JPS5921861B2 - 塩基性トリフエニルアルケン誘導体の製造方法 - Google Patents
塩基性トリフエニルアルケン誘導体の製造方法Info
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- JPS5921861B2 JPS5921861B2 JP1084677A JP1084677A JPS5921861B2 JP S5921861 B2 JPS5921861 B2 JP S5921861B2 JP 1084677 A JP1084677 A JP 1084677A JP 1084677 A JP1084677 A JP 1084677A JP S5921861 B2 JPS5921861 B2 JP S5921861B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式（１）
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一もしくは相異なつていて
もよく、Ｃ１−４アルキル基であるか又は隣接する窒素
原子と一緒に別のヘテロ原子を含んで ５いてもよい窒
素複素環基を示すことができ、一方Ｒ８はＣ１−４アル
キル基を示す。
もよく、Ｃ１−４アルキル基であるか又は隣接する窒素
原子と一緒に別のヘテロ原子を含んで ５いてもよい窒
素複素環基を示すことができ、一方Ｒ８はＣ１−４アル
キル基を示す。
）のトリフエニルアルケン誘導体並びにその塩並びに（
Ｚ）および（Ｅ）異性体を製造する方法に関係する。一
般式（１）の化合物は抗エストロジエン作用 （をもつ
ことが知られている。そのうちの１つである（Ｚ）−１
・２−ジフエニル一１−｛ｐ〔２−（ジメチルアミノ）
一エトキシ〕−フエニル｝−１−ブテン（タモキシフエ
ン（ＴａｍＯｘｉｆｅｎ）、パンカリ一国特許明細書第
１５１７４７号および同第１５４０８６号参照）は治療
上ノルバデツクスＲ（ＮＯｌｖａｄｅｘＲ）の名称でホ
ルモンによる乳癌の処置にも適用されてきた。
Ｚ）および（Ｅ）異性体を製造する方法に関係する。一
般式（１）の化合物は抗エストロジエン作用 （をもつ
ことが知られている。そのうちの１つである（Ｚ）−１
・２−ジフエニル一１−｛ｐ〔２−（ジメチルアミノ）
一エトキシ〕−フエニル｝−１−ブテン（タモキシフエ
ン（ＴａｍＯｘｉｆｅｎ）、パンカリ一国特許明細書第
１５１７４７号および同第１５４０８６号参照）は治療
上ノルバデツクスＲ（ＮＯｌｖａｄｅｘＲ）の名称でホ
ルモンによる乳癌の処置にも適用されてきた。
前記パンカリ一国特許明細書はこの種の化合物を製造す
る２通りの異なる方法を記載している。
る２通りの異なる方法を記載している。
しかしながら、製造工程の収率は示していない。・・ン
ガリ一国特許明細書第１５１７４７号の例２に記載の方
法の一つによれば、（Ｚ）一および（Ｅ）−１・２−ジ
フエニル一１−（ｐ−ヒドロキシフエニル）−１−プロ
ペン異性体混合物を２（ジエチルアミノ）一エチルクロ
リドでアルキル化し、そして得られた（Ｚ）一および（
Ｅ）一１・２−ジフエニル一１−｛ｐ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）一エトキシ〕−フエニル｝−１−プロペンの
クエン酸塩を単離する。出発物質は３段階で製造される
。即ち、ｄ−メチルデオキシベンゾインをｐ−メトキシ
フエニルプロミドから調製したグリニャール試薬で処理
し、次に得られた１・２−ジフエニル一１−（ｐ−メト
キシフエニル）−１−プロパノールを酸で脱水し、そし
て得た１・２−ジフエニル一１−（ｐ−メトキシフエニ
ル）−１−プロペンをエーテル分解によつて分解する。
ガリ一国特許明細書第１５１７４７号の例２に記載の方
法の一つによれば、（Ｚ）一および（Ｅ）−１・２−ジ
フエニル一１−（ｐ−ヒドロキシフエニル）−１−プロ
ペン異性体混合物を２（ジエチルアミノ）一エチルクロ
リドでアルキル化し、そして得られた（Ｚ）一および（
Ｅ）一１・２−ジフエニル一１−｛ｐ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）一エトキシ〕−フエニル｝−１−プロペンの
クエン酸塩を単離する。出発物質は３段階で製造される
。即ち、ｄ−メチルデオキシベンゾインをｐ−メトキシ
フエニルプロミドから調製したグリニャール試薬で処理
し、次に得られた１・２−ジフエニル一１−（ｐ−メト
キシフエニル）−１−プロパノールを酸で脱水し、そし
て得た１・２−ジフエニル一１−（ｐ−メトキシフエニ
ル）−１−プロペンをエーテル分解によつて分解する。
パンカリ一国特許明細書第１５１７４７号の例９に記載
の他の方法によれば、１・２−ジフエニル一１−｛ｐ−
〔２−（ジメチルアミノ）一エトキシ〕−フエニル｝−
１−ブタノールを酸で脱水して（Ｚ）−および（Ｅ）−
１・２−ジフエニル１−｛ｐ−〔２−（ジメチルアミノ
）一エトキシ〕−フエニル｝−１−ブテンの混合物を生
成する。
の他の方法によれば、１・２−ジフエニル一１−｛ｐ−
〔２−（ジメチルアミノ）一エトキシ〕−フエニル｝−
１−ブタノールを酸で脱水して（Ｚ）−および（Ｅ）−
１・２−ジフエニル１−｛ｐ−〔２−（ジメチルアミノ
）一エトキシ〕−フエニル｝−１−ブテンの混合物を生
成する。
次いでこれらの異性体をそれらのクエン酸塩の分別結晶
によつて分離する。この場合、出発物質は３段階によつ
ても製造される。即ち、α一エチル一４−メトキシデオ
キシベンゾインをまずエーテル分解し、生じたｄ−エチ
ル−４−ヒドロキシデオキシベンゾインを２−（ジメチ
ルアミノ）−エチルクロリドでＯ−アルキル化し、そし
て次にブロモベンゼンから調製したグリニャール化合物
と反応させる。・・ンガリ一国特許明細書第１５４０８
６号は一般式（１）の化合物の異性体およびそれらの塩
の分離について記載している。
によつて分離する。この場合、出発物質は３段階によつ
ても製造される。即ち、α一エチル一４−メトキシデオ
キシベンゾインをまずエーテル分解し、生じたｄ−エチ
ル−４−ヒドロキシデオキシベンゾインを２−（ジメチ
ルアミノ）−エチルクロリドでＯ−アルキル化し、そし
て次にブロモベンゼンから調製したグリニャール化合物
と反応させる。・・ンガリ一国特許明細書第１５４０８
６号は一般式（１）の化合物の異性体およびそれらの塩
の分離について記載している。
これらは有機溶媒もしくはその溶媒混液からの分別結晶
およびクロマトグラフイ一の両方によつて実施できる。
前述合成の変更の技術および個々の工程の収率を顕著な
治療効果をもつ薬剤タモキシフエンの場合において調べ
たところ、両方法の工業上の適用性はエーテル分解およ
びＯ−アルキル化反応のよ別うな、煩雑な技法および個
々の中間物質の好ましくない生成によつて妨害される。
２−（ジメチルアミノ）一エチルクロリドの強い重合傾
向により、この欠点は更に高まり、その取扱いがかなり
難しい化合物となる。
およびクロマトグラフイ一の両方によつて実施できる。
前述合成の変更の技術および個々の工程の収率を顕著な
治療効果をもつ薬剤タモキシフエンの場合において調べ
たところ、両方法の工業上の適用性はエーテル分解およ
びＯ−アルキル化反応のよ別うな、煩雑な技法および個
々の中間物質の好ましくない生成によつて妨害される。
２−（ジメチルアミノ）一エチルクロリドの強い重合傾
向により、この欠点は更に高まり、その取扱いがかなり
難しい化合物となる。
これらの欠陥の除去は公開されたドイツ国特許明細書（
公開公報）第２２５２８７９号に記載の方法によつて試
みられた。
公開公報）第２２５２８７９号に記載の方法によつて試
みられた。
この方法によれば、タモキシフエンは、合成の最終段階
で、化合物２｛ｐ−〔２−（ジメチルアミノ）一エトキ
シ〕フエニル）−２●３−ジフエニルバレロニトリルの
シアン化水素を分解し、次いで異性体の分離を行つて得
られる。Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド中ナトリウムア
ミドとの反応を実施すると（Ｚ）異性体は３．９％の収
率で反応混液から分離され、一方液体アンモニア中、カ
リウムアミドでこれを分離すると収率は９．４％であつ
た。出発物質はｄ（４−トシルオキシ）−フエニルーア
セトニトリルから同じようにして３段階で製造される。
即ち、出発化合物をフエノールで処理し、α−（ｐーヒ
ドロキシフエニル）−フエニルアセトニトリルが得られ
、そしてこの後者を２−（ジメチルアミノ）一エチルク
ロリドでアルキルイ？すると、α一｛ｐ−〔２−（ジメ
チルアミノ）一エトキシ〕ーフエニル｝−フエニルアセ
トニトリルを得、そしてこれを１−クロロ−１−フエニ
ルプロパンで反応させるとき、所望のバレロニトリルを
生成する。このプロセスの実際の適用は主として最終工
程、即ち、カリウムもしくはナトリウムアミド、液化ア
ンモニアおよび−４０℃の温度を利用するという煩雑な
技法によつて、並びに、合成の数段階の収率が低いこと
によつても、困難になる。さて、我々は一般式（１）（
式中、Ｒ１およびＲ２は同一もしくは相異なつていても
よく、Ｃ１−４アルキルであるか又は隣接する窒素原子
と一緒に別のヘテロ原子を含んでいてもよい窒素複素環
基を示すことができ、一方Ｒ３はＣ１−４アルキル基を
示す。
で、化合物２｛ｐ−〔２−（ジメチルアミノ）一エトキ
シ〕フエニル）−２●３−ジフエニルバレロニトリルの
シアン化水素を分解し、次いで異性体の分離を行つて得
られる。Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド中ナトリウムア
ミドとの反応を実施すると（Ｚ）異性体は３．９％の収
率で反応混液から分離され、一方液体アンモニア中、カ
リウムアミドでこれを分離すると収率は９．４％であつ
た。出発物質はｄ（４−トシルオキシ）−フエニルーア
セトニトリルから同じようにして３段階で製造される。
即ち、出発化合物をフエノールで処理し、α−（ｐーヒ
ドロキシフエニル）−フエニルアセトニトリルが得られ
、そしてこの後者を２−（ジメチルアミノ）一エチルク
ロリドでアルキルイ？すると、α一｛ｐ−〔２−（ジメ
チルアミノ）一エトキシ〕ーフエニル｝−フエニルアセ
トニトリルを得、そしてこれを１−クロロ−１−フエニ
ルプロパンで反応させるとき、所望のバレロニトリルを
生成する。このプロセスの実際の適用は主として最終工
程、即ち、カリウムもしくはナトリウムアミド、液化ア
ンモニアおよび−４０℃の温度を利用するという煩雑な
技法によつて、並びに、合成の数段階の収率が低いこと
によつても、困難になる。さて、我々は一般式（１）（
式中、Ｒ１およびＲ２は同一もしくは相異なつていても
よく、Ｃ１−４アルキルであるか又は隣接する窒素原子
と一緒に別のヘテロ原子を含んでいてもよい窒素複素環
基を示すことができ、一方Ｒ３はＣ１−４アルキル基を
示す。
）のトリフエニルアルケン誘導体並びにその塩、更にそ
の（Ｚ）および（Ｅ）異性体は一般式（）（式中、Ｒ３
は上で与えた意味を有し、そしてＸは・・ロゲン原子を
示す。
の（Ｚ）および（Ｅ）異性体は一般式（）（式中、Ｒ３
は上で与えた意味を有し、そしてＸは・・ロゲン原子を
示す。
）のアリールハライドの（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体は
これらの異性体の混合物を、一般式（）ＲｌＲ２Ｎ−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−０Ｍ（） （式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同一の意味を有し、そ
してＭは水素もしくはアルカリ金属、好ましくはナトリ
ウムもしくはカリウム原子を示す。
これらの異性体の混合物を、一般式（）ＲｌＲ２Ｎ−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−０Ｍ（） （式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同一の意味を有し、そ
してＭは水素もしくはアルカリ金属、好ましくはナトリ
ウムもしくはカリウム原子を示す。
）のアミノエタノール誘導体と反応して製造できること
がわかつた。フエネチルフエニルハライドのアルコキシ
化に関する文献資料は知られていなく、こうして一般式
（）の化合物の前記アルコキシ化は全く新しい方法であ
る。
がわかつた。フエネチルフエニルハライドのアルコキシ
化に関する文献資料は知られていなく、こうして一般式
（）の化合物の前記アルコキシ化は全く新しい方法であ
る。
文献資料（「ＭｅｔｈＯｄｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅ
ｎＣｈｅｍｉｅ」／３、７５、Ｇ、ＴｈｉｅｍｅＶｅｒ
ｌａｇ．Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９６５年）：Ｓａｕｌ
Ｐａｔａｉ著［エーテル結合の化学（ＴｈｅＣｈｅｍｉ
ｓｔｌｙＯｆＥｔｈｅｒＬｉｒｌｌｃａｇｅ）］ＪＯｈ
ｎＷｉｌｅｙａｎｄＳＯｎｓ，．ＬＯｍｌＯｎ−Ｎｅｗ
ＹＯｒｋ−Ｓｙｄｎｅｙ（１９６７年）４５０頁）に基
づくと、ニトロ、スルホン酸、ニトリルもしくはカルボ
キシル基のような電子吸引性の強い一つもしくはそれ以
上のｏ−もしくはｐ一位の基が存在するだけで、芳香族
ハライド誘導体はアルコキシ基と交換され得るのでこの
反応の好ましい進行は期待できなかつたであろう。代わ
つて我々の場合ｐ一位のフエネテニル基の存在が芳香族
環の電子分布に有意に、より弱い程度で影響する。こう
して、反応が生ずることは驚異であつた。一般式（）の
アリールハライドについて、クロロおよびブロモ誘導体
は１６０〜２００℃において一般式（）のアミノアルコ
ールと５〜１５０時間で反応し、一方フツ素誘導体は１
１０〜１７０℃において２〜４０時間以内で反応するこ
とがわかつた。
ｎＣｈｅｍｉｅ」／３、７５、Ｇ、ＴｈｉｅｍｅＶｅｒ
ｌａｇ．Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９６５年）：Ｓａｕｌ
Ｐａｔａｉ著［エーテル結合の化学（ＴｈｅＣｈｅｍｉ
ｓｔｌｙＯｆＥｔｈｅｒＬｉｒｌｌｃａｇｅ）］ＪＯｈ
ｎＷｉｌｅｙａｎｄＳＯｎｓ，．ＬＯｍｌＯｎ−Ｎｅｗ
ＹＯｒｋ−Ｓｙｄｎｅｙ（１９６７年）４５０頁）に基
づくと、ニトロ、スルホン酸、ニトリルもしくはカルボ
キシル基のような電子吸引性の強い一つもしくはそれ以
上のｏ−もしくはｐ一位の基が存在するだけで、芳香族
ハライド誘導体はアルコキシ基と交換され得るのでこの
反応の好ましい進行は期待できなかつたであろう。代わ
つて我々の場合ｐ一位のフエネテニル基の存在が芳香族
環の電子分布に有意に、より弱い程度で影響する。こう
して、反応が生ずることは驚異であつた。一般式（）の
アリールハライドについて、クロロおよびブロモ誘導体
は１６０〜２００℃において一般式（）のアミノアルコ
ールと５〜１５０時間で反応し、一方フツ素誘導体は１
１０〜１７０℃において２〜４０時間以内で反応するこ
とがわかつた。
・・ロゲン誘導体のうち、フツ素誘導体はそれがもつよ
り高い化学反応性によるだけでなく、討議された反応の
選択性によつても卓越している。
り高い化学反応性によるだけでなく、討議された反応の
選択性によつても卓越している。
フツ素誘導体の更に有利なことは、それの有する高い反
応性によつて、より低温度においてもエーテル生成反応
が実施できることであり、従つて幾何異性体の温度に従
うトランス異性化を避けることができる。こうして、た
とえば、温度１７０℃以下で構造（）の（Ｚ）もしくは
（Ｅ）フツ素誘導体で上記反応を実施するとき、対応す
る構造式（１）の均一な異性体は収率８０ないし８５％
で得られる。この反応において、一般式（）の化合物の
アルカリ塩、たとえば、ナトリウムもしくはカリウム塩
は少なくとも等モル量、好ましくは過剰で用いる。
応性によつて、より低温度においてもエーテル生成反応
が実施できることであり、従つて幾何異性体の温度に従
うトランス異性化を避けることができる。こうして、た
とえば、温度１７０℃以下で構造（）の（Ｚ）もしくは
（Ｅ）フツ素誘導体で上記反応を実施するとき、対応す
る構造式（１）の均一な異性体は収率８０ないし８５％
で得られる。この反応において、一般式（）の化合物の
アルカリ塩、たとえば、ナトリウムもしくはカリウム塩
は少なくとも等モル量、好ましくは過剰で用いる。
この反応は溶媒中、好ましくは一般式（）（但し、式中
、Ｍは水素を示す）のアルコール誘導体の過剰、又は非
プロトン性溶媒、（たとえば、ジメチルスルホキシド、
Ｎ−Ｎ−ジメチルアセトアミド、もしくはホスホリル
トリス一（ジメチルアミド）中において実施する。この
反応を一般式（）の化合物の分離した異性体で行わない
ならば異性体の混合物が得られる。更に我々（虱異性体
の分離は、それらの塩の形態で好ましくは、それらの塩
酸塩を例とするハライドの形態の混合物をその塩生成酸
の水溶液から分別結晶するならば、・・ンガリ一国特許
明細書第１５４０８６号に記載の分離（有機溶媒もしく
はクロマトグラフイ一から結晶）より高い効率で実施で
きることを見出した。
、Ｍは水素を示す）のアルコール誘導体の過剰、又は非
プロトン性溶媒、（たとえば、ジメチルスルホキシド、
Ｎ−Ｎ−ジメチルアセトアミド、もしくはホスホリル
トリス一（ジメチルアミド）中において実施する。この
反応を一般式（）の化合物の分離した異性体で行わない
ならば異性体の混合物が得られる。更に我々（虱異性体
の分離は、それらの塩の形態で好ましくは、それらの塩
酸塩を例とするハライドの形態の混合物をその塩生成酸
の水溶液から分別結晶するならば、・・ンガリ一国特許
明細書第１５４０８６号に記載の分離（有機溶媒もしく
はクロマトグラフイ一から結晶）より高い効率で実施で
きることを見出した。
こうして任意の所望の異性体が８０ないし８３％の収率
で純粋な形態で分離できる。出発原料として用いられる
一般式（）の化合物はパンカリ一国特許願第ＧＯ−１３
２８号に従つて、α−アルキルデオキシベンゾインを４
−ハロゲンフエニルマグネシウムプロミドと反応させて
得られた１・２−ジフエニル一１−（ｐ−ハロゲンフエ
ニル）−１−アルカノールを酸で脱水することにより優
れた収率で製造できる。
で純粋な形態で分離できる。出発原料として用いられる
一般式（）の化合物はパンカリ一国特許願第ＧＯ−１３
２８号に従つて、α−アルキルデオキシベンゾインを４
−ハロゲンフエニルマグネシウムプロミドと反応させて
得られた１・２−ジフエニル一１−（ｐ−ハロゲンフエ
ニル）−１−アルカノールを酸で脱水することにより優
れた収率で製造できる。
本発明による方法の長所はこれまでの公知方法より、操
作工程数が少なく、技法が簡単でしかも収率が好く、一
般式（１）の化合物の製造を可能にすることである。
作工程数が少なく、技法が簡単でしかも収率が好く、一
般式（１）の化合物の製造を可能にすることである。
更に、一般式（）の化合物のいかなる異性体は一般式（
）の化合物の分離した適当な異性体から直接製造できる
という別の長所もある。異性体の混合物の分離、即ち、
水溶液からの塩の結晶分別の効率は公知方法より高く、
従つて収率は公知方法のものよりも好ましくなる。本発
明による方法は以下の製造例を以つてより詳しく説明さ
れる。製造例 １ 無水２−（ジメチルアミノ）一エタノール７１．２０ｔ
（０．８モル）中にナトリウム９．２０ｒ（０．４モル
）を溶かした後、この溶液を冷却し、そして１・２−ジ
フエニル一１−（ｐ−プロモフエニル）一１−ブテン７
２．６６ｙ（０．２モル）と合併し、そして２００℃で
１０時間攪拌した。
）の化合物の分離した適当な異性体から直接製造できる
という別の長所もある。異性体の混合物の分離、即ち、
水溶液からの塩の結晶分別の効率は公知方法より高く、
従つて収率は公知方法のものよりも好ましくなる。本発
明による方法は以下の製造例を以つてより詳しく説明さ
れる。製造例 １ 無水２−（ジメチルアミノ）一エタノール７１．２０ｔ
（０．８モル）中にナトリウム９．２０ｒ（０．４モル
）を溶かした後、この溶液を冷却し、そして１・２−ジ
フエニル一１−（ｐ−プロモフエニル）一１−ブテン７
２．６６ｙ（０．２モル）と合併し、そして２００℃で
１０時間攪拌した。
この反応混液を冷却し、水５００ｍ１で希釈し、エーテ
ル１０００ｍ１で抽出し、次に水性相を再び更に同量の
エーテルで抽出し、そして合併したエーテル相を中性に
なるまで水で洗浄した。こうして得られたエーテル抽出
液を０．５Ｎ塩酸１２００ｍ１で抽出した。（Ｚ）−１
・２−ジフエニル一１−｛ｐ−〔２一（ジメチルアミノ
）一エトキシ〕−フエニル｝一１−ブテン塩酸塩の水相
から沈殿した針状結晶を単離し、水で洗浄および五酸化
リン上真空乾燥した。収量：８，４０７（１０．３％）
；融点＝１９０〜１９３℃この塩基は過剰の１．０Ｎ水
酸化ナトリウムでその塩から遊離した。収量：７．５０
ｆ７（１０．１％）；融点＝９６〜９８℃製造例 ２ 無水２−（ジメチルアミノ）一エタノール１７．８０ｔ
（０．２モル）にナトリウム２．３ｆ（０．１モル）を
溶かした後、溶液を冷却し、そして１・２−ジフエニル
一１−（ｐ−クロロフエニル）−１−ブテン１６．０ｔ
（０．０５モル）と合併および１９０℃において２０時
間攪拌した。
ル１０００ｍ１で抽出し、次に水性相を再び更に同量の
エーテルで抽出し、そして合併したエーテル相を中性に
なるまで水で洗浄した。こうして得られたエーテル抽出
液を０．５Ｎ塩酸１２００ｍ１で抽出した。（Ｚ）−１
・２−ジフエニル一１−｛ｐ−〔２一（ジメチルアミノ
）一エトキシ〕−フエニル｝一１−ブテン塩酸塩の水相
から沈殿した針状結晶を単離し、水で洗浄および五酸化
リン上真空乾燥した。収量：８，４０７（１０．３％）
；融点＝１９０〜１９３℃この塩基は過剰の１．０Ｎ水
酸化ナトリウムでその塩から遊離した。収量：７．５０
ｆ７（１０．１％）；融点＝９６〜９８℃製造例 ２ 無水２−（ジメチルアミノ）一エタノール１７．８０ｔ
（０．２モル）にナトリウム２．３ｆ（０．１モル）を
溶かした後、溶液を冷却し、そして１・２−ジフエニル
一１−（ｐ−クロロフエニル）−１−ブテン１６．０ｔ
（０．０５モル）と合併および１９０℃において２０時
間攪拌した。
反応混液を冷却し、次に製造例１に明記した方法でエー
テルにより分解およびエーテル抽出をおこなつた。エー
テル溶液を中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、沢過し、そして塩酸乾燥ガスで飽和した。この
塩酸塩の沈殿した異性体混合物を吸引沢過し、エーテル
で洗浄し、そして希塩酸（０．０６ないし０．６％）か
らくり返して再結晶した。１．０Ｎの水酸化ナトリウム
と混合することによつて得られた（Ｚ）−１・２−ジフ
エニルー１−｛ｐ−〔２−（ジメチルアミノ）一エトキ
シ〕−フエニル｝−１−ブテン塩酸塩１．９４ｔ（９．
５０％）から、塩基を遊離した。
テルにより分解およびエーテル抽出をおこなつた。エー
テル溶液を中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、沢過し、そして塩酸乾燥ガスで飽和した。この
塩酸塩の沈殿した異性体混合物を吸引沢過し、エーテル
で洗浄し、そして希塩酸（０．０６ないし０．６％）か
らくり返して再結晶した。１．０Ｎの水酸化ナトリウム
と混合することによつて得られた（Ｚ）−１・２−ジフ
エニルー１−｛ｐ−〔２−（ジメチルアミノ）一エトキ
シ〕−フエニル｝−１−ブテン塩酸塩１．９４ｔ（９．
５０％）から、塩基を遊離した。
収量：１．７３ｆ（９．３０％）；融点−９６〜９８℃
製造例 ３ナトリウム６．９０ｔ（０．３モル）を無水
２（ジメチルアミノ）一エタノール５３．４０ｙ（０．
６モル）に溶かした。
製造例 ３ナトリウム６．９０ｔ（０．３モル）を無水
２（ジメチルアミノ）一エタノール５３．４０ｙ（０．
６モル）に溶かした。
得られた溶液を冷却し、１・２−ジフエニル一１−（ｐ
−フルオロフエニル）−１−ブテン４５，４０ｆ（０．
１５モル）を合併および１７０℃で２〜２，５時間攪拌
した。冷却した溶液を水５００ｍ１で希釈しそして少し
宛添加した四塩化炭素１５００ｍ１で抽出した。合併し
た有機相を中性になるまで水で洗浄し、次いで乾燥した
。沢過した四塩化炭素溶液をガス状塩酸で処理した。１
・２−ジフエニル一１−（ｐ−〔２（ジメチルアミノ）
一エトキシ〕−フエニル｝一１−ブテン塩酸塩の沈殿異
性体混合物を吸引沢過し、そして五酸化リン上で真空乾
燥した。
−フルオロフエニル）−１−ブテン４５，４０ｆ（０．
１５モル）を合併および１７０℃で２〜２，５時間攪拌
した。冷却した溶液を水５００ｍ１で希釈しそして少し
宛添加した四塩化炭素１５００ｍ１で抽出した。合併し
た有機相を中性になるまで水で洗浄し、次いで乾燥した
。沢過した四塩化炭素溶液をガス状塩酸で処理した。１
・２−ジフエニル一１−（ｐ−〔２（ジメチルアミノ）
一エトキシ〕−フエニル｝一１−ブテン塩酸塩の沈殿異
性体混合物を吸引沢過し、そして五酸化リン上で真空乾
燥した。
収量：５１．０ｙ（８２．５％）：融点−１６４ないし
１６７０Ｇ塩酸塩の異性体混合物を０．０６％塩酸から
くりかえし再結晶し、次いで（Ｚ）異性体の塩を単離し
た。
１６７０Ｇ塩酸塩の異性体混合物を０．０６％塩酸から
くりかえし再結晶し、次いで（Ｚ）異性体の塩を単離し
た。
収量：２６．５１（４２．７％）；融点一１９０〜１９
２℃この塩酸塩を少量のメタノールに溶かし直ちに１．
０Ｎ塩酸と混合した。
２℃この塩酸塩を少量のメタノールに溶かし直ちに１．
０Ｎ塩酸と混合した。
沈殿した（Ｚ）−１・２−フエニル一１−｛ｐ−〔２−
（ジメチルアミノ）エトキシ〕−フエニル｝−１−ブテ
ンを沢過し、水で洗浄および塩化カルシウム上で乾燥し
た。収量：２３．０ｙ（４１．４％）；融点−９６〜９
８．５℃製造例 ４ 無水２−（ジメチルアミノ）一エタノール３．５６ｆｔ
（０．４モル）にナトリウム０．４６（０．０２モル）
を溶かした後、溶液を冷却し（Ｚ）−１・２−ジフエニ
ル一１−（ｐ−フルオロフエニノ（へ）一１−ブテン３
．０２ｔ（０．０１モル）と合併および１５０℃で８時
間攪拌した。
（ジメチルアミノ）エトキシ〕−フエニル｝−１−ブテ
ンを沢過し、水で洗浄および塩化カルシウム上で乾燥し
た。収量：２３．０ｙ（４１．４％）；融点−９６〜９
８．５℃製造例 ４ 無水２−（ジメチルアミノ）一エタノール３．５６ｆｔ
（０．４モル）にナトリウム０．４６（０．０２モル）
を溶かした後、溶液を冷却し（Ｚ）−１・２−ジフエニ
ル一１−（ｐ−フルオロフエニノ（へ）一１−ブテン３
．０２ｔ（０．０１モル）と合併および１５０℃で８時
間攪拌した。
この反応混液を冷却し、少量の水で分解し、そして四塩
化炭素で抽出した。有機相を中性になるまで水により洗
浄し、乾燥し、溶媒を蒸留除去し、そして結晶残留物を
真空乾燥したところ、（Ｚ）−１・２−ジフエニル一１
−｛ｐ−〔２−（ジメチルアミノ）一エトキシ〕−フエ
ニル｝−１−ブテン３。０５ｔ（８２．０％）（融点−
９６．５〜９８℃）を生成した。
化炭素で抽出した。有機相を中性になるまで水により洗
浄し、乾燥し、溶媒を蒸留除去し、そして結晶残留物を
真空乾燥したところ、（Ｚ）−１・２−ジフエニル一１
−｛ｐ−〔２−（ジメチルアミノ）一エトキシ〕−フエ
ニル｝−１−ブテン３。０５ｔ（８２．０％）（融点−
９６．５〜９８℃）を生成した。
製造例 ５ナトリウム１．３８ｙ（０．０６モル）を無
水Ｎ〔２−（ヒドロキシエチル）〕−ピペリジン１５．
５７（０．１２モル）に溶かした。
水Ｎ〔２−（ヒドロキシエチル）〕−ピペリジン１５．
５７（０．１２モル）に溶かした。
この反応混液を冷却し、次いで１・２−ジフエニル一１
−（ｐ−フルオロフエニル）−１−ブテンの異性体混合
物９．０６ｔ（０．０３モル）と合併および１７０℃に
おいて２時間攪拌した。製造例３に従つて処理したとこ
ろ、１・２−ジフエニル一１〔ｐ−（２−ピペリジノエ
トキシ）−フエニル〕一１−ブテン塩酸塩の異性体混合
物１３．０Ｖ（９８％）（融点−１３６〜１４０℃）を
取得した。希塩酸から塩酸塩の異性体混合物をくりかえ
し再結晶し、かつ塩基を遊離したところ、（Ｚ）１・２
−ジフエニル一１−〔ｐ−（２−プペリジノエトキシ）
−フエニル〕−１−ブテン５，２６ｙ（４２，３％）（
融点−１１２〜１１３℃）を得た。製造例 ６ ナトリウム０．４６７（０．０２モル）を無水Ｎ一〔２
−（ヒドロキシエチル）〕−モルホリン５．２４７（０
．０４モル）に溶かして、この冷却した溶液を（Ｚ）−
１・２−ジフエニル一１−（ｐフルオロフエニル）−１
−ブテン３．０２ｙ（０．０１モル）と合併し、そして
１５０℃で８時間攪拌した。
−（ｐ−フルオロフエニル）−１−ブテンの異性体混合
物９．０６ｔ（０．０３モル）と合併および１７０℃に
おいて２時間攪拌した。製造例３に従つて処理したとこ
ろ、１・２−ジフエニル一１〔ｐ−（２−ピペリジノエ
トキシ）−フエニル〕一１−ブテン塩酸塩の異性体混合
物１３．０Ｖ（９８％）（融点−１３６〜１４０℃）を
取得した。希塩酸から塩酸塩の異性体混合物をくりかえ
し再結晶し、かつ塩基を遊離したところ、（Ｚ）１・２
−ジフエニル一１−〔ｐ−（２−プペリジノエトキシ）
−フエニル〕−１−ブテン５，２６ｙ（４２，３％）（
融点−１１２〜１１３℃）を得た。製造例 ６ ナトリウム０．４６７（０．０２モル）を無水Ｎ一〔２
−（ヒドロキシエチル）〕−モルホリン５．２４７（０
．０４モル）に溶かして、この冷却した溶液を（Ｚ）−
１・２−ジフエニル一１−（ｐフルオロフエニル）−１
−ブテン３．０２ｙ（０．０１モル）と合併し、そして
１５０℃で８時間攪拌した。
製造例４に従つて処理したところ、３．４４７（８３．
５％）の（Ｚ）−１・２−ジフエニル一１−〔ｐ−（２
−モルホリノエトキシ）−フエニル〕−１−ブテン（融
点＝１３１〜１３３℃）が得られた。製造例 ７ 無水２−（ジイソプロピルアミノ）一エタノール１７．
４０ｆ（０．１２モル）および無水ホスホリルートリス
（ジメチルアミド）６０ｍ１の混合物を１００〜１２０
℃においてナトリウム２．３０ｆ（０．１０モル）と共
に完全に溶けるまで加熱した。
５％）の（Ｚ）−１・２−ジフエニル一１−〔ｐ−（２
−モルホリノエトキシ）−フエニル〕−１−ブテン（融
点＝１３１〜１３３℃）が得られた。製造例 ７ 無水２−（ジイソプロピルアミノ）一エタノール１７．
４０ｆ（０．１２モル）および無水ホスホリルートリス
（ジメチルアミド）６０ｍ１の混合物を１００〜１２０
℃においてナトリウム２．３０ｆ（０．１０モル）と共
に完全に溶けるまで加熱した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ
＿１およびＲ＿２は同一もしくは相異なつていてもよく
、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基であるか又は隣接する窒素
原子と一緒に別のヘテロ原子を含んでいてもよい窒素複
素環基を示すことができ、一方Ｒ＿３はＣ＿１＿−＿４
アルキル基を示す。 ）のトリフェニルアルケン誘導体並びにその塩並びに（
Ｚ）および（Ｅ）異性体を製造するに当たり、一般式（
II）▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、
Ｒ＿３は前記定義の通りであり、そしてＸはハロゲン原
子を表わす。 ）のアリールハライドの（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体又
はこれらの異性体混合物を一般式（III） Ｒ＿１Ｒ＿２Ｎ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＯＭ（III）（
式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は上記と同一の意味を有し、
そしてＭは水素もしくはアルカリ金属、好ましくはナト
リウムもしくはカリウム原子を示す。 ）のアミノエタノール誘導体と反応させることを特徴と
するトリフェニルアルケン誘導体の製造方法。２ 前記
反応を二極性非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルス
ルホキシド、Ｎ・Ｎ−ジメチルアセトアミド、ホスホリ
ルトリス（ジメチルアミド）、又は一般式（III）（た
だし、Ｍは水素原子を表わす。 ）の試薬たとえば、２−（ジメチルアミノ）−メタノー
ルもしくは２−（ジメチルアミノ）−エタノールの過剰
において実施する特許請求の範囲第１項記載の製造方法
。３ 得られた一般式（ I ）の化合物の（Ｚ）および
（Ｅ）異性体を酸水溶液からそれらの塩の分別結晶によ
つて分離する特許請求の範囲第１又は２項記載の製造方
法。 ４ 一般式（ I ）の化合物の（Ｚ）および（Ｅ）異性
体を酸形成塩水溶液からそれらのハロゲン化物、好まし
くはそれらの塩酸塩もしくは臭化水素酸塩の分別結晶に
より分離する特許請求の範囲第２項記載の製造方法。 ５ 前記反応を１００ないし２００℃の温度において実
施する特許請求の範囲第１又は２項記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU00000GO-1327 | 1976-02-05 | ||
| HU76GO00001327A HU172948B (hu) | 1976-02-05 | 1976-02-05 | Sposob poluchenija osnovnykh proizvodnykh trifenil-alkenov |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS52122351A JPS52122351A (en) | 1977-10-14 |
| JPS5921861B2 true JPS5921861B2 (ja) | 1984-05-22 |
Family
ID=10996801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1084677A Expired JPS5921861B2 (ja) | 1976-02-05 | 1977-02-04 | 塩基性トリフエニルアルケン誘導体の製造方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5921861B2 (ja) |
| AT (1) | AT347929B (ja) |
| CA (1) | CA1072093A (ja) |
| CH (1) | CH624923A5 (ja) |
| CS (1) | CS192475B2 (ja) |
| HU (1) | HU172948B (ja) |
| PL (1) | PL109347B1 (ja) |
| SU (1) | SU612622A3 (ja) |
| YU (1) | YU40811B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0776661A1 (en) | 1992-10-27 | 1997-06-04 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Combined preparation of antiestrogen and glucocorticoid for the treatment of autoimmune disease |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3462398D1 (en) * | 1983-05-24 | 1987-04-02 | Bristol Myers Co | Process for the conversion of the e isomer of 1,2-diphenyl-1-(4-(2-dimethylaminoethoxy)-phenyl)-1-butene to tamoxifen hcl |
| JP4940429B2 (ja) * | 2006-09-19 | 2012-05-30 | 国立大学法人 岡山大学 | トリアリールエチルエテン誘導体の製造方法 |
-
1976
- 1976-02-05 HU HU76GO00001327A patent/HU172948B/hu unknown
-
1977
- 1977-01-26 YU YU20577A patent/YU40811B/xx unknown
- 1977-02-01 AT AT59677A patent/AT347929B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-02 SU SU772447049A patent/SU612622A3/ru active
- 1977-02-04 CS CS74577A patent/CS192475B2/cs unknown
- 1977-02-04 CH CH135977A patent/CH624923A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-04 JP JP1084677A patent/JPS5921861B2/ja not_active Expired
- 1977-02-04 CA CA271,083A patent/CA1072093A/en not_active Expired
- 1977-02-04 PL PL19582477A patent/PL109347B1/pl unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0776661A1 (en) | 1992-10-27 | 1997-06-04 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Combined preparation of antiestrogen and glucocorticoid for the treatment of autoimmune disease |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU172948B (hu) | 1979-01-28 |
| PL109347B1 (en) | 1980-05-31 |
| CS192475B2 (en) | 1979-08-31 |
| JPS52122351A (en) | 1977-10-14 |
| YU40811B (en) | 1986-06-30 |
| ATA59677A (de) | 1978-06-15 |
| CA1072093A (en) | 1980-02-19 |
| YU20577A (en) | 1982-06-30 |
| SU612622A3 (ru) | 1978-06-25 |
| CH624923A5 (en) | 1981-08-31 |
| AT347929B (de) | 1979-01-25 |
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