Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochod¬ nych trójfenyloalkenów o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 oznaczaja takie same lub rózne grupy alkilowe o i—4 atomach wegla lub wraz z atomem azotu, z którym sa polaczone, tworza grupe heterocykliczna, zawierajaca ewentualnie poza atomem azotu równiez inny heteroatom, a R3 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, ich soli i izomerów Z i E.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa znane ze swoich wlasci¬ wosci przeciwestrogennych. Jeden z nich, Z-l,2-dwufeny- lo-l- ip-2[2-(dwumetyloamino) -etoksy]-fenyloj -buten-1, czyli tamoxifen znany z wegierskich opisów patentowych nr nr 151747 i 154086, byl stosowany równiez w celach terapeutycznych pod nazwa Nolvadex R do leczenia nowo¬ tworów sutka, zaleznych od systemu hormonalnego.W wymienionych wegierskich opisach patentowych po¬ dano dwa rózne sposoby syntetyzowania zwiazków tego typu, nie wskazujac jednak wydajnosci poszczególnych etapów tych procesów. Wedlug jednego z tych procesów, opisanego w przykladzie 2 wegierskiego opisu patentowego nr 151747 mieszanine izomerów Z i E 1,2-dwufenylo-l- - (p-hydroksyfenylo) propenu-1 alkiluje sie chlorkiem 2-(dwuetyloamino) -etylu i wyodrebnia sie cytrynian Z i E-l,2-dwufenylo-l lp-[2-(dwuetyloamino) etoksy] - -fenyloj -propenu-1. Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie w trzech etapach: a-metylodezoksybenzoine poddaje sie dzialaniu reagenta Grignarda, otrzymanego z bromku p-metoksyfenylu, a nastepnie otrzymany 1,2-dwufenylo- -l-(p-metoksyfenylo) -propanol-1 odwadnia sie kwasem 10 15 30 i otrzymany 1,2-dwufenylo-l- (p-metoksyfenylo)-propen-l rozklada sie przez rozszczepienie eterowe.Wedlug drugiej metody, opisanej w przykladzie 9 we¬ gierskiego opisu patentowego nr 151747, 1,2-dwufenylo-l- { p-[2-(dwumetyloamino)-etoksy] -fenyloj -butanol-1 od¬ wadnia sie kwasem i otrzymuje sie mieszanine izomerów Z i E 1,2-dwufenylo-l- lp-[2-(dwumetyloamino) -etoksy] - -fenyloj -butenu-1. Izomery te rozdziela sie nastepnie na drodze frakcjonowanej krystalizacji ich cytrynianów.Równiez w tym przypadku zwiazek wyjsciowy wytwarza sie w trzech etapach: rozszczepia sie wiazanie eterowe a-etylo- -4-metoksydezoksybenzoiny, otrzymana a-etylo-4-hydro- ksydezoksybenzoine O-alkiluje sie chlorkiem 2- (dwumetylo- amino)-etylu, a nastepnie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem Grignarda, otrzymanym z bromobenzenu.W wegierskim opisie patentowym nr 154086 opisano rozdzielanie izomerów zwiazków o ogólnym wzorze 1 i ich soli. Proces mozna prowadzic zarówno na drodze frakcjonowanej krystalizacji z rozpuszczalnika organicznego lub mieszaniny rozpuszczalników, jak i chromatografii.Technike wymienionych poprzednio odmian syntezy i wydajnosci poszczególnych etapów procesu badano w odniesieniu do tamoxifenu, leku o wybitnej skutecznosci terapeutycznej i stwierdzono, ze znane sposoby nie moga byc stosowane w skali przemyslowej z powodu wad tech¬ nicznych i niskiej wydajnosci poszczególnych etapów procesu, takich jak reakcja rozszczepienia eterowego i 0- -alkilowanie. Wade te poglebia duza sklonnosc do poli¬ meryzacji chlorku 2-(dwumetyloamino)-etylu, zwiazku, którym trudno sie poslugiwac. 109 347109347 3 Usilowano wyeliminowac te braki opracowujac metode opisana w opisie patentowym RFN DOS nr 2252879. te Z~Gpmetodaltaliozifen otrzymuje sie w koncowym )tó fyrftezy przez oAzczepienie cyjanowodoru z 2- p- |2-(dwumetyloamino)|-etoksyJ -fenylo -2,3-dwufenylo- l^^SSJHttSlWPflb^ttl nastepuje rozdzielenie izomerów.J «-|epf»J|N-dwumetyloformamidzie z amid- izomer Z wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej z wydajnoscia 3,9%, a podczas rozdzielania w cieklym amoniaku przy uzyciu amidku potasu wydajnosc wynosi 9,4%. Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie z a- (4-toksyloksy)- -fenyloacetonitrylu, równiez w trzech etapach: przez dzia¬ bnie fenolem, alkilowanie otrzymanego a- (p-hydroksy- fenylo)-fenyloacetonitrylu chlorkiem 2- (dwumetyloamino)- -etylu, przy czym otrzymuje sie a- {p-[2-(dwumetylo- amino) etoksy]- fenylo} -fenyloacetonitryl, który poddaje sie reakcji z 1-cHoro-l-fenylopropanem i otrzymuje sie odpowiedni waleronitryl. Stosowanie tego procesu w prak¬ tyce jest trudne, glównie z powodu wad technicznych ostatniego etapu, czyli uzycia amidku potasu lub sodu, cieklego amoniaku i temperatury —40°C, a ponadto ze wzgledu na niska wydajnosc kilku etapów syntezy.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania pochodnych trójfenyloalkenów o ogólnym wzorze 1, w którym Rl5 R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, ich soli i izomerów Z i E polega na poddaniu reakcji izomeru Z lub E albo mieszaniny tych izomerów halogenku arylowego o ogólnym wzorze 2, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, z pochodna ammoetanolu o ogólnym wzorze 3, w którym Rx i R3 maja wyzej podane znaczenie, a M oznacza atom wodoru lub atomu metalu alkalicznego, korzystnie sodu lub potasu. Na temat alkoksylowania halogenków 2-fenyloetylofenylowych brak doniesien li¬ teraturowych, a wiec powyzszy sposób alkoksylowania zwiazków o ogólnym wzorze 2 jest metoda calkowicie nowa.;Na podstawie danych z literatury (Methoden der organis- chen Chemie VI) 3, 75, G. Thieme, Verlag, Stuttgart (1965); Saul Patai, The Chemistry of Ether Linkage, John Wiley and Sons, London-New York-Sydney (1967) (str. 450) nie mozna oczekiwac korzystnego przebiegu reakcji, poniewaz halogenki aromatyczne moga ulec reakcji wymiany na grupe alkoksylowa jedynie w obecnosci silnie wychwytujacej elektrony grupy lub grup w pozyqi 0- lub p-, takiej jak grupa nitrowa, grupa kwasu sulfonowego, grupa nitrylowa lub grupa karboksylowa.W przeciwienstwie do tego, w sposobie wedlug wynalazku obecnosc grupy 2-fenyloetylowej w pozycji p- .powoduje mniejsza stabilnosc rozkladu elektronów w pierscieniu aromatycznym. W zwiazku z tym przeprowadzenie tej reakcji bylo zaskakujace.Stwierdzono, ze wsród halogenków arylowych o ogólnym wzorze 2 chlorki i bromki reaguja z aminoalkoholami o ogól¬ nym wzorze 3 w temperaturze 160—200 °C w ciagu 5—150 godzin, a fluorki w temperaturze 110—170 w ciagu 2—40 godzin.Sposród halogenków najlepsze sa fluorki nie tylko ze wzgledu na wyzsza; reaktywnosc, ale takze ze wzgledu na selektywnosc przy przeprowadzaniu omawianej reakcji.Dalsza zaleta pochodnych fluoru jest to, ze na skutek wyz¬ szej reaktywnosci tworzenie eteru moze zachodzic równiez w nizszych temperaturach, a zatem mozna uniknac transi- zomeryzacji izomerów geometrycznych, która zalezy od temperatury. Na przyklad, prowadzac reakcje przy uzyciu pochodnej fluorowej Z lub E o ogólnym wzorze 2 w tem¬ peraturze ponizej 170°C otrzymuje sie odpowiedni, homoge¬ niczny izomer o ogólnym wzorze 1 z wydajnoscia 80—85%.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie sole metali alkalicznych, na przyklad sole sodu lub potasu zwiazku 5 o ogólnym wzorze 3 w ilosci co najmniej równomolowej, korzystnie w nadmiarze. Reakcje prowadzi sie w rozpusz¬ czalniku, korzystnie w nadmiarze pochodnej alkoholowej o ogólnym wzorze 3, w którym M oznacza atom. wodoru lub w rozpuszczalnikach bezprotonowych, takich jak dwu- 10 metylosulfotlenek, N,N-dwumetyloacetamid lub' trój- (dwu- metyloamid) kwasu fosforowego. Jezeli do reakcji nie bierze sie poszczególnych izomerów zwiazku o ogólnym wzorze 2, to otrzymuje sie mieszanine izomerów produktu.Stwierdzono, ze rozdzielanie izomerów moze byc prze- 15 prowadzone z wieksza wydajnoscia niz podana w wegier¬ skim opisie patentowym nr 154086 (krystalizacja z rozpusz¬ czalnika organicznego lub rozdzial chromatograficzny), jezeli mieszanine soli otrzymanych zwiazków, korzystnie ich halogenków, na przyklad chlorowodorków podda sie 20 frakqonowanej krystalizacji z wodnego roztworu kwasu tworzacego te sóL W teq sposób potrzebny izomer moze byc wydzielony w czystej postaci z wydajnoscia 80—83%.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 otrzymuje sie z doskonala wydajnoscia przez odwodnienie kwasem 1,2- 25 -dwufenylo ,-1-(p-chlc^wcofenylo) -alkanoli-1, otrzyma¬ nych w wyniku reakcji a-alkilodezoksybenzoiny z brom¬ kiem 4-chlorowcofenylomagnezowym.Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest znalezienie spo¬ sobu wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1 w procesie zawierajacym mniej etapów, prostszym technicznie i daja¬ cym wyzsza wydajnosc niz znane dotychczas sposoby.Dalsza zaleta jest mozliwosc otrzymania dowolnego izo¬ meru wytwarzanego zwiazku bezposrednio z wyodrebnio¬ nego izomeru zwiazku wyjsciowego o ogólnym wzorze 2.Ponadto wydajnosc rozdzielania mieszaniny izomerów, na przyklad frakcjonowanej krystalizacji zwiazków w po¬ staci soli z roztworuwodnego jest wyzsza, a zatem uzysk pro¬ duktu jest korzystniejszy niz w sposobach znanych.Sposób wedlug wynalazku jest dokladniej zilustrowany w nastepujacych przykladach.Przyklad I. W 71,20 g (0,8 mola) bezwodnego 2-(dwumetyloamino)-etanolu rozpuszcza sie 9,20 g (0,4 mola) sodu* roztwór chlodzi sie, laczy z 72,66 g (0,2 mola) 1,2-dwufenylo-l-(p-bromofenylo) -butenu-1 i miesza sie w ciagu 10 godzin w temperaturze 200 °C. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, rozciencza 500 ml wody i poddaje sie ekstrakqi 1000 ml eteru, a nastepnie warstwe wodna pod¬ daje sie dalszej ekstrakcji eterem. Polaczone wyciagi ete¬ rowe przemywa sie woda do czasu zobojetnienia. Otrzyma¬ ny wyciag eterowy poddaje sie ekstrakqi 1200 ml 0,5 n roztworu kwasu solnego. Z warstwy wodnej oddziela sie wytracony chlorowodorek Z-l,2-dwufenylo-l- lp-[2 (dwumetyloamino) -etoksy] -fenylo} -butenu-1, przemywa 55 sie go woda i suszy pod obnizonym cisnieniem piecio¬ tlenkiem fosforu. Otrzymuje sie 8,40 g (10,3%) produktu o temperaturze topnienia 190—193 °C. Zasade uwalnia sie z soli dzialajac nadmiarem 1,0"n roztworu wodorotlenku sodu z wydajnoscia 7,50 g (10,1%); temperatura topnienia 60 96—98°C.Przyklad II. W 17,80 g (0,2 mola) bezwodnego 2-(dwumetyloamino)-etanolu rozpuszcza sie 2,3 g (0,1 mola) sodu, roztwór chlodzi sie, laczy z 16,0 g (0,05 mola) 1,2-dwufenylo-l-(p-chlorofenylo) -butenu-1 i miesza sie 65 w ciagu 20 godzin w temperaturze 190 °C. Mieszanine 30 35 40 45 50109 347 6 reakcyjna chlodzi sie, rozklada sie eterem w sposób podany w przykladzie I i poddaje sie ekstrakqi eterem. Roztwory eterowe przemywa sie do chwili zobojetnienia, suszy siar¬ czanem sodu, odsacza i nasyca gazowym chlorowodorem.Wytracona mieszanine izomerów w postaci chlorowodorku odsacza sie przy uzyciu ssawki, przemywa eterem, suszy i kilkakrotnie krystalizuje z rozcienczonego roztworu (0,06—0,6%) kwasu solnego. Z otrzymanych 1,94g (9,50%) chlorowodorku Z-l,2-dwufenylo-l- ip-[2-(dwumetyloami- no)-etoksy [-fenylo 1 -butenu-1 uwalnia sie zasade przez zmieszanie go z 1,0 n roztworem wodorotlenku sodu, przy czym otrzymuje sie 1,73 g (9,30%) produktu o tempera¬ turze topnienia 96—98 °C.Przyklad III. W 53,40 g (0,6 mola) bezwodnego 2-(dwumetyloamino) -etanolu rozpuszcza sie 6,90 g (0,3 mola) sodu, roztwór chlodzi sie, laczy z 45,40 g (0,15 mola) l,2-dwufenylo-l-(p-fluorofenylo)-butenu-l i miesza sie w ciagu 2—2,5 godziny w temperaturze 170°C. Ochlodzo¬ ny roztwór rozciencza sie 500 ml wody i poddaje sie ekstrak- qi 1500 ml czterochlorku wegla, który dodaje sie porqami.Polaczone warstwy organiczne przemywa sie woda do chwili zobojetnienia, a nastepnie suszy. Przesaczony roztwór w czterochlorku wegla nasyca sie gazowym chlorowodorem.Wytracona mieszanine izomerów chlorowodorku 1,2-dwu- fenylo-1- !p-[2-(dwumetyloamino) -etoksy]-fenylo 1 -bu¬ tenu-1 odsacza sie przy uzyciu ssawki i suszy pod obnizo¬ nym cisnieniem pieciotlenkiem fosforu. Otrzymuje sifc 51,0 g (82,5%) produktu o temperaturze topnienia 164— 167 °C. Mieszanine izomerów chlorowodorku krystalizuje sie kilkakrotnie z 0,06% roztworu kwasu solnego, przy czym oddziela sie sól izomeru Z. Otrzymuje sie 26,5 g (42,7%) produktu o temperaturze topnienia 190—192°C. Po roz¬ puszczeniu chlorowodorku w malej ilosci metanolu miesza sie ten roztwór z 1,0 n roztworem kwasu solnego. Wytraco¬ ny Z-l,2-dwufenylo-l- lp-[2-(dwumetyloamino)-etoksy]- -fenylo} -buten-1 odsacza sie, przemywa woda i suszy chlorkiem wapnia, przy czym otrzymuje sie 23,0 g (41,4%) produktu o temperaturze 96—98,5 °C.Przyklad IV. W 3,66 g (0,4 mola) bezwodnego 2-(dwumetyloamino)-etanolu rozpuszcza sie 0,46 g (0,02 mola) sodu, roztwór chlodzi sie, laczy z 3,02 g (0,01 mola) Z-l,2-dwufenylo-l-(p-fluorofenylo) -butenu-1 i miesza sie w ciagu 8 godzin w temperaturze 150°C. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, rozklada mala iloscia wody i poddaje sie ekstrakcji czterochlorkiem wegla. Warstwe organiczna przemywa sie woda do chwili zobojetnienia, suszy i usuwa rozpuszczalnik na drodze destylacji. Krystalicznapozostalosc suszy sie pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac 3,05 g (82,0%) Z-l,2-dwufenylo-l- {p- [2- (dwumetyloamino)- -etoksyj -butenu-1 o temperaturze topnienia 96,5—98 °C- Przyklad V. W 15,5 g (0,12 mola) bezwodnej N- [2- (hydroksyetylo)] -piperydyny rozpuszcza sie w 1,38 g (0,06 mola) sodu, roztwór chlodzi sie, laczy z 9,06 g (0,03 mola) mieszaniny izomerów 1,2-dwufenylo-l- (p-fluoro- fenylo)-butenu-l i miesza sie 2 godziny w temperaturze 170 °C. Postepujac w sposób podany w przykladzie III otrzymuje sie 13,0 g (98%) mieszaniny izomerów 1,2- -dwufenylo-1- [p- (2-piperydynoetoksy) -fenylo] -butenu-1 o temperaturze topnienia 136—140 °C.W wyniku kilkakrotnej krystalizacji mieszaniny izomerów chlorowodorków z rozcienczonego roztworu kwasu solnego i uwodornieniu zasady otrzymuje sie 5,26 g (42,3%) Z-1,2-dwufenylo-l- [p- (2-piperydynoetoksy) -fenylo [-but e- nu-1 o temperaturze topnienia 112—113°C.Przyklad VI. W 5,24 g (0,04 mola) bezwodnej N- [2- (hydroksyetylo)] -morfoliny rozpuszcza sie 0,46 g 5 (0,02 mola) sodu, roztwór chlodzi sie, laczy z 3,02 g (0,01 mola) Z-l,2-dwufenylo-l-(p-fluorofenylo)-butenu-l i miesza sie 8 godzin w temperaturze 150 °C. Postepujac w sposób podany w przykladzie IV otrzymuje sie 3,44 g (83,5%) Z-l,2-dwufenylo-l- [p-(2-morfolinoetoksy)-feny- 10 lo] -butenu-1 o temperaturze topnienia 131—133 °C.Przyklad VII. Mieszanine 17,40 g (0,12 mola) bezwodnego 2-(dwuizopropyloamino) -etanolu i 60 ml bezwodnego trój/dwumetyloamidu kwasu fosforowego ogrzewa sie z 2,30 g (0,10 mola) sodu w temperaturze 15 100—120°C do chwili calkowitego rozpuszczenia. Po po¬ laczeniu mieszaniny reakcyjnej z 24,20 g (0,08 mola) 1,2-dwufenylo-l- (p-fluorofenylo) -butenu-1 miesza sie ja w ciagu 10 godzin w temperaturze 160 °C. Ochlodzony roztwór rozciencza sie woda, poddaje sie ekstrakq'i eterem, 20 a nastepnie polaczone roztwory eterowe przemywa sie woda, do chwili zobojetnienia i suszy nad siarczanem sodu.W wyniku nasycania przesaczonego roztworu gazowym chlorowodorem wytraca sie 33,2 g (71,7%) mieszaniny izomerów chlorowodorku 1,2-dwufenylo-l- {p-[2-(dwu- 25 izopropyloamino)-etoksy] -fenylo} -butenu-1, który od¬ dziela sie. Mieszanine krystalizuje sie w sposób podany w przykladzie III i uwalnia sie zasade otrzymujac 15,40 g (36,0%)Z-1,2-dwufenylo-1- {p-(dwuizopropyloamino)-eto- ksy [-fenylo} -butenu-1 o temperaturze topnienia 68—70 ° C Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych trójfenyloalkenów o ogólnym wzorze 1, w którym R± i R2 oznaczaja takie same 35 lub rózne grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla lub wraz z atomem azotu, z którym sa polaczone, tworza grupe heterocykliczna, zawierajaca ewentualnie poza azotem równiez inny heteroatom, a R3 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, ich soli i izomerów Z i E, znamien- 40 ny tym, ze izomer Z lub E albo mieszanine tych izomerów halogenku arylowego o ogólnym wzorze 2, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z pochodna aminoetanolu o ogólnym wzorze 3, w którym R± i R2 maja wyzej podane znaczenie, 45 a M oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego, korzystnie sodu lub potasu, po czym ewentualnie mieszanine izomerów rozdziela sie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1. znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w dwupolarnym, bezprotonowym rozpusz- 50 czalniku, korzystnie w dwumetylosulfotlenku, N,N-dwu- metyloacetamidzie, trój (dwametyloa-nidzie) kwasu fosfo¬ rowego lub w nadmiarze reagentu o ogólnym wzorze 3, w którym M oznacza atom wodoru, takim jak 2-(dwu- metyloamino)-metanol lub 2- (dwumetyloamino)-etanol. 55 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze izo¬ mery Z i E zwiazku o ogólnym wzorze 1 rozdziela sie na drodze frakcjonowanej krystalizacji ich soli z wodnego roztwonrkwasu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze izo- 60 mery Z i E zwiazku o ogólnym wzorze 1 rozdziela sie na drodze frakcjonowanej krystalizacji ich halogenków, ko¬ rzystnie chlorowodorków lub bromowodorków z wodnego roztworu kwasu, tworzacego te sole. 5. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze reakcje 65 prowadzi sie w temperaturze 100—200 °C.109 347 R,R2N o.„ -CH2-CH2-0-^^C=C- Wzer 1 ?*3 6 Wzcrr 2 R1R2N-CH2—CH2—OM Wzcrr 3 LZG Z-d 3, z. 117/1400/81, n. 93+20 egz.Cena 45 zl PL