CN103772215A - L-去氧肾上腺素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种L-去氧肾上腺素的制备方法，它包括拆分，转旋两个步骤。拆分步骤是将DL-去氧肾上腺素在含有拆分剂的溶液中反应制得L-去氧肾上腺素拆分剂的盐和母液；将L-去氧肾上腺素拆分剂的盐与氨水反应，得L-去氧肾上腺素。转旋步骤是母液加氨水制得D-去氧肾上腺素；D-去氧肾上腺素依次进行酰化、转旋、水解等反应步骤得L-去氧肾上腺素。本发明具有反应条件温和，原料易得，三废少且易于治理，收率高，成本低，产品质量符合欧洲药典标准要求。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种L-去氧肾上腺素的制备方法。
背景技术
L-去氧肾上腺素的盐酸盐为α肾上腺素受体激动药，用于防治脊椎麻醉、全身麻醉、应用氯丙嗪等原因引起的低血压，也用于室上性心动过速和散瞳检查等。本品与抗组胺药配伍的复方制剂临床上主要用于缓解普通感冒及流行性感冒引起的发热、头痛、四肢酸痛、打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、咽痛等症状。其化学结构式如下：
目前去氧肾上腺素生产工艺用L-(+)-酒石酸(CAS号：87-69-4)乙醇为溶剂拆分DL-去氧肾上腺素，得到D-去氧肾上腺素L-(+)-酒石酸盐，缺点是结晶不易析出，结晶时间长，收率低，光学纯度低，母液得到的L-去氧肾上腺素光学纯度低，需经多次精制才能得到合格的L-去氧肾上腺素。
消旋工艺通常采用的是在酸性或碱性条件下进行消旋得到消旋体，再进行拆分。采用常规的消旋方法不能将D-去氧肾上腺素消旋成DL-去氧肾上腺素，因此总收率低，成本高。
去氧肾上腺素有文献报道采用不对称催化还原方法，存在使用的手性催化剂昂贵，且需高压氢化，氢化反应时间长，不易工业化生产等不足。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的缺陷，提供一种L-去氧肾上腺素的制备方法，它具有应条件温和，原料易得，三废少且易于治理，收率高，成本低，产品质量好的优点。
本发明的技术方案是：一种L-去氧肾上腺素的制备方法，它包括拆分和转旋两个步骤：
(1)拆分：将DL-去氧肾上腺素、拆分剂和醇溶剂混合，依次进行加热反应、降温结晶、固液分离，得L-去氧肾上腺素拆分剂的盐和母液；将L-去氧肾上腺素拆分剂的盐加氨水反应，得L-去氧肾上腺素。
(2)转旋：将拆分步骤制得的母液减压蒸馏回收醇溶剂得浓缩液；浓缩液加氨水碱化，得D-去氧肾上腺素；将D-去氧肾上腺素依次加溶剂及醋酐进行酰化反应、加硫酸进行转旋反应、转旋反应之后的水层加水进行水解反应；水解液加氨水碱化，得L-去氧肾上腺素粗品；L-去氧肾上腺素粗品经酸化、碱化得L-去氧肾上腺素。
作为本发明L-去氧肾上腺素的制备方法进一步优化的技术方案，所述的拆分、转旋工艺步骤具体方案如下：
(1)拆分：将DL-去氧肾上腺素、拆分剂和醇溶剂混合，在40-60℃反应0.5-1.5小时，然后降温至20℃以下搅拌3-6小时，抽滤，洗涤，干燥得L-去氧肾上腺素拆分剂的盐和母液；将L-去氧肾上腺素拆分剂的盐加1-2倍体积的水溶解，在10℃以下滴加氨水至pH为9-10，搅拌1-3小时，抽滤，水洗，干燥得L-去氧肾上腺素。
(2)转旋：将拆分步骤制得的母液减压蒸馏回收60-90％醇溶剂得浓缩液；浓缩液降温至10℃以下滴加氨水至pH为9-10，搅拌1-3小时，抽滤，水洗，干燥得D-去氧肾上腺素；将D-去氧肾上腺素加2-4倍体积的溶剂及醋酐在50-90℃进行酰化反应1-5小时；将酰化液降温至40℃以下，滴加硫酸在50-90℃进行转旋反应3-5小时；静置分层，水层加3-4倍体积的水，在70-110℃进行水解反应1-5小时；将水解液降温至10℃以下，滴加氨水至pH为9-10，搅拌1-3小时；抽滤，水洗，干燥得L-去氧肾上腺素粗品；L-去氧肾上腺素粗品加1-2倍体积的水，再滴加盐酸至pH为4-5，升温至55-65℃保温0.5-1.5小时，降温至10℃以下滴加氨水至pH为9-10，搅拌1-3小时，抽滤，水洗，干燥得L-去氧肾上腺素。
作为本发明L-去氧肾上腺素的制备方法更进一步优化的技术方案，在拆分工艺步骤中，给出了更具体的技术方案如下：
所述步骤(1)拆分剂为D-(-)酒石酸，CAS号为：147-71-7。
所述步骤(1)DL-去氧肾上腺素与D-(-)酒石酸的摩尔比为1∶0.5-1.5；优选的方案是DL-去氧肾上腺素与D-(-)酒石酸的摩尔比为1∶0.8-1.1。
所述步骤(1)醇溶剂为C1-C5的醇或水与C1-C5的醇组成的混合物；DL-去氧肾上腺素与醇溶剂的体积比为1∶2-8；优选的方案是醇溶剂为异丙醇与水组成的混合物。
作为本发明L-去氧肾上腺素的制备方法更进一步优化的技术方案，在转旋工艺步骤中，也给出了更具体的技术方案如下：
所述步骤(2)酰化反应中，使用的溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯的任意一种，D-去氧肾上腺素与溶剂的体积比为1∶2-4。
所述步骤(2)酰化反应中，D-去氧肾上腺素与醋酐的摩尔比为1∶1.5-6；优选的方案是D-去氧肾上腺素与醋酐的摩尔比为1∶2.5-3.5。
所述步骤(2)酰化反应中，优化的方案是反应温度为60-65℃，反应时间为2.5-3小时。
所述步骤(2)转旋反应中，硫酸的浓度为70-90％，D-去氧肾上腺素与硫酸的摩尔比为1∶1.5-4；优选的方案是硫酸的浓度为85％，D-去氧肾上腺素与硫酸的摩尔比为1∶2-3。
所述步骤(2)水解反应中，优化的方案是反应温度为80-85℃，反应时间为3-3.5小时。
本发明的优点为：
(1)本发明使用D-(-)酒石酸做拆分剂，比使用L-(+)酒石酸结晶时间短，在10小时内完成拆分反应，一次拆分收率在40％以上，光学纯度高，-次拆分得到的L-去氧肾上素-D-(-)酒石酸盐，经碱化、成盐得到的盐酸去氧肾上腺素符合中国药典(CHP2010)、欧洲药典(EP8)，英国药典(BP2013)及美国药典(USP36)标准要求。
(2)本发明将拆分后得到的D-去氧肾上腺素通过转旋成L-去氧肾上腺素粗品，光学纯度85％以上，与盐酸成盐再碱化即可得到合格的L-去氧肾上腺素。不用再进行拆分，因此总收率高，成本低。
(3)本发明具有反应条件温和，原料易得，三废少且易于治理，收率高，成本低等优点。
具体实施方式
下面以通过试验和实施例对本发明作进一步详细描述：
实施例1：
1、拆分
将dl-去氧肾上腺素200g、D-(-)酒石酸180g、异丙醇420ml及水180ml投入到2000ml三口圆底烧瓶中，搅拌下加热至50℃，保温1小时，然后降温至18℃搅拌4小时，抽滤，异丙醇洗涤，干燥得L-去氧肾上腺素-D-(-)酒石酸盐165g，旋光-39.8°(C=2，H20)，收率43.5％，母液用于转旋。
将L-去氧肾上腺素-D-(-)酒石酸盐150g加225ml水溶解，10℃以下滴加氨水至pH为9.5，搅拌2小时，抽滤，水洗，干燥得L-去氧肾上腺素74.5g，熔点：172.1-173.6℃，旋光：-54.7°(C=2，1N盐酸)，收率为94.3％。
2、转旋
将上述母液减压蒸出480ml异丙醇溶液得浓缩液；浓缩液降温至8℃，滴加氨水至pH为9，搅拌2小时，抽滤，水洗，干燥得D-去氧肾上腺素106.5g，旋光：+37.6°(C=2，1N盐酸)，收率为94.2％。
将D-去氧肾上腺素100g，加甲苯200ml及醋酐152g，升温至60℃，保温2.5小时；降温40℃以下滴加80％硫酸220g，滴加完毕，75℃保温4小时；保温完毕，静置分层，下层加300ml水，80℃反应3小时；降温到10℃以下滴加氨水至pH为9.5，搅拌2小时，抽滤，水洗，干燥得L-去氧肾上腺素粗品87.4g，旋光：-45.3°(C=2，1N盐酸)，收率为87.4％。
将L-去氧肾上腺素粗品85g加135ml水，再滴加盐酸至pH为4，升温至60℃保温1小时，降温至10℃以下滴加氨水至pH为9，搅拌2小时，抽滤，水洗，干燥得L-去氧肾上腺素73.6g，熔点：171.8-173.2℃，旋光：-54.3°(C=2，1N盐酸)，收率为86.6％。
实施例2：
1、拆分
将dl-去氧肾上腺素200g、D-(-)酒石酸216g、异丙醇640ml及水160ml投入到2000ml三口圆底烧瓶中，搅拌下加热至40℃，保温0.5小时，然后降温至15，℃搅拌3小时，抽滤，异丙醇洗涤，干燥得L-去氧肾上腺素-D-(-)酒石酸盐163.7g，旋光：-40.2°(C=2，H20)，收率43.1％，母液用于转旋。
将L-去氧肾上腺素-D-(-)酒石酸盐150g加225ml水溶解，10℃以下滴加氨水至pH为9，搅拌2小时，抽滤，水洗，干燥得L-去氧肾上腺素76.5g，熔点：172.3-173.9℃，旋光：-55.3°(C=2，1N盐酸)，收率为96.8％。
2、转旋
将上述母液减压蒸出680ml异丙醇溶液得浓缩液；浓缩液降温至10℃，滴加氨水至pH为9.5，搅拌2小时，抽滤，水洗，干燥得D-去氧肾上腺素106.7g，旋光：+37.6°(C=2，1N盐酸)，收率为93.8％。
将D-去氧肾上腺素100g，加二甲苯300ml及醋酐183g，升温至65℃，保温3小时；降温40℃以下滴加80％硫酸147g，滴加完毕，60℃保温3小时；保温完毕，，静置分层，下层加400ml水，85℃反应2小时；降温到10℃以下滴加氨水至pH为9.5，搅拌2小时，抽滤，水洗，干燥得L-去氧肾上腺素粗品88.5g，旋光：-47.3°(C=2，1N盐酸)，收率为88.5％。
将L-去氧肾上腺素粗品85g加128ml水，再滴加盐酸至pH为4.5，升温至60℃保温1小时，降温至10℃以下滴加氨水至pH为9.5，搅拌2小时，抽滤，水洗，干燥得L-去氧肾上腺素71.5g，熔点：172.3-173.8℃，旋光：-53.4°(C=2，1N盐酸)，收率为84.1％。
实施例3：
1、拆分
将dl-去氧肾上腺素200g、D-(-)酒石酸144g、异丙醇900ml及水100ml投入到2000ml三口圆底烧瓶中，搅拌下加热至45℃，保温1.5小时，然后降温至10℃搅拌5小时，抽滤，异丙醇洗涤，干燥得L-去氧肾上腺素-D-(-)酒石酸盐155.5g，旋光：-38.6°(C=2H20)，收率41.0％，母液用于转旋。
将L-去氧肾上腺素-D-(-)酒石酸盐150g加225ml水溶解，10℃以下滴加氨水至pH为10，搅拌2小时，抽滤，水洗，干燥得L-去氧肾上腺素74.8g，熔点：172.5-174.1℃，旋光：-54.7°(C=2，1N盐酸)，收率为：94.7％。
2、转旋
将上述母液减压蒸出650ml异丙醇溶液得浓缩液；浓缩液降温至5℃，滴加氨水至pH为10，搅拌2小时，抽滤，水洗，干燥得D-去氧肾上腺素108.2g，旋，光：+38.3°(C=2，1N盐酸)，收率为91.6％。，
将D-去氧肾上腺素100g，加氯苯400ml及醋酐214g，升温至70℃，保温2小时；降温40℃以下滴加85％硫酸173g，滴加完毕，80℃保温5小时；保温完毕，静置分层，下层加400ml水，100℃反应2.5小时；降温到10℃以下滴加氨水至pH为10，搅拌2小时，抽滤，水洗，干燥得L-去氧肾上腺素粗品86.3g，旋光：-48.0°(C=2，1N盐酸)，收率为86.3％。
将L-去氧肾上腺素粗品80g加120ml水，再滴加盐酸至pH为5，升温至55℃保温0.5小时，降温至10℃以下滴加氨水至pH为10，搅拌2小时，抽滤，水洗，干燥得L-去氧肾上腺素68.3g，熔点：171.8-173.2℃，旋光：-53.7°(C=2，1N盐酸)，收率为85.4％。
实施例4：
1、拆分
将dl-去氧肾上腺素200g、D-(-)酒石酸270g、甲醇400ml投入到1000ml三口圆底烧瓶中，搅拌下加热至50℃，保温0.5小时，然后降温至5℃搅拌6小时，抽滤，甲醇洗涤，干燥得L-去氧肾上腺素-D-(-)酒石酸盐152.3g，旋光：-39.3°(C=2，H20)，收率为40.1％，母液用于转旋。
将L-去氧肾上腺素-D-(-)酒石酸盐150g加225ml水溶解，10℃以下滴加氨水至pH为9，搅拌2小时，抽滤，水洗，干燥得L-去氧肾上腺素75.2g，熔点：172.3-173.8℃，旋光：-53.7°(C=2，1N盐酸)，收率为95.2％。
2、转旋
将上述母液减压蒸出300ml甲醇得浓缩液；浓缩液降温至10℃以下，滴加氨水至pH为9，搅拌2小时，抽滤，水洗，干燥得D-去氧肾上腺素108.7g，旋光：+39.3°(C=2，1N盐酸)，收率为90.8％。
将D-去氧肾上腺素100g，加甲苯300ml及醋酐122g，升温至75℃，保温4小时；降温40℃以下滴加85％硫酸241g，滴加完毕，85℃保温3.5小时；保温完毕，静置分层，下层加300ml水，75℃反应4小时；降温到10℃以下滴加氨水至pH为9，搅拌2小时，抽滤，水洗，干燥得L-去氧肾上腺素粗品84.7g，旋光：-46.4°(C=2，1N盐酸)，收率为84.7％。
将L-去氧肾上腺素粗品80g加120ml水，再滴加盐酸至pH为4，升温至55℃保温0.5小时，降温至10℃以下滴加氨水至pH为10，搅拌2小时，抽滤，水洗，干燥得L-去氧肾上腺素69.4g，熔点：172.1-173.7℃，旋光：-53.6°(C=2，1N盐酸)，收率为86.8％。
实施例5：
1、拆分
将dl-去氧肾上腺素200g、D-(-)酒石酸162g、乙醇1080ml及水120ml投入到2000ml三口圆底烧瓶中，搅拌下加热至55℃，保温1.5小时，然后降温至5℃搅拌3.5小时，抽滤，乙醇洗涤，干燥得L-去氧肾上腺素-D-(-)酒石酸盐148.5g，旋光：-38.0°(C=2，H2O)，收率39.1％，母液用于转旋。
将L-去氧肾上腺素-D-(-)酒石酸盐140g加210ml水溶解，10℃以下滴加氨水至pH为9.5，搅拌2小时，抽滤，水洗，干燥得L-去氧肾上腺素68.6g，熔点：171.9-173.4℃，旋光：-53.2°(C=2，1N盐酸)，收率为93.0％。
2、转旋
将上述母液减压蒸出950ml乙醇溶液得浓缩液；浓缩液降温至10℃，滴加氨水至pH为10，搅拌2小时，抽滤，水洗，干燥得D-去氧肾上腺素107.9g，旋光：+37.5°(C=2，1N盐酸)，收率为88.6％。
将D-去氧肾上腺素100g，加二甲苯400ml及醋酐244g，升温至80℃，保温5小时；降温40℃以下滴加75％硫酸118g，滴加完毕，65℃保温4.5小时；保温完毕，静置分层，下层加350ml水，70℃反应3.5小时；降温到10℃以下滴加氨水至pH为9，搅拌2小时，抽滤，水洗，干燥得L-去氧肾上腺素粗品85.4g，旋光：-45.7°(C=2，1N盐酸)，收率为85.4％。
将L-去氧肾上腺素粗品80g加120ml水，再滴加盐酸至pH为5，升温至65℃保温1.5小时，降温至10℃以下滴加氨水至pH为9.5，搅拌2小时，抽滤，水洗，干燥得L-去氧肾上腺素67.2g，熔点：171.6-173.1°C，旋光：-53.7°(C=2，1N盐酸)，收率为84.0％。
实施例6：
1、拆分
将dl-去氧肾上腺素200g、D-(-)酒石酸234g、正丁醇1120ml及水280ml投入到2000ml三口圆底烧瓶中，搅拌下加热至60℃，保温1小时，然后降温至15℃搅拌4.5小时，抽滤，正丁醇洗涤，干燥得L-去氧肾上腺素-D-(-)酒石酸盐145.3g，旋光：-38.3°(C=2，H20)，收率38.3％，母液用于转旋。
将L-去氧肾上腺素-D-(-)酒石酸盐140g加210ml水溶解，10℃以下滴加氨水至pH为10，搅拌2小时，抽滤，水洗，干燥得L-去氧肾上腺素69.5g，熔点：172.3-173.7℃，旋光：-53.6°(C=2，1N盐酸)，收率为94.2％。
2、转旋
将上述母液减压蒸出1000ml正丁醇溶液得浓缩液；浓缩液降温至10℃，滴加氨水至pH为9.5，搅拌2小时，抽滤，水洗，干燥得D-去氧肾上腺素110.3g，旋光：+34.5°(C=2，1N盐酸)，收率为89.4％。
将D-去氧肾上腺素100g，加氯苯200ml及醋酐275g，升温至85℃，保温3.5小时；降温40℃以下滴加75％硫酸313g，滴加完毕，70℃保温4小时；保温完毕，静置分层，下层加350ml水，90℃反应4.5小时；降温到10℃以下滴加氨水至pH为10，搅拌2小时，抽滤，水洗，干燥得L-去氧肾上腺素粗品84.9g，旋光：-47.7°(C=2，1N盐酸)，收率为84.9％。
将L-去氧肾上腺素粗品80g加120ml水，再滴加盐酸至pH为4.5，升温至65℃保温1.5小时，降温至10℃以下滴加氨水至pH为9，搅拌2小时，抽滤，水洗，干燥得L-去氧肾上腺素68.6g，熔点：172.4-173.9℃，旋光：-53.2)(C=2，1N盐酸)，收率为85.8％。
实施例7：盐酸去氧肾上腺素的制备
将拆分步骤得到的L-去氧肾上腺素65g，转旋步骤得到的L-去氧肾上腺素65g，加195ml水，滴加盐酸至pH为6.5，加767炭1.5g，75℃脱色40分钟，过滤，滤液减压蒸溜至固化，加丙酮130ml回流40分钟，降温5℃以下抽滤，丙酮洗涤，干燥得盐酸去氧肾上腺素146.9g，熔点：141.8-143.5℃，旋光：-43.5°(C=2，H20)，收率为92.7％，其他指标符合中国药典(CHP2010)、欧洲药典(EP8)，英国药典(BP2013)及美国药典(USP36)标准要求。
Claims (10)
1.一种L-去氧肾上腺素的制备方法，它包括拆分和转旋两个步骤：
(1)拆分：将DL-去氧肾上腺素、拆分剂和醇溶剂混合，依次进行加热反应、降温结晶、固液分离，得L-去氧肾上腺素拆分剂的盐和母液；将L-去氧肾上腺素拆分剂的盐加氨水反应，得L-去氧肾上腺素。
(2)转旋：将拆分步骤制得的母液减压蒸馏回收醇溶剂得浓缩液；浓缩液加氨水碱化，得D-去氧肾上腺素；将D-去氧肾上腺素依次加溶剂及醋酐进行酰化反应、加硫酸进行转旋反应、转旋反应之后的水层加水进行水解反应；水解液加氨水碱化，得L-去氧肾上腺素粗品；L-去氧肾上腺素粗品经酸化、碱化得L-去氧肾上腺素。
2.根据权利要求1所述的L-去氧肾上腺素的制备方法，其特征在于：
(1)拆分：将DL-去氧肾上腺素、拆分剂和醇溶剂混合，在40-60℃反应0.5-1.5小时，然后降温至20℃以下搅拌3-6小时，抽滤，洗涤，干燥得L-去氧肾上腺素拆分剂的盐和母液；将L-去氧肾上腺素拆分剂的盐加1-2倍体积的水溶解，在10℃以下滴加氨水至pH为9-10，搅拌1-3小时，抽滤，水洗，干燥得L-去氧肾上腺素。
(2)转旋：将拆分步骤制得的母液减压蒸馏回收60-90％醇溶剂得浓缩液；浓缩液降温至10℃以下滴加氨水至pH为9-10，搅拌1-3小时，抽滤，水洗，干燥得D-去氧肾上腺素；将D-去氧肾上腺素加2-4倍体积的溶剂及醋酐在50-90℃进行酰化反应1-5小时；将酰化液降温至40℃以下，滴加硫酸在50-90℃进行转旋反应3-5小时；静置分层，水层加3-4倍体积的水，在70-110℃进行水解反应1-5小时；将水解液降温至10℃以下，滴加氨水至pH为9-10，搅拌1-3小时，抽滤，水洗，干燥得L-去氧肾上腺素粗品；L-去氧肾上腺素粗品加1-2倍体积的水，再滴加盐酸至pH为4-5，升温至55-65℃保温0.5-1.5小时，降温至10℃以下滴加氨水至pH为9-10，搅拌1-3小时，抽滤，水洗，干燥得L-去氧肾上腺素。
3.根据权利要求1或2所述的L-去氧肾上腺素的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，拆分剂为D-(-)酒石酸，CAS号为：147-71-7。
4.根据权利要求3所述的L-去氧肾上腺素的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，DL-去氧肾上腺素与D-(-)酒石酸的摩尔比为1∶0.5-1.5。
5.根据权利要求1或2所述的L-去氧肾上腺素的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，醇溶剂为C1-C5的醇或水与C1-C5的醇组成的混合物；DL-去氧肾上腺素与醇溶剂的体积比为1：2-8。
6.根据权利要求1或2所述的L-去氧肾上腺素的制备方法，其特征在于：在步骤(2)的酰化反应中，使用的溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯的任意一种，D-去氧肾上腺素与溶剂的体积比为1∶2-4。
7.根据权利要求6所述的L-去氧肾上腺素的制备方法，其特征在于：在步骤(2)的酰化反应中，D-去氧肾上腺素与醋酐的摩尔比为1∶1.5-6。
8.根据权利要求7所述的L-去氧肾上腺素的制备方法，其特征在于：在步骤(2)的酰化反应中，反应温度为60-65℃，反应时间为2.5-3小时。
9.根据权利要求1或2所述的L-去氧肾上腺素的制备方法，其特征在于：在步骤(2)转旋反应中，硫酸的浓度为70-90％，D-去氧肾上腺素与硫酸的摩尔比为1∶1.5-4。
10.根据权利要求1或2所述的L-去氧肾上腺素的制备方法，其特征在于：在步骤(2)的水解反应中，反应温度为80-85℃，反应时间为3-3.5小时。
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