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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Triphenylalkenderivaten der Formel I
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worin Rl und R2 identisch oder voneinander unterschiedlich sein können und eine C1-Alkylgruppe oder zusammen mit dem benachbarten N-Atom eine gegebenenfalls auch andere Heteroatome enthaltende stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe bedeuten, während R3 eine C4-Alkylgruppe bezeichnet, und von ihren Salzen sowie (Z)- und (E)-Isomere, dadurch gekennzeichnet, dass man das (Z)- oder (E)-Isomer eines Arylhalogenids der Formel II
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bzw.
das Gemisch dieser Isomere, wobei R3 die oben angegebene Bedeutung hat, während X ein Halogenatom bezeichnet, mit einem Aminoäthanolderivat der Formel III RIR2N-CH2-CH2-OM (III), worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom bezeichnet, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III verwendet, in der M Natrium oder Kalium bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Salze des erhaltenen Isomergemisches der Verbindungen der Formel I durch fraktionierte Kristallisation aus einer wässrigen Säurelösung in die (Z)- und (E)-Isomere trennt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxid, N-N-Dimethylacetamid, Phosphoryl-tris(dimethylamid) oder in einem Überschuss des Reaktionspartners der Formel III, worin M ein Wasserstoffatom bezeichnet, insbesondere 2-(Dimethylamino)-äthanol oder 2-(Diäthylamino)-äthanol, durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei 100 bis 200 "C durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die (Z)- und (E)-Isomere der Verbindungen der Formel I durch fraktionierte Kristallisation ihrer Haloidsalze, vorzugsweise ihrer Hydrochloride oder Hydrobromide, aus der wässrigen Lösung der salzbildenden Säure voneinander trennt.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Triphenylalkenderivaten der allgemeinen Formel I
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worin R1 und R2 identisch oder voneinander unterschiedlich sind, und eine C,-Alkylgruppe oder zusammen mit dem benachbarten N-Atom eine gegebenenfalls auch andere Heteroatome enthaltende stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe bezeichnen, während R2 eine C1-Alkylgruppe bedeutet, und von ihren Salzen sowie (Z)- und (E)-isomeren.
Bekanntlich verfügen die Verbindungen der allgemeinen Formel I über eine antiöstrogene Wirkung. Ein Repräsentant dieser Gruppe: das (Z)-1,ZDiphenyl-l- (p-[2- (dimenthylami- no)-äthoxyl-phenyl}-l-buten (Tamoxifen) (siehe die ungarischen Patentschriften Nr. 151 747 und 154 086) wurde unter dem Namen Nolvadexs zur Behandlung des hormonabhängigen Brustkrebses auch therapeutisch angewendet.
Die oben genannten ungarischen Patentschriften beschreiben zur Herstellung dieses Verbindungstyps zwei Synthesewege, ohne aber die Ausbeuten der Schritte dieser Verfahren mitzuteilen. Nach einem dieser Verfahren, gemäss Beispiel 2 der ungarischen Patentschrift Nr. 151 747 wird das Isomergemisch (Z)- und (E)-1,2-Diphenyl-1-(p-hydroxyhenyl)-1-propen mit 2-(Diäthylamino)-äthylchlorid alkyliert und das Citrat des erhaltenen (Z)- und (E)-1,2-Diphenyl-1-{p-[2-(diäthylamino)- äthoxy]-phenyl}-1-propens isoliert.
Die Ausgangssubstanz wird in drei Schritten hergestellt: zuerst wird o-Methyldesoxy- benzoin mit einem aus p-Methoxyphenylbromid bereitetem Grignard-Reagens behandelt, sodann wird das durch eine mit Säurebehandlung durchgeführte Dehydrierung des gebildeten 1 ,2-Diphenyl-1 -(p-methoxyphenyl)-1-propanols erhaltene 1,2-Diphenyl- 1-(p-methoxyphenyl)- 1-propen einer Ätherspaltung unterworfen.
Nach dem anderen Verfahren, gemäss Beispiel 9 der ungarischen Patentschrift Nr. 151 747, wird aus 1,2-Diphenyl-1 {p-[2-(dimethylamino)-äthoxyj-phenyl} - 1 -butanol durch mit einer Säurebehandlung verbundene Wasserentfernung das Isomergemisch (Z)- und (E)- 1,2-Diphenyl-1-{p-[2-(dime thylamino)-äthoxyl-phenyl} - 1 -buten erhalten. Demnächst werden die Isomere mittels einer fraktionierten Kristallisation des Citratsalzes voneinander abgetrennt.
In diesem Fall wird die Ausgangssubstanz gleichfalls in drei Schritten hergestellt: zuerst wird a-Äthyl-4-hydroxydesoxy-benzoin durch Ätherspaltung von a-Äthyl-4-methoxy-desoxybenzoin erhalten, dann wird das Produkt mit 2-(Dimethylamino)-äthylchlorid O-alkyliert, und schliesslich lässt man die bereitete Verbindung mit einer aus Brombenzol hergestellten Grignard-Verbindung reagieren.
Die ungarische Patentschrift Nr. 154 086 beschreibt die Abtrennung der Isomere der Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze. Dies kann sowohl durch eine fraktionierte Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie auch auf chromatographischem Weg durchgeführt werden.
Die Technologie der vorangehend erwähnten Varianten der Synthese und die Ausbeuten der einzelnen Schritte wurden bei dem über eine vorzügliche Wirkung verfügenden Tamoxifen studiert.
Die betriebliche Anwendbarkeit beider Verfahren wird durch die schwerfällige Technologie und die ungünstige Ausbeute der Herstellung der einzelnen Zwischenprodukte gehemmt, besonders bei der Reaktion der Ätherspaltung und der
O-Alkylierung. Diese Nachteile werden durch die hochgradige
Tendenz zur Polymerisation des schwer behandelbaren 2-(Dimethylamino)-äthylchlorids noch verstärkt.
Das in der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2 252 879 beschriebene Verfahren bezweckt die Beseitigung dieser Mängel.
Demgemäss wird das Tamoxifen im Schlussschritt der Synthese durch Abspaltung von Cyanwasserstoff aus 2-{p-[2-(Dimethyl amino)-äthoxy]-phenyl}-2,3-diphenyl-valeronitril und nachfolgende Abtrennung der Isomere erhalten. Wird die Reaktion in N,N-Dimethylformamid mit Natriumamid durchgeführt, so erhält man das (Z)-Isomer aus dem Reaktionsgemisch in einer Ausbeute von 3,9%, während bei einer Isolierung in flüssigem Ammoniak unter Behandlung mit Kaliumamid die Ausbeute 9,4% beträgt. Die Ausgangssubstanz wird von a-4-(Tosyloxy)-phenylacetonitril ausgehend gleichfalls in drei Schritten hergestellt.
Durch Behandlung mit Phenol erhält man Hydroxyphenyl)-phenylacetonitril, dann durch Alkylierung dieses Produktes mit 2-(Dimethylamino)-äthylchlorid ergibt sich das a-{p-[2-(Dimethylamino)-äthoxy]-phenyl}-phenyl- acetonitril, das bei Umsetzung mit 1-Chlor-1-phenylpropan zum gewünschten Valeronitrilderivat führt. Nachteil der praktischen Durchführung dieses Verfahrens ist hauptsächlich die schwerfällige Technologie des Schlussschrittes, d. h. die Anwendung von Kalium- oder Natriumamid, flüssigem Ammonia und einer Temperatur von 40 C, und zuträglich noch auch die niedrige Ausbeute von mehreren Schritten der Synthese.
Es wurde nun gefunden, dass die Triphenylalkenderivate der allgemeinen Formel I und ihre Salze, ferner ihre (Z)- und (E)-Isomere - wobei R1 und R2 identisch oder voneinander unterschiedlich sein können und eine C1-Alkylgruppe oder zusammen mit dem benachbarten N-Atom eine gegebenenfalls auch andere Heteroatome enthaltende stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe bedeuten, während R3 eine C4-Alkyl- gruppe bezeichnet - derart hergestellt werden können, dass man das (Z)- oder (E)-Isomer eines Arylhalogenids der allgemeinen Formel II
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- worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, während X ein Halogenatom bezeichnet - bzw.
das Gemisch dieser Isomere mit einem Aminoäthanolderivat der allgemeinen Formel III
RIR2N-CH2-CH2-OM (III) - worin Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, während M ein H-Atom oder ein Alkalimetallatom, vorzugsweise ein Natrium- oder Kaliumatom, bezeichnet - umsetzt.
Zur Alkoxylierung der Phenäthenylphenylhalogenide sind keine Literaturangaben bekannt, daher ist die oben beschriebene Alkoxylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II eine eigenartige Reaktion. Auf Grund der Literaturangaben/Methoden der Organischen Chemie VI/3, 75, G. Thieme Verlag, Stuttgart (1965); Saul Patai: The Chemistry of Ether Linkage, ed.: John Wiley and Sons, London-New York-Sidney (1967), Seite 450, konnte der günstige Verlauf der Reaktion gar nicht erwartet werden, weil die aromatischen Halogenderivate nur in Gegenwart von einer stark elektronenanziehenden o- und p-stelligen Gruppe oder Gruppen, wie Nitro-, Sulphonsäure, Nitril- oder Carboxylgruppe, mit einer Alkoxygruppe austauschbar sind.
In unserem Fall wird aber die Elektronenverteilung des aromatischen Ringes durch die p-stellige Phen äthenylgruppe nur in einem viel geringeren Masse beeinflusst, und so ist der Verlauf der Reaktion überraschend.
Bei unseren Untersuchungen wurde gefunden, dass während von den Arylhalogeniden der allgemeinen Formel II die Chlor- und Bromderivate mit den Aminoalkoholen der allgemeinen Formel III bei 160-200 "C in 5 bis 150 Stunden reagieren, benötigt die Reaktion mit den Fluorderivaten bei 110-170 "C nur 2 bis 40 Stunden. Von den Halogenderivaten ragen die Fluorderivate nicht nur durch ihre stärkere chemische Reaktionsfähigkeit, sondern auch durch die Selektivität der genannten Reaktion hervor. Ein weiterer Vorteil der Anwendung der Fluorderivate ist noch, dass infolge ihrer stärkeren Reaktionsfähigkeit die Reaktion der Ätherbildung auch bei einer niedrigeren Temperatur durchführbar ist, und dadurch kann die von der Temperatur abhängige Transisomerisierung der geometrischen Isomere vermieden werden. Wird z. B.
die genannte Reaktion mit dem (Z)- oder (E)-Fluorderivat der Formel II bei einer Temperatur unter 170 "C durchgeführt, so ergibt sich ein homogenes Isomer der entsprechenden Formel I in einer Ausbeute von 80-85 %.
Bei dieser Reaktion werden die Alkalisalze, z. B. die Natrium- oder Kaliumsalze, der Verbindungen der allgemeinen Formel III in einer mindestens äquimolaren Menge, zweckmässig im Überschuss angewendet. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Überschuss eines Alkoholderivates der allgemeinen Formel III wobei M ein Wasserstoffatom bezeichnet - oder aber in diplolaren aprotischen Lösungsmitteln, wie z. B. Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylacetamid und Phosphoryl-tris-(dimethylamid), durchgeführt. Führt man jedoch die Reaktion nicht mit irgendeinem des abgetrennten Isomers der Verbindungen der allgemeinen Formel II durch, so erhält man ein Gemisch der Isomere.
Es wurde noch auch gefunden, dass man die Abtrennung der Isomere bei einer besseren Ausbeute als die mit den in der ungarischen Patentschrift Nr. 154 086 beschriebenen Verfahren (Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel oder Chromatographie) erreichbaren Ausbeuten durchführen kann, falls man das Isomergemisch in einer Form ihrer Salze, vorzugsweise ihrer mit Haloidsäuren gebildeten Salze, z. B. ihrer Hydrochloride, von der wässrigen Lösung der salzbildenden Säure einer fraktionierten Kristallisation unterwirft. Auf solche Weise ist nämlich jedes Isomer bei einer Ausbeute von 80-83 % in reinem Zustand isolierbar.
Die als Ausgangssubstanzen des erfindungsgemässen Verfahrens dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II sind auf Grund der ungarischen Patentanmeldung Nr.
GO 1328 von dem bei der Reaktion von a-Alkyldesoxybenzoin und 4-Halogenphenylmagnesiumbromid erhaltenen 1,2 Diphenyl- 1 -(p-halogenphenyl)- 1 -alkanol in vorzüglicher Ausbeute durch Dehydrierung mit einer Säure herstellbar.
Ein Vorteil des erfindungsmässigen Verfahrens besteht darin, dass es die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in wenigeren Schritten, mittels einer einfacheren Technologie und bei höheren Ausbeuten als die bekannten Methoden ermöglicht. Ein weiterer Vorteil ist, dass man beide Isomere der Verbindungen der allgemeinen Formel I unmittelbar aus dem isolierten entsprechenden Isomer der Verbindungen der allgemeinen Formel II herstellen kann. Die Abtrennung des Isomergemisches nach dem erfindungsgemässen Verfahren, d. h. die fraktionierte Kristallisation seiner Salze aus wässeriger Säure, besitzt einen höheren Wirkungsgrad, daher liefert es günstigere Ausbeuten als die bisher bekannten Methoden.
Das erfindungsmässige Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Eine Lösung von 9,20 g (0,4 Mol) Natrium in 71,20 g (0.8Mol) wasserfreiem 2-(Dimethylamino)-äthanol wird nach Abkühlung mit 72,66 g (0,2 Mol) 1,2-Diphenyl-1-(p-bromphenyl)-1-buten versetzt, und das Gemisch bei 200 "C 10 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit 0,5 1 Wasser verdünnt, mit 1,0 1 Äther extrahiert, demnächst die wässerige Phase mit weiteren Anteilen von Äther extrahiert, und die vereinigten ätherischen Lösungen mit Wasser neutral gewaschen. Das auf solche Weise erhaltene ätherische Extrakt wird mit 1200 ml 0,5 n Salzsäure extrahiert.
Die aus der wässerigen Phase ausgeschiedenen Nadelkristalle des (Z)-1,2-Diphenyl-1-fp-[2-(dimethylamino)-äthoxyj-phe- nyl}-1-buten-hydrochlorids werden isoliert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphor(V)-oxid getrocknet.
Ausbeute 8,40 g (10,30%); Schmp. 190-193 "C. Die Base wird dann aus dem Salz mit überschüssiger 1 n Natriumhydroxidlösung freigesetzt; Ausbeute 7,50 g (10,10%); Schmp.: 96-98 C.
Beispiel 2
Eine Lösung von 2,3 g (0,1 Mol) Natrium in 17,80 g (0,2 Mol) wasserfreiem 2-(Dimethylamino)-äthanol wird nach Abkühlung mit 16,0 g (0,05 Mol) 1,2-Diphenyl-1-(p-chlorphe- nyl)-1-buten versetzt und das Gemisch bei 190 "C 20 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlung des Reaktionsgemsiches wird es auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die bis zur Neutralität gewaschene ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und mit trockenem Salzsäuregas gesättigt. Das ausgeschiedene Hydrochlorid des Isomergemisches wird abgenutscht, mit Äther gewaschen, getrocknet und demnächst aus verdünnter (0,060,6%iger) Salzsäure zweimal umkristallisiert.
Aus dem erhaltenen 1,94 g (9,50%) (Z)-1,2-Diphenyl 1-{p-[2-(dimethylamino)-äthoxy]-phenyl}-1-buten-hydrochlo- rid wird die Base durch Vermischung mit 1 n Natriumhydroxidlösung freigesetzt. Ausbeute: 1,73 g (9,30%); Schmp.
9698 "C.
Beispiel 3
Eine Lösung von 6,90 g (0,3 Mol) Natrium in 53,40 g (0,6 Mol) wasserfreiem 2-(Dimethylamino)-äthanol wird nach Abkühlung mit 45,40 g (0,15 Mol) 1,2-Diphenyl-1-(p-fluorphenyl)-1-buten versetzt und das Gemisch bei 170 "C 2-2,5 Stunden lang gerührt. Die abgekühlte Lösung wird mit 0,5 1 Wasser verdünnt, sodann mit 1,5 1 Kohlenstofftetrachlorid in kleineren Anteilen extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. In die abfiltrierte Kohlenstofftetrachloridlösung wird Salzsäuregas geleitet, und das ausgeschiedene Isomergemisch von 1,2-Diphenyl- 1 - {p-[2-(dimethylamino)-äthoxyj-p-fluorphenyl 1-bu- ten-hydrochlorid abgenutscht, und über Phosphor(V)-oxid im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 51,0 g (82,5%): Schmp.: 164-167 "C. Durch eine zweimalige Umkristallisation des Hydrochlorids des Isomergemisches aus 0,06 %der Salzsäure wird das Salz des (Z)-Isomers isoliert. Ausbeute: 26,5 g (42,7%); Schmp.: 190-192 "C. Das Hydroch!oridsalz wird in wenig Methanol gelöst, mit 1 n Natriumhydroxidlösung vermischt, das ausgeschiedene (Z)- 1 ,2-Diphenyl- 1-{p-[2-(dimethylamino)- äthoxyj-p-fluorphenyl}-1-buten abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Ausbeute: 23,0 g (41,4%); Schmp. 96-98,5 "C.
Beispiel 4
Eine Lösung von 0,46 g (0,02 Mol) Natrium in 3,56 g (0,4
Mol) wasserfreiem 2-(Dimethylamino)-äthanol wird nach Ab kühlung mit 3,02 g (0,01 Mol) (Z)-1,2-Diphenyl-l-(p-fluor- phenyl)-1-buten versetzt und das Gemisch bei 150 0C 8 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt. mit wenig Wasser versetzt und mit Kohlenstofftetrachlorid extra hiert. Die organische Phase wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert, und der kristallinische Rückstand im Vakuum getrocknet. Das erhaltene (Z)- 1 ,2-Diphenyl- 1 (p-[2-(dimethyl amino)-äthoxyl-p- fluorphenyl}-1-buten wiegt 3,05 g (82,0%); Schmp.: 96,5-98 "C.
Beispiel 5
Eine Lösung von 1,38 g (0,06 Mol) Natrium in 15,5 g (0,12 Mol) wasserfreiem N-[2-(Hydroxyäthyl)l-piperidin wird nach Abkühlung mit 9,06 g (0,03 Mol) eines Isomergemisches von 1,2-Diphenyl-1-(p-fluorphenyl)-l-buten versetzt und bei
170 C 2 Stunden lang gerührt. Im weiteren geht man wie im Beispiel 3 beschrieben vor, wobei 130 g (98f/6) eines Isomergemisches von 1,2-Diphenyl-1-[p-(2-piperidionäthoxy)p- fluorphenyl]-1-butenhydrochlorid mit einem Schmp. von
136-140 "C erhalten werden. Das Hydrochlorid des Isomergemisches wird aus verdünnter Salzsäure zweimal umkristallisiert, sodann wird aus dem Produkt die Base freigesetzt.
Es werden 5,26 g (42,3%) (Z)-1,2-Diphenyl-1-[p-(2-piperidino- äthoxy)-p-fluorphenyl-1-buten vom Schmp. 112-113,5"C erhalten.
Beispiel 6
Eine Lösung von 0,46 g (0,02 Mol) Natrium in 5,24 g (0,04 Mol) wasserfreiem N-[2-(Hydroxyäthyl)l-morpholin wird nach Abkühlung mit 3,02 g (0,01 Mol) (Z)-1,2-Diphenyl1-(p-fluorphenyl)-1-buten versetzt und das Gemisch bei 150 "C 8 Stunden lang gerührt. Im weiteren geht man wie im Beispiel 4 beschrieben vor, wobei sich 3,44 g (83,5%) von (Z)-1,2-Di phenyl- 1 -[p-(2-morpholinoäthoxy)-pfluorphenylj 1 -buten vom Schmp. 131-133 "C ergeben.
Beispiel 7
Das Gemisch von 17,40 g (0,12 Mol) wasserfreiem 2-(Diisopropylamino)-äthanol und 60 ml wasserfreiem Phosphoryl tris(dimethylamid) wird mit 2,30 g (0,10 Mol) Natrium bei
100-120 "C bis zum vollkommenen Auflösen erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit 24,20 g (0,08 Mol) 1,2-Diphenyl-
1-(p-fluorphenyl)-1-buten versetzt, und das Gemisch bei
160 OC 10 Stunden lang gerührt. Die abgekühlte Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
In die abfiltrierte ätherische Lösung wird Salzsäuregas eingeleitet, wonach das ausgeschiedene und isolierte Isomergemisch von 33,2 g (71,7%) von 1,2-Diphenyl-1-{p-[2-(diisoprnpylamino)-äth oxy]-p-fluorphenyl}-1-buten-hydrochlorid auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise kristallisiert und die Base daraus freigesetzt wird. Ausbeute: 15,40 g (36,0^T) (Z)-1,2-Diphenyl-1- {p-[2-(diisopropylamino)-äthoxyl-p-fluorphenyl}-l-buten mit einem Schmp. von 68-70 "C.
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of triphenylalkene derivatives of the formula I.
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wherein Rl and R2 can be identical or different from each other and mean a C1-alkyl group or together with the neighboring N atom a nitrogen-containing heterocyclic group which may also contain other heteroatoms, while R3 denotes a C4-alkyl group, and of their salts and (Z) and (E) isomers, characterized in that the (Z) or (E) isomer of an aryl halide of the formula II
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respectively.
the mixture of these isomers, where R3 has the meaning given above, while X denotes a halogen atom, with an aminoethanol derivative of the formula III RIR2N-CH2-CH2-OM (III), in which R1 and R2 have the meaning indicated above and M is a hydrogen atom or denotes an alkali metal atom, and the resulting compounds of formula I are optionally converted into their salts.
2. The method according to claim 1, characterized in that one uses a compound of formula III in which M is sodium or potassium.
3. The method according to claim 1, characterized in that the salts of the isomer mixture of the compounds of the formula I obtained are separated by fractional crystallization from an aqueous acid solution into the (Z) and (E) isomers.
4. The method according to claim 1, characterized in that the reaction in a dipolar aprotic solvent, preferably dimethyl sulfoxide, NN-dimethylacetamide, phosphoryl-tris (dimethylamide) or in an excess of the reactant of formula III, wherein M denotes a hydrogen atom, in particular 2- (dimethylamino) ethanol or 2- (diethylamino) ethanol.
5. The method according to claim 1 or 4, characterized in that one carries out the reaction at 100 to 200 "C.
6. The method according to claim 3, characterized in that the (Z) and (E) isomers of the compounds of formula I are separated from the aqueous solution of the salt-forming acid by fractional crystallization of their haloid salts, preferably their hydrochlorides or hydrobromides.
The invention relates to a new process for the preparation of triphenylalkene derivatives of the general formula I.
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wherein R1 and R2 are identical or different from one another, and a C, alkyl group or together with the adjacent N atom denote a nitrogen-containing heterocyclic group which may also contain other heteroatoms, while R2 denotes a C1 alkyl group, and of their salts and (Z ) and (E) isomers.
As is known, the compounds of general formula I have an anti-estrogenic effect. A representative of this group: the (Z) -1, ZDiphenyl-l- (p- [2- (dimenthylamino) -ethoxylphenyl} -l-butene (tamoxifen) (see Hungarian Patent Nos. 151 747 and 154 086) was also used therapeutically under the name Nolvadexs for the treatment of hormone-dependent breast cancer.
The above-mentioned Hungarian patents describe two synthetic routes for the preparation of this type of compound, but without communicating the yields of the steps of these processes. According to one of these processes, according to Example 2 of Hungarian Patent No. 151 747, the isomer mixture (Z) - and (E) -1,2-diphenyl-1- (p-hydroxyhenyl) -1-propene is mixed with 2- (diethylamino) alkyl chloride and the citrate of the obtained (Z) - and (E) -1,2-diphenyl-1- {p- [2- (diethylamino) - ethoxy] phenyl} -1-propene isolated.
The starting material is prepared in three steps: first, o-methyldeoxybenzoin is treated with a Grignard reagent prepared from p-methoxyphenyl bromide, then the dehydrogenation of the 1,2-diphenyl-1 - (p-methoxyphenyl formed), which is carried out with an acid treatment, is carried out ) 1,2-Diphenyl-1- (p-methoxyphenyl) -1-propene obtained -1-propanol is subjected to ether cleavage.
According to the other method, according to Example 9 of Hungarian Patent No. 151 747, 1,2-diphenyl-1 {p- [2- (dimethylamino) ethoxyj-phenyl} -1-butanol is removed by water removal associated with an acid treatment Isomer mixture (Z) - and (E) - 1,2-diphenyl-1- {p- [2- (dimethylamino) ethoxylphenyl} - 1-butene obtained. The isomers will soon be separated from one another by means of a fractional crystallization of the citrate salt.
In this case, the starting substance is also prepared in three steps: first, a-ethyl-4-hydroxydesoxy-benzoin is obtained by ether cleavage of a-ethyl-4-methoxy-deoxybenzoin, then the product with 2- (dimethylamino) ethyl chloride O alkylated, and finally the compound prepared is allowed to react with a Grignard compound made from bromobenzene.
Hungarian Patent No. 154 086 describes the separation of the isomers of the compounds of general formula I and their salts. This can be carried out either by fractional crystallization from an organic solvent or solvent mixture or by chromatography.
The technology of the previously mentioned variants of the synthesis and the yields of the individual steps were studied in the tamoxifen, which has an excellent effect.
The operational applicability of both processes is hampered by the cumbersome technology and the unfavorable yield of the production of the individual intermediates, especially in the reaction of ether cleavage and
O-alkylation. These drawbacks are compounded by the high level
The tendency to polymerize the difficult-to-treat 2- (dimethylamino) ethyl chloride is even stronger.
The procedure described in German Offenlegungsschrift No. 2 252 879 is intended to remedy these deficiencies.
Accordingly, the tamoxifen is obtained in the final step of the synthesis by splitting off hydrogen cyanide from 2- {p- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl} -2,3-diphenylvaleronitrile and subsequent separation of the isomers. If the reaction is carried out in N, N-dimethylformamide with sodium amide, the (Z) isomer is obtained from the reaction mixture in a yield of 3.9%, while the yield is 9.4 in the case of isolation in liquid ammonia with treatment with potassium amide % is. The starting substance is also prepared from a-4- (tosyloxy) phenylacetonitrile in three steps.
Treatment with phenol gives hydroxyphenyl) phenylacetonitrile, then alkylation of this product with 2- (dimethylamino) ethyl chloride gives the a- {p- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl} phenyl acetonitrile, the leads to the desired valeronitrile derivative when reacted with 1-chloro-1-phenylpropane. The disadvantage of the practical implementation of this method is mainly the cumbersome technology of the final step, i. H. the use of potassium or sodium amide, liquid ammonia and a temperature of 40 C, and also the low yield of several steps of the synthesis.
It has now been found that the triphenylalkene derivatives of the general formula I and their salts, furthermore their (Z) and (E) isomers - where R1 and R2 can be identical or different and a C1-alkyl group or together with the adjacent N Atom is a nitrogen-containing heterocyclic group which may also contain other heteroatoms, while R3 denotes a C4-alkyl group - can be prepared in such a way that the (Z) - or (E) -isomer of an aryl halide of the general formula II
EMI2.1
- wherein R3 has the meaning given above, while X denotes a halogen atom - or
the mixture of these isomers with an aminoethanol derivative of the general formula III
RIR2N-CH2-CH2-OM (III) - wherein Rl and R2 have the meaning given above, while M denotes an H atom or an alkali metal atom, preferably a sodium or potassium atom.
No literature information is known on the alkoxylation of the phenäthenylphenyl halides, so the alkoxylation of the compounds of the general formula II described above is a peculiar reaction. Based on the references / methods of organic chemistry VI / 3, 75, G. Thieme Verlag, Stuttgart (1965); Saul Patai: The Chemistry of Ether Linkage, ed .: John Wiley and Sons, London-New York-Sidney (1967), page 450, the favorable course of the reaction could not be expected at all, because the aromatic halogen derivatives only exist in the presence of one strongly electron-withdrawing o- and p-digit groups or groups, such as nitro, sulphonic acid, nitrile or carboxyl group, are interchangeable with an alkoxy group.
In our case, however, the electron distribution of the aromatic ring is only influenced to a much lesser extent by the p-digit phenethenyl group, and so the course of the reaction is surprising.
In our investigations it was found that while the chlorine and bromine derivatives of the aryl halides of the general formula II react with the amino alcohols of the general formula III at 160-200 ° C. in 5 to 150 hours, the reaction with the fluorine derivatives at 110-170 is required "C only 2 to 40 hours. Of the halogen derivatives, the fluorine derivatives stand out not only because of their stronger chemical reactivity, but also because of the selectivity of the reaction mentioned. Another advantage of using the fluorine derivatives is that, owing to their greater reactivity, the reaction of ether formation can also be carried out at a lower temperature, and the temperature-dependent transisomerization of the geometric isomers can thereby be avoided. Is z. B.
If the reaction mentioned with the (Z) or (E) fluorine derivative of the formula II is carried out at a temperature below 170 ° C., a homogeneous isomer of the corresponding formula I is obtained in a yield of 80-85%.
In this reaction, the alkali salts, e.g. B. the sodium or potassium salts, the compounds of general formula III in an at least equimolar amount, appropriately applied in excess. The reaction is carried out in a solvent, preferably in an excess of an alcohol derivative of the general formula III where M denotes a hydrogen atom - or else in diplolar aprotic solvents, such as, for. B. dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylacetamide and phosphoryl-tris (dimethylamide) performed. However, if the reaction is not carried out with any of the separated isomers of the compounds of the general formula II, a mixture of the isomers is obtained.
It has also been found that the separation of the isomers can be carried out with a better yield than the yields obtainable by the processes described in Hungarian Patent No. 154 086 (crystallization from an organic solvent or chromatography) if the isomer mixture is used in a Form of their salts, preferably their salts formed with haloid acids, e.g. B. their hydrochloride, subjected to a fractional crystallization from the aqueous solution of the salt-forming acid. In this way, each isomer can be isolated in a pure state with a yield of 80-83%.
The compounds of general formula II which serve as starting substances for the process according to the invention are, on the basis of Hungarian patent application no.
GO 1328 of the 1,2 diphenyl-1 - (p-halogenophenyl) -1-alkanol obtained in the reaction of a-alkyldeoxybenzoin and 4-halophenylmagnesium bromide can be prepared in excellent yield by dehydrogenation with an acid.
One advantage of the process according to the invention is that it enables the compounds of the general formula I to be prepared in fewer steps, using simpler technology and with higher yields than the known methods. Another advantage is that both isomers of the compounds of general formula I can be prepared directly from the isolated corresponding isomer of the compounds of general formula II. The separation of the isomer mixture by the process according to the invention, i. H. the fractional crystallization of its salts from aqueous acid has a higher degree of efficiency, which is why it provides more favorable yields than the previously known methods.
The process according to the invention is explained in more detail by the examples below.
example 1
A solution of 9.20 g (0.4 mol) of sodium in 71.20 g (0.8 mol) of anhydrous 2- (dimethylamino) ethanol is cooled with 72.66 g (0.2 mol) of 1,2-diphenyl -1- (p-bromophenyl) -1-butene are added, and the mixture is stirred at 200 ° C. for 10 hours. After cooling, the reaction mixture is diluted with 0.5 l of water and extracted with 1.0 l of ether, soon the aqueous The phase is extracted with further portions of ether, and the combined ethereal solutions are washed neutral with water, and the ethereal extract obtained in this way is extracted with 1200 ml of 0.5N hydrochloric acid.
The needle crystals of (Z) -1,2-diphenyl-1-fp- [2- (dimethylamino) ethoxyj-phenyl} -1-butene hydrochloride which have separated out from the aqueous phase are isolated, washed with water and in vacuo dried over phosphorus (V) oxide.
Yield 8.40 g (10.30%); Mp 190-193 "C. The base is then released from the salt with excess 1N sodium hydroxide solution; yield 7.50 g (10.10%); mp: 96-98 C.
Example 2
A solution of 2.3 g (0.1 mol) of sodium in 17.80 g (0.2 mol) of anhydrous 2- (dimethylamino) ethanol becomes 1.2 after cooling with 16.0 g (0.05 mol) -Diphenyl-1- (p-chlorophenyl) -1-butene was added and the mixture was stirred at 190 ° C. for 20 hours. After the reaction mixture had cooled, it was mixed with water in the manner described in Example 1 and extracted with ether. The ethereal solution, which has been washed to neutrality, is dried over sodium sulfate, filtered and saturated with dry hydrochloric acid gas, and the hydrochloride of the isomer mixture which has separated out is filtered off with suction, washed with ether, dried and then recrystallized twice from dilute (0.060.6% strength) hydrochloric acid.
The base is obtained from the 1.94 g (9.50%) (Z) -1,2-diphenyl 1- {p- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl} -1-butene hydrochloride obtained released by mixing with 1N sodium hydroxide solution. Yield: 1.73 g (9.30%); Mp
9698 "C.
Example 3
A solution of 6.90 g (0.3 mol) of sodium in 53.40 g (0.6 mol) of anhydrous 2- (dimethylamino) ethanol is cooled after cooling with 45.40 g (0.15 mol) of 1.2 -Diphenyl-1- (p-fluorophenyl) -1-butene are added and the mixture is stirred at 170 ° C. for 2-2.5 hours. The cooled solution is diluted with 0.5 l of water and then with 1.5 l of carbon tetrachloride The combined organic solutions are washed neutral with water and dried, hydrochloric acid gas is passed into the filtered carbon tetrachloride solution, and the isomer mixture of 1,2-diphenyl- 1 - {p- [2- (dimethylamino) -ethoxyj- p-fluorophenyl 1-butene hydrochloride filtered off and dried over phosphorus (V) oxide in vacuo.
Yield: 51.0 g (82.5%): mp: 164-167 "C. The salt of the (Z) isomer is isolated by recrystallizing the hydrochloride of the isomer mixture twice from 0.06% of the hydrochloric acid. Yield: 26.5 g (42.7%); mp: 190-192 "C. The hydrochloride salt is dissolved in a little methanol, mixed with 1N sodium hydroxide solution, the excreted (Z) - 1, 2-diphenyl- 1- {p- [2- (dimethylamino) - ethoxyj-p-fluorophenyl} -1-butene filtered off, washed with water and dried over calcium chloride. Yield: 23.0 g (41.4%); 96-98.5 "C.
Example 4
A solution of 0.46 g (0.02 mol) sodium in 3.56 g (0.4
Mol) anhydrous 2- (dimethylamino) ethanol after cooling with 3.02 g (0.01 mol) (Z) -1,2-diphenyl-l- (p-fluorophenyl) -1-butene and the mixture was stirred at 150 ° C. for 8 hours. The reaction mixture is cooled. mixed with a little water and extracted with carbon tetrachloride. The organic phase is washed with water until neutral, dried, the solvent is distilled off, and the crystalline residue is dried in vacuo. The (Z) - 1, 2-diphenyl-1 (p- [2- (dimethylamino) -ethoxyl-p-fluorophenyl} -1-butene obtained weighs 3.05 g (82.0%); mp: 96 , 5-98 "C.
Example 5
A solution of 1.38 g (0.06 mol) of sodium in 15.5 g (0.12 mol) of anhydrous N- [2- (hydroxyethyl) l-piperidine is, after cooling, with 9.06 g (0.03 mol ) an isomer mixture of 1,2-diphenyl-1- (p-fluorophenyl) -l-butene added and at
170 C stirred for 2 hours. The further procedure is as described in Example 3, 130 g (98f / 6) of an isomer mixture of 1,2-diphenyl-1- [p- (2-piperidionethoxy) p-fluorophenyl] -1-butene hydrochloride with an mp. from
136-140 "C. The hydrochloride of the isomer mixture is recrystallized twice from dilute hydrochloric acid, then the base is released from the product.
5.26 g (42.3%) of (Z) -1,2-diphenyl-1- [p- (2-piperidino-ethoxy) -p-fluorophenyl-1-butene, mp 112-113.5 "C received.
Example 6
A solution of 0.46 g (0.02 mol) of sodium in 5.24 g (0.04 mol) of anhydrous N- [2- (hydroxyethyl) l-morpholine is, after cooling, with 3.02 g (0.01 mol ) (Z) -1,2-diphenyl1- (p-fluorophenyl) -1-butene are added and the mixture is stirred at 150 ° C. for 8 hours. The procedure described in Example 4 is followed, with 3.44 g (83.5%) of (Z) -1,2-diphenyl-1 - [p- (2-morpholinoethoxy) -fluorophenylj 1 -butene, mp. 131-133 "C.
Example 7
The mixture of 17.40 g (0.12 mol) of anhydrous 2- (diisopropylamino) ethanol and 60 ml of anhydrous phosphoryl tris (dimethylamide) is added with 2.30 g (0.10 mol) of sodium
100-120 "C until completely dissolved. The reaction mixture is mixed with 24.20 g (0.08 mol) of 1,2-diphenyl
1- (p-fluorophenyl) -1-butene added, and the mixture
160 OC stirred for 10 hours. The cooled solution is diluted with water and extracted with ether. The combined ethereal solutions are washed with water until neutral and dried over sodium sulfate.
Hydrochloric acid gas is introduced into the filtered ethereal solution, after which the separated and isolated isomer mixture of 33.2 g (71.7%) of 1,2-diphenyl-1- {p- [2- (diisoprnpylamino) -ethoxy] -p -fluorophenyl} -1-butene hydrochloride crystallized in the manner described in Example 3 and the base is released therefrom. Yield: 15.40 g (36.0 ^ T) (Z) -1,2-diphenyl-1- {p- [2- (diisopropylamino) ethoxyl-p-fluorophenyl} -l-butene with a mp 68-70 "C.