesto 16 se preparó con un rendimiento de 30%. MS: 464 (M+1 )\ EJEMPLO 17 Síntesis de ácido 6-r4-metil-2-(4-trifluorometil-feniQ-tiazol-5- ilmetilsulfan¡n-2H-croman-3-carboxílico (compuesto 17) 17 Preparación de éster metílico del ácido croman-3-carboxílico (compuesto 17A) 17A El compuesto 17A se preparó según el método del ejemplo 3B utilizando el compuesto 16C. El compuesto 17A se preparó con un rendimiento de 95%. MS: 193 (M-1)+.

Preparación de éster metílico del ácido 6-clorosulfonil-croman-3-carboxílico (compuesto 17B) 17B El compuesto 17B se preparó según el método del ejemplo 1 B utilizando el compuesto 17A. El producto bruto se usó inmediatamente.

Preparación de éster metílico del ácido 6-mercapto-croman-3-carboxílico (compuesto 17C) 17C El compuesto 17C se preparó según el método del ejemplo utilizando el compuesto 17b. El compuesto PPC se preparó con rendimiento de 85%. P.f. 83-84°C; MS: 223 (M-1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido 6-r4-metil-2-(4-trifluorometil-fenin-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-croman-3-carboxílico (compuesto 17D El compuesto 17D se preparó según el método del ejemplo 1 D utilizando el compuesto 17C. el compuesto 17D se preparó con un rendimiento de 45%. MS: 480 (M+1 )+.

Preparación del ácido 6-r4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tizol-5-ilmetilsulfanin-croman-3-carboxílico (compuesto 17) El compuesto 17 se preparó según el método del ejemplo 1 utilizando el compuesto 17D. El compuesto 17 se preparó con un rendimiento de 65%. P.f. 139-140°C; MS: 466 (M+1 )+.

EJEMPLO 18 Síntesis de ácido 6-í4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5- ilmetilsulfanill-croman-3-il-acético (compuesto 18) 18 Preparación de croman-3-il-metanol (compuesto 18A) El compuesto 17A (3 g) se disolvió en 300 mi de tolueno a -78°C. Se añadió a la reacción DibalH (disolución 1 M en tolueno, 32 mi) durante período de 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Se añadió NaOH 2N (5 mi) lentamente, la suspensión se calentó hasta temperatura ambiente, y se continuó la agitación toda la noche. La capa orgánica se decantó y se secó (MgS04). El disolvente se eliminó para dar un sólido blanquecino, compuesto 18A (2.5 g). MS: 165 ( +1 )+.

Preparación de éster croman-3-ilmetílico del ácido toluen-4-sulfónico (compuesto 18B) El compuesto 18A (3.6 g) se disolvió en piridina (1 1 mi) a RT. Se añadió cloruro de toluensulfonilo (4.5 g), y se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se paralizó con HCI 2N (500 mi), y extracción con éter (2 x 200 mi). El éter combinado se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSCu), se concentró para dar un sólido de color naranja, compuesto 18B (4.2 g). P.f. 83-84°C, MS: 319 (M+1 )+.

Preparación de croman-3-il-acetonitrilo (compuesto 18C) Se calentó hasta 60°C durante 12 horas al compuesto 18B (1.25 g) y NaCN (0.15 g) en 25 mi de DMF. El disolvente se eliminó, la mezcla de reacción se mezcló con agua (125 mi) y éter (125 mi). La capa etérea se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSCu), y se concentró para dar el compuesto 8C (0.67 g). P.f. 54-55°C; MS: 174 (M+1 )+.

Preparación de cloruro de 3-cianometil-croman-6-sulfonilo (compuesto 18D) El compuesto 18D se preparó según el método del ejemplo 1 B utilizando el compuesto 18C. El producto bruto se usó inmediatamente.

Preparación de 6-mercapto-croman-3-il-acetonitrilo 8compuesto 18E) 18E El compuesto 18E se preparó según el método del ejemplo 1C utilizando el compuesto 18E se preparó con un rendimiento de 35%. MS: 204 (M-1 )+.

Preparación de 6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5- ilmetilsufan¡ll-croman-3-il-acetonitrilo (compuesto 18F) 18F El compuesto 18F se preparó según el método del ejemplo 1 D utilizando el compuesto 18E. El compuesto 18F se preparó con un rendimiento de 80%. MS: 461 (M+1 )+.

Preparación de ácido 6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsufanill-croman-3-il-acético (compuesto 18) Se calentó a reflujo toda la noche el compuesto 18F (1.5 g), MeOH (5 mi), THF (25 mi), NaOH al 50% (5 mi), y agua (5 mi). Se eliminó el disolvente. El residuo bruto se mezcló con agua (200 mi) y éter (300 mi). La mezcla se acidificó con HCI 2N hasta pH 2. La capa etérea se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró para dar un producto oleoso. El material oleoso se mezcló con 20 mi de MeOH, se agitó a RT hasta que se formó un precipitado blanco. El sólido se filtró para dar el compuesto 18 (0.75 g). P.f. 149-149.5°C; MS: 480 (M+1 )+.

EJEMPLO 19 Síntesis de ácido (6-metox8-5-r4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5- ilmetilsulfanin-indal-1 -¡l)-acético (compuesto 19) Preparación éster etílico del ácido (6-metoxi-indan-1-il)-acético (compuesto 19A) 19A Se añadió 6-metoxi-1 -indanona (5.0 g, 30.8 mmoles) y fosfonoacetato de trietilo (13.82 g, 61 .6 mmoles) en THF (15 mi) a una' disolución agitada de hidruro de sodio (2.46 g, 61.6 mmoles) y etanol (1 .06 g, 23.1 mmol). La mezcla se calentó a 80°C toda la noche. Tras eliminar el disolvente a vacío, el residuo se diluyó con agua (50 mi) y se separó en capas con éter (50 mi). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con éter (2 x 25 mi). Los orgánicos combinados se secaron con MgS04 y se - condensaron para dar un aceite oscuro bruto. Se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluida con EtOAc al 10%/hexanos para dar los sólidos amarillos con rendimiento de 39%.

El compuesto 19A se preparó por hidrogenación del sólido insaturado catalizada por Pd/C (10%) con rendimiento cuantitativo. MS: 235 (M+1 )+.

Preparación de éster etílico del ácido (5-clorosulfonil-6-metox¡-indan-1-il)-acético (compuesto 19B) El compuesto 19B se preparó análogamente al compuesto 1 B. Rendimiento 39%. MS: 333 (M+1 )+.

Preparación de éster etílico del ácido (5-mercapto-6-metoxi-indan-1-il)-acético (compuesto 19C) 19C El compuesto 19C se preparó análogamente al compuesto 1 C. Se usó como un aceite sin purificar. MS: 267 (M+1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido {6-metoxi-5-r4-met¡l-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfan¡n-indan-1 -ill-acético (compuesto 19D) El compuesto 19D se preparó análogamente al compuesto 1 D. El rendimiento fue 51 % tras purificación en columna ultrarrápida. MS: 522 (M+1 )+.

Preparación de ácido {6-metoxi-5-í4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tizaol-5-ilmetilsulfanill-indan-1-il)-acético (compuesto 19) El compuesto 19 se preparó análogamente al compuesto 1. El compuesto 19 se preparó con un rendimiento de 14% MS: 494 (M+1 )+.

EJEMPLO 20 Síntesis de ácido 6-r4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5- ilmetilsulfaníl1-4-oxo-croman-3-ilden-acético (compuesto 20) 20 Preparación de ácido 4-oxo-croman-3-¡liden-acético (compuesto 20A Se calentó a reflujo durante 2 horas una disolución de 4- cromanona (1.2 g), ácido glioxílico monohidratado 83 g), NaOH (1.6 g) en 5 mi de MeOH y 5 mi de agua. La mezcla de reacción se concentró, se mezcló con 25 mi de agua, y se acidificó con HCI hasta pH 2. El producto se precipitó, se filtró, se lavo con agua, y se secó a vacío para dar un compuesto 20A sólido blanquecino (0.38 g). P.f. 134-136°C. MS: 202 (M+1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido 4-oxo-croman-3-il-acético (compuesto 20B) 20B Se calentó a reflujo durante 2 horas una disolución de compuesto 20A (0.38 g), polvo de estaño (0.5 g), 1 mi de MeOH, y 5 mi de HCI 4N en diox'ano. La mezcla de reacción se enfrío hasta 0°C, y se filtró el sólido. El filtrado se mezcló con 50 mi de acetato de etilo y 50 mi de agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSC^), y se concentró para dar el compuesto 20B (0.4 g). MS: 221 (M+1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido 6-clorosulfonil-4-oxo-croman-3-il-acético (compuesto 20C) El compuesto 20C se preparó según el método del ejemplo 1 B utilizando el compuesto 20B. El producto bruto se usó inmediatamente.

Preparación de éster metílico del ácido 6-mercapto-4-oxo-croman-3-il-acético (compuesto 20D) 20D El compuesto 20D se preparó según el método del ejemplo 1 C utilizando el compuesto 20C. El compuesto 20D se preparó con un rendimiento de 75%. MS: 251 (M-1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido 6-r4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil1-4-oxo-croman-3-iliden-acético (compuesto 20E) 20E El compuesto 20E se preparó según el método del ejemplo D utilizando el compuesto 20D. El compuesto 20E se preparó con un rendimiento de 65%. P.f. 93-94°C. MS: 508 (M+1 )+.

Preparación de ácido 6-i4-metil-2-(4-trifluorometil-feni[Vtiazol-5- ilmetilsulfanin-4-oxo-croman-3-iliden-acético (compuesto 20) El compuesto 20 se preparó según el método del ejemplo 1 utilizando el compuesto 20E. El compuesto 20 se preparó con un rendimiento de 10%. MS: 494 (M+1 )+.

EJEMPLO 21 Síntesis de ácido 3- 5'r4-met¡l-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5 ilmetilsilfanin-2,3-dihidro-indol-1-il>-propiónico (compuesto 21) Preparación de éster metílico del ácido 3-(2,3-dihidro-indol-1-il)- propiónico (compuesto 21A) 21A Se puso a reflujo durante 16 horas una disolución de ¡ndolina (6.15 g), 3-bromopropionato de metilo (13 g), y carbonato potásico (21 g) en 150 mi de acetonitrilo. La mezcla de reacción se concentró, y se mezcló con 300 mi de éter. La disolución de la reacción mezclada se filtró, y se concentró para dar el compuesto UUA (8 g). MS: 206 (M+1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido 3-(5-tiocianato-2,3- dihidro-indol-1-il)-propiónico (compuesto 21 B) 21 B El compuesto 21 B se preparó según el método del ejemplo 14B utilizando el compuesto 21 A. El compuesto 21 B se preparó con un rendimiento de 80%. MS: 263 (M-1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido 3-(5-mercapto-2,3- dihidro-indol-1 -iD-propiónico (compuesto 21 C) 21C Se añadió' borohidruro de sodio (0.6 g) a una disolución del compuesto 21 B (0.65 g) en 20 mi de MeOH a 0°C en porciones durante un período de 15 minutos. La mezcla se agitó otros 30 minutos a RT, se paralizó con 50 mi de agua y 50 mi de éter. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró para dar el compuesto 21 C (0.42 g). MS: 236 ( -1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido 3-{5-r4-metil-2-(4-tr¡fluoromet¡l-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfan¡n-2,3-dihidro-indol-1-il)-propiónico (compuesto 21 D) El compuesto 21 D se preparó según el método del ejemplo 1 D utilizando el compuesto 21 C. El compuesto 21 D se preparó con un rendimiento del 20%. MS: 493 (M+1 )+.

Preparación de ácido 3-(5-í4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol- 5-ilmetilsulfanin-2,3-dihidro-indol-1 -il)-propíónico (compuesto 21 ) El compuesto 21 se preparó según el método del ejemplo 1 utilizando el compuesto 21 D. El compuesto 21 se preparó con un rendimiento de 60%. P.f. 78-80°C. MS: 479 (M+1 )+.

EJEMPLO 22 Síntesis de ácido 6-metoxi-5-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5- ilmetilsulfanil1-3-oxo-3H-benzofdl¡soxazol-2-il-acético (compuesto 22) 22 Preparación de 2,N-dihidroxi-4-metoxi-benzamida (compuesto 22A Se añadió NaOH al 50% (p/p) (28 mi) a una disolución de la sal de hidrocloruro de NH2OH (13.9 g, 0.2 moles) en agua (65 mi) en porciones a RT. Se añadió gota a gota el éster metílico del ácido 2-hidroxi-4-metoxi- benzoico (18.2 g, 0.1 mol) en dioxano (50 mi), y se agitó otras 6 horas a RT. La mezcla de reacción se concentró, se mezcló con 300 mi de agua, se acidificó con HCI concentrado hasta pH 5. El producto se precipitó, se filtró, se lavó con agua y se secó a vacio, para dar un compuesto 22A sólido blanquecino (17.3 g). MS: 184 (M+1 )+.

Preparación de 6-metoxi-benzofdlisoxazol-3-ona (compuesto 22B Se añadió gota a gota 1 ,1 '-carbonildümidazol (30.5 g)en 200 mi de THF a una disolución a reflujo de RRA (17.3 g) en 300 mi de THF, y otras; 1 ,5 horas a reflujo. La mezcla de reacción se concentró, se mezcló con 400 mi de agua, y se acidificó con HCI concentrado hasta pH 2. El producto se precipitó, se filtró, se lavó con agua, secó a vacío, para dar un compuesto RRB sólido blanquecino (6.1 g). MS: 166 (M+1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido 6-metoxi-3-oxo-3H-benzo[dlisoxazol-2-il-acético (compuesto 22C) 22C Se añadió KN(TMS)2 (7.2 g) a una disolución de compuesto 22B (4 g) en 150 mi de THF a 0°C en porciones, y se agitó otra hora a 0°C. se añadió bromoacetato de metilo (7 g), y se agitó a RT toda la noche. La mezcla de reacción se paralizó con 150 mi de acetato de etilo y 100 mi de HCI 2N. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04), y se concentró para dar un compuesto 22C sólido blanquecino (2,5 g). P.f. 185-188°C. MS: 238 (M+1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido 5-clorosulfonil-6-metoxi-3-oxo-3H-benzofd]isoxazol-2-il-acético (compuesto 22D) 22D El compuesto 22D, se preparó según el método del ejemplo 1 B utilizando el compuesto 22C. El producto bruto se usó inmediatamente.

Preparación de éster metílico del ácido 5-mercapto-6-metox¡-3-oxo-3H-benzofd1isoxazol-2-il-acético (compuesto 22E) 22E El compuesto 22E se preparó según el método del ejemplo utilizando el compuesto 22D. El compuesto 22E se preparó con rendimiento de 10%. MS: 268 (M-1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido 6-metoxi-5-f4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tíazol-5-ilmetilsulfanill-3-oxo-3H-benzord1isoxazol-2-il-acético (compuesto 22H 22F El compuesto 22F se preparó según el método del ejemplo 1 D utilizando 22E. el compuesto 22F se preparó con un rendimiento de 10%. MS: 525 (M+1 )+.

Preparación de ácido 6-metoxi-5-r4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanin-3-oxo-3H-benzordl¡soxazol-2-il-acético (compuesto 22) El compuesto 22 se preparó según el método del ejemplo 1 utilizando el compuesto 22F. El compuesto 22 se preparó con un rendimiento de 50%. P.f. 245-247°C. MS: 51 1 (M+1 )+.

EJEMPLO 23 Síntesis de ácido (6 4-met¡l-2-(4-trifluorometíl-fenil)-t¡azol-5-ilmetoxn- benzorb1tiofen-3-il)-acético (compuesto 23) 23 Preparación de éster metílico del ácido 4-(3-metox¡-fenilsulfani))-3-oxo-butírico (compuesto 23A) 23A Se añadió gota a gota una disolución de 2-cloroacetoacetato de metilo (15.0 g, 0.10 moles) en 20 mi de acetonitrilo a una mezcla de 3-metoxitiofenol (14.0 g, 0.10 moles) y carbonato de cesio (65.2 g, 0.20 moles) en 400 mi de acetonitrilo durante 30 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se filtró a través de Celita®. El filtrado se concentró y se purificó usando cromatografía de fase normal. 400 Hz H RMN (CDCI3) d 7.21 (dt, 1 H), 6.95-6.85 (m, 2H), 6.78 (dd, 1 H), 3.82 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), MS (ES (M- 1 )=253).

Preparación de éster metílico del ácido (6-metoxibenzofbltiofen-3-il (compuesto 23B) 23B Se añadió gota a gota el producto del ejemplo 23A (2.54 g, 0.01 mol) a 25 mi de ácido metanosulfónico a temperatura ambiente, y la disolución se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos, y luego la mezcla de reacción se añadió a 250 mi de agua con hielo. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar 23B con una buena pureza. 400 MHz 1H R N (CDCI3) d 7.64 (d, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), MS (ES ( +1)=236).

Preparación de éster metílico del ácido (6-hidroxi-benzo[b1tiofen-3-il)acético (compuesto 23C) A una disolución agitada del producto del ejemplo 23B (2.20 g, 9.32 mmoles) en 50 mi de diclorometano a -78°C se añadió gota a gota una disolución de tribromuro de boro (11.68 g, 46.6 mmoles) en 50 mi de diclorometano. Tras la terminación de la adición de tribromuro de boro, la mezcla de reacción se mantuvo a -78°C durante una hora, y luego se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura toda la noche. La mezcla se enfrío hasta 0°C, se paralizó cuidadosamente con 100 mi de agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró, y se purificó usando cromatografía de fase normal para dar el producto del título. 400MHz 1H RMN (CDCI3) d 7.59 (d, 1 H), 7.25 (D, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 5.20 (brs, 1 H), 3.82 (s, 2H), 3.71 (S, 3H), MS (ES (M+1 )=223).

Preparación de éster metílico del ácido (6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi1-benzoíbltiofen-3-il}-acético (compuesto El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 23C de una manera análoga al compuesto 6E. MS m/z 478 (M+1 ).

Preparación de ácido {6-[4-metil-2-(4-trifluoromet¡l-fenilMiazol-5-ilmetox¡l-benzofb1tiofen-3-il)-acético (compuesto 23) El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 23D de una manera análoga al compuesto 6. MS m/z 464 (M+1 ).

EJEMPLO 24 Síntesis de ácido (5-[4-metil-2-(4-trifluorometilo-fenil)-t¡azol-5-ilmetoxi1- indol-1 -il>-acético (compuesto 24) Preparación de 5-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxil-1 H-indol (compuesto 24A) 24A Se disolvió 5-hidroxindol (200 mg, 1 .5 mmoles) en acetonitrilo (10 mi) con el cloruro 5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol (0.50 g, 1 .7 mmoles) y CS2CO3 (2.37 G, 7.27 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a RT toda la noche. Se añadió éter (50 mi) y H20, y se continuó la agitación durante otros 5 minutos. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con éter (2 x 100 mi). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluida con EtOAc y hexanos para dar el producto deseado como un sólido blanco (0.3 g, rendimiento 51 %). MS m/z 289 (M+1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido (5-í4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-¡lmetoxn-indol-1-il)-acético (compuesto 24B) 24B El compuesto 24B se obtuvo a partir del compuesto 24A de la misma manera que 10A con un rendimiento de 56%. MS m/z 461 (M+1 )+.

Preparación de ácido (5-4-metil-2-(4-trifluoeometil-fenil)-tiazol-5-ilmetox¡1-indol-1-il)-acético (compuesto 24) El compuesto 24 se preparó según el método del ejemplo 1 utilizando el compuesto 24B. El compuesto X se preparó con un rendimiento de 72%. MS m/z 447 (M-1 )+.

EJEMPLO 25 Síntesis de ácido (5-r4-metil-2-(4-tr¡fluorometil-fenil)-tiazol-5- ilmetilsulfaniH-indol-1-il}-acético (compuesto 25) 25 Preparación de éster metílico del ácido (2,3-dihidro-¡ndol-1 -il)-acético (compuesto 25A) 25A El compuesto 25A se preparó análogamente al compuesto 10A con un rendimiento de 66%.

MS m/z 192 (M+1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido (5-tiocianato-2,3-dihidro-indol-1-in-acético (compuesto 25B) 25B El compuesto 25B se preparó de forma análoga al compuesto 14B con un rendimiento de 40%. MS m/z 249 ( +1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido (5-mercapto-2,3-dihidro-indol-1-il)-acético (compuesto 25C) 25C El compuesto 25B (1.05 g, 4.2 mmoles) se puso a reflujo en una disolución de agua (2 mi), metanol (20 mi) y ácido mercaptoacético (1 ,2 g, 13 mmoles) durante 3 horas. El disolvente se eliminó a vacío, y el producto bruto se hizo pasar a través de una estrecha cromatografía de gel de sílice para dar 25C con un rendimiento de 95%. MS m/z 224 (M+1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido (5-f4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanin-2,3dihidro-indol-1-il)-acético (compuesto 25D) C09Me 25D El compuesto 25D se obtuvo a partir del compuesto 25C de la misma manera que el compuesto 1 D con un rendimiento de 31 %. MS m/z 479 (M+1 )+.

Preparación de éster metílico del ácido (5-r4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanill-indol-1 -il)-acético (compuesto 25E) 25E El compuesto 25D (600 mg, 1.3 mmoles) y tetracloro-1 ,2-benzoquinona (300 mg, 1.3 mmoles) se agitaron en 10 mi de éter anhidro a RT durante 1 hora. El compuesto 25E se purificó usando cromatografía de fase normal con rendimiento de 15%.

MS m/z 447 (M-1 )+.

Preparación de ácido (5-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanill-indol-1-il)-acético (compuesto 25) El compuesto 25 se preparó según el método del ejemplo 1 utilizando el compuesto 25E. El compuesto 25 se preparó con un rendimiento de 97%. MS m/z 463 (M-1 )+.

Ensayos biológicos Los compuestos de la presente invención han demostrado actividad moduladora de PPAR en ensayos estándares empleados habitualmente por los expertos en la técnica. En consecuencia, tales compuestos, y formulaciones que comprenden tales compuestos, son útiles para tratar, prevenir o controlar dislipidemia en un mamífero.

A. Medidas de selectividad 1 . Ensayo A. Ensayo de transfecciones transitorias usando la estirpe celular de hepatoma HepG2 Se transfectaron transitoriamente células HepG2 con plásmidos de expresión que codifican receptores quiméricos hPPARa, ?p????ß o mPPARy y un indicador que contiene la secuencia activadora hacia el extremo 5' (UAS) de la levadura hacia el extremo 5' del promotor vírico E1 B que controla un gen indicador de luciferasa. Además, se usó el plásmido pRSN/ß-gal para controlar la eficiencia de la transfección. Las células HepG2 se hicieron crecer en DMEM suplementado con 10% de FBS y 1 µ de aminoácido no esencial. En el primer día, las células se esparcieron en cápsulas de 100 mm a 2.5 x 106/cápsula, y se incubaron toda la noche a 37°C/5% de CO2. En el segundo día, las células se transfectaron transitoriamente con ADN de, plásmido que codifica un receptor quimérico, el gen indicador de luciferasa; y ß-gal. Por cada cápsula de 100 mm, se mezclaron 15 µg de ADN de indicador de luciferasa (PG5E1 b), ^ 5 µg de ADN de receptor quimérico de Gal4-PPAR, y 1 .5 µg de ADN de plásmido ß-gal con 1 .4 mi de opti-MEMen el tubo. Se añadió 28 µ? de reactivo LipoFectamina-200 a 1 .4 mi de opti- EM en el tubo, y se incubó durante 5 minutos a RT. El reactivo LipoFectamina-2000 diluido se combinó con la mezcla: de DNA, y se incubó durante 20 minutos a RT. Después, se añadió reciente a cada cápsula de 100 mm de células, se añadió gota a gota 2.8 mi de mezcla LipoFectamina2000/ADN a la cápsula de 100 mm que contiene 14 mi de medio, y se incubó a 37°C toda la noche. Al tercer día, las células se tripsinizaron de las cápsulas de 100 mm y se resembraron en placas de 96 pocilios. Las células se colocaron en placas a 2.5 x 104 células por pocilio en 150 µ? de media, y se añadieron 50 µ? de compuesto diluido por el medio. Las concentraciones de los agentes de referencia y del compuesto de ensayo añadidos estuvieron en el intervalo de 50 µ? a 50 pM. Tras la adición de los compuestos, las placas se incubaron a 37°C durante 24 horas. Posteriormente, las células se lavaron una vez con 100 µ?, de PBS, se destruyeron por lisis, y se procesaron para medir la actividad de luciferasa y ß-gal usando el kit de luciferasa Dual-Ligth de Tropix®, según las recomendaciones del fabricante, en un luminómetro MicroLumat LB96P de EG&G Bethold. Los valores de EC50 se obtuvieron usando el programa GraphPad Prism™. Sorprendentemente, los compuestos de la presente invención muestran actividad tanto para PPARa como para PPARp. En consecuencia, los compuestos de la presente invención deberían encontrar considerables aplicaciones terapéuticas para hipercolesterolemia e hiperlipidemia. Los datos EC50 ("??50ß") de Hep G2-hBeta, así como los datos de la invención se presentan en el cuadro 1 más abajo.

CUADRO 1 Formulaciones Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Estos incluyen, por ejemplo, otros agentes para tratar, prevenir o controlar dislipidemia, diabetes melitus no dependiente de insulina, obesidad, hiperglicemia, hipercolesteremia, hiperlipidemia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, o hiperinsulinemia.

Los compuestos son, de este modo, muy adecuados para la formulación para administración conveniente a mamíferos para la prevención y tratamiento de tales trastornos. Los siguientes ejemplos ilustran adicíonalmente formulaciones típicas proporcionadas por la invención.

FORMULACION 1 Los ingredientes anteriores se mezclan y se disuelven disolución salina para la administración IV a un paciente.

FORMULACION 2 Los ingredientes se mezclan hasta uniformidad y se comprimen en un comprimido que es muy adecuado para administración oral a un paciente.

FORMULACION 3 Los ingredientes se combinan y se trituran para dar un material adecuado para rellenar cápsulas de gelatina duras administradas a un paciente.

FORMULACION 4 Los ingredientes se combinaron mediante fusión y luego se vertieron en moldes que contienen un peso total de 2.5 g. Aunque se han ilustrado y descrito modalidades de la invención, no se pretende que estas modalidades ilustren y describan todas las formas posibles de la invención. Más bien, las palabras usadas en la memoria descriptiva son palabras de descripción en lugar de limitación, y se entiende que se pueden realizar diversos cambios sin separarse del espíritu y del alcance de la invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES Un compuesto caracterizado porque tiene fórmula 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: V1 es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada, sustituida o no sustituida, o una cadena de hidrocarburo con heteroátomo que tiene de 3 a 6 átomos, en la que el átomo de carbono de la posición 1 está conectado al átomo de carbono de la posición 2 para formar un anillo de cinco a ocho miembros en el que X2 (Cl-yí^^ ^ es*^ un'do a una posición disponible para sustitución de dicho anillo; Xo y X1 son independientemente O o S; X2 está ausente, O, S, o NR4; Ar es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; R1, R2, y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -0-(CH2)PCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, S(0)palquilo, S(0)parilo, -(CH2)mOR4, o -(CH2)mNR5R6, COR4, -C02H, -C02R4, o -NR5R6; o R1 y R2 están unidos para formar un anillo heterocicloalquilíco o cicloalquílico sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; R4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, -S02alquilo o -S02arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos; m es 0 a 5; n es 0 a 5; y p es 0 a 2. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque que: V1 es -CH2CH2CO-0-, -CH2-CH2-0-CO-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -HC=CH-HC=CH-, -N=CH-HC=CH-, -HC=N-HC=CH-, -HC=CH-N=CH-, HC=CH-HC=N-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-, -CH2-HC=CH-, -CH2-CH2-NH-CH2-, -COCH=CH-0-, -0-CH=CH-CO-, -0-CH=CH-, -CH=CH-0-, -0-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-0-, -CH2-CH2-CO-NR4, -CH2-CH2-CO-CH2-, -CH2-CH2-NR4-CH2-, -CH2-NR4-CH2CH2-, -CH=CH-NR4-, -NR4-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-NR4, -NR4-CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-, -O CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-0-, -CH2-CH2-CH2-0-, 0-CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-0-, -CH2-CH2-CH2-NR4-, NR4-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CO-NR4-, -NR4-CO-CH2-CH2-, -0-NR4-CO-, -CO-NR4-0-, -0-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-0-, -CH2-CH2-NR4-CO-, -CH2-CH2-CH2-CO-, -CO-CH2-CH2-CH2-, -NR4-CO-CH2-CH2-, -CO-NR4-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-CO-CH2-, -CH2=CH2-S-, -S-CH2=CH2- o -CO-CH2-CH2-. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene fórmula 1a, fórmula 1 b, fórmula 1 c, fórmula 1d, fórmula 1 e, fórmula 1f, fórmula 1g o fórmula h: ??? i g 1 h o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: Xo y X1 son independientemente O o S; X2 está ausente, O, S, o NR4; Ar1 es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; R y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -0-(CH2)pCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, S(0)palquilo, S(0)parilo, -(CH2)mOR4, d -(CH2)mNR5R6, COR4, -C02H, -C02R4, o -NR5R6; o R1 y R2 están unidos para formar un anillo heterocicloalquilíco o cicloalquílico sustituido o no sustituido, saturado o ihsaturado; R4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -S02alquilo o -S02arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos; m es 0 a 5; n es 0 a 5; y p es 0 a 2; Z1, Z2, Z3, y Z4 son independientemente O, S, CR5R6, NR4, o N; y Z1, Z2, Z3, y Z4 están enlazados a un número suficiente de átomos de hidrógeno o sustituyentes para completar la valencia de cada átomo, con la condición de que Z1, Z2, Z3, y Z4 no sean todos heteroátomos, y de que no más de dos átomos adyacentes en Z1, Z2, Z3, y Z4 sean heteroátomos, y de que en las fórmulas 1 b, 1c, 1d, 1f, y 1g, Z1, Z2, Z3, y Z4 no sean todos átomos de carbono. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, caracterizado además porque: R , R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, caracterizado además porque: R1 y R3 son hidrógeno; y R2 es alquilo o alcoxi. 6.- Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula 2: 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: V1 es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada, sustituida o no sustituida o una cadena de hidrocarburo con heteroátomo que tiene de 3 a 6 átomos, en la que el átomo de carbono de la posición 1 está conectado al átomo de carbono de la posición 2 para formar un anillo de cinco a ocho miembros, en la que Pf H X2 — (CH2)f^ está unido a una posición disponible para sustitución de dicho anillo; Xo y X1 son independientemente O o S; X2 está ausente, O, S, o NR4; Ar1 es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; R , R2, y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -O-(CH2)pCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, S(O)palquilo, S(O)parilo, -(CH2)mOR4, o -(CH2)mNR5R6, COR4, -CO2H, -CO2R4, o -NR5R6; o R1 y R2 están unidos para formar un anillo heterocicloalquilíco o cicloalquílico sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; R4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, -SO2alquilo o -SO2arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos; m es 0 a 5; n es 0 a 5; y p es 0 a 2; y en la que T es una cadena de hidrocarburo o cadena de hidrocarburo con heteroátomos sustituida o no sustituida, saturada o insaturada, que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, en la que el átomo de carbono de la posición 3 está conectado al átomo de carbono de la posición 4 para formar un anillo de cuatro a ocho miembros. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque tiene fórmula 2a, fórmula 2b, fórmula 2c, fórmula 2d, fórmula 2e, fórmula 2f, fórmula 2g, o fórmula 2h: 20 2g 2h o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: Xo y X1 son independientemente O o S; X2 está ausente, O, S, o NR4; Ar1 es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; R1, R2, y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -0-(CH2)PCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, S(0)palquilo, S(0)parilo, -(CH2)mOR4, o -(CH2)mNR5R6, COR4, -CO2H, -CO2R4, o -NR5R6; o R1 y R2 están unidos para formar un anillo heterocicloalquilíco o cicloalquílico sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; R4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo; R5 y R son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, S02alquilo o S02arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos; m es 0 a 5; n es 0 a 5; y p es 0 a 2; T es una cadena de hidrocarburo o cadena de hidrocarburo con heteroátomos saturada o insaturada, sustituida o no sustituida que tiene de 2 a 6 átomos, en la que el átomo de carbono de la posición 3 está conectado al átomo de carbono de la posición 4 para formar un anillo de cuatro a ocho miembros. Z1, Z2, Z3, y Z4 están enlazados a un número suficiente de átomos de hidrógeno o sustituyentes (como se define anteriormente para V1) para completar la valencia de cada átomo, con la condición de que Z1, Z2, Z3, y Z4 no sean todos heteroátomos y de que no más de dos átomos adyacentes en Z , Z2, Z3, y Z4 sean heteroátomos, y de que en las fórmulas 2a, 2b, 2c, 2d, 2g y 2h, Z Z2, Z3, y Z4 no sean todos átomos de carbono. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque que: T es -CH2CH2CO-0-, -CH2CH20-CO-, -CH2CH2-CH2CH2-, -HC=CH-HC=CH-, -N-CH-HC=CH-, -HC=N-HC=CH-, -HC=CH-N=CH-, -HC=CH-HC=N-, -CH2CH2-CH2-, -CH2CH2-0-CH2-, -CH2-HC=CH-, -CH2CH2-NH-CH2-, -COCH=CH-0-, -0-CH=CH-CO-, -CH=CH-NR4-, -NR4-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-NR4-, -NR4-CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-, -CH2-CH2-0-( -CH2-CH2-CO-, -CH2-CO-CH2-, -CO-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- CO-, -CO-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CO-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CO-CH2-, -CH2-CH2- CH2-NR4-, -NR4-CH2-CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-0-, -CO- NR4-CH2-CH2-, -NR4CO-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NR -CO-, o -CH2-CH2-CO-NR4-. 9.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 y uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes. 10. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la preparación de un medicamento para tratar, prevenir, o controlar la diabetes melitus no dependiente de insulina en un mamífero. 1 1. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la preparación de un medicamento para tratar, prevenir, o controlar la hiperlipidemia en un mamífero. 12. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la preparación de un . medicamento para tratar, prevenir o controlar la hipercolesteremia en un mamífero. 13. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la " reivindicación 1 , en la preparación de un medicamento para tratar, prevenir o controlar la aterosclerosis en un mamífero. Un método para obtener el compuesto que tiene la fórmula o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, comprendiendo el método hacer reaccionar: en un disolvente en presencia de una base con: en la que R10 es un alquilo inferior. V1 es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada, sustituida o no sustituida, o una cadena de hidrocarburo con heteroátomo que tiene de 3 a 6 átomos, en la que el átomo de carbono de la posición 1 está conectado al átomo de carbono de la posición 2 para formar un anillo de cinco a ocho miembros, en la que <¾H /? (CH2)f, unido a una posición disponible para sustitución de dicho anillo; Xo y X1 son independientemente O o S; X2 está ausente, O, S, o NR4; X es un halógeno; Ar1 es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; R1, R2, y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -0-(CH2)pCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, S(0)palquilo, S(0)parilo, -(CH2)mOR4, o -(CH2)mNR5R6, COR4, -C02H, -C02R4, o -NR5R6; o R1 y R2 están unidos para formar un anillo heterocicloalquilíco o cicloalquílico sustituido o no sustituido, saturado o ¡nsaturado; R4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, S02alquilo o S02arilo, o están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos; m es 0 a 5; n es 0 a 5; y p es 0 a 2. 15.- Un compuesto seleccionado de: ácido 5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-indan-2-carboxílico; Acido {5-[4-metilr 2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-indan-2-il}-acético; Acido 6-[4-met¡l-2-(4-trifluorometil-fenil)-t¡azol-5-ilmetilsulfanil]-1-benzopiran-2-carbixílico; Acido {5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-2,3-dihidro-benzofuran-2-il}-acét¡co; Acido {6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-1 -benzopiran-2-il}-acético; Acido 5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-benzofüran-2-carboxílico; Acido {6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-1-oxo-3,4-dihidro-1 H-naftalen-2-¡l}-acético; Acido {2-metil-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-croman-2-il}-acético; Acido {2,8-dimetil-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)- tiazol-5-ilmetilsulfanil]-croman-2-il}-acético; Acido {6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-t¡azol-5-ilmetilsulfanil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il}-acético; Acido {6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-3,4-dihidro-2H-quinoli 1 -il}-acético; Acido {6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-il}-acético¡ Acido 7-metoxi-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}-acético; Acido 7-metoxi-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-croman-2-il-acético; Acido 7-metil-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-croman-2-¡l-acético; Acido 6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tíazol-5-ilmetilsulfanil]-2H-cromen-3-carboxílico; Acido 6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-croman-3-carboxílico; Acido 6-[4-metil-2-(4-tr¡fluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-2H-cromen-3-il-acético; Acido {6-metoxi-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-indan-1-il}-acético; Acido 6-[4-metíl-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfan¡l]-4-oxo-croman-3-iliden-acético; Acido 3-{5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-2,3-dihidro-indol-1-il}-propión Acido 6-metoxi-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-3-oxo-3H-benzo[d]isoxazo-2-il-acético; ácido {6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-benzo[b]tiofen-3-il}-acético; ácido {5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi] — indol-1-il}-acético; ácido {5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil] — indol-1 -il}-acético; ácido (2S) {6-[4-metil-2-(4-trifIuorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-croman-2-il}-acético; ácido (2S) {6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil) iazol-5-ilmetilsulfanil]-croman-2-il^^ acético; ácido (2S) {5-[4-metil-2-(4-trifIuorometil-fenil)-tiazol-5-¡lmetilsulfanil]-2,3-dihidro-benzofuran-2-il}-acético; ácido (2S) {5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-2,3-dihidro-benzofuran-2-il}-acético; ácido (2S) 6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-croman-2-carboxíl¡co; ácido (2S) 6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-¡lmet¡lsulfanil]-croman-2-carboxílico; ácido (2S) 2-metil-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-croman-2-carboxílico; ácido (2S) 2-metil-6-[4-metil-2-(4-trifluoromet¡l-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfan¡l]-croman-2-carboxíl¡co; ácido (2S) {7-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-2,3,415-tetrahidro-benzo[b]oxepin-2-il}-acético; ácido (2S) {7-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-2-il}-acético; ácido {4-metil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1 -il}-acéti ácido {2-metil-5-[4-metil-2-(4-tr¡fluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1 -il}-acético; ácido {3-metil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-¡lmetoxi]-indol-1 -il}-acético; ácido {6-metoxi-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fen¡l)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético; éster etílico del ácido 1-carboximet¡l-2-metil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-1 H-indol-3-carboxílico; ácido {6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-1 H-indol-3-il}-acético; ácido {1-metil-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-t¡azol-5-ilmetoxi]-1 H-indol-3-il}-acético; ácido {5-metoxi-1-metil-6-[4-metil-2-(4-tr¡fluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-1 H-indol-3-il}-acético; ácido {5-metoxi-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-1 H-indol-3-il}-acético; y sus sales farmacéuticamente aceptables.