RU2345057C2

RU2345057C2 - Способ получения 3,5-бис(трифторметил)бензилового спирта

Info

Publication number: RU2345057C2
Application number: RU2006116474/04A
Authority: RU
Inventors: Алессандро НАРДЕЛЛО (IT); Алессандро НАРДЕЛЛО; Мариса ПРЕТТО (IT); Мариса ПРЕТТО; Андреа ФАККИН (IT); Андреа ФАККИН
Original assignee: Митени, С.П.А.
Priority date: 2003-10-13
Filing date: 2003-10-13
Publication date: 2009-01-27
Also published as: RU2006116474A

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу получения 3,5-бис(трифторметил)бензилового спирта, который включает взаимодействие 3,5-бис(трифторметил)-фенилмагний галогенида с твердым параформальдегидом в растворителе и гидролиз полученного аддукта водным раствором неорганической кислоты, а также к способу получения 3,5-бис(трифторметил)бензилгалогенида путем взаимодействия 3,5-бис(трифторметил)бензилового спирта с НХ, где Х представляет собой галоген. Предлагаемый способ получения 3,5-бис(трифторметил)бензилового спирта позволяет получить целевой продукт с выходом, сопоставимым с выходом, который получают при применении газообразного формальдегида, но избежать использования токсичного газообразного формальдегида и критических условий работы с ним. 17 з.п. ф-лы.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Это изобретение имеет отношение к новому способу получения производных 1,3-бис(трифторметил)бензола. В частности, изобретение имеет отношение к способу получения 3,5-бис(трифторметил)бензилового спирта формилированием 3,5-бис(трифторметил)фенилмагний галогенида с помощью параформальдегида.

3,5-бис(трифторметил)бензиловый спирт также является очень полезным промежуточным соединением при получении 3,5-бис(трифторметил)бензилгалогенидов, например 3,5-бис(трифторметил)бензилбромида или -бензилхлорида.

Уровень техники

Американский патент US 3625970 описывает получение 3,5-бис(трифторметил)бензилового спирта с помощью реакции 3,5-бис(трифторметил)фенилмагний галогенидов с газообразным формальдегидом, получаемым в результате термического разложения параформальдегида в соответствии с описанием, данным в Organic Synthesis, Vol.I, pages 188-190. В частности, указанная статья описывает формилирование галогенидов циклогексилмагния в диэтиловом эфире, растворителе, обычно используемом для этих реакций формилирования, и специально указывается на то, что применение параформальдегида приводит к низкому выходу, от 40 до 50%.

Хотя газообразный формальдегид является первоочередным реагентом в известных методиках, тем не менее, он крайне нежелателен из-за его токсичности и критических условий работы с ним.

Раскрытие изобретения

К настоящему моменту неожиданно было обнаружено, что реакцию формилирования магнийорганических производных 1,3-бис(трифторметил)бензола легко осуществить с помощью твердого параформальдегида, и на этом субстрате можно получить выход 3,5-бис(трифторметил)бензилового спирта, сравнимый с тем, что получают при применении газообразного формальдегида.

Осуществление изобретения

Итак, в соответствии с одним из аспектов изобретение имеет отношение к способу получения 3,5-бис(трифторметил)бензилового спирта, который включает взаимодействие 3,5-бис(трифторметил)фенилмагний галогенида с твердым параформальдегидом в растворителе.

В соответствии с настоящим изобретением подходящими растворителями являются алифатические простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF), сам по себе или предпочтительно в виде его смеси с ароматическими углеводородами. Например, можно применять смеси диэтилового эфира, THF, метил-THF, изобутилового эфира, диметоксиэтана (DME), диэтоксиэтана, диглима, бутилдиглима, этилдиглима, триглима с толуолом, о-, м-, п-ксилолами, о-, м-, п-гексафторксилолами, например 1,3-бис(трифторметил)бензолом, и т.п.

В соответствии с предпочтительным аспектом применяют смесь THF и ароматического углеводорода, например толуола или 1,3-бис(трифторметил)бензола, преимущественно смесь, которая включает от 20 до 60% (мас./мас.) THF.

В соответствии с изобретением тетрагидрофуран является, по существу, безводным.

Исходный 3,5-бис(трифторметил)фенилмагний галогенид в соответствии с изобретением можно получить из соответствующего 3,5-бис(трифторметил)-1-галогенбензола с помощью обработки магнием в соответствии с принятыми методиками, хорошо известными специалистам в этой области техники.

Например, получение 3,5-бис(трифторметил)фенилмагний галогенида можно осуществить в любых условиях, известных в этой области техники для получения магнийорганических аддуктов (как описано, например, в Organic Synthesis, vol.1, page 550; Chem. Ber. 1996, 129: 233-235 и сходные ссылки); реакцию предпочтительно проводят в безводной среде, чтобы предотвратить гидролиз магнийорганического аддукта, при температуре, находящейся в диапазоне между комнатной температурой и температурой дефлегмации смеси растворителей. Обычно применяют избыток магния. Как правило, не требуется активировать реакцию, так как добавление, например, 3,5-бис(трифторметил)-1-бромбензола в реакционную смесь приводит к самозапуску процесса. Однако при необходимости или по желанию, чтобы ускорить начало реакции, можно добавлять обычный активатор, такой, например, как бром, йод, 1,2-дибромметан или Vitride®. Обычно через 2-5 часов все реагенты расходуются, ход реакции можно контролировать с помощью обычной аналитической газовой хроматографии или с помощью тонкослойной жидкостной хроматографии.

Например, получение, начиная с приготовления исходного 3,5-бис(трифторметил)фенилмагний галогенида из 3,5-бис(трифторметил)-/-галогенбензола, можно проводить в одном из растворителей, указанных выше для получения 3,5-бис(трифторметил)бензилового спирта. Таким образом, можно продолжить синтез 3,5-бис(трифторметил)бензилового спирта в соответствии с настоящим изобретением без выделения 3,5-бис(трифторметил)фенилмагний галогенида.

3,5-бис(трифторметил)-1-бромбензол и исходный 3,5-бис(трифторметил)-1-хлорбензол представляют собой известные продукты, доступные в продаже.

На практике после получения магнийорганических производных в соответствии с известными методиками, как указано выше, к реакционной массе добавляют порошкообразный параформальдегид, преимущественно по частям, и оставляет реакцию протекать в течение от 1 до 5 часов, предпочтительно при температуре между 30 и 90°С.

В соответствии со способом настоящего изобретения количество твердого параформальдегида, необходимого для достижения наилучшего выхода, в основном, является эквимолярным или небольшим избытком по отношению к исходному магнийорганическому производному, например, избытком, составляющим не более 5%. Действительно, неожиданно было замечено, что большой избыток этого реагента в противоположность тому, что обычно отмечают в органических химических реакциях, не улучшает выход, но скорее приводит к его снижению и к более сложной обработке конечной реакционной смеси.

Когда реакция заканчивается (что можно проконтролировать с помощью методик, известных специалистам в этой области техники, например с помощью газовой хроматографии), образованный аддукт гидролизуют в водном растворе неорганической кислоты, например серной или соляной кислоты, и получают желаемый продукт, 3,5-бис(трифторметил)бензиловый спирт, который можно выделить и очистить с помощью обычных методик, например, кристаллизацией или перегонкой, или применять его в том виде, как он есть, для дальнейших химических превращений.

Действительно, 3,5-бис(трифторметил)бензиловый спирт, выделенный и очищенный или как неочищенный продукт реакции, затем можно применять как исходный продукт для получения галогенированных производных, таких как 3,5-бис(трифторметил)бензилгалогениды, 3,5-бис(трифторметил)бензилбромид или 3,5-бис(трифторметил)бензилхлорид.

Чтобы получить их, достаточно подвергнуть 3,5-бис(трифторметил)бензиловый спирт реакции галогенирования, например, с помощью водной соляной кислоты или бромистоводородной кислоты, при необходимости в присутствии серной кислоты.

Таким образом, в соответствии с одним из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к способу получения 3,5-бис(трифторметил)бензилгалогенидов, который включает:

(а) образование 3,5-бис(трифторметил)фенилмагний галогенида из 3,5-бис(трифторметил)галогенбензола в растворителе, выбранном из алифатических простых эфиров или смеси алифатических простых эфиров и ароматических углеводородов;

(б) добавление твердого параформальдегида в полученную таким образом реакционную смесь;

(в) подвергание полученного таким образом 3,5-бис(трифторметил)бензилового спирта реакции галогенирования с помощью НХ, где Х представляет собой галоген, при необходимости в присутствии серной кислоты;

(г) выделение полученного таким образом 3,5-бис(трифторметил)бензилгалогенида.

Исходное галогенированное производное стадии (а) и кислота НХ стадии (в) необязательно должны содержать один и тот же галоген.

В соответствии с предпочтительным воплощением на стадии (а) применяют 3,5-бис(трифторметил)фенилмагний бромид или 3,5-бис(трифторметил)фенилмагний хлорид, в особенности предпочтительно производное брома.

В соответствии с другим воплощением на стадии (в) Х выбирают из брома, хлора и йода, предпочтительным галогеном является бром.

Реакцию на стадии (в) также можно проводить в соответствии с любой подходящей методикой галогенирования бензиловых спиртов, например, с помощью нагревания с трибромидом фосфора (PBr₃) или NaBr и серной кислотой.

Некоторые предпочтительные воплощения настоящего изобретения представлены ниже в экспериментальной части.

Следующие примеры представлены только для иллюстрации и никаким образом не ограничивают объем изобретения.

Экспериментальная часть

Пример 1

(а) Получение 3,5-бис(трифторметил)фенилмагний бромида

В четырехгорлую колбу емкостью 5 л, снабженную механической мешалкой, термометром, обратным холодильником и загрузочным фильтром на 250 мл, при комнатной температуре помещают 5,9 г магния (1,8881 моля); 310,0 г безводного THF, 50,0 г 3,5-бис(трифторметил)-1-бромбензола (0,1706 моля). При интенсивном перемешивании ждут начала реакции (прибл. 10 минут). Отмечают повышение температуры и изменение окраски реакционной массы от бесцветной до темно-коричневой. Отмечают повышение температуры приблизительно до 60°С. Экзотермической реакции дают прекратиться до тех пор, пока не будет отмечено снижение внутренней температуры, затем в колбу загружают 826 г безводного 1,3-бис(трифторметил)бензола. Оставшаяся часть: отмеряют 451,0 г 3,5-бис(трифторметил)-1-бромбензола, регулируя скорость приливания таким образом, чтобы поддерживать температуру 45°С (продолжительность приливания 4,5 часа). После того как приливание было завершено, в течение 1-3 часов поддерживают температуру 45°С.

(б) Получение 3,5-бис(трифторметил)бензилового спирта

В реакционную смесь, полученную на предыдущей стадии (а), добавляют 53,8 г твердого параформальдегида в две порции, приблизительно по 27 г. Реакция экзотермична. Оставляют реагировать при 45°С в течение 6 часов, и затем магнийорганический аддукт гидролизуют с помощью 1002,3 г H₂SO₄ (20%), охлаждая систему с помощью водно-ледяной бани (Т_макс=37°С), после чего смесь оставляют энергично перемешиваться в течение еще одного часа; смеси дают отстояться, разделяют две фазы, и из органической фазы удаляют растворители; затем перегоняют под вакуумом (20 мбар), собирая 318,6 г выпаренного неочищенного спирта (содержание указанного в заголовке продукта >92%).

Пример 2

Получение 3,5-бис(трифторметил)бензилбромида

В четырехгорлую колбу емкостью 1000 мл, снабженную механической мешалкой, термометром, обратным холодильником и загрузочной воронкой на 100 мл, помещают 262,2 г продукта из примера 1 (б) (92,8%) (0,988 моля), 550,2 г HBr (48%) (3,2645 моля); смесь нагревают при 50°С так, чтобы расплавился спирт, затем реакцию начинают внесением 113 г концентрированной H₂SO₄ (1,153 моля). Внесение завершают в течение 30 минут, отмечая повышение внутренней температуры. Смесь нагревается до 100-105°С, ее оставляют на 8 часов для взаимодействия. Реакцию завершают кипячением с обратным холодильником в течение 1,5 часа, смеси дают осесть и разделяют фазы; растворители удаляют из органической фазы и получают продукт, указанный в заголовке, с выходом 99,1%.

Claims

1. Способ получения 3,5-бис(трифторметил)бензилового спирта, который включает взаимодействие 3,5-бис(трифторметил)фенилмагний галогенида с твердым параформальдегидом в растворителе и гидролиз полученного аддукта водным раствором неорганической кислоты.

2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что указанный растворитель является алифатическим простым эфиром.

3. Способ по п.2, характеризующийся тем, что указанный алифатический простой эфир является тетрагидрофураном (THF).

4. Способ по п.1, характеризующийся тем, что указанный растворитель является смесью алифатических простых эфиров и ароматических углеводородов.

5. Способ по п.4, характеризующийся тем, что алифатический простой эфир выбирают из диэтилового эфира, THF, метил-THF, изобутилового эфира, диметоксиэтана (DME), диэтоксиэтана, диглима, бутилдиглима, этилдиглима и триглима.

6. Способ по п.4, характеризующийся тем, что ароматический углеводород выбирают из толуола, о-, м-, п-ксилола, о-, м-, п-гексафторксилола и 1,3-бис(трифторметил)бензола.

7. Способ по п.4, характеризующийся тем, что реакционный растворитель является смесью THF и ароматического углеводорода.

8. Способ по п.7, характеризующийся тем, что реакционный растворитель является смесью THF и ароматического углеводорода, выбранного из толуола и 1,3-бис(трифторметил)бензола.

9. Способ по п.7 или 8, характеризующийся тем, что указанная смесь включает от 20 до 60 мас./мас.% THF.

10. Способ по любому из пп.1-8, характеризующийся тем, что 3,5-бис(трифторметил)фенилмагний галогенид выбирают из 3,5-бис(трифторметил)фенилмагний бромида и 3,5-бис(трифторметил)фенилмагний хлорида.

11. Способ по любому из пп.1-8, характеризующийся тем, что твердый параформальдегид применяют в приблизительно эквимолярном количестве или небольшом избытке по отношению к 3,5-бис(трифторметил)фенилмагнийгалогениду.

12. Способ по п.11, характеризующийся тем, что молярный избыток параформальдегида составляет менее чем или равен 5% по отношению к галогену или 3,5-бис(трифторметил)фенилмагнию.

13. Способ по любому из пп.1-8, характеризующийся тем, что температура реакционной смеси составляет от 30 до 90°С.

14. Способ по п.1, характеризующийся тем, что указанную неорганическую кислоту выбирают из соляной и серной кислот.

15. Способ по любому из пп.1-8, характеризующийся тем, что 3,5-бис(трифторметил)бензиловый спирт выделяют перегонкой или кристаллизацией.

16. Способ по п.1, характеризующийся тем, что указанный 3,5-бис(трифторметил)фенилмагний галогенид получают, исходя из соответствующего 3,5-бис(трифторметил)-1-галогенбензола, путем обработки магнием в растворителе, выбранном из растворителей, указанных в пп.2-9.

17. Способ получения 3,5-бис(трифторметил)бензилгалогенида путем подвергания 3,5-бис(трифторметил)бензилового спирта, полученного способом по п.1, реакции галогенирования с помощью НХ, где Х представляет собой галоген.

18. Способ по п.17, характеризующийся тем, что
(а) 3,5-бис(трифторметил)фенилмагний галогенид получают из 3,5-бис(трифторметил)галогенбензола в растворителе, выбранном из алифатических простых эфиров и смеси алифатических простых эфиров и ароматических углеводородов;
(б) твердый параформальдегид добавляют в полученную таким образом реакционную смесь; (в) в конце реакции полученный аддукт гидролизуют водным раствором неорганической кислоты; (г) полученный таким образом 3,5-бис(трифторметил)бензиловый спирт подвергают реакции галогенирования с помощью НХ, где Х представляет собой галоген, при необходимости в присутствии серной кислоты; (д) выделяют полученный таким образом 3,5-бис(трифторметил)бензилгалогенид.