CN1298867A - 光学活性的α－胺基苯丙酮的制备方法 - Google Patents
光学活性的α－胺基苯丙酮的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1298867A CN1298867A CN 99125583 CN99125583A CN1298867A CN 1298867 A CN1298867 A CN 1298867A CN 99125583 CN99125583 CN 99125583 CN 99125583 A CN99125583 A CN 99125583A CN 1298867 A CN1298867 A CN 1298867A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solvent
- salt
- solution
- water
- propiophenone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种左旋或右旋α－胺基苯丙酮的制备方法,该方法将下式化合物如式I,其中:R1代表H或C1－C5的烷基,R2代表H或Cl－C5的烷基,式I的消旋体和具有光学活性的有机酸反应,成盐后,用溶剂先将一种单体从溶液中结晶出来,分离出去,再对溶液中另一种单体进行分离纯化,本发明还公开了依据α－胺基苯丙酮结构上的互变异构性在一定条件下使单体外消旋化的方法。
Description
本发明涉及光学活性的α-胺基苯丙酮的制备方法。
具有如下结构的α-胺基苯丙酮化合物其中R1代表H或C1-C5的烷基，
R2代表H或C1-C5的烷基，是重要的化工医药中间体，应用更多的不是外消旋体而是其光学活性体，特别是左旋体，这就涉及到对消旋体的拆分问题。
α-胺基苯丙酮类物质的拆分，一般地是在有机溶剂中利用光学活性的有机酸作为拆分剂成盐，根据左旋体盐和右旋体盐的溶解度差别而使其进行分离。通常，若要制得右旋体而使用左旋的拆分剂，要制得左旋体而使用右旋的拆分剂，而且一次所得到的盐均不能达到很纯，需要二次或三次的重结晶方能得到纯品，而且拆分收率很少高于80％。在生产应用中，主要是左旋对映体有应用价值，右旋对映体难于外消旋化或外消旋化收率较低，从而使成本过高，难于应用于生产中。
用于α-胺基苯丙酮类拆分的光学活性有机酸如d-酒石酸及其衍生物，d-樟脑酸，d-樟脑磺酸，d-琥珀酸及其衍生物等，作为拆分剂，这些物质与单体分离后回收比较繁琐，不能定量回收，这些价格昂贵的试剂浪费掉，使成本难以降低。
针对上述情况，本发明针对性地进行了研究，以克服上述缺陷。本发明的α-胺基苯丙酮的拆分方法包括，将Ⅰ式化合物的消旋体和具有光学活性的有机酸反应，成盐后，分离左旋和右旋异构体，本发明的发明点在于，在成盐后，用溶剂先将一种单体从溶液中结晶出来，分离出去，再对溶液中另一种单体进行分离纯化。
本发明还有一个特点，拆分某种α-胺基苯丙酮单体时，使用同一个拆分剂，在一种溶剂中先拆分所需要的单体的对映体，此时最好变换溶剂，再拆出所需要的单体，此步骤重复操作一次，即可拆得几乎理论量的单体，比用一种溶剂直接拆分所需要单体收率高出20％以上，且方法简单，产品不需要进行精制。
由于左旋体应用价值高，上述拆分所得的右旋对映体，需要进行外消旋化重新用于拆分，本发明对单体的外消旋化进行了研究，单体胺基苯丙酮由于其结构具有互变异构性，利用此性质可比较容易进行外消旋化，本发明的发明人经过研究后找到了外消旋化的优选方法，即在加热情况下，溶剂保持碱性或弱酸性，能得到接近理论量的消旋体，大大提高了消旋的收率，降低了成本，有利于规模化生产。本发明优选的溶剂是丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、苯、二氯甲烷、水等，或它们的混合溶剂，优选的是水，加热温度范围是20-100℃，下表列出不同浓度溶液和不同条件下，α-胺基苯丙酮类的消旋产率。d-甲胺基苯丙酮d-樟脑酸的消旋
溶 剂 浓度(W/V) 时间(小时) 收率(％)
甲 醇 50％ 18 60％
乙 醇 45％ 20 65％
乙酸乙酯 20％ 17 30％
丙 酮 35％ 26 50％
苯 35％ 26 45％
二氯甲烷 30％ 31 37％
水 25％ 15 96％
水+甲醇(5∶1) 25％ 15 96％
结果表明水作溶剂优于其它有机溶剂。
用前述方法纯化出的单体是以盐的形式存在的，将盐分离即得所需要的左旋或右旋的(Ⅰ)式化合物，而分离掉的拆分剂一般是以无机盐的形成存在于溶剂中，它的回收多数需通过树脂进行离子交换，处理过程繁琐，投资大，即使不用上述方法也需要消耗大量的有机溶剂，往往收率比较低。本发明以简单的方法回收利用之，即与单体的盐分离下来后的拆分剂以无机盐的状态回收，再与式(Ⅰ)中的胺基苯丙酮的无机盐(盐酸，硫酸或硝酸等盐)在有机溶剂中放置一定时间，分离除去生成的无机盐，即生成胺基苯丙酮与拆分剂的盐，该盐可继续用于下一步的拆分。
为了更好地说明本发明，例举以下实施例：实施例1dl-胺基苯丙酮的拆分：
15.1g dl-胺基苯丙酮与23.2g d-樟脑磺酸在异丙醇与甲醇的混合溶剂(1∶4)30ml中加热溶解，40℃缓慢析出结晶室温放置12小时过滤，滤液浓缩至干，加乙酸与水(1∶3)25ml，加热溶解于30-35℃析出结晶后，室温放置17小时，过滤少量溶剂洗涤，得L-胺基苯丙酮d-樟脑磺酸盐16.8g mp：201-203℃[α]D+12°(CH3OH)母液重复一次上述操作，得L-胺基苯丙酮d-樟脑磺酸盐0.9g结果同上。收率96.0％上述盐于水中加氢氧化钠，苯提取，减压蒸出苯，得L-胺基苯丙酮。
若要制备d-胺基苯丙酮，按上述相反操作。
实施例2一甲胺基苯丙酮的拆分：
16.5g dl一甲胺基苯丙酮与20.0g d-樟脑酸，加入55ml无水乙醇，加热溶解，30℃析出结晶后，于10℃以下放置15小时，过滤，母液蒸出乙醇，加丙酮与水的混合溶剂50ml(1∶3)加热溶解，15℃以下放置10小时。过滤，少量溶剂洗涤，得17.5gL型一甲胺基苯丙酮d-樟脑酸的盐。mp124-127℃[α]D+31.0°(CH3OH)。母液重复上述操作。得盐1.2g。收率95.3％。
合并上述盐加入氢氧化钠水溶液，苯萃取，蒸出苯，得d型一甲胺基苯丙酮。
若要制备L型一甲胺基苯丙酮，按上述相反操作。
实施例3二甲胺基苯丙酮拆分：
15.9g dl-二甲胺基苯丙酮与21.0g二乙酰基d-酒石酸，加压丁醇92ml加热溶解，室温放置小时。过滤，将母液溶剂蒸干，加水25ml加热溶解，再加入少量醋酸，放置析出结晶。过滤，用少量水洗晶体，得15.9g L-二甲胺基苯丙酮二乙酰基d-酒石酸盐，mp152℃[α]D-41°(CH3OH)。将母液重复上述操作，得L-二甲胺基苯丙酮二乙酰基d-酒石酸盐1.4g，合计收率93.8％。
将上述盐加入氢氧化钠溶解中，苯萃取，得L-二甲胺基苯丙酮。
若要制备d-二甲胺基苯丙酮，按上述相反操作。
实施例4丙胺基苯丙酮的拆分：
19.3g dl-丙胺基苯丙酮与15.0g d-酒石酸，加甲醇70ml加热溶解，室温下放置10小时，过滤。滤液蒸出甲醇50ml加入水20ml，加热溶解，10℃以下放置15小时，过滤，少量溶剂洗涤，得L-丙胺基苯丙酮d-酒石酸盐13.6％。重复上述操作得到L-丙胺基苯丙酮d-酒石酸盐2.1g，收率92％。上述盐于水中加氢氧化钠，苯提取，减压蒸出苯，得L-丙胺基苯丙酮。
若要制备d-丙胺基苯丙酮，按上述相反操作。
反应路线：dl-α-胺基苯丙酮+拆分剂-
实施例5d-二甲胺基苯丙酮的外消旋化：
将例2中的d-甲胺基苯丙酮d-樟脑磺酸10g加水40ml，加入氢氧化钠使呈碱性加热15小时，将水盖干，处理后即得dl-甲胺基苯丙酮d-樟脑酸盐9.6g用于重复拆分。其他胺基苯丙酮也用类似方法进行消旋。
实施例6胺基苯丙酮与前述有机光学活性酸的无机盐成盐：
将例1中分离的d-樟脑磺酸钠盐15g与11.0g dl-胺基苯丙酮盐酸盐在甲醇中，放置24小时，过滤除去氯化钠，得到dl-胺基苯丙酮d-樟脑酸盐，用于进行拆分。
Claims (9)
1．结构如下式的左旋α-胺基苯丙酮的制备方法，
其中R1代表H或C1-C5的烷基，
R2代表H或C1-C5的烷基，该方法包括，将Ⅰ式化合物的消旋体和具有光学活性的有机酸反应，成盐后，分离左旋和右旋异构体，其特征在于：在成盐后，用溶剂先将右旋体盐从溶液中结晶出来，分离出去，再对溶液中左旋体盐进行分离纯化。
2．结构如下式的右旋α-胺基苯丙酮的制备方法，
其中R1代表H或C1-C5的烷基，
R2代表H或C1-C5的烷基，该方法包括，将Ⅰ式化合物的消旋体和具有光学活性的有机酸反应，成盐后，分离左旋和右旋异构体，其特征在于：在成盐后，用溶剂先将左旋体盐从溶液中结晶出来，分离出去，再对溶液中右旋体盐进行分离纯化。
3．权利要求1的制备方法，其特征在于：将右旋体结晶出来的溶剂为醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、水或它们的混合溶剂
4．权利要求2的制备方法，其特征在于：将左旋体结晶出来的溶剂为醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、水或它们的混合溶剂
5．权利要求1中的右旋体盐的消旋方法，用溶剂将右旋体盐溶解，其特征在于：在碱性或弱酸性条件下加热该溶液。
6．权利要求2中的左旋体盐的消旋方法，用溶剂将左旋体盐溶解，其特征在于：在碱性或弱酸性条件下加热该溶液。
7．权利要求5的消旋方法，其中的溶剂是水或水和甲醇的混合液。
8．权利要求6的消旋方法，其中的溶剂是水或水和甲醇的混合液。
9．权利要求1或2中的盐的制备方法，其特征在于：权利要求1或2中的具有光学活性的有机酸的钠盐或钾盐与式(1)化合物的无机酸盐反应。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 99125583 CN1211349C (zh) | 1999-12-06 | 1999-12-06 | 光学活性的α－胺基苯丙酮的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 99125583 CN1211349C (zh) | 1999-12-06 | 1999-12-06 | 光学活性的α－胺基苯丙酮的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1298867A true CN1298867A (zh) | 2001-06-13 |
| CN1211349C CN1211349C (zh) | 2005-07-20 |
Family
ID=5284023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 99125583 Expired - Lifetime CN1211349C (zh) | 1999-12-06 | 1999-12-06 | 光学活性的α－胺基苯丙酮的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1211349C (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005118524A1 (fr) * | 2004-06-02 | 2005-12-15 | Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry | Procede de preparation de derives de [(s)-(-)-alpha-methylamino phenylacetone]2 (2r,3r)-acide tartrique |
| CN103772215A (zh) * | 2014-02-19 | 2014-05-07 | 赤峰艾克制药科技股份有限公司 | L-去氧肾上腺素的制备方法 |
-
1999
- 1999-12-06 CN CN 99125583 patent/CN1211349C/zh not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005118524A1 (fr) * | 2004-06-02 | 2005-12-15 | Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry | Procede de preparation de derives de [(s)-(-)-alpha-methylamino phenylacetone]2 (2r,3r)-acide tartrique |
| CN103772215A (zh) * | 2014-02-19 | 2014-05-07 | 赤峰艾克制药科技股份有限公司 | L-去氧肾上腺素的制备方法 |
| CN103772215B (zh) * | 2014-02-19 | 2015-11-25 | 赤峰艾克制药科技股份有限公司 | L-去氧肾上腺素的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1211349C (zh) | 2005-07-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| GB2025968A (en) | 6 - methoxy - - methyl - 2 naphthalene-acetic acid resolution | |
| CN1211349C (zh) | 光学活性的α－胺基苯丙酮的制备方法 | |
| CN101522605B (zh) | 分离4-甲酰基苯甲酸甲酯和对苯二甲酸二甲酯的方法 | |
| RU2289572C2 (ru) | Способ получения 1-(аминометил) циклогексануксусной кислоты | |
| EP0719279A1 (de) | Verfahren zur reinigung von 1- n(2 -((s)-ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-n6 -trifluoraceytl]-l-lysyl-l-prolin (lisinopril(tfa)ethylester) | |
| DE69302879T2 (de) | Verfahren zur optischen Trennung von (+)-cis-4-Aminocyclopent-2-en-1-Karbonsäure-Derivaten | |
| US5200555A (en) | Process for the preparation of S(+)-6-methoxy-α-methyl-2-naphthalene-acetic acid | |
| EP3666756B1 (en) | Method for preparing levetiracetam | |
| CN1276907C (zh) | (r)－(－)－2－羟基－2－(2－氯苯基)乙酸的拆分方法 | |
| US4542235A (en) | Method for producing an optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid | |
| CN1414939A (zh) | 回收和循环使用d－酒石酸的方法 | |
| CN1609102A (zh) | 一种光学活性氨氯地平的拆分方法 | |
| EP0382506B1 (en) | Optically active diastereomer salts of tetrahydro-2-furoic acid | |
| CN1442407A (zh) | 光学纯的非索非那定及其盐酸盐的化学拆分制备法 | |
| CN1274656C (zh) | 光学纯α—卤代酸的制备工艺 | |
| JP4392661B2 (ja) | 光学活性ジアシル酒石酸の回収方法 | |
| JP2006335639A (ja) | 光学活性なフルルビプロフェンの製造方法 | |
| JP2819800B2 (ja) | 光学活性１―（ｐ―クロルフェニル）―１―（２―ピリジル）―３―ジメチルアミノプロパンの製造法 | |
| CN109705064B (zh) | 一种光学纯2-四氢糠酸的制备工艺 | |
| CN1269781A (zh) | 甜味剂的纯化和回收方法 | |
| JP2551216B2 (ja) | 光学活性１―（ｐ―クロルフェニル）―１―（２―ピリジル）―３―ジメチルアミノプロパンの製法 | |
| CN1206216C (zh) | 用交联高分子光敏剂敏化制备cis－维生素D或其衍生物的方法 | |
| JPS6323824A (ja) | 酸性α−水素を有するアミンの光学分割およびラセミ化方法 | |
| CN1600775A (zh) | D－（+）－或l－（－）－酒石酸或其衍生物作为dl－麻黄碱或其衍生物的拆分剂及其拆分方法 | |
| CN1784377A (zh) | 托瑞米芬的结晶方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: AIKE PHARMACEUTICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY LTD, CHIFENG TO: CHIFENG ECODIPIN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD. |
|
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 024001, No. 84, one east street, Hongshan District, the Inner Mongolia Autonomous Region, Chifeng Applicant after: Chifeng Arker Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: 024001, No. 84, one east street, Hongshan District, the Inner Mongolia Autonomous Region, Chifeng Applicant before: Aike Pharmaceutical Science and Technology Co Ltd, Chifeng |
|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20050720 |
|
| CX01 | Expiry of patent term |