CN105063120A - 一种左乙拉西坦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种左乙拉西坦(I)的制备方法,所述方法以价廉易得的外消旋2-卤代丁酸甲酯为原材料,采用生物酶法来合成关键的手性中间体(R)-2-卤代丁酸甲酯,该中间体再经过氨解、与4-氯丁酰氯环合,制备最终产物左乙拉西坦;本发明采用生物酶不对称催化技术来构建手性中心,将反应路线直接缩短成三步,综合收率高,成本低;与化学催化剂相比,生物酶催化剂具有对映选择性与区域选择性高、能耗低、副产物少、三废少等优点。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种左乙拉西坦的制备方法,具体涉及一种通过生物酶法来合成关键的手性中间体(R)-2-卤代丁酸甲酯,再经过氨解、环合制备左乙拉西坦的方法。
(二)背景技术
左乙拉西坦(式I)是由比利时UCB公司开发的结构与吡拉西坦相关的第二代乙酰胆碱激动剂,主要用于治疗局限性和继发性全身性癫痫,是一种高效、毒副作用小的广谱抗癫痫药,极具开发价值。
目前,国内外报道的左乙拉西坦的合成方法很多,其中最重要的也就两条合成路线:
UCB公司在专利US4696943、US4943639报道的路线一是以混旋的α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸为起始原料,(R)-α-甲基苄胺为拆分剂,进行拆分、游离、甲酯化、氨化得左乙拉西坦。
其中原料α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸可由吡咯烷酮在强碱条件下生成中间体吡咯烷酮钠盐,再和2-溴丁酸甲酯反应生成α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯,最后水解得到(CN200810163922.9)。
路线二以L-2-氨基丁酰胺盐酸盐为起始原料,与4-氯丁酰氯环合制备左乙拉西坦。
专利CN201110280361.2报道了路线二中的原料L-2-氨基丁酰胺盐酸盐可由混旋的2-氨基丁酰胺经L-酒石酸拆分得到。
而2-氨基丁酰胺可由2-溴丁酸通过氨化、甲酯化、再氨化制得(CN200910102167.8)。
上述两条合成路线均采用传统的拆分方法来构建手性中心,工艺路线长,原子利用率低。此外专利US6713635报道了以2-吡咯烷酮和2-氧代丁酮甲酯为原料,通过不对称催化的方法来制备左乙拉西坦,该路线收率较低,成本高。
近几年,也有文献(如:CN20120283040.2)报道了以生物酶法来拆分混旋的左乙拉西坦,但其收率低,且工业化应用价值也不高。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种工艺简单、生产安全稳定可靠、反应收率高、成本低的左乙拉西坦的制备方法。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种式(I)所示左乙拉西坦的制备方法,所述制备方法按如下步骤进行:
(1)在pH值为6.5~7.5的磷酸盐缓冲溶液中,加入式(II)所示外消旋2-卤代丁酸甲酯和脂肪酶,在20~40℃下反应12~72h,之后反应液用乙酸乙酯萃取,收集有机层,旋干得到式(III)所示(R)-2-卤代丁酸甲酯;
所述脂肪酶为诺维信固定化脂肪酶(CALB-Novazym435);所述式(II)所示外消旋2-卤代丁酸甲酯与脂肪酶的投料质量比为1:0.01~0.2;
(2)将步骤(1)得到的式(III)所示(R)-2-卤代丁酸甲酯溶解于溶剂醇中,降温至-10~0℃,通氨气至饱和并控制氨气压力0.2~1.0MPa,升温至20~60℃反应,TLC跟踪至反应完全,之后反应液减压浓缩,固体析出,过滤,取滤液加有机溶剂稀释,滴加浓盐酸至pH值为1~2,固体析出,过滤收集固体并干燥,得到式(IV)所示(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐;
所述溶剂醇为甲醇或乙醇;所述用于稀释滤液的有机溶剂为正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇或异丙醇;
(3)在溶剂氯代烷烃中,加入步骤(2)得到的式(IV)所示(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐、碱、相转移催化剂,搅拌并降温至-10~0℃,滴加式(V)所示4-氯丁酰氯,滴完后升温至25~40℃反应,TLC跟踪至反应完全,之后反应液抽滤,取滤液蒸除溶剂,剩余物用乙酸乙酯重结晶,得到式(I)所示左乙拉西坦;
所述溶剂氯代烷烃为二氯甲烷或三氯甲烷;所述碱为氢氧化钾或氢氧化钠;所述相转移催化剂为4-丁基溴化铵;所述(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐与碱、4-氯丁酰氯的投料物质的量之比为1:3~5:1~2;所述相转移催化剂的质量用量为(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐质量的1%~10%;
式(II)或式(III)中,X为溴或氯。
需要说明的是,本发明所述制备方法步骤(1)中,若所述反应液经乙酸乙酯萃取后,取水层先用4M盐酸溶液调节pH至中性,再用乙酸乙酯萃取,收集有机层旋干,则得到副产物式(III’)所示(S)-2-卤代丁酸,该副产物的工业价值也很高;
式(III’)中,X为溴或氯。
本发明所述的制备方法,步骤(1)中,优选所述磷酸盐缓冲溶液为磷酸二氢钠/磷酸氢钠缓冲溶液或磷酸二氢钾/磷酸氢钾缓冲溶液;推荐所述磷酸盐缓冲溶液的体积用量以式(II)所示外消旋2-卤代丁酸甲酯的质量计为10~20mL/g,优选15~18mL/g;优选所述式(II)所示外消旋2-卤代丁酸甲酯与脂肪酶的投料质量比为1:0.05~0.1;优选反应时间为24~48h。
步骤(2)中,推荐所述溶剂醇的体积用量以式(III)所示(R)-2-卤代丁酸甲酯的质量计为20~50mL/g;优选升温至30~50℃反应;当通氨气时,反应体系中先有氯化铵固体生成,当生成的氯化铵固体溶清时即为所述通氨气饱和的状态;推荐所述反应液减压浓缩至原来体积的2/3;优选所述用于稀释滤液的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇或乙醇,并且推荐所述有机溶剂的体积用量是滤液体积的1~4倍。
步骤(3)中,推荐所述溶剂氯代烷烃的体积用量以式(IV)所示(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的质量计为10~30mL/g;优选所述(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐与碱、4-氯丁酰氯的投料物质的量之比为1:3.5~4.5:1.2~1.5;优选所述相转移催化剂的质量用量为(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐质量的5%~8%。
相对于现有技术,本发明制备方法的有益效果在于:
(1)本发明采用生物酶不对称催化技术来构建手性中心,省略了为迎合拆分剂(R)-α-甲基苄胺而必须构建一个羧基或者为迎合L-酒石酸而必须构建一个氨基的步骤,将反应路线直接缩短成三步,综合收率大大升高,成本大大降低;
(2)与化学催化剂相比,生物酶催化剂具有对映选择性与区域选择性高、能耗低、副产物少、三废少等优点。
综上,本发明左乙拉西坦制备方法的应用前景非常广泛,极具竞争力。
(四)具体实施方式
以下通过具体实施例来进一步说明本发明的技术方案,但本发明的保护范围不限于此。
反应式一:
实施例1
(1)在500mL的三口烧瓶中,加入pH值为6.5的磷酸二氢钠/磷酸氢钠缓冲溶液270mL,外消旋的2-氯丁酸甲酯(0.2mol,27.3g)和脂肪酶(诺维信固定化脂肪酶,CALB-Novazym435)2.7g,控制反应温度在20~25℃,进行对映选择性水解反应,24小时后反应完全,加入乙酸乙酯萃取(30mL×3),收集有机层,旋干得到(R)-2-氯丁酸甲酯11.5g,收率84.2%。水层用4M的盐酸调节pH值至中性,再用乙酸乙酯萃取,收集有机层,旋干得到副产物(S)-2-氯代丁酸9.8g,收率80.0%。
(2)在1L的高压釜中,加入步骤(1)得到的(R)-2-氯丁酸甲酯(0.073mol,10g)和甲醇200mL,溶清,降温至-10~0℃,通氨气至饱和,控制氨气压力在0.3MPa,升温至30~35℃保温反应,TLC跟踪至反应完全。之后反应液减压浓缩至原来体积的2/3,有大量固体析出,过滤。滤液加500mL二氯甲烷稀释,滴加浓盐酸(10mL)至pH值为1~2,有大量固体析出,过滤收集固体并烘干得产物(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐9.2g,收率90.6%。
(3)在250mL的三口烧瓶中,加入二氯甲烷90mL、步骤(2)得到的(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(0.065mol,9.0g)、氢氧化钾(0.23mol,12.9g)、4-丁基溴化铵0.31g,搅拌降温至-10~0℃,缓慢滴加4-氯丁酰氯(0.078mol,11.0g),滴加完毕后,升温至25~30℃,保温反应。TLC跟踪至反应完全,之后反应液抽滤,取滤液蒸除溶剂,所得剩余物加乙酸乙酯重结晶得到产物左乙拉西坦7.8g,收率70.5%。
实施例2
(1)在500mL的三口烧瓶中,加入pH值为7.0的磷酸二氢钠/磷酸氢钠缓冲溶液350mL,外消旋的2-氯丁酸甲酯(0.2mol,27.3g)和脂肪酶(诺维信固定化脂肪酶,CALB-Novazym435)1.4g,控制反应温度在35~40℃,进行对映选择性水解反应,36小时后反应完全,加入乙酸乙酯萃取(30mL×3),收集有机层,旋干得到(R)-2-氯丁酸甲酯11.2g,收率82.0%。水层用4M的盐酸调节pH值至中性,再用乙酸乙酯萃取,收集有机层,旋干得到副产物(S)-2-氯代丁酸9.0g,收率73.4%。
(2)在1L的高压釜中,加入步骤(1)得到的(R)-2-氯丁酸甲酯(0.073mol,10g)和甲醇350mL,溶清,降温至-10~0℃,通氨气至饱和,控制氨气压力在0.5MPa,升温至30~35℃保温反应,TLC跟踪至反应完全。之后反应液减压浓缩至原来体积的2/3,有大量固体析出,过滤。滤液加250mL乙酸乙酯稀释,滴加浓盐酸(10mL)至pH值为1~2,有大量固体析出,过滤收集固体并烘干得产物(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐8.6g,收率84.7%。
(3)在250mL的三口烧瓶中,加入三氯甲烷170mL、步骤(2)得到的(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(0.06mol,8.3g)、氢氧化钠(0.24mol,9.6g)、4-丁基溴化铵0.50g,搅拌降温至-10~0℃,缓慢滴加4-氯丁酰氯(0.084mol,11.7g),滴加完毕后,升温至35~40℃,保温反应。TLC跟踪至反应完全,之后反应液抽滤,取滤液蒸除溶剂,所得剩余物加乙酸乙酯重结晶得到产物左乙拉西坦8.0g,收率78.4%。
实施例3
(1)在1L的三口烧瓶中,加入pH值为7.5的磷酸二氢钾/磷酸氢钾缓冲溶液410mL,外消旋的2-氯丁酸甲酯(0.2mol,27.3g)和脂肪酶(诺维信固定化脂肪酶,CALB-Novazym435)1.9g,控制反应温度在25~30℃,进行对映选择性水解反应,48小时后反应完全,加入乙酸乙酯萃取(30mL×3),收集有机层,旋干得到(R)-2-氯丁酸甲酯12.0g,收率87.9%。水层用4M的盐酸调节pH值至中性,再用乙酸乙酯萃取,收集有机层,旋干得到副产物(S)-2-氯代丁酸10.5g,收率85.7%。
(2)在1L的高压釜中,加入步骤(1)得到的(R)-2-氯丁酸甲酯(0.073mol,10g)和乙醇500mL,溶清,降温至-10~0℃,通氨气至饱和,控制氨气压力在0.6MPa,升温至45~50℃保温反应,TLC跟踪至反应完全。之后反应液减压浓缩至原来体积的2/3,有大量固体析出,过滤。滤液加500mL甲醇稀释,滴加浓盐酸(10mL)至pH值为1~2,有大量固体析出,过滤收集固体并烘干得产物(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐8.8g,收率86.7%。
(3)在500mL的三口烧瓶中,加入二氯甲烷250mL、步骤(2)得到的(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(0.06mol,8.3g)、氢氧化钠(0.27mol,10.8g)、4-丁基溴化铵0.83g,搅拌降温至-10~0℃,缓慢滴加4-氯丁酰氯(0.089mol,12.5g),滴加完毕后,升温至30~35℃,保温反应。TLC跟踪至反应完全,之后反应液抽滤,取滤液蒸除溶剂,所得剩余物加乙酸乙酯重结晶得到产物左乙拉西坦7.4g,收率72.5%。
反应式二:
实施例4
(1)在1L的三口烧瓶中,加入pH值为6.5的磷酸二氢钠/磷酸氢钠缓冲溶液400mL,外消旋的2-溴丁酸甲酯(0.2mol,36.2g)和脂肪酶(诺维信固定化脂肪酶,CALB-Novazym435)1.8g,控制反应温度在25~30℃,进行对映选择性水解反应,36小时后反应完全,加入乙酸乙酯萃取(30mL×3),收集有机层,旋干得到(R)-2-溴丁酸甲酯15.3g,收率84.5%。水层用4M的盐酸调节pH值至中性,再用乙酸乙酯萃取,收集有机层,旋干得到副产物(S)-2-溴代丁酸13.2g,收率79.0%。
(2)在1L的高压釜中,加入步骤(1)得到的(R)-2-溴丁酸甲酯(0.083mol,15g)和甲醇500mL,溶清,降温至-10~0℃,通氨气至饱和,控制氨气压力在0.8MPa,升温至40~45℃保温反应,TLC跟踪至反应完全。之后反应液减压浓缩至原来体积的2/3,有大量固体析出,过滤。滤液加600mL甲醇稀释,滴加浓盐酸(12mL)至pH值为1~2,有大量固体析出,过滤收集固体并烘干得产物(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐9.6g,收率83.5%。
(3)在500mL的三口烧瓶中,加入二氯甲烷180mL、步骤(2)得到的(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(0.065mol,9.0g)、氢氧化钾(0.26mol,14.6g)、4-丁基溴化铵0.54g,搅拌降温至-10~0℃,缓慢滴加4-氯丁酰氯(0.085mol,12.0g),滴加完毕后,升温至30~35℃,保温反应。TLC跟踪至反应完全,之后反应液抽滤,取滤液蒸除溶剂,所得剩余物加乙酸乙酯重结晶得到产物左乙拉西坦8.3g,收率75.0%。
实施例5
(1)在1L的三口烧瓶中,加入pH值为7.0的磷酸二氢钾/磷酸氢钾缓冲溶液500mL,外消旋的2-溴丁酸甲酯(0.2mol,36.2g)和脂肪酶(诺维信固定化脂肪酶,CALB-Novazym435)2.9g,控制反应温度在30~35℃,进行对映选择性水解反应,48小时后反应完全,加入乙酸乙酯萃取(30mL×3),收集有机层,旋干得到(R)-2-溴丁酸甲酯16.2g,收率89.5%。水层用4M的盐酸调节pH值至中性,再用乙酸乙酯萃取,收集有机层,旋干得到副产物(S)-2-溴代丁酸14.1g,收率84.4%。
(2)在1L的高压釜中,加入步骤(1)得到的(R)-2-溴丁酸甲酯(0.083mol,15g)和乙醇450mL,溶清,降温至-10~0℃,通氨气至饱和,控制氨气压力在0.5MPa,升温至35~40℃保温反应,TLC跟踪至反应完全。之后反应液减压浓缩至原来体积的2/3,有大量固体析出,过滤。滤液加300mL乙醇稀释,滴加浓盐酸(12mL)至pH值为1~2,有大量固体析出,过滤收集固体并烘干得产物(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐10.1g,收率87.8%。
(3)在500mL的三口烧瓶中,加入二氯甲烷220mL、步骤(2)得到的(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(0.065mol,9.0g)、氢氧化钠(0.26mol,10.4g)、4-丁基溴化铵0.63g,搅拌降温至-10~0℃,缓慢滴加4-氯丁酰氯(0.091mol,12.8g),滴加完毕后,升温至25~30℃,保温反应。TLC跟踪至反应完全,之后反应液抽滤,取滤液蒸除溶剂,所得剩余物加乙酸乙酯重结晶得到产物左乙拉西坦8.0g,收率72.3%。
Claims (10)
1.一种式(I)所示左乙拉西坦的制备方法,其特征在于,所述制备方法按如下步骤进行:
(1)在pH值为6.5~7.5的磷酸盐缓冲溶液中,加入式(II)所示外消旋2-卤代丁酸甲酯和脂肪酶,在20~40℃下反应12~72h,之后反应液用乙酸乙酯萃取,收集有机层,旋干得到式(III)所示(R)-2-卤代丁酸甲酯;
所述脂肪酶为诺维信固定化脂肪酶;所述式(II)所示外消旋2-卤代丁酸甲酯与脂肪酶的投料质量比为1:0.01~0.2;
(2)将步骤(1)得到的式(III)所示(R)-2-卤代丁酸甲酯溶解于溶剂醇中,降温至-10~0℃,通氨气至饱和并控制氨气压力0.2~1.0MPa,升温至20~60℃反应,TLC跟踪至反应完全,之后反应液减压浓缩,固体析出,过滤,取滤液加有机溶剂稀释,滴加浓盐酸至pH值为1~2,固体析出,过滤收集固体并干燥,得到式(IV)所示(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐;
所述溶剂醇为甲醇或乙醇;所述用于稀释滤液的有机溶剂为正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇或异丙醇;
(3)在溶剂氯代烷烃中,加入步骤(2)得到的式(IV)所示(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐、碱、相转移催化剂,搅拌并降温至-10~0℃,滴加式(V)所示4-氯丁酰氯,滴完后升温至25~40℃反应,TLC跟踪至反应完全,之后反应液抽滤,取滤液蒸除溶剂,剩余物用乙酸乙酯重结晶,得到式(I)所示左乙拉西坦;
所述溶剂氯代烷烃为二氯甲烷或三氯甲烷;所述碱为氢氧化钾或氢氧化钠;所述相转移催化剂为4-丁基溴化铵;所述(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐与碱、4-氯丁酰氯的投料物质的量之比为1:3~5:1~2;所述相转移催化剂的质量用量为(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐质量的1%~10%;
式(II)或式(III)中,X为溴或氯。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述磷酸盐缓冲溶液为磷酸二氢钠/磷酸氢钠缓冲溶液或磷酸二氢钾/磷酸氢钾缓冲溶液。
3.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述磷酸盐缓冲溶液的体积用量以式(II)所示外消旋2-卤代丁酸甲酯的质量计为10~20mL/g。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述式(II)所示外消旋2-卤代丁酸甲酯与脂肪酶的投料质量比为1:0.05~0.1。
5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,反应时间为24~48h。
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述溶剂醇的体积用量以式(III)所示(R)-2-卤代丁酸甲酯的质量计为20~50mL/g。
7.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述用于稀释滤液的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇或乙醇,并且所述有机溶剂的体积用量是滤液体积的1~4倍。
8.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述溶剂氯代烷烃的体积用量以式(IV)所示(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的质量计为10~30mL/g。
9.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐与碱、4-氯丁酰氯的投料物质的量之比为1:3.5~4.5:1.2~1.5。
10.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述相转移催化剂的质量用量为(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐质量的5%~8%。
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Denomination of invention: Method for preparing levetiracetam Effective date of registration: 20200720 Granted publication date: 20180907 Pledgee: Bank of China Limited by Share Ltd. Tiantai County branch Pledgor: ZHEJIANG CHANGMING PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2020330000507 |