JPS5921861B2

JPS5921861B2 - 塩基性トリフエニルアルケン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPS5921861B2
Application number: JP1084677A
Authority: JP
Inventors: テイボル・ホルヴア−ス; ジゼラ・ア−ブラハ−ム; ゲ−ザ・シユネイデル; ラヨス・トルデイ; エデン・フエヘ−ル
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1976-02-05
Filing date: 1977-02-04
Publication date: 1984-05-22
Also published as: SU612622A3; HU172948B; YU20577A; AT347929B; ATA59677A; YU40811B; PL109347B1; JPS52122351A; CS192475B2; CA1072093A; CH624923A5

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式（１）（式中、Ｒ１およびＲ２は同一もしくは相異なつていて
もよく、Ｃ１−４アルキル基であるか又は隣接する窒素
原子と一緒に別のヘテロ原子を含んで５いてもよい窒
素複素環基を示すことができ、一方Ｒ８はＣ１−４アル
キル基を示す。

）のトリフエニルアルケン誘導体並びにその塩並びに（
Ｚ）および（Ｅ）異性体を製造する方法に関係する。一
般式（１）の化合物は抗エストロジエン作用（をもつ
ことが知られている。そのうちの１つである（Ｚ）−１
・２−ジフエニル一１−｛ｐ〔２−（ジメチルアミノ）
一エトキシ〕−フエニル｝−１−ブテン（タモキシフエ
ン（ＴａｍＯｘｉｆｅｎ）、パンカリ一国特許明細書第
１５１７４７号および同第１５４０８６号参照）は治療
上ノルバデツクスＲ（ＮＯｌｖａｄｅｘＲ）の名称でホ
ルモンによる乳癌の処置にも適用されてきた。

前記パンカリ一国特許明細書はこの種の化合物を製造す
る２通りの異なる方法を記載している。

しかしながら、製造工程の収率は示していない。・・ン
ガリ一国特許明細書第１５１７４７号の例２に記載の方
法の一つによれば、（Ｚ）一および（Ｅ）−１・２−ジ
フエニル一１−（ｐ−ヒドロキシフエニル）−１−プロ
ペン異性体混合物を２（ジエチルアミノ）一エチルクロ
リドでアルキル化し、そして得られた（Ｚ）一および（
Ｅ）一１・２−ジフエニル一１−｛ｐ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）一エトキシ〕−フエニル｝−１−プロペンの
クエン酸塩を単離する。出発物質は３段階で製造される
。即ち、ｄ−メチルデオキシベンゾインをｐ−メトキシ
フエニルプロミドから調製したグリニャール試薬で処理
し、次に得られた１・２−ジフエニル一１−（ｐ−メト
キシフエニル）−１−プロパノールを酸で脱水し、そし
て得た１・２−ジフエニル一１−（ｐ−メトキシフエニ
ル）−１−プロペンをエーテル分解によつて分解する。

パンカリ一国特許明細書第１５１７４７号の例９に記載
の他の方法によれば、１・２−ジフエニル一１−｛ｐ−
〔２−（ジメチルアミノ）一エトキシ〕−フエニル｝−
１−ブタノールを酸で脱水して（Ｚ）−および（Ｅ）−
１・２−ジフエニル１−｛ｐ−〔２−（ジメチルアミノ
）一エトキシ〕−フエニル｝−１−ブテンの混合物を生
成する。

次いでこれらの異性体をそれらのクエン酸塩の分別結晶
によつて分離する。この場合、出発物質は３段階によつ
ても製造される。即ち、α一エチル一４−メトキシデオ
キシベンゾインをまずエーテル分解し、生じたｄ−エチ
ル−４−ヒドロキシデオキシベンゾインを２−（ジメチ
ルアミノ）−エチルクロリドでＯ−アルキル化し、そし
て次にブロモベンゼンから調製したグリニャール化合物
と反応させる。・・ンガリ一国特許明細書第１５４０８
６号は一般式（１）の化合物の異性体およびそれらの塩
の分離について記載している。

これらは有機溶媒もしくはその溶媒混液からの分別結晶
およびクロマトグラフイ一の両方によつて実施できる。
前述合成の変更の技術および個々の工程の収率を顕著な
治療効果をもつ薬剤タモキシフエンの場合において調べ
たところ、両方法の工業上の適用性はエーテル分解およ
びＯ−アルキル化反応のよ別うな、煩雑な技法および個
々の中間物質の好ましくない生成によつて妨害される。
２−（ジメチルアミノ）一エチルクロリドの強い重合傾
向により、この欠点は更に高まり、その取扱いがかなり
難しい化合物となる。

これらの欠陥の除去は公開されたドイツ国特許明細書（
公開公報）第２２５２８７９号に記載の方法によつて試
みられた。

この方法によれば、タモキシフエンは、合成の最終段階
で、化合物２｛ｐ−〔２−（ジメチルアミノ）一エトキ
シ〕フエニル）−２●３−ジフエニルバレロニトリルの
シアン化水素を分解し、次いで異性体の分離を行つて得
られる。Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド中ナトリウムア
ミドとの反応を実施すると（Ｚ）異性体は３．９％の収
率で反応混液から分離され、一方液体アンモニア中、カ
リウムアミドでこれを分離すると収率は９．４％であつ
た。出発物質はｄ（４−トシルオキシ）−フエニルーア
セトニトリルから同じようにして３段階で製造される。
即ち、出発化合物をフエノールで処理し、α−（ｐーヒ
ドロキシフエニル）−フエニルアセトニトリルが得られ
、そしてこの後者を２−（ジメチルアミノ）一エチルク
ロリドでアルキルイ？すると、α一｛ｐ−〔２−（ジメ
チルアミノ）一エトキシ〕ーフエニル｝−フエニルアセ
トニトリルを得、そしてこれを１−クロロ−１−フエニ
ルプロパンで反応させるとき、所望のバレロニトリルを
生成する。このプロセスの実際の適用は主として最終工
程、即ち、カリウムもしくはナトリウムアミド、液化ア
ンモニアおよび−４０℃の温度を利用するという煩雑な
技法によつて、並びに、合成の数段階の収率が低いこと
によつても、困難になる。さて、我々は一般式（１）（
式中、Ｒ１およびＲ２は同一もしくは相異なつていても
よく、Ｃ１−４アルキルであるか又は隣接する窒素原子
と一緒に別のヘテロ原子を含んでいてもよい窒素複素環
基を示すことができ、一方Ｒ３はＣ１−４アルキル基を
示す。

）のトリフエニルアルケン誘導体並びにその塩、更にそ
の（Ｚ）および（Ｅ）異性体は一般式（）（式中、Ｒ３
は上で与えた意味を有し、そしてＸは・・ロゲン原子を
示す。

）のアリールハライドの（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体は
これらの異性体の混合物を、一般式（）ＲｌＲ２Ｎ−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−０Ｍ（）（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同一の意味を有し、そ
してＭは水素もしくはアルカリ金属、好ましくはナトリ
ウムもしくはカリウム原子を示す。

）のアミノエタノール誘導体と反応して製造できること
がわかつた。フエネチルフエニルハライドのアルコキシ
化に関する文献資料は知られていなく、こうして一般式
（）の化合物の前記アルコキシ化は全く新しい方法であ
る。

文献資料（「ＭｅｔｈＯｄｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅ
ｎＣｈｅｍｉｅ」／３、７５、Ｇ、ＴｈｉｅｍｅＶｅｒ
ｌａｇ．Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９６５年）：Ｓａｕｌ
Ｐａｔａｉ著［エーテル結合の化学（ＴｈｅＣｈｅｍｉ
ｓｔｌｙＯｆＥｔｈｅｒＬｉｒｌｌｃａｇｅ）］ＪＯｈ
ｎＷｉｌｅｙａｎｄＳＯｎｓ，．ＬＯｍｌＯｎ−Ｎｅｗ
ＹＯｒｋ−Ｓｙｄｎｅｙ（１９６７年）４５０頁）に基
づくと、ニトロ、スルホン酸、ニトリルもしくはカルボ
キシル基のような電子吸引性の強い一つもしくはそれ以
上のｏ−もしくはｐ一位の基が存在するだけで、芳香族
ハライド誘導体はアルコキシ基と交換され得るのでこの
反応の好ましい進行は期待できなかつたであろう。代わ
つて我々の場合ｐ一位のフエネテニル基の存在が芳香族
環の電子分布に有意に、より弱い程度で影響する。こう
して、反応が生ずることは驚異であつた。一般式（）の
アリールハライドについて、クロロおよびブロモ誘導体
は１６０〜２００℃において一般式（）のアミノアルコ
ールと５〜１５０時間で反応し、一方フツ素誘導体は１
１０〜１７０℃において２〜４０時間以内で反応するこ
とがわかつた。

・・ロゲン誘導体のうち、フツ素誘導体はそれがもつよ
り高い化学反応性によるだけでなく、討議された反応の
選択性によつても卓越している。

フツ素誘導体の更に有利なことは、それの有する高い反
応性によつて、より低温度においてもエーテル生成反応
が実施できることであり、従つて幾何異性体の温度に従
うトランス異性化を避けることができる。こうして、た
とえば、温度１７０℃以下で構造（）の（Ｚ）もしくは
（Ｅ）フツ素誘導体で上記反応を実施するとき、対応す
る構造式（１）の均一な異性体は収率８０ないし８５％
で得られる。この反応において、一般式（）の化合物の
アルカリ塩、たとえば、ナトリウムもしくはカリウム塩
は少なくとも等モル量、好ましくは過剰で用いる。

この反応は溶媒中、好ましくは一般式（）（但し、式中
、Ｍは水素を示す）のアルコール誘導体の過剰、又は非
プロトン性溶媒、（たとえば、ジメチルスルホキシド、
Ｎ−Ｎ−ジメチルアセトアミド、もしくはホスホリル
トリス一（ジメチルアミド）中において実施する。この
反応を一般式（）の化合物の分離した異性体で行わない
ならば異性体の混合物が得られる。更に我々（虱異性体
の分離は、それらの塩の形態で好ましくは、それらの塩
酸塩を例とするハライドの形態の混合物をその塩生成酸
の水溶液から分別結晶するならば、・・ンガリ一国特許
明細書第１５４０８６号に記載の分離（有機溶媒もしく
はクロマトグラフイ一から結晶）より高い効率で実施で
きることを見出した。

こうして任意の所望の異性体が８０ないし８３％の収率
で純粋な形態で分離できる。出発原料として用いられる
一般式（）の化合物はパンカリ一国特許願第ＧＯ−１３
２８号に従つて、α−アルキルデオキシベンゾインを４
−ハロゲンフエニルマグネシウムプロミドと反応させて
得られた１・２−ジフエニル一１−（ｐ−ハロゲンフエ
ニル）−１−アルカノールを酸で脱水することにより優
れた収率で製造できる。

本発明による方法の長所はこれまでの公知方法より、操
作工程数が少なく、技法が簡単でしかも収率が好く、一
般式（１）の化合物の製造を可能にすることである。

更に、一般式（）の化合物のいかなる異性体は一般式（
）の化合物の分離した適当な異性体から直接製造できる
という別の長所もある。異性体の混合物の分離、即ち、
水溶液からの塩の結晶分別の効率は公知方法より高く、
従つて収率は公知方法のものよりも好ましくなる。本発
明による方法は以下の製造例を以つてより詳しく説明さ
れる。製造例１無水２−（ジメチルアミノ）一エタノール７１．２０ｔ
（０．８モル）中にナトリウム９．２０ｒ（０．４モル
）を溶かした後、この溶液を冷却し、そして１・２−ジ
フエニル一１−（ｐ−プロモフエニル）一１−ブテン７
２．６６ｙ（０．２モル）と合併し、そして２００℃で
１０時間攪拌した。

この反応混液を冷却し、水５００ｍ１で希釈し、エーテ
ル１０００ｍ１で抽出し、次に水性相を再び更に同量の
エーテルで抽出し、そして合併したエーテル相を中性に
なるまで水で洗浄した。こうして得られたエーテル抽出
液を０．５Ｎ塩酸１２００ｍ１で抽出した。（Ｚ）−１
・２−ジフエニル一１−｛ｐ−〔２一（ジメチルアミノ
）一エトキシ〕−フエニル｝一１−ブテン塩酸塩の水相
から沈殿した針状結晶を単離し、水で洗浄および五酸化
リン上真空乾燥した。収量：８，４０７（１０．３％）
；融点＝１９０〜１９３℃この塩基は過剰の１．０Ｎ水
酸化ナトリウムでその塩から遊離した。収量：７．５０
ｆ７（１０．１％）；融点＝９６〜９８℃製造例２無水２−（ジメチルアミノ）一エタノール１７．８０ｔ
（０．２モル）にナトリウム２．３ｆ（０．１モル）を
溶かした後、溶液を冷却し、そして１・２−ジフエニル
一１−（ｐ−クロロフエニル）−１−ブテン１６．０ｔ
（０．０５モル）と合併および１９０℃において２０時
間攪拌した。

反応混液を冷却し、次に製造例１に明記した方法でエー
テルにより分解およびエーテル抽出をおこなつた。エー
テル溶液を中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、沢過し、そして塩酸乾燥ガスで飽和した。この
塩酸塩の沈殿した異性体混合物を吸引沢過し、エーテル
で洗浄し、そして希塩酸（０．０６ないし０．６％）か
らくり返して再結晶した。１．０Ｎの水酸化ナトリウム
と混合することによつて得られた（Ｚ）−１・２−ジフ
エニルー１−｛ｐ−〔２−（ジメチルアミノ）一エトキ
シ〕−フエニル｝−１−ブテン塩酸塩１．９４ｔ（９．
５０％）から、塩基を遊離した。

収量：１．７３ｆ（９．３０％）；融点−９６〜９８℃
製造例３ナトリウム６．９０ｔ（０．３モル）を無水
２（ジメチルアミノ）一エタノール５３．４０ｙ（０．
６モル）に溶かした。

得られた溶液を冷却し、１・２−ジフエニル一１−（ｐ
−フルオロフエニル）−１−ブテン４５，４０ｆ（０．
１５モル）を合併および１７０℃で２〜２，５時間攪拌
した。冷却した溶液を水５００ｍ１で希釈しそして少し
宛添加した四塩化炭素１５００ｍ１で抽出した。合併し
た有機相を中性になるまで水で洗浄し、次いで乾燥した
。沢過した四塩化炭素溶液をガス状塩酸で処理した。１
・２−ジフエニル一１−（ｐ−〔２（ジメチルアミノ）
一エトキシ〕−フエニル｝一１−ブテン塩酸塩の沈殿異
性体混合物を吸引沢過し、そして五酸化リン上で真空乾
燥した。

収量：５１．０ｙ（８２．５％）：融点−１６４ないし
１６７０Ｇ塩酸塩の異性体混合物を０．０６％塩酸から
くりかえし再結晶し、次いで（Ｚ）異性体の塩を単離し
た。

収量：２６．５１（４２．７％）；融点一１９０〜１９
２℃この塩酸塩を少量のメタノールに溶かし直ちに１．
０Ｎ塩酸と混合した。

沈殿した（Ｚ）−１・２−フエニル一１−｛ｐ−〔２−
（ジメチルアミノ）エトキシ〕−フエニル｝−１−ブテ
ンを沢過し、水で洗浄および塩化カルシウム上で乾燥し
た。収量：２３．０ｙ（４１．４％）；融点−９６〜９
８．５℃製造例４無水２−（ジメチルアミノ）一エタノール３．５６ｆｔ
（０．４モル）にナトリウム０．４６（０．０２モル）
を溶かした後、溶液を冷却し（Ｚ）−１・２−ジフエニ
ル一１−（ｐ−フルオロフエニノ（へ）一１−ブテン３
．０２ｔ（０．０１モル）と合併および１５０℃で８時
間攪拌した。

この反応混液を冷却し、少量の水で分解し、そして四塩
化炭素で抽出した。有機相を中性になるまで水により洗
浄し、乾燥し、溶媒を蒸留除去し、そして結晶残留物を
真空乾燥したところ、（Ｚ）−１・２−ジフエニル一１
−｛ｐ−〔２−（ジメチルアミノ）一エトキシ〕−フエ
ニル｝−１−ブテン３。０５ｔ（８２．０％）（融点−
９６．５〜９８℃）を生成した。

製造例５ナトリウム１．３８ｙ（０．０６モル）を無
水Ｎ〔２−（ヒドロキシエチル）〕−ピペリジン１５．
５７（０．１２モル）に溶かした。

この反応混液を冷却し、次いで１・２−ジフエニル一１
−（ｐ−フルオロフエニル）−１−ブテンの異性体混合
物９．０６ｔ（０．０３モル）と合併および１７０℃に
おいて２時間攪拌した。製造例３に従つて処理したとこ
ろ、１・２−ジフエニル一１〔ｐ−（２−ピペリジノエ
トキシ）−フエニル〕一１−ブテン塩酸塩の異性体混合
物１３．０Ｖ（９８％）（融点−１３６〜１４０℃）を
取得した。希塩酸から塩酸塩の異性体混合物をくりかえ
し再結晶し、かつ塩基を遊離したところ、（Ｚ）１・２
−ジフエニル一１−〔ｐ−（２−プペリジノエトキシ）
−フエニル〕−１−ブテン５，２６ｙ（４２，３％）（
融点−１１２〜１１３℃）を得た。製造例６ナトリウム０．４６７（０．０２モル）を無水Ｎ一〔２
−（ヒドロキシエチル）〕−モルホリン５．２４７（０
．０４モル）に溶かして、この冷却した溶液を（Ｚ）−
１・２−ジフエニル一１−（ｐフルオロフエニル）−１
−ブテン３．０２ｙ（０．０１モル）と合併し、そして
１５０℃で８時間攪拌した。

製造例４に従つて処理したところ、３．４４７（８３．
５％）の（Ｚ）−１・２−ジフエニル一１−〔ｐ−（２
−モルホリノエトキシ）−フエニル〕−１−ブテン（融
点＝１３１〜１３３℃）が得られた。製造例７無水２−（ジイソプロピルアミノ）一エタノール１７．
４０ｆ（０．１２モル）および無水ホスホリルートリス
（ジメチルアミド）６０ｍ１の混合物を１００〜１２０
℃においてナトリウム２．３０ｆ（０．１０モル）と共
に完全に溶けるまで加熱した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ
＿１およびＲ＿２は同一もしくは相異なつていてもよく
、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基であるか又は隣接する窒素
原子と一緒に別のヘテロ原子を含んでいてもよい窒素複
素環基を示すことができ、一方Ｒ＿３はＣ＿１＿−＿４
アルキル基を示す。）のトリフェニルアルケン誘導体並びにその塩並びに（
Ｚ）および（Ｅ）異性体を製造するに当たり、一般式（
II）▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、
Ｒ＿３は前記定義の通りであり、そしてＸはハロゲン原
子を表わす。）のアリールハライドの（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体又
はこれらの異性体混合物を一般式（III）Ｒ＿１Ｒ＿２Ｎ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＯＭ（III）（
式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は上記と同一の意味を有し、
そしてＭは水素もしくはアルカリ金属、好ましくはナト
リウムもしくはカリウム原子を示す。）のアミノエタノール誘導体と反応させることを特徴と
するトリフェニルアルケン誘導体の製造方法。２前記
反応を二極性非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルス
ルホキシド、Ｎ・Ｎ−ジメチルアセトアミド、ホスホリ
ルトリス（ジメチルアミド）、又は一般式（III）（た
だし、Ｍは水素原子を表わす。）の試薬たとえば、２−（ジメチルアミノ）−メタノー
ルもしくは２−（ジメチルアミノ）−エタノールの過剰
において実施する特許請求の範囲第１項記載の製造方法
。３得られた一般式（ I ）の化合物の（Ｚ）および
（Ｅ）異性体を酸水溶液からそれらの塩の分別結晶によ
つて分離する特許請求の範囲第１又は２項記載の製造方
法。４一般式（ I ）の化合物の（Ｚ）および（Ｅ）異性
体を酸形成塩水溶液からそれらのハロゲン化物、好まし
くはそれらの塩酸塩もしくは臭化水素酸塩の分別結晶に
より分離する特許請求の範囲第２項記載の製造方法。５前記反応を１００ないし２００℃の温度において実
施する特許請求の範囲第１又は２項記載の製造方法。