CN1211349C - 光学活性的α－胺基苯丙酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种左旋或右旋α-胺基苯丙酮的制备方法，该方法将下式化合物，其中：R1代表H或C1-C5的烷基，R2代表H或C1-C5的烷基，的消旋体和具有光学活性的有机酸反应，成盐后，用溶剂先将一种单体从溶液中结晶出来，分离出去，再对溶液中另一种单体进行分离纯化，本发明还公开了依据α-胺基苯丙酮结构上的互变异构性在一定条件下使单体外消旋化的方法。
Description
本发明涉及光学活性的α-胺基苯丙酮的制备方法。
具有如下结构的α-胺基苯丙酮化合物
其中R1代表H或C1-C5的烷基，
R2代表H或C1-C5的烷基，是重要的化工医药中间体，应用更多的不是外消旋体而是其光学活性体，特别是左旋体，这就涉及到对消旋体的拆分问题。
α-胺基苯丙酮类物质的拆分，一般地是在有机溶剂中利用光学活性的有机酸作为拆分剂成盐，根据左旋体盐和右旋体盐的溶解度差别而使其进行分离。通常，若要制得右旋体而使用左旋的拆分剂，要制得左旋体而使用右旋的拆分剂，而且一次所得到的盐均不能达到很纯，需要二次或三次的重结晶方能得到纯品，而且拆分收率很少高于80％。在生产应用中，主要是左旋对映体有应用价值，右旋对映体难于外消旋化或外消旋化收率较低，从而使成本过高，难于应用于生产中。
用于α-胺基苯丙酮类拆分的光学活性有机酸如d-酒石酸及其衍生物，d-樟脑酸，d-樟脑磺酸，d-琥珀酸及其衍生物等，作为拆分剂，这些物质与单体分离后回收比较繁琐，不能定量回收，这些价格昂贵的试剂浪费掉，使成本难以降低。
针对上述情况，本发明针对性地进行了研究，以克服上述缺陷。本发明的α-胺基苯丙酮的拆分方法包括，将I式化合物的消旋体和具有光学活性的有机酸反应，成盐后，分离左旋和右旋异构体，本发明的发明点在于，在成盐后，用溶剂先将一种单体从溶液中结晶出来，分离出去，再对溶液中另一种单体进行分离纯化。
结构如下式的左旋α-胺基苯丙酮的制备方法，
其中R1代表H或C1-C5的烷基，
R2代表H或C1-C5的烷基，
该方法包括，将I式化合物的消旋体和具有光学活性的有机酸反应，成盐后，分离左旋和右旋异构体，其特征在于：在成盐后，用溶剂先将右旋体盐从溶液中结晶出来，分离出去，再对溶液中左旋体盐进行分离纯化。
将右旋体结晶出来的溶剂为醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、水或它们的混合溶剂。
本发明还有一个特点，拆分某种α-胺基苯丙酮单体时，使用同一个拆分剂，在一种溶剂中先拆分所需要的单体的对映体，此时最好变换溶剂，再拆出所需要的单体，此步骤重复操作一次，即可拆得几乎理论量的单体，比用一种溶剂直接拆分所需要单体收率高出20％以上，且方法简单，产品不需要进行精制。
由于左旋体应用价值高，上述拆分所得的右旋对映体，需要进行外消旋化重新用于拆分，本发明对单体的外消旋化进行了研究，单体胺基苯丙酮由于其结构具有互变异构性，利用此性质可比较容易进行外消旋化，本发明的发明人经过研究后找到了外消旋化的优选方法，即在加热情况下，溶剂保持碱性或弱酸性，能得到接近理论量的消旋体，大大提高了消旋的收率，降低了成本，有利于规模化生产。本发明优选的溶剂是丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、苯、二氯甲烷、水等，或它们的混合溶剂，优选的是水，加热温度范围是20-100℃，下表列出不同浓度溶液和不同条件下，α-胺基苯丙酮类的消旋产率。
d-甲胺基苯丙酮d-樟脑酸的消旋
溶 剂 浓度(W/V) 时间(小时) 收率(％)
甲 醇 50％ 18 60％
乙 醇 45％ 20 65％
乙酸乙酯 20％ 17 30％
丙 酮 35％ 26 50％
苯 35％ 26 45％
二氯甲烷 30％ 31 37％
水 25％ 15 96％
水+甲醇(5∶1)25％ 15 96％
结果表明水作溶剂优于其它有机溶剂。
用前述方法纯化出的单体是以盐的形式存在的，将盐分离即得所需要的左旋或右旋的(I)式化合物，而分离掉的拆分剂一般是以无机盐的形成存在于溶剂中，它的回收多数需通过树脂进行离子交换，处理过程繁琐，投资大，即使不用上述方法也需要消耗大量的有机溶剂，往往收率比较低。本发明以简单的方法回收利用之，即与单体的盐分离下来后的拆分剂以无机盐的状态回收，再与式(I)中的胺基苯丙酮的无机盐(盐酸，硫酸或硝酸等盐)在有机溶剂中放置一定时间，分离除去生成的无机盐，即生成胺基苯丙酮与拆分剂的盐，该盐可继续用于下一步的拆分。
为了更好地说明本发明，例举以下实施例：
实施例1
dl-胺基苯丙酮的拆分：
15.1g dl-胺基苯丙酮与23.2gd-樟脑磺酸在异丙醇与甲醇的混合溶剂(1∶4)30ml中加热溶解，40℃缓慢析出结晶室温放置12小时过滤，滤液浓缩至干，加乙酸与水(1∶3)25ml，加热溶解于30-35℃析出结晶后，室温放置17小时，过滤少量溶剂洗涤，得L-胺基苯丙酮d-樟脑磺酸盐16.8gmp：201-203℃[α]D+12°(CH3OH)母液重复一次上述操作，得L-胺基苯丙酮d-樟脑磺酸盐0.9g结果同上。收率96.0％上述盐于水中加氢氧化钠苯提取，减压蒸出苯，得L-胺基苯丙酮。
若要制备d-胺基苯丙酮，按上述相反操作。
实施例2
二甲胺基苯丙酮拆分：
15.9g dl-二甲胺基苯丙酮与21.0g二乙酰基d-酒石酸，加压丁醇92ml加热溶解，室温放置小时。过滤，将母液溶剂蒸干，加水25ml加热溶解，再加入少量醋酸，放置析出结晶。过滤，用少量水洗晶体，得15.9g L-二甲胺基苯丙酮二乙酰基d-酒石酸盐，mp152℃[α]D-41°(CH3OH)。将母液重复上述操作，得L-二甲胺基苯丙酮二乙酰基d-酒石酸盐1.4g，合计收率93.8％。
将上述盐加入氢氧化钠溶解中，苯萃取，得L-二甲胺基苯丙酮。
若要制备d-二甲胺基苯丙酮，按上述相反操作。
实施例3
丙胺基苯丙酮的拆分：
19.3g dl-丙胺基苯丙酮与15.0g d-酒石酸，加甲醇70ml加热溶解，室温下放置10小时，过滤。滤液蒸出甲醇50ml加入水20ml，加热溶解，10℃以下放置15小时，过滤，少量溶剂洗涤，得L-丙胺基苯丙酮d-酒石酸盐13.6g。重复上述操作得到L-丙胺基苯丙酮d-酒石酸盐2.1g收率92％。上述盐于水中加氢氧化钠，苯提取，减压蒸出苯，得L-丙胺基苯丙酮。
若要制备d-丙胺基苯丙酮，按上述相反操作。
反应路线：
实施例4
d-二甲胺基苯丙酮的外消旋化：
将例2中的d-甲胺基苯丙酮d-樟脑磺酸10g加水40ml，加入氢氧化钠使呈碱性加热15小时，将水盖干，处理后即得dl-甲胺基苯丙酮d-樟脑酸盐9.6g用于重复拆分。
其他胺基苯丙酮也用类似方法进行消旋。
实施例5
胺基苯丙酮与前述有机光学活性酸的无机盐成盐：
将例1中分离的d-樟脑磺酸钠盐15g与11.0g dl-胺基苯丙酮盐酸盐在甲醇中，放置24小时，过滤除去氯化钠，得到dl-胺基苯丙酮d-樟脑酸盐，用于进行拆分。
Claims (2)
1.结构如下式的左旋α-胺基苯丙酮的制备方法，
其中R1代表H或C1-C5的烷基，
R2代表H或C1-C5的烷基，
该方法包括，将I式化合物的消旋体和具有光学活性的有机酸反应，成盐后，分离左旋和右旋异构体，其特征在于：在成盐后，用溶剂先将右旋体盐从溶液中结晶出来，分离出去，再对溶液中左旋体盐进行分离纯化。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：将右旋体结晶出来的溶剂为醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、水或它们的混合溶剂。
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| CN 99125583 CN1211349C (zh) | 1999-12-06 | 1999-12-06 | 光学活性的α－胺基苯丙酮的制备方法 |
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