KR100874677B1 - 신규 복소환 유도체 및 그 의약 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명에 관한 신규 복소환 유도체는 하기 화학식 I'로 표시되는 신규 복소환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염이다. 본 발명의 화합물(I')은 항고혈당제, 항고지혈증제, 인슐린 저항성 개선제, 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 내당능 부전 개선제, 항동맥경화증제, 항비만증제, 항염증제, PPAR 매개 질환의 예방·치료제 및 X 증후군의 예방·치료제로서 유용하다.
화학식 I'
Figure 112003045191513-pct00014
상기 식에서 R1은 H 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -CO-C(R4)=C(R 4)-R5[여기서, R4는 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고, R5는 C4-8 알킬, C2-8 알케닐, 아릴 또는 방향족 복소환을 나타냄], -CO-C≡C-R6[여기서, R6은 C1-8 알킬을 나타냄] 등이며, R3은 H 또는 C1-4 알킬이고, X는 O 또는 S이며, R20은 치환되어 있어도 좋은 페닐이고, n은 1∼4의 정수를 나타낸다.

Description

신규 복소환 유도체 및 그 의약 용도{NOVEL HETEROCYCLIC DERIVATIVES AND MEDICINAL USE THEREOF}
본 발명은 혈당 저하 작용, 혈중 지질 저하 작용, 인슐린 저항성 개선 작용 및 PPAR(페록시솜 증식제 응답성 수용체) 활성화 작용를 갖는 신규 복소환 유도체 및 그 의약상 허용되는 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 신규 복소환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 의약 조성물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 상기 신규 복소환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 항고혈당제, 항고지혈증제, 인슐린 저항성 개선제, 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 내당능 부전 개선제, 항동맥경화증제, 항비만증제, 항염증제, PPAR 매개 질환의 예방·치료제 및 X 증후군의 예방·치료제에 관한 것이다.
당뇨병 치료제로서는, 장관으로부터의 당흡수 및 간으로부터의 당 방출 억제 작용을 주작용으로 하는 비구아나이드계 화합물, 인슐린 분비 촉진 작용을 주작용으로 하는 술포닐우레아계 화합물 및 인슐린 등이 이용되어 왔다. 그러나, 비구아나이드계 화합물은 젖산 산증(acidosis)을 야기하고, 술포닐우레아계 화합물은 강력한 혈당 저하 작용 때문에 종종 중증의 저혈당을 야기하는 등, 사용에 있어서는 충분한 주의가 필요하다. 최근, 이들 결점이 없는 당뇨병 치료제의 연구·개발이 활발히 행해져 인슐린 저항성 개선 작용을 갖는 여러 가지 화합물이 발견되고 있다.
인슐린 저항성은, 인슐린 분비 저하와 함께 인슐린 비의존형 저항성 당뇨병(NIDDM)의 원인의 하나로서 중요한 역활을 하고 있다. 이 인슐린 저항성을 개선하는 약제로서는, 여러 가지 티아졸리딘계 화합물이 알려져 있다. 이들 화합물로서는, 예컨대 5-[4-[(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)메톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온(일반명: 트로글리타존)이 일본 특허 공고 평성 제2-31079호 공보(미국 특허 제4572912호, EP0139421B1)에, 5-[[4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온(일반명: 피오글리타존)이 일본 특허 공고 평성 제5-66956호 공보(미국 특허 제4687777호, EP0193256B1)에, 5-[[4-[2-[N-메틸-N-(피리딘-2-일)아미노]에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온(일반명: 로지글리타존)이 일본 특허 공개 평성 제1-131169호 공보(미국 특허 제5002953호, EP0306228B1)에 기재되어 있다. 그러나, 이들 인슐린 저항성을 개선하는 약제도 간장해, 체액 저류, 부종, 심장비대, 비만 등의 부작용을 야기하는 경우가 있고, 추가로 NIDDM에 유효하고 또한 안정성이 높은 인슐린 저항성 개선제의 개발이 요구되고 있다.
발명의 개시
본 발명의 목적은 지금까지와는 전혀 다른 구조를 가지며, 혈당 저하 작용, 혈중 지질 저하 작용, 인슐린 저항성 개선 작용 및 PPAR 활성화 작용을 가지며 또 한 안전성이 높은 화합물을 제공함으로써, 항고혈당제, 항고지혈증제, 인슐린 저항성 개선제, 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 내당능 부전 개선제, 항동맥경화증제, 항비만증제, 항염증제, PPAR 매개 질환의 예방·치료제 및 X 증후군의 예방·치료제에 다양성을 갖게 하여, 선택 범위를 넓히는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 신규의 구조를 갖는 하기 화학식 I'로 표시되는 신규 복소환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염이, 혈당 저하 작용, 혈중 지질 저하 작용, 인슐린 저항성 개선 작용 및 PPAR 활성화 작용을 나타내면서 높은 안전성을 갖는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
Figure 112003045191513-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고,
R2는 -CO-C(R4)=C(R4)-R5[여기서, R4는 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내고, R5는 C4-8 알킬, C2-8 알케닐, 아릴 또는 방향족 복소환을 나타냄], -CO-C≡C-R 6[여기서, R6은 C1-8 알킬을 나타냄], -CO-CO-R7[여기서, R7은 C1-8 알킬 또는 C1-8 알콕시를 나타냄], -N(R8)-CO-R9[여기서, R8은 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내고, R9는 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 아릴 또는 아릴 C1-3 알콕시를 나타냄] 또는 아릴을 나타내고,
R3은 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내며,
X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
R20은 치환되어 있어도 좋은 페닐을 나타내며,
n은 1∼4의 정수를 나타낸다.
즉, 본 발명은,
(1) 하기 화학식 I'로 표시되는 신규 복소환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
화학식 I'
Figure 112003045191513-pct00002
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고,
R2는 -CO-C(R4)=C(R4)-R5[여기서, R4는 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내고, R5는 C4-8 알킬, C2-8 알케닐, 아릴 또는 방향족 복소환을 나타냄], -CO-C≡C-R 6[여기 서, R6은 C1-8 알킬을 나타냄], -CO-CO-R7[여기서, R7은 C1-8 알킬 또는 C1-8 알콕시를 나타냄], -N(R8)-CO-R9[여기서, R8은 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내고, R9는 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 아릴 또는 아릴 C1-3 알콕시를 나타냄] 또는 아릴을 나타내며,
R3은 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내고,
X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며,
R20은 치환되어 있어도 좋은 페닐을 나타내고,
n은 1∼4의 정수를 나타낸다.
(2) 하기 화학식 I로 표시되는 신규 복소환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
Figure 112003045191513-pct00003
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고,
R2는 -CO-C(R4)=C(R4)-R5[여기서, R4는 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내며, R5는 C4-8 알킬, C2-8 알케닐, 아릴 또는 방향족 복소환을 나타냄], -CO-C≡C-R 6[여기서, R6은 C1-8 알킬을 나타냄], -CO-CO-R7[여기서, R7은 C1-8 알킬 또는 C1-8 알콕시를 나타냄], -N(R8)-CO-R9[여기서, R8은 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내고, R9는 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 아릴 또는 아릴 C1-3 알콕시를 나타냄] 또는 아릴을 나타내고,
R3은 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내며,
X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
n은 1∼4의 정수를 나타낸다.
(3) 화학식 I 중 R1이 수소 원자이고, R3이 수소 원자 또는 메틸이며, X가 산소 원자이고, n이 2인 상기 (2)에 기재한 신규 복소환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
(4) 화학식 I 중 R2가 -CO-C(R4)=C(R4)-R5[여기서, R4 는 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내고, R5는 C4-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 아릴을 나타냄]인 상기 (3)에 기재한 신규 복소환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
(5) 화학식 I 중 R2가 -CO-C≡C-R6[여기서, R6은 C1-8 알킬을 나타냄]인 상기 (3)에 기재한 신규 복소환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
(6) 화학식 I 중 R2가 -CO-C(R4)=C(R4)-R5[여기서, R4 는 수소 원자를 나타내고, R5는 C4-8 알킬 또는 C2-8 알케닐을 나타냄]인 상기 (4)에 기재한 신규 복소환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
(7) 화학식 I의 유도체가 하기 [1]-[12] 중 어느 하나인 상기 (2)의 복소환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
[1] 2-(2,4-헥사디에노일)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
[2] 2-(2-헵테노일)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
[3] 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(2,4-옥타디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
[4] 2-(2-헥시노일)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
[5] 2-신나모일-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
[6] 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(2-옥소-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
[7] 2-에톡시옥살릴-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
[8] 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(2-옥테노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
[9] 2-벤조일아미노-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
[10] 2-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
[11] 2-t-부톡시카르보닐아미노-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 및
[12] 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3RS)-카르복실산.
(8) 상기 (2) 내지 (7) 중 어느 하나의 신규 복소환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 의약 조성물.
(9) 항고혈당제, 항고지혈증제, 인슐린 저항성 개선제, 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 내당능 부전 개선제, 항동맥경화증제, 항비만증제, 항염증제, PPAR 매개 질환의 예방. 치료제 및 X 증후군의 예방. 치료제로 이루어진 군에서 선택되는 상기 (2) 내지 (7) 중 어느 하나의 신규 복소환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 의약.
(10) 화학식 I'의 유도체가 하기 [13] 내지 [29] 중 어느 하나인 상기 (1)에 기재한 신규 복소환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
[13] 7-{2-[2-(4-t-부틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노 일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
[14] 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
[15] 7-{2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
[16] 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(4-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
[17] 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
[18] 7-{2-[2-(4-클로로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
[19] 7-{2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
[20] 7-{2-[2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
[21] 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(4-히드록시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
[22] 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(o-톨릴)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
[23] 7-{2-[2-(4-벤질옥시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
[24] 2-(2,4-헥사디에노일}-7-{2-[2-(4-이소프로필페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
[25] 7-{2-[2-(2,4-디메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
[26] 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(4-니트로페닐)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
[27] 7-{2-[2-(4-아미노페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
[28] 7-{2-[2-(4-디메틸아미노페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 및
[29] 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산.
(11) 상기 (1) 또는 (10) 중 어느 하나에 기재한 신규 복소환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 의약 조성물.
(12) 항고혈당제, 항고지혈증제, 인슐린 저항성 개선제, 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 내당능 부전 개선제, 항동맥경화증제, 항비만증제, 항염증제, PPAR 매개 질환의 예방·치료제 및 X 증후군의 예방·치료제로 이루어진 군에서 선택되는 상기 (1) 또는 (10) 중 어느 하나에 기재한 신규 복소환 유도체 또는 그 의 약상 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 의약에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 명세서중에 이용되고 있는 각 기호에 대해서 이하에 설명한다.
R20에 있어서의 치환기로서는, 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알킬, 알콕시, 할로겐, 수산기, 아미노, 니트로가 예시된다.
상기 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 알킬로서는, 탄소수 1∼6의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬이 바람직하고, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 트리플루오로메틸이다.
상기 알콕시로서는, C1-4 알콕시 또는 아릴 C1-4 알콕시가 바람직하다. C1-4 알콕시란 탄소수 1∼4의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알콕시이고, 메톡시, 에톡시, 프로폭시와 같이 산소수가 1개이어도, 메틸렌디옥시와 같이 산소수가 2개이어도 좋다. 아릴 C1-4 알콕시란 페닐, 나프틸 등을 아릴부로 하고, 알킬부가 탄소수 1∼4의 직쇄형 또는 분지쇄형인 알콕시이며, 예컨대 벤질옥시, 1-나프틸메톡시, 2-나프틸메톡시, 1-페닐에톡시, 2-페닐에톡시, 1-나프틸에톡시, 2-나프틸에톡시, 2-(1-나프틸)에톡시, 3-페닐프로폭시, 3-(1-나프틸)프로폭시 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 벤질옥시, 2-페닐에톡시, 3-페닐프로폭시이다.
상기 할로겐으로서는 불소, 염소, 요오드 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 불소, 염소이다.
상기 아미노는 제1급, 제2급, 제3급의 어느 것이라도 좋고, 아미노가 제2급 또는 제3급인 경우 말단의 알킬은 탄소수 1∼4의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬이 바람직하고, 아미노로서는 -NH2, -N(CH3)2가 보다 바람직하다.
R20에 있어서의 치환기의 수는 0∼4개가 예시되고, 바람직하게는 0∼3개이다. 여기서, 치환기의 수가 O이라고 하는 것은, R20이 무치환의 페닐인 것을 의미한다.
특히 바람직한 R20에는, 페닐, 4-t-부틸페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-이소프로필페닐, 4-디메틸아미노페닐 등을 들 수 있다.
R3, R4 및 R8에 있어서의 C1-4 알킬은 탄소수 1∼4의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬이며, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필이다.
R1에 있어서의 C1-6 알킬은 탄소수 1∼6의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬이며, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸이다.
R6, R7 및 R9에 있어서의 C1-8 알킬은 탄소수 1∼8의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬이며, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 펜틸, 헥실이다.
R5에 있어서의 C4-8 알킬은 탄소수 4∼8의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬이며, 예컨대 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실이다.
R5에 있어서의 C2-8 알케닐은 탄소수 2∼8의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알케닐이며, 예컨대 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 5-헵테닐, 6-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 4-옥테닐, 5-옥테닐, 6-옥테닐, 7-옥테닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 1-프로페닐, 1-부테닐, 1-펜테닐, 1-헥세닐이다.
R2, R5 및 R9에 있어서의 아릴로서는, 예컨대 페닐, 나프틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐이다.
R5에 있어서의 방향족 복소환으로서는, 바람직하게는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로 원자를 적어도 하나 함유하는 단환식 복소환 및 축합 복소환을 들 수 있다. 본 발명에 있어서의 축합 복소환은 2환계로서, 양 환에 헤테로원자를 갖는 경우도 포함한다. 바람직한 단환식 복소환으로서는, 5원환 또는 6원환을 들 수 있다. 바람직한 축합 복소환을 구성하는 복소환으로서는 5원환 또는 6원환의 복소환을 들 수 있고, 바람직한 축합 복소환을 구성하는 헤테로 원자를 갖지 않는 고리로서는 5원환 또는 6원환을 들 수 있다. 방향족 복소환으로서는, 예컨대 푸릴, 티에닐, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐 등의 단환식 복소환; 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조옥사지닐, 벤조티아지닐, 푸로[2,3-b]피리딜, 티에노[2,3-b]피리딜, 나프티리디닐, 이미다조피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜 등의 축합 복소환을 들 수 있고, 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴이다.
R9에 있어서의 아릴 C1-3 알콕시는, 예컨대 아릴부가 바람직하게는 페닐, 나프틸 등이며, 알킬부가 탄소수 1-3의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알콕시인 아릴 C1-3 알콕시를 들 수 있고, 예컨대 벤질옥시, 1-나프틸메톡시, 2-나프틸메톡시, 1-페닐에 톡시, 2-페닐에톡시, 1-나프틸에톡시, 2-나프틸에톡시, 2-(1-나프틸)에톡시, 3-페닐프로폭시, 3-(1-나프틸)프로폭시 등을 들 수 있고, 바람직하게는 벤질옥시, 2-페닐에톡시, 3-페닐프로폭시이다.
R7 및 R9에 있어서의 C1-8 알콕시는, 바람직하게는 탄소수 1∼8의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알콕시이며, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시이다.
R1은 바람직하게는 수소 원자이다.
바람직한 R2로서는, -CO-C(R4)=C(R4)-R5[여기서, R4는 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내고, R5는 C4-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 아릴을 나타냄] 및 -CO-C≡C-R 6[여기서, R6은 C1-8 알킬을 나타냄]을 들 수 있다. 보다 바람직한 R2로서는 -CO-C(R4)=C(R4)-R5[여기서, R4는 수소 원자를 나타내고, R5 는 C4-8 알킬 또는 C2-8 알케닐을 나타냄]를 들 수 있다.
R3은 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸이다.
X는 바람직하게는 산소 원자이다.
n은 바람직하게는 2이다.
화학식 I의 신규 복소환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염의 적합한 구체예로서는,
(1) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
(2) 2-(2-헵테노일)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
(3) 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(2,4-옥타디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
(4) 2-(2-헥시노일)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
(5) 2-신나모일-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
(6) 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(2-옥소-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
(7) 2-에톡시옥살릴-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
(8) 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(2-옥테노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
(9) 2-벤조일아미노-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트 라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
(10) 2-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
(11) 2-t-부톡시카르보닐아미노-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
(12) 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3RS)-카르복실산,
(13) 7-{2-[2-(4-t-부틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
(14) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
(15) 7-{2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
(16) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(4-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
(17) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
(18) 7-{2-[2-(4-클로로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
(19) 7-{2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
(20) 7-{2-[2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
(21) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(4-히드록시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
(22) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(o-톨릴)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
(23) 7-{2-[2-(4-벤질옥시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
(24) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(4-이소프로필페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
(25) 7-{2-[2-(2,4-디메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
(26) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(4-니트로페닐)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
(27) 7-{2-[2-(4-아미노페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
(28) 7-{2-[2-(4-디메틸아미노페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 및
(29) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 및 이들의 의약상 허용되는 염을 들 수 있다.
또한, 복소환 유도체(I')는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린환의 3번 탄소가 비대칭 탄소이기 때문에 입체 이성체가 존재한다. 가장 바람직한 입체 배치는 하기 화학식 Ia로 표시된다.
Figure 112003045191513-pct00004
상기 식에서 R1, R2, R3, R20, X 및 n은 상기와 동일하다.
더욱이, 화학식 I' 중 R2가 -CO-C(R4)=C(R4)-R5[여기서, R4 및 R5는 상기와 동일함]인 경우, 이중 결합부에 있어서 입체이성체(시스체 및 트랜스체, 또는 Z체 및 E체)가 존재하지만, 양 이성체 모두 본 발명에 포함된다.
복소환 유도체(I')는 의약상 허용되는 염을 형성하고 있어도 좋다. 복소환 유도체(I')가 염기성의 기를 갖는 경우는 산부가염을 형성할 수 있지만, 이러한 산부가염을 형성하기 위한 산으로서는, 염기성 부분과 염을 형성할 수 있고, 또한 의약상 허용되는 산이라면 특별히 제한은 없다. 이러한 산으로서는 염산, 황산, 인산, 질산 등의 무기산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산 등의 유기산을 들 수 있다.
또한, 복소환 유도체(I')가 카르복실기 등의 산성 기를 갖는 경우는, 예컨대 알칼리 금속염(예컨대, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토류 금속염(예컨대 칼슘염, 마그네슘염 등), 유기 염기염(예컨대 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 피리딘염, t-부틸아민염 등) 등을 형성할 수 있다.
본 발명의 복소환 유도체 (I') 및 그 의약상 허용되는 염은 이하의 제법 중 어느 하나의 방법에 의해 제조할 수 있다.
(제법 1)
Figure 112003045191513-pct00005
상기 식에서 R1, R2, R3, R20, X 및 n은 상기와 동일하며, Y는 히드록시, 할로겐 원자(불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 또는 알칸술포닐옥시(예컨대, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 프로판술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등), 아릴술포닐옥시(예컨대, 페닐술포닐옥시 및 톨릴술포닐옥시 등)의 이탈기를 나타낸다.
제법 1은 화학식 II로 표시되는 화합물(화합물(II))과 화학식 III으로 표시되는 화합물(화합물(III))을 반응시킴으로써 화학식 I'로 표시되는 화합물(화합물(I'))을 제조하는 방법이다.
제법 1-a: Y가 히드록시기인 경우, 제법 1은 미츠노부 반응(「Reagents for Organic Synthesis」 by Fieser & Fieser, Vol. 6,645) 등으로 예시되는 탈수 반응으로 처리함으로써 행해진다. 반응은 통상, 용매의 존재하에서 아조 화합물류와 포스핀류를 이용함으로써 행해진다. 아조 화합물류로서는, 예컨대 아조디카르복실산디C1-4 알킬(예컨대, 아조디카르복실산디메틸, 아조디카르복실산디에틸, 아조디카르복실산디이소프로필 등), 아조디카르복사미드(예컨대, 1,1'-아조비스(N,N'-디메틸포름아미드), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 등) 등이 이용된다. 포스핀류로서는, 트리아릴포스핀(예컨대, 트리페닐포스핀 등), 트리(C1-8 알킬)포스핀(예컨대, 트리-n-부틸포스핀, 트리-n-헥실포스핀, 트리-n-옥틸포스핀 등) 등이 이용된다.
제법 1-a에 있어서 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않는 용매라면 특별히 제한되지 않고, 예컨대, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 등; 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
제법 1-a에 있어서의 화합물(II)의 사용량은 특별히 제한되지 않고, 화합물(III) 1몰에 대하여, 통상 1∼5몰, 바람직하게는 1∼3몰이며, 아조 화합물류와 포스핀류의 사용량은 각각 화합물(III) 1몰에 대하여, 통상 1∼3몰, 바람직하게는 1∼1.5몰이다.
제법 1-a에 있어서의 반응 온도나 반응 시간 등의 반응 조건은, 이용되는 반응 시약, 반응 용매 등에 따라 다르지만, 통상, -30℃∼50℃이고, 30분 내지 십 수 시간이다.
제법 1-b: Y가 할로겐 원자 또는 알칸술포닐옥시(예컨대, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 프로판술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등), 아릴술포닐옥시(예컨대, 페닐술포닐옥시, 톨릴술포닐옥시 등) 등의 이탈기인 경우, 제법 1-b는 제법 1-a와 동일한 용매중, 염기의 존재하에서 행해진다.
제법 1-b에 있어서 사용되는 염기로서는 특별히 제한되지 않고, 알칼리 금속 탄산염(예컨대, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 등), 수산화알칼리 금속염(예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 수소화 금속 화합물(예컨대, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등) 등의 무기 염기; 알칼리 금속 알코올레이트(예컨대, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨-t-부톡시드 등), 아민류(예컨대, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등) 등의 유기 염기를 들 수 있다.
제법 1-b에 있어서의 화합물(II)의 사용량은 특별히 제한되지 않고, 화합물(III) 1몰에 대하여, 통상 1∼5몰, 바람직하게는 1∼3몰이며, 염기의 사용량은 화합물(III) 1몰에 대하여, 통상 1∼5몰, 바람직하게는 1∼3몰이다.
또한, 제법 1-b에 있어서는, 염기의 존재하에 용매 중에서 촉매를 이용할 수도 있다. 적합한 용매는 톨루엔이며, 촉매로서는, 예컨대 테트라메틸암모늄브롬화물, 테트라에틸암모늄브롬화물, 테트라부틸암모늄브롬화물, 테트라에틸암모늄염화 물, 테트라에틸암모늄플루오르화물, 벤질트리메틸암모늄브롬화물 등의 4급 암모늄염, 또는 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민을 들 수 있다. 바람직하게는, 테트라에틸암모늄플루오르화물 또는 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민이 사용된다. 촉매의 사용량은 화합물(III) 1몰에 대하여, 통상 0.1∼1몰, 바람직하게는 0.1∼0.5몰이다.
제법 1-b에 있어서의 반응 온도나 반응 시간 등의 반응 조건은, 이용되는 반응 시약, 반응 용매 등에 따라 다르지만, 통상, -30∼150℃이며, 30분에서 십 수 시간이다.
제법 1-b에 있어서는, 화합물(III)의 R1은 C1-6 알킬기인 경우가 바람직하고, 이 경우, R1이 C1-6 알킬기인 화합물(I')을 얻을 수 있지만, 자체 공지의 방법에 의해 가수분해하여 R1이 수소 원자인 화합물(I')로 유도할 수 있다.
또한, 화합물(III)은 이하 중 어느 하나의 방법에 의해 제조할 수 있다.
(제법-a):
화학식 III 중, R2가 -CO-C(R4)=C(R4)-R5[여기서, R4 및 R5는 상기와 동일함], -CO-C≡C-R6[여기서, R6은 상기와 동일함] 또는 -CO-CO-R7[여기서, R7 은 상기와 동일 함]인 화학식 IIIb로 표시되는 화합물(화합물(IIIb))을 제조하는 경우.
Figure 112003045191513-pct00006
상기 식에서 R1은 상기와 동일하고, R10은 -C(R4)=C(R4)-R5 ([여기서, R4 및 R5는 상기와 동일함], -C≡C-R6[여기서, R6은 상기와 동일함], -CO-R7[여기서, R7은 상기와 동일함]을 나타내며, R11은 수소 원자 또는 히드록시 보호기를 나타낸다.
R11에 있어서의 히드록시 보호기로서는, 예컨대 메틸 에테르, 이소프로필 에테르, t-부틸 에테르, 벤질 에테르, 알릴 에테르, 메톡시메틸 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, p-브로모페나실 에테르, 트리메틸실릴 에테르 등의 에테르 및 아세탈류, 포르밀, 아세틸, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 벤조일, 메탄술포닐, 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐 등의 에스테르류를 들 수 있다.
제법-a에 있어서, 화합물(IV)은 유리산의 형태뿐만 아니라, 염(예컨대, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 트리에틸아민, 피리딘 등)이나 반응성 유도체(예컨대, 산염화물, 산브롬화물 등의 산할로겐화물; 산무수물; 디알킬인산 등의 치환 인산, 모노에틸탄 산 등의 알킬탄산 등과의 혼합산 무수물; 이미다졸 등과의 아미드인 활성 아미드; 시아노메틸에스테르, 4-니트로페닐에스테르 등의 에스테르) 등으로서 그 반응에 제공된다.
또한, 제법-a에 있어서, 화합물(IV)을 유리산 또는 염의 상태로 사용하는 경우에는, 축합제의 존재하에서 반응을 행하는 것이 바람직하고, 축합제로서는, 예컨대 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 등의 N,N'-2치환 카르보디이미드류; 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-모르폴리노에틸카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드 등의 카르보디이미드 화합물; N,N'-카르보닐디이미다졸, N,N'-티오닐디이미다졸 등의 아조라이드 화합물 등의 탈수제 등이 이용된다. 이들 축합제를 이용한 경우, 반응은 화합물(IV)의 반응성 유도체를 거쳐 진행되는 것으로 생각된다.
제법-a에 있어서, 화합물 (IIIa)와 화합물 (IV)의 반응은 통상 불활성 용매중에서 행해진다. 그 용매로서는, 구체적으로는 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 벤젠, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘, 물 등, 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 또한, 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 탄산칼륨 등의 염기를 사용할 수 있다. 염기를 사용하는 경우, 화합물(IIIa) 1몰에 대하여, 통상 1∼5몰, 바람직하게는 1∼3몰의 양을 이용하면 좋다.
제법-a에 있어서, 화합물(IV)의 사용량은 화합물(IIIa) 1몰에 대하여, 통상 1∼5몰, 바람직하게는 1∼3몰이다.
제법-a의 화합물(IIIa)과 화합물(IV)의 반응에 있어서의 반응 온도나 반응 시간 등의 반응 조건은 이용되는 반응 시약, 반응 용매 등에 따라 다르고, 통상, -30∼150℃이며, 30분 내지 십 수 시간이다.
제법-a에 있어서는, 화합물(IIIa)의 R11은 히드록시 보호기인 경우가 바람직하고, 이 경우, R11이 히드록시 보호기인 화합물(IIIb)을 얻을 수 있지만, 자체 공지의 방법에 의해 제거하여, R11이 수소 원자인 화합물(IIIb)로 유도할 수 있다.
(제법-b-1):
화학식 III 중, R2가 -N(R8)-CO-R9[여기서, R8은 상기와 동일하며, R9는 C1-8 알킬 또는 아릴을 나타냄]인 화학식 IIId로 표시되는 화합물(화합물(IIId))을 제조하는 경우.
Figure 112003045191513-pct00007
상기 식에서 R1 및 R11은 상기와 동일하며, R12는 C1-8 알킬, 아릴을 나타낸다.
제법-b-1은, 화합물(IIIa)의 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 골격의 2번 위치에 아미노기를 도입하여 화학식 IIIc로 표시되는 화합물(화합물(IIIc))을 얻고, 화합물(IIIc)을 화학식 V로 표시되는 화합물(화합물(V))과 반응시켜 화학식 IIId로 표시되는 화합물(화합물(IIId))을 제조하는 방법이다.
화합물(IIIc)은 화합물(IIIa)에 클로라민, 히드록실아민-o-술폰산, o-술포닐 또는 o-아실히드록실아민 등을 작용시키거나 또는 화합물(IIIa)의 N-니트로소체를 환원하는 등의 자체 공지의 방법으로써 제조할 수 있다.
제법-b-1에 있어서, 화합물(IIIc)과 화합물(V)의 반응은 제법-a에 있어서의 화합물(IIIa)과 화합물(IV)의 반응과 동일 반응 형태 및 반응 조건으로 행할 수 있다.
(제법-b-2):
화학식 III 중, R2가 -N(R8)-CO-R9[여기서, R8은 상기와 동일하며, R9는 C1-8 알콕시 또는 아릴 C1-3 알콕시를 나타냄]인 화학식 IIIe로 표시되는 화합물(화합물(IIIe))을 제조하는 경우.
Figure 112003045191513-pct00008
상기 식에서 R1 및 R11은 상기와 동일하며, R13은 C1-8 알콕시, 아릴 C1-3 알콕시이고, Z는 할로겐 원자(불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)를 나타낸다.
제법-b-2는 화합물(IIIc)과 화학식 VI의 화합물(화합물(VI))을 반응시켜 화학식 IIIe로 표시되는 화합물(화합물(IIIe))을 제조하는 방법이다.
제법-b-2에 있어서의, 화합물(IIIc)과 화합물(VI)과의 반응은 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 염기의 존재하에 행할 수 있다. 그 용매로서는, 예컨대 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 등과 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
제법-b-2에 있어서, 사용되는 염기로서는 특별히 한정은 없지만, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화 알칼리 금속염 등의 무기 염기; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨-t-부톡시 등의 알칼리 금속 알코올레이트; 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등의 수소화 금속 화합물 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기를 들 수 있다. 염기의 사용량은 화합물(IIIc) 1몰에 대하여, 통상 1∼5몰, 바람직하게는 1∼3몰이다. 제법-b-2에 있어서의 화합물(VI)의 사용량은 화합물(IIIc) 1몰에 대하여, 통상 1∼5몰, 바람직하게는 1∼3몰이다.
제법-b-2의 화합물(IIIc)과 화합물(VI)의 반응에 있어서의 반응 온도나 반응 시간 등의 반응 조건은, 이용되는 반응 시약, 반응 용매 등에 따라 다르고, 통상 -30∼150℃이며, 30분 내지 십 수 시간이다.
제법-b-1 및 제법-b-2에 있어서, 화합물(IIIa) 및 화합물(IIIc)의 R11은 히드록시 보호기인 경우가 바람직하고, 이 경우, R11이 히드록시 보호기인 화합물(IIId) 및 화합물(IIIe)을 얻을 수 있지만 자체 공지의 방법에 의해 제거하여, R11이 수소 원자인 화합물(IIId) 및 화합물(IIIe)로 유도할 수 있다.
(제법 2)
Figure 112003045191513-pct00009
상기 식에서 R1, R3, R20, X 및 n은 상기와 동일하며, R2a는 아미노 보호기를 나타내고, R14는 -C(R4)=C(R4)-R5[여기서, R4 및 R5는 상기와 동일함], -C≡C-R6[여기서, R6은 상기와 동일함], -CO-R7[여기서, R7은 상기와 동일함]을 나타낸다.
R2a에 있어서의 아미노 보호기로서는, 예컨대 포르밀, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 디페닐메틸옥시카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 메톡시메틸옥시카르보닐, 트리메틸실릴, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-메틸술포닐에틸옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐(이하, Boc라고도 함), 트리틸 등을 들 수 있다.
제법 2는 화학식 Ib로 표시되는 화합물(화합물(Ib))의 아미노 보호기를 자체 공지의 방법으로써 제거하여, 화학식 Ic로 표시되는 화합물(화합물(Ic))을 얻고, 화합물(Ic)와 화학식 VII로 표시되는 화합물(화합물(VII))을 반응시켜, 화학식 Id로 표시되는 화합물(화합물(Id))을 제조하는 방법이다. 또한, 화합물(Ib)은 제법 1에 있어서의 화합물(II)과 화합물(III)의 반응과 동일한 반응 형태 및 반응 조건으로, 화합물(II)과 화학식 IIIf로 표시되는 화합물(화합물(IIIf))을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
제법 2에 있어서, 화합물(VII)은 유리산의 형태뿐만 아니라, 염(예컨대, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 트리에틸아민, 피리딘 등의 염)이나 반응성 유도체(예컨대, 산염화물, 산브롬화물 등의 산할로겐화물; 산 무수물; 디알킬인산 등의 치환 인산, 모노에틸탄산 등의 알킬탄산 등과의 혼합 산 무수물; 이미다졸 등과의 아미드인 활성 아미드; 시아노메틸 에스테르, 4-니트로페닐 에스테르 등의 에스테르) 등으로서 반응에 제공된다.
또한, 제법 2에 있어서, 화합물(VII)을 유리산 또는 염의 상태로 사용하는 경우에는, 축합제의 존재하에서 반응을 행하는 것이 바람직하고, 축합제로서는, 예컨대 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 등의 N,N'-2치환 카르보디이미드류; 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-모르폴리노에틸카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드 등의 카르보디이미드 화합물; N,N'-카르보닐디아미다졸, N,N'-티오닐디이미다졸 등의 아조라이드 화합물 등의 탈수제 등이 이용된다. 이들 축합제를 이용한 경우, 반응은 화합물(VII)의 반응성 유도체를 거쳐 진행된다고 생각된다.
제법 2에 있어서, 화합물(Ic)과 화합물(VII)의 반응은 통상 불활성 용매중에서 행해진다. 그 용매로서는, 구체적으로는 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 벤젠, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘, 물 등, 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 또한, 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 탄산칼륨 등의 염기를 사용할 수 있다. 그 염기를 사용하는 경우, 화합물(Ic) 1몰에 대하여, 통상 1∼5몰, 바람직하게는 1∼3몰의 양을 이용하면 좋다.
제법 2에 있어서, 화합물(VII)의 사용량은 화합물(Ic) 1몰에 대하여, 통상 1∼5몰, 바람직하게는 1∼3몰이다.
제법 2의 화합물(Ic)과 화합물(VII)의 반응에 있어서의 반응 온도나 반응 시간 등의 반응 조건은 이용되는 반응 시약, 반응 용매 등에 따라 다르고, 통상, -30∼150℃이며, 30분 내지 십 수 시간이다.
(제법 3)
Figure 112003045191513-pct00010
상기 식에서 R1, R3, R20, X 및 n은 상기와 동일하며, R15는 C1-8 알킬 또는 아릴을 나타낸다.
제법 3은 화합물(Ic)의 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 골격의 2번 위치에 아미노기를 도입하여 화학식 VIII로 표시되는 화합물(화합물(VIII))을 얻고, 화합물(VIII)과 화학식 IX로 표시되는 화합물(화합물(IX))을 반응시켜 화학식 Ie로 표시되는 화합물(화합물(Ie))을 제조하는 방법이다.
화합물(VIII)은 화합물(Ic)에 클로라민, 히드록실아민-o-술폰산, o-술포닐 또는 o-아실히드록실아민 등을 작용시키거나 또는 화합물(Ic)의 N-니트로소체를 환원하는 등의 자체 공지의 방법으로써 제조할 수 있다.
제법 3에 있어서, 화합물(VIII)과 화합물(IX)의 반응은 제법 2에 있어서의 화합물(Ic)과 화합물(VII)의 반응과 유사한 반응 형태 및 반응 조건으로 행할 수 있다.
(제법 4)
Figure 112003045191513-pct00011
상기 식에서 R1, R3, R20, X 및 n은 상기와 동일하며, R16은 C1-8 알콕시 또는 아릴 C1-3 알콕시를 나타내고, Z는 할로겐 원자(불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)를 나타낸다.
제법 4는 화합물(VIII)에 화학식 X로 표시되는 화합물(화합물(X))을 반응시켜 화학식 If로 표시되는 화합물(화합물(If))을 제조하는 방법이다.
제법 4에 있어서의, 화합물(VIII)과 화합물(X)의 반응은 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 염기의 존재하에 행할 수 있다. 그 용매로서는, 예컨대 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 등과 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
제법 4에 있어서, 사용되는 염기로서는 특별히 한정은 없지만, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화 알칼리 금속염 등의 무기 염기; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨-t-부톡시드 등의 알칼리 금속 알코올레이트; 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등의 수소화 금속 화합물; 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기를 들 수 있다. 그 염기의 사용량은 화합물(VIII) 1몰에 대하여, 통상 1∼5몰, 바람직하게는 1∼3몰이다. 제법 4에 있어서의 화합물(X)의 사용량은 화합물(VIII) 1몰에 대하여, 통상 1∼5몰, 바람직하게는 1∼3몰이다.
제법 4의 화합물(VIII)과 화합물(X)의 반응에 있어서의 반응 온도나 반응 시간 등의 반응 조건은 이용되는 반응 시약, 반응 용매 등에 따라 다르고, 통상, -30∼150℃이며, 30분 내지 십 수 시간이다.
상기 제법 1-4에서 얻어진 복소환 유도체(I')는 통상적인 방법에 의해 단리할 수 있고, 필요에 따라 통상적인 방법, 예컨대 재결정법, 분취용 박층 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피 등에 의해 정제할 수 있다.
복소환 유도체(I')는 자체 기지의 방법에 의해 그 의약상 허용되는 염으로 할 수 있다.
본 발명의 복소환 유도체(I') 또는 그 의약상 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 의약 조성물에는 첨가제 등을 배합할 수 있다. 첨가제로서는, 예컨대 부형제(예컨대, 전분, 젖당, 설탕, 탄산칼슘, 인산칼슘 등), 결합제(예컨대, 전분, 아라비아고무, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 결정 셀룰로스 등), 활택제(예컨대, 스테아린산마그네슘, 탈크 등), 붕괴제(예컨대, 카르복시메틸셀룰로스칼슘, 탈크 등) 등을 들 수 있다.
상기 여러 가지 성분을 혼합한 후, 혼합물을 자체 공지의 수단에 따라, 예컨대 캡슐제, 정제, 세립제, 과립제, 드라이 시럽 등의 경구 투여용 제제, 또는 주사제, 좌제 등의 비경구 투여용 제제로 할 수 있다.
복소환 유도체(I') 또는 그 의약상 허용되는 염의 투여량은 투여 대상, 증상, 그 밖의 요인에 따라 다르지만, 예컨대 당뇨병, 당뇨병 합병증 또는 고지혈증의 환자에 대하여, 성인에게 경구 투여하는 경우, 1회량 1∼500 ㎎ 정도를 1일 1∼3회 정도 투여한다.
본 발명의 복소환 유도체(I') 또는 그 의약상 허용되는 염은 포유동물(인간, 말, 소, 개, 고양이, 래트, 마우스, 햄스터 등)에 대하여 우수한 혈당 저하 작용, 혈중 지질 저하 작용, 인슐린 저항성 개선 작용 및 PPAR 활성화 작용을 나타내고, 항고혈당제, 항고지혈증제, 인슐린 저항성 개선제, 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 내당능 부전 개선제, 항동맥경화증제, 항비만증제, 항염증제, PPAR 매개 질환의 예방·치료제 및 X 증후군의 예방·치료제로서 유용하다. 즉, 본 발명의 복소환 유도체(I') 또는 그 의약상 허용되는 염은 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 고지혈증, 동맥경화증, 고혈당증, 인슐린 저항성 내당능 부전에 기인한 질병, 인슐린 저항성에 기인한 질병, 비만증, 염증, PPAR 매개 질환 및 X 증후군의 예방 및 치료에 유용하다.
다음에 실시예 및 참고예를 들어 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
실시예 1
2-(2-헵테노일)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르
2-(2-헵테노일)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 200 ㎎ 및 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에탄올 메탄술폰산에스테르 355 ㎎을 톨루엔 6 ㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 260 ㎎ 및 테트라에틸암모늄플루오라이드 수화물 40 ㎎을 가하고, 80℃에서 10시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 30 ㎖를 가하고, 물 30 ㎖과 포화 식염수 20 ㎖로 계속해서 세정하고, 건조한(Na2SO4에 의함) 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 250 ㎎을 얻었다.
IR ν(neat)㎝-1; 1740, 1661, 1622, 1506.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 0.92(3H, br-t), 1.10-1.80(4H, m), 1.80-2.40(2H, m), 2.37(3H, s), 2.96(2H, t, J=6.6Hz), 2.80-3.20(2H, m), 3.59(3H, s), 4.22(2H, t, J=6.6Hz), 4.50-5.60(3H, m), 6.00-6.50(1H, m), 6.60-7.20(3H, m), 7.04(1H, d, J=7.9Hz), 7.30-7.60(3H, m), 7.80-8.10(2H, m).
실시예 2
2-(2-헵테노일)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산
실시예 1의 화합물 0.40 g을 테트라히드로푸란-메탄올(3:1)의 혼액 9.5 ㎖에 용해시키고, 1M 수산화리튬 수용액 2.4 ㎖를 가하고, 50℃에서 30분간 교반하였다. 10% 시트르산 수용액으로 산성화하고, 용액을 감압하에 농축하였다. 석출되는 결정을 여과하여 표제 화합물 0.36 g을 얻었다.
IR ν(Nujol)㎝-1; 1740, 1653, 1612, 1553, 1506.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 0.91(3H, br-t), 1.10-1.75(4H, m), 2.00-2.50(2H, br), 2.37(3H, s), 2.88(2H, br-t), 2.90-3.30(2H, m), 4.07(2H, br-t), 4.50-5.10(2H, m), 5.30-5.65(1H, m), 6.30(1H, d, J=14.9Hz), 6.55-7.20(3H, m), 7.04(1H, d, J=7.9Hz), 7.30-7.55(3H, m), 7.70-8.05(2H, m), 8.10-8.80(1H, br).
실시예 3
2-신나모일-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산
(1) 2-t-부톡시카르보닐-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 3.0 g 및 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에탄올 메탄술폰산에스테르 4.12 g을 톨루엔 90 ㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 4.0 g 및 테트라에틸암모늄플루오라이드 수화물 1.5 g을 가하고, 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 물 100 ㎖, 포화 식염수 100 ㎖로 세정하고, 건조(Na2SO4에 의함)한 후, 감압하에 톨루엔을 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-t-부톡시카르보닐-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 4.49 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 1.46, 1.50(9H, s, s), 2.36(3H, s), 2.95(2H, t, J=6.8Hz), 2.90-3.30(2H, m), 3.60(3H, s), 4.21(2H, t, J=6.8Hz), 4.50, 4.60(2H, s, s), 4.70-4.90, 5.00-5.20(1H, m, m), 6.60-6.90(2H, m), 7.12(1H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.55(3H, m), 7.90-8.15(2H, m).
(2) (1)의 화합물 14.0 g을 포름산 42 ㎖에 용해시키고, 빙냉하에 8.78 M 염화수소 2-프로판올 용액 10.7 ㎖를 가하고, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 300 ㎖ 및 물 500 ㎖를 가하고, 탄산수소나트륨으로 중화한 후, 2층을 분리하였다. 얻어진 아세트산에틸 층을 포화 식염수 500 ㎖로 세정하고, 건조(Na2SO4에 의함)한 후, 감압하에 아세트산에틸을 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 9.4 g을 얻었다.
IR ν(Nujol)㎝-1; 3560, 1744, 1643, 1612, 1578, 1553, 1504.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 1.92(1H, s), 2.36(3H, s), 2.80-3.20(4H, m), 3.60-3.85(1H, m), 3.76(3H, s), 4.04(2H, s), 4.21(2H, t, J=6.6Hz), 6.57(1H, d, J=2.0Hz), 6.71(1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 7.00(1H, d, J=8.6Hz), 7.30-7.60(3H, m), 7.85-8.15(2H, m).
(3) (2)의 화합물 0.4 g을 염화메틸렌 4 ㎖에 용해시키고, 계피산 0.2 g 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 0.29 g을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 아세트산에틸 30 ㎖를 가하고, 10% 시트르산 수용액 15 ㎖, 포화 식염수 15 ㎖로 세정하고, 건조(Na2SO4에 의함)한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 진류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-신나모일-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 0.49 g을 얻었다.
IR ν(Nujol)㎝-1; 1788, 1734, 1639, 1616.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 2.36(3H, s), 2.96(2H, t, J=6.4Hz), 3.00-3.30(2H, br), 3.61(3H, s), 4.22(2H, t, J=6.4Hz), 4.60-5.65(3H, m), 6.60-6.85(2H, m), 6.97(1H, d, J=15.1Hz), 7.06(1H, d, J=8.1Hz), 7.25-8.75(8H, m), 7.76(1H, d, J=8.1Hz), 7.85-8.10(2H, m), 12.20-13.00(1H, br).
(4) (3)의 화합물 0.47 g을 테트라히드로푸란-메탄올(3:1)의 혼액 11 ㎖에 용해시키고, 1M 수산화리튬 수용액 2.59 ㎖를 가하고, 50℃에서 30분간 교반하였다. 10% 시트르산 수용액으로 산성화하여, 용액을 감압하에 농축하였다. 석출되는 결정을 여과로 취하여 표제 화합물 0.45 g을 얻었다.
IR ν(Nujol)㎝-1; 1740, 1641, 1612, 1578, 1553, 1506.
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm); 2.36(3H, s), 2.75-3.25(2H, br), 2.92(2H, t, J=6.4Hz), 4.20(2H, t, J=6.4Hz), 4.40-5.60(3H, m), 6.70-6.95(2H, m), 7.12(1H, d, J=8.4Hz), 7.30-8.10(12H, m), 12.20-13.00(1H, br).
실시예 4
7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산
(1) 7-히드록시-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산에틸에스테르 81 ㎎을 톨루엔 2 ㎖에 용해시키고, 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에탄올 메탄술폰산에스테르 115 ㎎, 탄산칼륨 112 ㎎, 테트라에틸암모늄플루오라이드 수화물 21 ㎎을 가하고, 80℃에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물 10 ㎖를 가하고, 아세트산에틸 20 ㎖로 추출하고, 포화 식염수 20 ㎖로 세정하고, 건조(Na2SO4에 의함)한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산에틸에스테르 87 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 1.02(3H, t, J=7.1Hz), 2.37(3H, s), 2.97(2H, t, J=6.7Hz), 3.23(2H, d, J=4.1Hz), 3.98(2H, q, J=7.1Hz), 4.24(2H, t, J=6.7Hz), 4.52(2H, s), 4.74(1H, t, J=4.1Hz), 6.6-7.6(11H, m), 7.8-8.1(2H, m).
(2) (1)의 화합물 87 ㎎을 테트라히드로푸란-메탄올(3:1)의 혼액 2 ㎖에 용해시키고, 1M 수산화리튬 수용액 0.54 ㎖를 가하고, 50℃에서 2시간 교반하였다. 10% 시트르산 수용액으로 산성화하여, 용액을 감압하에 농축하였다. 석출되는 결정을 여과로 취하여 표제 화합물 65 ㎎을 얻었다.
IR ν(Nujol)㎝-1; 1717, 1599, 1504, 1460, 1377, 750, 718, 691.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 2.31(3H, s), 2.88(2H, t, J=6.3Hz), 3.22(2H, d, J=3.6Hz), 4.09(2H, t, J=6.3Hz), 4.45(2H, s), 4.68(1H, t, J=3.6Hz), 6.6-7.6(11H, m), 7.8-8.1(2H, m).
실시예 1-4에 따라 이하의 화합물을 합성하였다.
실시예 5
2-(2,4-헥사디에노일)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르
IR ν(neat) ㎝-1; 1740, 1653, 1626, 1601.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 1.85(3H, d, J=5.1Hz), 2.36(3H, s), 2.96(2H, t, J=6.8Hz), 3.00-3.25(2H, m), 3.59(3H, s), 4.22(2H, t, J=6.8Hz), 4.50-5.60(3H, m), 5.95-6.55(3H, m), 6.60-6.85(3H, m), 7.04(1H, d, J=8.4Hz), 7.15-7.35(1H, m), 7.35-7.65(3H, m), 7.80-8.15(2H, m).
실시예 6
2-(2,4-헥사디에노일)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산
IR ν(Nujol) ㎝-1; 1738, 1651, 1616, 1545, 1506.
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm); 1.82(3H, d, J=4.4Hz), 2.36(3H, s), 2.75-3.25(2H, br), 2.91(2H, t, J=6.4Hz), 4.19(2H, t, J=6.4Hz), 4.35-5.30(3H, m), 6.00-6.70(3H, m), 6.82(2H, s), 6.90-7.30(1H, m), 7.10(1H, d, J=8.1Hz), 7.35-7.65(3H, m), 7.80-8.05(2H, m), 12.20-13.30(1H, br).
실시예 7
7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(2,4-옥타디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산
IR ν(Nujol) ㎝-1; 1739, 1647, 1616, 1576, 1553.
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm); 0.89(3H, t, J=7.3Hz), 1.42(2H, m), 1.95-2.30(2H, m), 2.35(3H, s), 2.70-3.20(2H, br), 2.91(2H, t, J=6.6Hz), 4.18(2H, t, J=6.6Hz), 4.40-5.30(3H, m), 6.00-7.30(5H, m), 6.81(1H, s), 7.09(1H, d, J=7.8Hz), 7.35-7.65(3H, m), 7.75-8.05(2H, m).
실시예 8
2-(2-헥시노일)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산
IR ν(Nujol) ㎝-1; 2235, 1732, 1634, 1583, 1553, 1506.
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm); 0.95, 1.00(3H, t, t, J=6.6Hz), 1.30-1.75(2H, m), 2.70-3.30(4H, br), 2.91(2H, t, J=6.6Hz), 4.19(2H, t, J=6.6Hz), 4.40-5.30(3H, m), 6.60-6.95(2H, m), 7.11(1H, d, J=7.9Hz), 7.35-7.70(3H, m), 7.80-8.05(2H, m), 12.20-13.00(1H, br).
실시예 9
7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(2-옥소-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산
IR ν(Nujol) ㎝-1; 1743, 1719, 1623, 1605.
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm); 1.01, 1.06(3H, t, t, J=7.0Hz), 2.35(3H, s), 2.80(2H, q, J=7.0Hz), 2.91(2H, t, J=6.4Hz), 3.09(2H, d, J=4.3Hz), 4.18(2H, t, J=6.4Hz), 4.40-5.15(3H, m), 6.65-6.90(2H, m), 7.11(1H, d, J=8.1Hz), 7.35-7.65(3H, m), 7.70-8.00(2H, m).
실시예 10
2-에톡시옥살릴-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산
IR ν(Nujol) ㎝-1; 1738, 1661, 1614, 1587, 1553,1504.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 1.28, 1.36(3H, t, t, J=6.8Hz), 2.32(3H, s), 2.86(2H, br-t), 2.95-3.40(2H, m), 4.01(2H, br-t), 4.37, 4.45(2H, q, q, J=6.8Hz), 4.60-5.10(2H, m), 5.10-5.40(1H, m), 6.40-6.80(2H, m), 7.03(1H, d, J=7.2Hz), 7.30-7.55(3H, m), 7.70-8.05(3H, m).
실시예 11
7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(2-옥테노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산
IR ν(Nujol) ㎝-1; 1740, 1653, 1612, 1553, 1506.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 0.89(3H, br-t), 1.10-1.75(6H, m), 2.00-2.50(2H, br-t), 2.32(3H, s), 2.88(2H, br-t), 2.95-3.40(2H, m), 4.07(2H, br-t), 4.50-5.10(2H, m), 5.35-5.65(1H, m), 6.31(1H, d, J=14.8Hz), 6.55-7.20(3H, m), 7.04(1H, d, J=7.9Hz), 7.30-7.55(3H, m), 7.70-8.05(2H, m), 8.05-8.40(1H, br).
실시예 12
2-벤조일아미노-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산
(1) 실시예 3 (2)의 화합물 5 g을 6M 염산 20 ㎖ 및 메탄올 15 ㎖의 혼액에 용해한 후, 빙냉하에서 아질산나트륨 2.2 g을 분할 첨가하고, 그 후 실온에서 15시간 교반하였다. 물 300 ㎖를 가하고, 아세트산에틸 300 ㎖로 추출하고, 아세트산에틸 층을 포화 식염수 100 ㎖로 세정하고, 건조(Na2SO4에 의함)한 후, 감압하에 아세트산에틸을 증류 제거하였다. 얻어진 결정성 잔류물에 이소프로필에테르를 가하고, 여과하여 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-니트르소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르의 결정 3.17 g을 얻었다.
IR ν(Nujol) ㎝-1; 1742, 1639, 1612, 1553, 1508.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 2.36(3H, s), 2.96(2H, t, J=6.6Hz), 3.20-3.50(2H, m), 3.62(3H, s), 4.21(2H, t, J=6.6Hz), 4.50, 5.08(2H, ABq, J=19.2Hz), 5.80-6.00(1H, m), 6.60-6.90(2H, m), 7.08(1H, d, J=8.3Hz), 7.25-7.55(3H, m), 7.80-8.10(2H, m).
(2) (1)의 화합물 3.15 g을 50% 아세트산 30 ㎖에 현탁하고, 아연 분말 1.95 g을 가하고, 50℃에서 45분간 교반하였다. 물 300 ㎖를 가하고, 탄산수소나트륨으로 중화한 후, 아세트산에틸 500 ㎖를 가하고, 불용물을 여과하였다. 2층을 분리하고, 아세트산에틸 층을 포화 식염수 300 ㎖로 세정하고, 건조(Na2SO4에 의함)한 후, 감압하에 아세트산에틸을 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-아미노-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 1.88 g을 얻었다.
IR ν(neat) ㎝-1; 3342, 1738, 1641, 1614, 1555, 1504.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 2.36(3H, s), 2.94(2H, t, J=6.8Hz), 2.95-3.20(2H, m), 3.36(2H, br-s), 3.60-3.90(1H, m), 3.74(3H, s), 3.95-4.35(4H, m), 6.55(1H, d, J=2.3Hz), 6.71(1H, dd, J=2.3, 8.4Hz), 7.00(1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.60(3H, m), 7.80-8.15(2H, m).
(3) (2)의 화합물 0.5 g을 염화메틸렌 5 ㎖에 용해시키고, 빙냉하에 트리에 틸아민 0.22 ㎖ 및 벤조일염화물 0.16 ㎖를 가하고, 실온에서 20분간 교반하였다. 아세트산에틸 30 ㎖를 가하고, 10% 시트르산 수용액 20 ㎖, 포화 식염수 20 ㎖로 세정하고, 건조(Na2SO4에 의함)한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 결정성 잔류물에 이소프로필 에테르를 가하고, 여과하여 2-벤조일아미노-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르의 결정 0.48 g을 얻었다.
IR ν(Nujol) ㎝-1; 3229, 1732, 1645, 1622, 1580, 1553, 1508.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 2.36(3H, s), 2.95(2H, t, J=6.8Hz), 3.00-3.50(2H, m), 3.66(3H, s), 4.00-4.45(5H, m), 6.55(1H, d, J=2.3Hz), 6.72(1H, dd, J=2.3, 8.4Hz), 7.01(1H, d, J=8.4Hz), 7.15-7.60(6H, m), 7.60-7.80(2H, m), 7.80-8.10(2H, m), 8.21(1H, br-s).
(4) (3)의 화합물 0.45 g을 테트라히드로푸란-메탄올(3:1)의 혼액 11 ㎖에 용해시키고, 1M 수산화리튬 수용액 2.64 ㎖를 가하고, 50℃에서 30분간 교반하였다. 10% 시트르산 수용액으로 산성화하여, 용액을 감압하에 농축하였다. 석출되는 결정을 여과하여 표제 화합물 0.36 g을 얻었다.
IR ν(Nujol) ㎝-1; 3258, 1761, 1713, 1639, 1612, 1580, 1555, 1502.
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm); 2.34(3H, s), 2.65-3.20(4H, m), 3.80-4.50(5H, m), 6.55-6.90(2H, m), 7.06(1H, d, J=8.6Hz), 7.20-8.15(10H, m), 9.77(1H, br- s).
실시예 1-4, 12에 따라 이하의 화합물을 합성하였다.
실시예 13
2-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산
IR ν(Nujol) ㎝-1; 3341, 1703, 1624, 1553, 1504.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 1.16(9H, s), 2.35(3H, s), 2.92(2H, br-t), 2.95-3.20(2H, m), 3.60-3.90(1H, m), 4.04(2H, br-s), 4.13(2H, br-t), 6.59(1H, br-s), 6.71(1H, br-d), 7.02(1H, d, J=8.4Hz), 7.2O-7.55(3H, m), 7.70(1H, br-s), 7.80-8.10(2H, m), 8.50-10.20(1H, br).
실시예 14
2-t-부톡시카르보닐아미노-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산
IR ν(Nujol) ㎝-1; 3350, 1715, 1645, 1614, 1553, 1504.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 1.45(9H, s), 2.36(3H, s), 2.90-3.40(2H, m), 2.94(2H, t, J=6.1Hz), 4.08(2H, br-s), 4.18(2H, t, J=6.1Hz), 6.25(1H, br-s), 6.63(1H, d, J=1.8Hz), 6.75(1H, dd, J=1.8, 8.6Hz), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 7.30-7.55(3H, m), 7.80-8.10(2H, m).
실시예 15
7-{2-[2-(4-t-부틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르
IR ν(Nujol) ㎝-1; 1744, 1653, 1626, 1603, 1504.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 1.33(9H, s), 1.85(3H, d, J=5.1Hz), 2.35(3H, s), 2.95(2H, t, J=6.6Hz), 3.05-3.25(2H, m), 3.59(3H, s), 4.20(2H, t, J=6.6Hz), 4.50-5.60(3H, m), 6.05-6.45(3H, m), 6.60-6.85(2H, m), 7.04(1H, d, J=8.1Hz), 7.15-7.40(1H, m), 7.43, 7.89(4H, ABq, J=8.6Hz).
실시예 16
7-{2-[2-(4-t-부틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 t-부틸아민염
실시예 15의 화합물 470 ㎎을 테트라히드로푸란-메탄올(3:1)의 혼액 10 ㎖에 용해시키고, 1M 수산화리튬 수용액 2.6 ㎖를 가하고, 50℃에서 30분간 교반하였다. 10% 시트르산 수용액으로 산성화하여, 용액을 감압하에 농축하고, 석출되는 결정을 여과하여 취하였다. 얻어진 결정을 에틸 에테르 5 ㎖에 용해시키고, t-부틸아민 0.11 ㎖ 및 디이소프로필 에테르 20 ㎖를 가하고, 실온에서 20분간 교반하였다. 석출 결정을 여과로 수거하여 표제 화합물 390 ㎎을 얻었다.
IR ν(Nujol) ㎝-1; 3396, 1651, 1634, 1558, 1506.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 0.97(9H, s), 1.33(9H, s), 1.65-1.95(3H, m), 2.35(3H, s), 2.80-3.20(2H, m), 2.93(2H, t, J=6.6Hz), 4.16(2H, t, J=6.6Hz), 4.40-5.20(3H, m), 5.95-6.45(3H, m), 6.45-7.30(7H, m), 7.42, 7.88(4H, ABq, J=8.4Hz).
실시예 1-4, 16에 따라 이하의 화합물을 합성하였다.
실시예 17
2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 t-부틸아민염
IR ν(Nujol) ㎝-1; 2731, 2635, 2542, 1653, 1620, 1587, 1506.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 1.02(9H, s), 1.60-2.10(3H, m), 2.38(3H, s), 2.65-3.40(2H, m), 2.95(2H, t, J=6.4Hz), 4.17(2H, t, J=6.4Hz), 4.30-5.20(3H, m), 5.60-7.35(10H, m), 7.65, 8.06(4H, ABq, J=8.4Hz).
실시예 18
7-{2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 t-부틸아민염
IR ν(Nujol) ㎝-1; 3393, 2735, 2631, 2546, 1651, 1599, 1556.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 0.96(9H, s), 1.83(3H, br-d), 2.35(3H, s), 2.80-3.30(2H, m), 2.92(2H, t, J=6.5Hz), 4.16(2H, t, J=6.5Hz), 4.35-5.20(3H, m), 5.94-6.41(3H, m), 6.41-7.36(9H, m), 7.80-8.10(2H, m).
실시예 19
2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(4-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 t-부틸아민염
IR ν(Nujol) ㎝-1; 3393, 1651, 1616, 1585, 1556, 1501.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 0.98(9H, s), 1.60-2.00(3H, m), 2.33(3H, s), 2.80-3.30(2H, m), 2.92(2H, t, J=6.6Hz), 3.83(3H, s), 4.15(2H, t, J=6.6Hz), 4.45-5.20(3H, m), 5.80-6.40(6H, m), 6.55-6.80(2H, m), 6.85-7.00(1H, m), 6.92, 7.89(4H, ABq, J=9.0Hz), 7.05-7.40(1H, m).
실시예 20
2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 t-부틸아민염
IR ν(Nujol) ㎝-1; 3348, 1652, 1622, 1558, 1504.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 1.01(9H, s), 1.60-2.00(3H, m), 2.35(6H, s), 2.70-3.40(4H, m), 4.16(2H, br-t), 4.40-5.20(2H, m), 5.60-6.45(7H, m), 6.50- 6.80(2H, m), 6.85-7.20(2H, m), 7.21, 7.85(4H, ABq, J=8.1Hz).
실시예 21
7-{2-[2-(4-클로로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 t-부틸아민염
IR ν(Nujol)cm-1; 3418, 2855, 2735, 2631, 2546, 1651, 1622, 1587.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 0.99(9H, s), 1.84(3H, d, J=4.9Hz), 2.35(3H, s), 2.93(2H, t, J=6.6Hz), 2.90-3.28(2H, m), 4.16(2H, t, J=6.6Hz), 4.43-5.20(3H, m), 5.50-6.10(3H, br), 6.10-6.42(3H, m), 6.51-6.77(2H, m), 6.85-7.20(2H, m), 7.37(2H, d, J=8.6Hz), 7.89(2H, d).
실시예 22
7-{2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 t-부틸아민염
IR ν(Nujol) ㎝-1; 1651, 1626, 1556, 1504.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 1.00(9H, s), 1.60-2.05(3H, m), 2.35(3H, s), 2.70-3.40(4H, m,), 3.91, 3.94(6H, s, s), 4.16(2H, t, J=6.4Hz), 4.45-5.20(3H, m), 5.80-7.40(11H, m), 7.40-7.70(2H, m).
실시예 23
7-{2-[2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4- 헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 t-부틸아민염
IR ν(Nujol) ㎝-1; 3396, 1651, 1622, 1556, 1504.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 0.97(9H, s), 1.86(3H, m), 2.33(3H, s), 2.80-3.25(2H, m), 2.91(2H, t, J=6.6Hz), 4.15(2H, t, J=6.6Hz), 4.30-5.25(1H, m), 5.98(2H, s), 6.00-6.55(3H, m-), 6.00-7.35(8H, m), 7.40-7.65(2H, m).
실시예 24
2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(4-히드록시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 t-부틸아민염
IR ν(Nujol) ㎝-1; 3099, 2733, 2633, 2544, 1651, 1614, 1556.
1H-NMR(DMSO-d6+CDCl3) δ(ppm); 1.11(9H, s), 1.78(3H, d, J=4.4Hz), 2.29(3H, s), 2.70-5.20(13H, m), 5.97-6.52(3H, m), 6.52-6.26(6H, m), 7.69(2H, d, J=8.3Hz).
실시예 25
2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(o-톨릴)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 t-부틸아민염
IR ν(Nujol) ㎝-1; 1651, 1638, 1622, 1599, 1587, 1553, 1506.
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm); 1.11(9H, s), 1.70-1.90(3H, br-d), 2.36(3H, s), 2.61(3H, s), 2.70-3.40(2H, m), 2.91(2H, t, J=6.3Hz), 4.16(2H, t, J=6.3Hz), 4.40-5.20(3H, m), 5.40-8.30(3H, br), 5.90-6.80(2H, m), 6.99(1H, d, J=6.3Hz), 7.15-7.50(4H, m), 7.75-7.95(1H, m).
실시예 26
7-{2-[2-(4-벤질옥시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 t-부틸아민염
IR ν(Nujol) ㎝-1; 1653, 1612, 1553.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 0.98(9H, s), 1.65-1.95(3H, m), 2.33(3H, s), 2.80-3.40(2H, m), 2.91(2H, t, J=6.4Hz), 4.16(2H, t, J=6.4Hz), 4.30-5.10(2H, m), 5.60-6.45(7H, m), 6.50-6.80(2H, m), 6.85-7.10(1H, m), 6.99, 7.89(4H, ABq, J=8.8Hz), 7.15-7.70(6H, m).
실시예 27
2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(4-이소프로필페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 t-부틸아민염
IR ν(Nujol) ㎝-1; 3402, 1651, 1622, 1556, 1504.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 0.98(9H, s), 1.26(6H, d), 1.70-1.95(3H, m), 2.34(3H, s), 2.70-3.30(3H, m), 2.93(2H, t, J=6.8Hz), 4.16(2H, t, J=6.8Hz,), 4.40-5.30(3H, m), 5.80-7.40(10H, m), 7.26, 7.88(4H, ABq, J=8.4Hz).
실시예 28
7-{2-[2-(2,4-디메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 t-부틸아민염
IR ν(Nujol) ㎝-1; 2745, 2637, 2546, 1651, 1620, 1597, 1587, 1506.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 0.98(9H, s), 1.60-1.95(3H, m), 2.34(6H, s), 2.60(3H), 2.75-3.35(2H, m), 2.93(2H, t, J=6.6Hz), 4.17(2H, t, J=6.6Hz), 4.40-5.25(3H, m), 5.95-6.40(3H, m), 6.40-7.40(7H, m), 7.79(1H, d, J=8.6Hz).
실시예 29
2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(4-니트로페닐)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 t-부틸아민염
IR ν(Nujol) ㎝-1; 3404, 2729, 2623, 2532, 1653, 1603, 1553, 1520.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 1.02(9H, s), 1.83(3H, d, J=4.1Hz), 2.40(3H, s), 2.96(2H, t, J=6.1Hz), 2.97-3.32(2H, m), 4.18(2H, t, J=6.1Hz-), 4.41-5.18(3H, m), 5.49-6.40(6H, br), 6.50-6.80(2H, m), 6.88-7.39(2H, m), 8.09(2H, d, J=9.0Hz), 8.27(2H, d, J=9.0Hz).
실시예 30
7-{2-[2-(4-아미노페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 t-부틸아민염
IR ν(Nujol) ㎝-1; 3341, 3227, 2733, 2635, 2546, 1651, 1612, 1583, 1556, 1502.
1H-NMR(CDCl3-DMSO-d6) δ(ppm); 1.03(9H, s), 1.65-2.00(3H, m), 2.32(3H, s), 2.70-3.30(2H, m), 2.89(2H, t, J=6.6Hz), 4.14(2H, t, J=6.6Hz), 4.30-5.80(6H, m), 5.95-6.45(3H, m), 6.45-7.45(6H, m), 7.72(2H, ABq, J=8.4Hz).
실시예 31
7-{2-[2-(4-디메틸아미노페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 t-부틸아민염
IR ν(Nujol) ㎝-1; 3398, 2741, 2635, 2548, 1651, 1614, 1556.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 1.00(9H, s), 1.84(3H, d, J=5.3Hz), 2.32(3H, s), 2.70-3.38(4H, m), 2.99(6H, s), 4.15(2H, t, J=6.7Hz), 4.30-5.16(3H, m), 5.47-6.45(6H, m), 6.53-7.40(8H, m), 7.82(2H, d, J=8.7Hz).
실시예 32
2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 t-부틸아민염
IR ν(Nujol) ㎝-1; 1655, 1626, 1595, 1545, 1504.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 0.98(9H, s), 1.6O-2.05(3H, m), 2.20(6H, s), 2.29, 2.34(6H, s, s), 2.75-3.40(4H, m), 4.19(2H, t, J=6.8Hz), 4.45-5.25(3H, m), 5.80-7.40(12H, m).
참고예 1
2-t-부톡시카르보닐-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산에틸에스테르
(1) 3,5-디요오도-L-티로신·2수화물 25 g을 진한 염산 250 ㎖에 현탁하고, 1,2-디메톡시에탄 18 ㎖ 및 37% 포르말린 20 ㎖를 차례로 가하고, 30분 동안 75℃까지 승온하였다. 반응액에 추가로 진한 염산 120 ㎖, 1,2-디메톡시에탄 9 ㎖ 및 37% 포르말린 10 ㎖를 가하고, 75℃에서 18시간 교반하였다. 석출 결정을 여과하여 취하고, 1,2-디메톡시에탄 20 ㎖로 세정하여 7-히드록시-6,8-디요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 염산염 12.8 g을 얻었다.
IR ν(Nujol)cm-1; 1751, 1599, 1578.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 3.00-3.30(2H, m), 4.05(2H, s), 4.30(1H, dd, J=5.9, 9.5Hz), 7.71(1H, s).
(2) (1)의 화합물 12.8 g을 에탄올 500 ㎖에 현탁하고, 진한 염산 10 ㎖를 가하고, 15시간 환류하였다. 감압하에 에탄올을 증류 제거하고, 아세트산에틸 300 ㎖를 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 100 ㎖, 포화 식염수 100 ㎖로 세정하였다. 건조(Na2SO4에 의함)한 후, 감압하에 아세트산에틸을 증류 제거하여 7-히드록시-6,8-디요오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산에틸에스테르 11.11 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 1.29(3H, t, J=7.0Hz), 2.80-3.00(2H, m), 3.30-4.10(5H, m), 4.23(2H, q, J=7.0Hz), 7.46(1H, s).
(3) 10% Pd-C 350 ㎎을 메탄올 60 ㎖에 현탁시키고, 트리에틸아민 2.0 ㎖ 및 (2)의 화합물 2.8 g을 가하고, 실온에서 3.0 kgf/㎠로 3시간 동안 접촉 수소 첨가하였다. Pd-C를 여과하고 감압하에 메탄올을 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 100 ㎖를 가하고, 포화 식염수 100 ㎖로 세정하였다. 건조(Na2SO4에 의함)한 후, 감압하에 아세트산에틸을 증류 제거하여 7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산에틸에스테르 1.14 g을 얻었다.
IR ν(Nujol) ㎝-1; 1732, 1607, 1516.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 1.28(3H, t, J=7.0Hz), 2.80-3.10(3H, m), 3.60-3.80(1H, m), 3.97(2H, s), 4.05-4.20(4H, m), 6.43(1H, s), 6.50-6.80(1H, m), 6.92(1H, d, J=8.4Hz).
(4) (3)의 화합물 1.13 g을 테트라히드로푸란 20 ㎖에 용해시키고, 디-t-부틸 디카르보네이트 1.5 g을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 아세트 산에틸 30 ㎖를 가하고, 포화 식염수 20 ㎖로 세정하고, 건조(Na2SO4에 의함)한 후, 감압하에 아세트산에틸을 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.51 g을 얻었다.
IR ν(Nujol) ㎝-1; 3260, 1756, 1671, 1615, 1506.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 1.29(3H, t, J=7.0Hz), 1.47(9H, s), 3.08(2H, d, J=5.2Hz), 4.21(2H, q, J=7.0Hz), 4.41(1H, d, J=15.5Hz), 4.60-5.25(1H, m), 4.65(1H, d, J=15.5Hz), 5.00-6.00(1H, br), 6.50-6.80(2H, m), 6.98(1H, d, J=8.1Hz).
참고예 2
2-t-부톡시카르보닐-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르
참고예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
IR ν(Nujol) ㎝-1; 3261, 1755, 1672, 1614, 1506.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 1.47(9H, s), 3.08(2H, d, J=5.2Hz), 3.63(3H, s), 4.40(1H, d, J=16.5Hz), 4.60-5.25(1H, m), 4.66(1H, d, J=16.5Hz), 5.60-6.60(1H, br), 6.50-6.80(2H, m), 6.99(1H, d, J=8.1Hz).
참고예 3
7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스 테르
참고예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
IR ν(Nujol) ㎝-1; 3279, 1736, 1618, 1580.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 2.70-3.35(3H, m), 3.60-3.90(1H, m), 3.77(3H, s), 4.03(2H, s), 6.49(1H, d, J=2.4Hz), 6.64(1H, dd, J=2.4, 7.9Hz), 6.96(1H, d, J=7.9Hz).
참고예 4
2-(2,4-헥사디에노일)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르
(1) 7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 1.24 g을 염화메틸렌 25 ㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 5.0 ㎖를 가하고, 빙냉하에서 2,4-헥사디에노일 염화물 2.1 ㎖를 적가하였다. 이것을 같은 온도로 15분간 교반한 후, 10% 시트르산 수용액 20 ㎖, 포화 탄산수소나트륨 수용액 20 ㎖, 포화 식염수 20 ㎖로 세정하고, 건조(Na2SO4에 의함)한 후, 감압하에 염화메틸렌을 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 유상물 1.04 g을 메탄올 20 ㎖에 용해시키고, 실온에서 1M 수산화리튬 수용액 3.0 ㎖를 1시간에 걸쳐 분할 첨가하였다. 10% 시트르산 수용액으로 산성화한 후, 아세트산에틸 50 ㎖로 추출하였다. 아세트산에틸 층을 포화 식염수 20 ㎖로 세정하고, 건조(Na2SO4에 의함)한 후, 감압하에 아세트산에틸을 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.65 g을 얻었다.
IR ν(neat) ㎝-1; 3184, 1734, 1576, 1506.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 1.84(3H, d, J=5.0Hz), 2.80-3.40(2H, m), 3.59(3H, s), 4.30-5.10(2H, m), 5.30-5.60(1H, m), 5.70-6.50(4H, m), 6.64(1H, s), 6.68(1H, d, J=7.9Hz), 6.99(1H, d, J=7.9Hz), 7.15-7.50(1H, m).
참고예 5
2-(2-헵테노일)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르
7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 0.9 g을 염화메틸렌 10 ㎖에 용해시키고, 2-헵텐산 1.39 g 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 2.08 g을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 염화메틸렌 20 ㎖을 가하고, 10% 시트르산 수용액 20 ㎖ 및 포화 식염수 20 ㎖로 순차 세정하고, 건조(Na2S04에 의함)한 후, 감압하에 염화메틸렌을 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.15 g을 얻었다.
IR ν(neat) ㎝-1; 3265, 1740, 1655, 1593, 1508.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 0.90(3H, br-t), 1.10-1.70(4H, m), 1.90-2.40(2H, m), 3.00-3.40(2H, m), 3.59(3H, s), 4.35-5.65(4H, m), 6.36(1H, d, J=15.2Hz), 6.55-6.80(1H, m), 6.64(1H, s), 6.80-7.20(1H, m), 6.99(1H, d, J=7.9Hz).
참고예 6
7-히드록시-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산에틸에스테르
(1) 4-메톡시-2-메틸안식향산에틸 4.48 g을 사염화탄소 90 ㎖에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 4.52 g 및 과산화벤조일 0.13 g을 가하고, 5시간 환류한 후, 실온에서 추가로 10시간 교반하였다. 불용물을 여과한 후, 감압하에 사염화탄소를 증류 제거하고, 잔류물에 에테르 50 ㎖를 가하고, 2.5M 수산화나트륨 수용액 30 ㎖ 및 포화 식염수 50 ㎖로 순차 세정한 후, 건조(Na2SO4에 의함)하였다. 감압하에 에테르를 증류 제거하여 분말 6.30 g을 얻었다.
얻어진 분말 6.30 g 및 N-페닐글리신에틸에스테르 3.72 g을 2,6-루티딘 2.44 g에 용해시켜 90℃에서 2시간 교반하였다. 방냉후, 물 50 ㎖를 가하고, 아세트산에틸 30 ㎖로 2회 추출하였다. 아세트산에틸 층을 합하고, 1M 염산 30 ㎖, 포화 식염수 50 ㎖로 순차 세정하고, 건조(Na2SO4에 의함)한 후, 감압하에 아세트산에틸을 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[(에톡시카르보닐메틸-페닐-아미노)메틸]-4-메톡시안식향산에틸에스테르 4.16 g을 얻었다.
IR ν(neat) ㎝-1; 1747, 1707, 1605, 1506, 1261, 1184, 1128, 1036, 750, 692.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.38(3H, t, J=7.1Hz), 3.74(3H, s), 4.11(2H, s), 4.21(2H, q, J=7.1Hz), 4.33(2H, q, J=7.1Hz), 5.01(2H, s), 6.5-6.9(4H, m), 7.0-7.3(3H, m), 8.04(1H, d, J=8.6Hz).
(2) (1)의 화합물 4.11 g을 벤젠 250 ㎖에 용해시키고, 수소화나트륨(60% 오일 현탁액) 1.77 g을 가하고, 15분간 교반한 후, 에탄올 0.25 ㎖를 가하고, 추가로 6시간 환류하였다. 과잉의 수소화나트륨을 아세트산으로 중화하고, 반응액을 5% 시트르산 수용액 50 ㎖, 포화 탄산수소나트륨 수용액 50 ㎖ 및 포화 식염수 50 ㎖로 순차 세정하고, 건조(Na2SO4에 의함)한 후, 감압하에 벤젠을 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-메톡시-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산에틸에스테르 2.39 g을 얻었다.
IR ν(Nujol) ㎝-1; 1641, 1611, 1556, 1327, 1283, 1248, 1101, 1018, 822, 762.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 1.09(3H, t, J=7.1Hz), 3.77(3H, s), 4.20(2H, q, J=7.1Hz), 4.24(2H, s), 5.19, 11.86(1H, s, s), 6.5-7.4(7H, m), 7.71, 8.06(1H, d, d, J=8.6, 8.6Hz).
(3) (2)의 화합물 500 ㎎을 에탄올 10 ㎖에 현탁하고, 빙냉하에 수소화붕소 나트륨 58 ㎎을 가하고, 20분 교반한 후, 추가로 실온에서 3시간 교반하였다. 감압하에 에탄올을 증류 제거하고, 1M 염산 10 ㎖를 가하고, 아세트산에틸 30 ㎖로 추출하였다. 아세트산에틸 층을 포화 식염수 20 ㎖로 세정하고, 건조(Na2SO4에 의함)한 후, 감압하에 아세트산에틸을 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-히드록시-7-메톡시-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산에틸에스테르 490 ㎎을 얻었다.
IR ν(neat) ㎝-1; 3800-3200, 1732, 1599, 1504, 1462, 1381, 1277, 752, 692.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 0.98(3H, t, J=7.0Hz), 3.80(3H, s), 3.9-4.2(2H, m), 4.2-4.7(2H, m), 4.8-5.2(2H, m), 6.6-7.0(5H, m), 7.2-7.5(2H, m), 7.59(1H, d, J=8.4Hz).
(4) 10% Pd-C(wet) 150 ㎎을 아세트산 10 ㎖에 현탁하고, (3)의 화합물 490 ㎎, 진한 염산 1.0 ㎖를 가하고, 40℃에서 4 kgf/㎠로 6시간 수소 첨가하였다. Pd-C를 여과하고, 감압하에 아세트산을 증류 제거한 후, 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액로 중화하였다. 아세트산에틸 20 ㎖로 추출하고, 아세트산에틸 층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 100 ㎖ 및 포화 식염수 100 ㎖로 순차 세정하고, 건조(Na2SO4에 의함)한 후, 감압하에 아세트산에틸을 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-메톡시-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소 퀴놀린-3-카르복실산에틸에스테르 205 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 1.03(3H, t, J=7.0Hz), 3.25(2H, d, J=4.4Hz), 3.79(3H, s), 3.99(2H, q, J=7.0Hz), 4.56(2H, s), 4.76(1H, t, J=4.4Hz), 6.6-7.4(8H, m).
(5) (4)의 화합물 205 ㎎을 염화메틸렌 4 ㎖에 용해시키고, -10℃ 이하에서 삼브롬화붕소 0.12 ㎖를 가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 빙냉하에 염화메틸렌 20 ㎖ 및 2M 염산 10 ㎖를 가하고, 2층을 분리하였다. 염화메틸렌 층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 20 ㎖ 및 포화 식염수 20 ㎖로 순차 세정하고, 건조(Na2SO4에 의함)한 후, 감압하에 염화메틸렌을 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 100 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 1.05(3H, t, J=7.1Hz), 3.23(2H, d, J=4.1Hz), 4.01(2H, q, J=7.1Hz), 4.50(2H, s), 4.75(1H, t, J=4.1Hz), 5.01(1H, br-s), 6.6-7.5(8H, m).
참고예 7
2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에탄올 메탄술폰산에스테르
염화메틸렌 200 ㎖에 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에탄올 20 g 및 트리에틸아민 19.2 ㎖을 가하고, 0℃에서 메탄술포닐 염화물 9.52 ㎖를 적가한 후, 동일 온도에서 15분간 교반하였다. 10% 시트르산 수용액 200 ㎖, 포화 탄산수소나트륨 수 용액 100 ㎖, 포화 식염수 100 ㎖로 세정하고, 건조(Na2SO4에 의함)한 후, 감압하에 염화메틸렌을 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 21.45 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 2.53(3H, s), 2.94(3H, s), 2.94(2H, t, J=7.0Hz), 4.52(2H, t, J=7.0Hz), 7.30-7.50(3H, m), 7.80-8.10(2H, m).
참고예 8
2-[2-(4-이소프로필페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에탄올 메탄술폰산에스테르
(1) 4-이소프로필벤즈아미드 20.8 g을 톨루엔 70 ㎖에 현탁시키고, 4-브로모프로피오닐아세트산메틸에스테르 24.2 g을 가하고, 14시간 환류하였다. 불용물을 여과하고, 아세트산에틸 50 ㎖를 가하고, 물 50 ㎖, 포화 식염수 50 ㎖로 순차 세정하였다. 건조(Na2SO4에 의함)후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 결정질 잔류물에 이소프로필 에테르를 가하고, 여과하여 2-[2-(4-이소프로필페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]아세트산메틸에스테르 6.57 g을 얻었다.
IR ν(neat) ㎝-1; 1744, 1643, 1614, 1582, 1556.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 1.26(6H, d, J=6.8Hz), 2.34(3H, s), 2.93(1H, heptet, J=6.8Hz), 3.56(2H, s), 3.71(3H, s), 7.26, 7.00(4H, ABq, J=8.3Hz).
(2) (1)의 화합물 6.5 g을 테트라히드로푸란 130 ㎖에 용해시키고, 0℃에서 수소화리튬알루미늄 0.9 g을 분할 첨가하고, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 아세트산에틸 100 ㎖ 및 물 50 ㎖를 가하고, 불용물을 여과하고, 2층을 분리하였다. 아세트산에틸 층을 물 100 ㎖, 포화 식염수 70 ㎖로 순차 세정하고, 건조(Na2SO4에 의함)한 후, 감압하에 아세트산에틸을 증류 제거하였다. 얻어진 결정질 잔류물에 n-헥산-이소프로필 에테르(1:1)의 혼액을 가하고, 여과하여 2-[2-(4-이소프로필페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에탄올 3.25 g을 얻었다.
IR ν(neat) ㎝-1; 3088, 1697, 1508.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 1.26(6H, d, J=7.0Hz), 2.28(3H, s), 2.69(2H, t, J=5.9Hz), 2.93(1H, heptet, J=6.8Hz), 3.54(1H, br-s), 3.91(2H, t, J=5.9Hz), 7.22, 7.87(4H, ABq, J=8.3Hz).
(3) 염화메틸렌 30 ㎖에 (2)의 화합물 3.22 g 및 트리에틸아민 2.75 ㎖를 가하고, 0℃에서 메탄술포닐염화물 1.11 ㎖를 적가한 후, 같은 온도에서 20분간 교반하였다. 염화메틸렌 30 ㎖를 가하고, 10% 시트르산 수용액 30 ㎖, 포화 식염수 30 ㎖로 순차 세정하고, 건조(Na2SO4에 의함)한 후, 감압하에 염화메틸렌을 증류 제거하였다. 얻어진 결정질 잔류물에 n-헥산-이소프로필 에테르(1:1)의 혼액을 가하고, 여과하여 표제 화합물 3.63 g을 얻었다.
IR ν(Nujol) ㎝-1; 1643, 1614, 1582, 1556, 1506.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 1.27(6H, d, J=6.8Hz), 2.34(3H, s), 2.70-3.20(3H, m), 2.94(3H, br-s), 4.51(2H, t, J=6.6Hz), 7.28, 7.88(4H, ABq, J=8.3Hz).
참고예 8에 따라 이하의 화합물을 합성하였다.
참고예 9
2-[2-(4-t-부틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에탄올 메탄술폰산에스테르
IR ν(Nujol) ㎝-1; 1643, 1497.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 1.34(9H, s), 2.34(3H, s), 2.93(3H, s), 2.93(2H, t, J=6.0Hz), 4.51(2H, t, J=6.0Hz), 7.44, 7.88(4H, ABq, J=8.6Hz).
참고예 10
2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-4-일]에탄올 메탄술폰산에스테르
IR ν(Nujol) ㎝-1; 1620.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 2.38(3H, s), 2.96(2H, t, J=6.5Hz), 2.96(3H, s), 4.53(2H, t, J=6.5Hz), 7.68, 8.08(4H, ABq, J=8.3Hz).
참고예 11
2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에탄올 메탄술폰산에스테르
IR ν(Nujol) ㎝-1; 1636, 1603, 1560, 1499.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 2.33(3H, s), 2.92(2H, t, J=6.6Hz), 2.94(3H, s), 3.85(3H, s), 4.51(2H, t, J=6.6Hz), 6.94, 7.89(4H, ABq, J=8.7Hz).
참고예 12
2-[2-(4-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에탄올 메탄술폰산에스테르
IR ν(Nujol) ㎝-1; 1643, 1611, 1587.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 2.33(3H, s), 2.92(2H, t, J=6.6Hz), 2.94(3H, s), 3.85(3H, s), 4.51(2H, t, J=6.6Hz), 6.94, 7.89(4H, ABq, J=8.7Hz).
참고예 13
2-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]에탄올 메탄술폰산에스테르
IR ν(Nujol) ㎝-1; 1634, 1616, 1582, 1556, 1501.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 2.34(3H, s), 2.39(3H, s), 2.93(2H, t, J=6.6Hz), 2.94(3H, s), 4.52(2H, t, J=6.6Hz), 7.23, 7.85(4H, ABq, J=8.1Hz).
참고예 14
2-[2-(4-클로로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에탄올 메탄술폰산에스테르
IR ν(Nujol) ㎝-1; 3400, 3090, 3034, 1643, 1605, 1582, 1551.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 2.35(3H, s), 2.94(2H, t, J=6.5Hz), 2.96(3H, s), 4.51(2H, t, J=6.5Hz), 7.40, 7.90(4H, ABq, J=8.6Hz).
참고예 15
2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에탄올 메탄술폰산에스테르
IR ν(Nujol) ㎝-1; 1645, 1609, 1589, 1564, 1510.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 2.35(3H, s), 2.93(2H, t, J=6.6Hz), 2.95(3H, s), 3.92, 3.96(6H, s, s), 4.52(2H, t, J=6.6Hz), 6.91(1H, d, J=7.9Hz), 7.45-7.70(2H, m).
참고예 16
2-[2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에탄올 메탄술폰산에스테르
IR ν(Nujol) ㎝-1; 1637, 1608, 1566, 1560, 1504.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 2.33(3H, s), 2.92(2H, t, J=6.7Hz), 2.95(3H, s), 4.51(2H, t, J=6.7Hz), 6.01(2H, s), 6.85(1H, d, J=8.1Hz), 7.35-7.65(2H, m).
참고예 17
2-[5-메틸-2-(o-톨릴)옥사졸-4-일]에탄올 메탄술폰산에스테르
IR ν(neat) ㎝-1; 1645, 1607, 1580, 1549.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 2.35(3H, s), 2.65(3H, s), 2.94(3H, br), 2.95(2H, t, J=6.6Hz), 4.53(2H, q, J=6.6Hz), 7.15-7.45(3H, m), 7.80-8.05(1H, m).
참고예 18
2-[2-(4-벤질옥시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에탄올 메탄술폰산에스테르
IR ν(Nujol) ㎝-1; 1643, 1614, 1587, 1500.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 2.31(3H, s), 2.91(3H, s), 2.92(2H, t, J=6.7Hz), 4.49(2H, J=6.7Hz), 5.08(2H, s), 7.38(5H, br-s), 6.99, 7.88(1H, ABq, J=8.6Hz).
참고예 19
2-[2-(2,4-디메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에탄올 메탄술폰산에스테르
IR ν(neat) ㎝-1; 3018, 2924, 2862, 1645, 1616, 1576, 1553, 1493.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 2.34(6H, s), 2.60(3H, s), 2.94(3H, s), 2.94(2H, t, J=6.6Hz), 4.53(2H, J=6.6Hz), 6.95-7.20(2H, m), 7.79(1H, d, J=8.4Hz).
참고예 20
2-[5-메틸-2-(4-니트로페닐)옥사졸-4-일]에탄올 메탄술폰산에스테르
IR ν(Nujol) ㎝-1; 1638, 1601, 1553, 1522.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 2.40(3H, s), 2.98(3H, s), 2.98(2H, t, J=6.4Hz), 4.53(2H, t, J=6.4Hz), 8.11, 8.30(4H, ABq, J=9.0Hz).
참고예 21
2-[2-(4-디메틸아미노페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에탄올 메탄술폰산에스테르
참고예 22
2-[5-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)옥사졸-4-일]에탄올 메탄술폰산에스테르
IR ν(neat) ㎝-1; 1645, 1609, 1589, 1564, 1510.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 2.20(6H, s), 2.30, 2.33(6H, s, s), 2.96(2H, t, J=6.6Hz), 2.96(3H, s), 4.52(2H, t, J=6.6Hz), 6.90(2H, s).
시험예 1
인슐린 저항성에 의해 당뇨병을 발증하고, 고혈당, 고트리글리세라이드혈증 및 고인슐린혈증을 나타내는 자연 발증 당뇨병 모델인 수컷 KKAy 마우스를 이용하여 피시험 화합물의 약리 작용을 검토하였다.
(시험 방법)
KKAy 마우스의 꼬리 정맥으로부터 비절식하에 채혈하고, 시판 측정 키트(글루코스 CII-테스트 와코 및 트리글리세라이드 G-테스트 와코, 화코쥰야꾸 제조)를 이용하여 혈장중의 글루코스치 및 트리글리세라이드치를 측정하였다. 각 군의 체 중, 혈장중 글루코스 및 트리글리세라이드의 평균치와 표준편차가 거의 같아지도록 1군을 5마리로 하여 대조군과 피시험 화합물 투여군으로 나누었다. 다음날부터 각 피시험 화합물(실시예 2, 6, 8, 16, 26, 27 및 31의 화합물)을 5% 아라비아고무 용액에 현탁시키고, 4일간에 걸쳐 피시험 화합물 투여군에 연일 경구 투여하였다(10 ㎎/kg/일). 대조군에는 5% 아라비아고무 용액을 경구 투여하였다. 최종 투여 24시간 후에 비절식하에서 꼬리 정맥으로부터 채혈하고, 혈장중의 글루코스치 및 트리글리세라이드치를 측정하였다. 혈장중의 글루코스 및 트리글리세라이드의 저하율을 이하의 식으로부터 구하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
저하율(%)=[(대조군의 평균치-피시험 화합물 투여군의 평균치)/대조군의 평균치]×100
(결과)
시험 화합물 글루코스 저하율(%) 트리글리세라이드 저하율(%)
실시예 2 46.8 44.9
실시예 6 45.9 45.7
실시예 8 46.1 55.2
실시예 16 60.9 73.4
실시예 26 43.7 67.8
실시예 27 55.8 73.8
실시예 31 39.4 20.1

시험예 2
유전적으로 고혈당, 고트리글리세라이드혈증, 인슐린 저항성 및 비만을 나타내는 db/db 마우스를 이용하여 실시예 6의 화합물의 약리 작용을 검토하였다.
(시험 방법)
수컷 db/db 마우스의 꼬리 정맥으로부터 비절식하에 채혈하고, 시판 측정 키트(글루코스 CII-테스트 와코 및 트리글리세라이드 G-테스트 와코, 와코쥰야꾸 제조)를 이용하여 혈장중의 글루코스치 및 트리글리세라이드치를 측정하였다. 각 군의 체중, 혈장중 글루코스 및 혈장중 트리글리세라이드의 평균치와 표준편차가 거의 같아지도록 1군 6마리로 하여 대조군과 피시험 화합물(실시예 6의 화합물)의 3 ㎎/kg/일 및 10 ㎎/kg/일 투여군으로 각각 나누었다. 다음날부터 피시험 화합물을 O.5% 메틸셀룰로스 용액에 현탁시키고, 2주일에 걸쳐 연일 경구 투여하였다. 대조군에는 0.5% 메틸셀룰로스 용액을 경구 투여하였다. 최종 투여 24시간 후에 비절식하에 꼬리 정맥으로부터 채혈하고, 혈장중의 글루코스치 및 트리글리세라이드치를 측정하였다. 혈장중의 글루코스 및 트리글리세라이드의 저하율을 이하의 식으로부터 구하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
저하율(%)=[(대조군의 평균치-피시험 화합물 투여군의 평균치)/대조군의 평균치]×100
(결과)
투여량 글루코스 저하율(%) 트리글리세라이드 저하율(%)
3 ㎎/kg/일 59.9 77.1
10 ㎎/kg/일 64.4 78.8

피시험 화합물(실시예 6의 화합물)을 3 ㎎/kg/일 및 10 ㎎/kg/일의 투여량으로 투여하면 혈장중 글루코스 및 트리글리세라이드를 거의 정상 마우스의 값으로까 지 저하시켰다.
시험예 3
6주령의 수컷 SD 래트를 이용하여 반복 투여에 의한 독성을 검토하였다.
(시험 방법)
래트의 체중의 평균치와 표준편차가 거의 같아지도록, 1군 6마리로 하여 대조군 및 피시험 화합물(실시예 6의 화합물)의 30 및 100 ㎎/kg/일 투여군으로 나누었다. 다음날부터 피시험 화합물을 0.5% 메틸셀룰로스 용액에 현탁시키고, 4주일에 걸쳐 연일 경구 투여하였다. 대조군에는 0.5% 메틸셀룰로스 용액을 경구 투여하였다. 최종 투여일로부터 16시간 절식시키고, 최종 투여 24시간 후에 펜토바르비탈 나트륨 50 ㎎/kg을 복강 내에 투여하여 마취를 행하고, 채혈하였다. EDTA 첨가 혈액을 이용하여 헤마토크리트치 및 적혈구수를 측정하고, 혈청을 이용하여 AST(GOT), ALT(GPT)를 측정하였다. 또한, 총 혈액량을 산출하였다. 간장, 심장 및 정소상체 주위 백색 지방을 적출하여 습중량(濕重量)을 측정하였다.
(결과)
피시험 화합물(실시예 6의 화합물) 30 및 100 ㎎/kg/일 투여군의 체중, 총 혈액량, 헤마토크리트치, 적혈구수, 간장, 심장 및 정소상체 주위 백색 지방 중량, AST(GOT) 및 ALT(GPT)는 대조군과 유의적인 차이가 없는 것으로 확인되었다.
시험예 4
6주령의 암컷 Wistar 래트를 이용하여 반복 투여에 의한 독성을 검토하였다.
(시험 방법)
래트의 체중의 평균치와 표준편차가 거의 같아지도록 1군 6마리로 하여, 대조군 및 피시험 화합물(실시예 6의 화합물)의 30 및 100 ㎎/kg/일 투여군으로 나누었다. 다음날부터 피시험 화합물을 0.5% 메틸셀룰로스 용액에 현탁시키고, 2주일에 걸쳐 연일 경구 투여하였다. 대조군에는 0.5% 메틸셀룰로스 용액을 경구 투여하였다. 최종 투여일로부터 16시간 절식시키고, 최종 투여 24시간 후에 펜토바르비탈 나트륨 50 ㎎/kg을 복강 내에 투여하여 마취를 행하고 채혈하였다. EDTA 첨가 혈액을 이용하여 헤마토크리트치 및 적혈구수를 측정하고, 혈청을 이용하여 AST(GOT), ALT(GPT)를 측정하였다. 또한, 총 혈액량을 산출하였다. 간장, 심장 및 자궁 주위 백색 지방을 적출하여 습중량을 측정하였다.
(결과)
피시험 화합물(실시예 6의 화합물) 30 및 100 ㎎/kg/일 투여군의 체중, 총 혈액량, 헤마토크리트치, 적혈구수, 간장, 심장 및 자궁 주위 백색 지방 중량, AST(GOT) 및 ALT(GPT)는 대조군과 유의적인 차이가 없는 것으로 밝혀졌다.
상기 화학식 I'로 표시되는 본 발명의 신규 복소환 유도체 및 그 의약상 허용되는 염은 혈당 저하 작용, 혈중 지질 저하 작용, 인슐린 저항성 개선 작용 및 PPAR 활성화 작용을 가지며, 항고혈당제, 항고지혈증제, 인슐린 저항성 개선제, 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 내당능 부전 개선제, 항동맥경화증제, 항비만증제, 항염증제, PPAR 매개 질환의 예방·치료제 및 X 증후군의 예방·치료제로서 유용하다.
본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 2001-161488을 기초로 하고 있고, 그 내용은 본 명세서에 전부 포함되는 것이다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I'로 표시되는 신규 복소환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
    화학식 I'
    Figure 112008033108669-pct00012
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고,
    R2는 -CO-C(R4)=C(R4)-R5[여기서, R4는 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내고, R5는 C4-8 알킬, C2-8 알케닐, 아릴 또는 방향족 복소환을 나타냄], -CO-C≡C-R6[여기서, R6은 C1-8 알킬을 나타냄], -CO-CO-R7[여기서, R7은 C1-8알킬 또는 C1-8 알콕시를 나타냄], -N(R8)-CO-R9[여기서, R8은 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내고, R9는 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 아릴 또는 아릴 C1-3 알콕시를 나타냄] 또는 아릴을 나타내며,
    R3은 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내고,
    X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며,
    R20은 불소 원자로 치환된 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 할로겐, 수산기, 아미노, 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 또는 비치환된 페닐을 나타내고, 상기 불소 원자로 치환된 또는 비치환된 알킬은 탄소수 1∼6의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬이고, 상기 알콕시는 C1-4 알콕시 또는 아릴 C1-4 알콕시이고, 상기 아릴은 페닐 또는 나프틸이고,
    n은 1∼4의 정수를 나타낸다.
  2. 하기 화학식 I로 표시되는 신규 복소환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure 112003045191513-pct00013
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고,
    R2는 -CO-C(R4)=C(R4)-R5[여기서, R4는 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내며, R5는 C4-8 알킬, C2-8 알케닐, 아릴 또는 방향족 복소환을 나타냄], -CO-C≡C-R 6[여기서, R6은 C1-8 알킬을 나타냄], -CO-CO-R7[여기서, R7은 C1-8 알킬 또는 C1-8 알콕시를 나타냄], -N(R8)-CO-R9[여기서, R8은 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내고, R9는 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 아릴 또는 아릴 C1-3 알콕시를 나타냄] 또는 아릴을 나타내고,
    R3은 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내며,
    X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
    n은 1∼4의 정수를 나타낸다.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 I 중 R1이 수소 원자이고, R3이 수소 원자 또는 메틸이며, X가 산소 원자이고, n이 2인 것인 신규 복소환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 I 중 R2가 -CO-C(R4)=C(R4)-R5[여기서, R4는 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내고, R5는 C4-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 아릴을 나타냄]인 것인 신규 복소환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  5. 제3항에 있어서, 화학식 I 중 R2가 -CO-C≡C-R6[여기서, R6은 C1-8 알킬을 나타냄]인 것인 신규 복소환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  6. 제4항에 있어서, 화학식 I 중 R2가 -CO-C(R4)=C(R4)-R5[여기서, R4는 수소 원자를 나타내고, R5는 C4-8 알킬 또는 C2-8 알케닐을 나타냄]인 것인 신규 복소환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  7. 제2항에 있어서, 화학식 I의 유도체가,
    (1) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
    (2) 2-(2-헵테노일)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
    (3) 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(2,4-옥타디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
    (4) 2-(2-헥시노일)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
    (5) 2-신나모일-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
    (6) 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(2-옥소-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
    (7) 2-에톡시옥살릴-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
    (8) 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(2-옥테노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
    (9) 2-벤조일아미노-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
    (10) 2-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
    (11) 2-t-부톡시카르보닐아미노-7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 및
    (12) 7-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3RS)-카르복실산
    중 어느 하나인 것인 신규 복소환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  8. 항고혈당제, 항고지혈증제, 인슐린 저항성 개선제, 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 내당능 부전 개선제, 항동맥경화증제, 항비만증제, 항염증제 및 X 증후군의 예방·치료제로 이루어진 군에서 선택되는, 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재한 신규 복소환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염(단, X=황 원자, R2=-CO-CO-R7[여기서, R7은 C1-8 알킬 또는 C1-8 알콕시를 나타냄], -N(R8)-CO-R9[여기서, R8은 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내고, R9는 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 아릴 또는 아릴 C1-3 알콕시를 나타냄]인 화학식 I의 화합물은 제외한다)을 함유하는 의약 조성물.
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서, 화학식 I'의 유도체가,
    (13) 7-{2-[2-(4-t-부틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
    (14) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
    (15) 7-{2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
    (16) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(4-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
    (17) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
    (18) 7-{2-[2-(4-클로로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
    (19) 7-{2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
    (20) 7-{2-[2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
    (21) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(4-히드록시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
    (22) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(o-톨릴)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
    (23) 7-{2-[2-(4-벤질옥시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에 노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
    (24) 2-(2,4-헥사디에노일}-7-{2-[2-(4-이소프로필페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
    (25) 7-{2-[2-(2,4-디메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
    (26) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(4-니트로페닐)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
    (27) 7-{2-[2-(4-아미노페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,
    (28) 7-{2-[2-(4-디메틸아미노페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 및
    (29) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산
    중 어느 하나인 것인 신규 복소환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  11. 항고혈당제, 항고지혈증제, 인슐린 저항성 개선제, 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 내당능 부전 개선제, 항동맥경화증제, 항비만증제, 항염증제 및 X 증후군의 예방·치료제로 이루어진 군에서 선택되는, 제1항 또는 제10항에 기재한 신규 복소환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염(단, X=황 원자, R2=-CO-CO-R7[여기서, R7은 C1-8 알킬 또는 C1-8 알콕시를 나타냄], -N(R8)-CO-R9[여기서, R8은 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내고, R9는 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 아릴 또는 아릴 C1-3 알콕시를 나타냄]인 화학식 I'의 화합물은 제외한다)을 함유하는 의약 조성물.
  12. 삭제
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