CN1442407A - 光学纯的非索非那定及其盐酸盐的化学拆分制备法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗组胺药物非索非那定4-[1-羟基-4-(4-二苯基羟基甲基-1-哌啶基)丁基]-α,α-二甲基苯乙酸的左旋(-)和右旋(+)对映体及其光学纯盐酸盐的制备方法,即以酒石酸衍生物为拆分剂,对非索非那定消旋中间体4-[1-羟基-4-(4-二苯基羟基甲基-1-哌啶基)丁基]-α,α-二甲基苯乙酸酯进行化学拆分得其单一对映体,然后碱水解,酸化制备得光学纯的非索非那定盐酸盐。
Description
技术领域
本发明涉及抗组胺药物非索非那定(Fexofenadine)4-[1-羟基-4-(4-二苯基羟基甲基-1-哌啶基)丁基]-α,α-二甲基苯乙酸的左旋(-)和右旋(+)对映体及其光学纯盐酸盐的制备方法,即以酒石酸衍生物为拆分剂,对非索非那定消旋中间体4-[1-羟基-4-(4-二苯基羟基甲基-1-哌啶基)丁基]-α,α-二甲基苯乙酸酯进行化学拆分制备得其单一对映体,经碱水解,酸化制备得光学纯的非索非那定盐酸盐单一对映体。
背景技术
非索非那定(Fexofenadine)是特非那丁在人体的活性代谢产物,具有很好的抗组胺H1受体作用,它属于无镇静作用的第三代抗组胺药物,与同类产品阿司咪唑、西替利嗪、氯雷他定等相比较,该药具有良好的药效作用和极低的毒副作用,国外由Aventis公司生产销售,商品名Allegra,也在中国上市。目前市场上销售和临床应用的是其消旋体。
非索非那定分子中含手性中心,其光学活性体(R)-非索非那定和(S)-非索非那定已得到分离:WO9531436中用二对甲苯甲酰酒石酸对消旋非索非那定进行拆分得到光学活性体;Tetrahedron Letters 39(1998)2701-2704和US6194431中采用硼烷不对称还原方法制备(R)-非索非那定和(S)-非索非那定光学对映体。
发明内容
本发明的目的是提供一种从非索非那定消旋中间体(非索非那定酯),利用化学拆分制备光学纯的S-(+)-非索非那定盐酸盐和R-(-)-非索非那定盐酸盐的方法。
本发明中的非索非那定盐酸盐和非索非那定酯结构式如下:其中R=C1-4的烷基。
本发明所涉及的非索非那定酯可以为4-[1-羟基-4-(4-二苯基羟基甲基-1-哌啶基)丁基]-α,α-二甲基苯乙酸甲酯、4-[1-羟基-4-(4-二苯基羟基甲基-1-哌啶基)丁基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯和其他的4-[1-羟基-4-(4-二苯基羟基甲基-1-哌啶基)丁基]-α,α-二甲基苯乙酸的低级烷基酯等。
本发明所用的化学拆分剂是的酒石酸衍生物,进一步说是指一系列D-酒石酸或L-酒石酸的2、3位羟基酰化的衍生物,包括苯甲酰酒石酸衍生物及其水合物或二乙酰化酒石酸及其水合物,其结构式可以如下所示,或
其中,R1或R2=H、CH3O、Cl、NO2或CN,n=0-3。如可以是D-(-)-二乙酰化酒石酸、L-(+)-二乙酰化酒石酸、D-(+)-二苯甲酰酒石酸、D-(+)-二苯甲酰酒石酸水合物、L-(-)-二苯甲酰酒石酸、L-(-)-二苯甲酰酒石酸水合物、D-(+)-二对甲苯甲酰酒石酸水合物、L-(-)-二对甲苯甲酰酒石酸水合物、D-(+)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸、D-(+)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸水合物、L-(-)-对甲氧基苯甲酰酒石酸、L-(-)-对甲氧基苯甲酰酒石酸水合物或者有氯、硝基或腈基等其他取代基的相应衍生物。最佳为二对甲苯甲酰酒石酸水合物和二苯甲酰酒石酸。
本发明发现以上酒石酸衍生物拆分剂是否含结晶水几乎对拆分无影响。
本发明的制备方法在于将非索非那定中间体4-[1-羟基-4-(4-二苯基羟基甲基-1-哌啶基)丁基]-α,α-二甲基苯乙酸酯(以下简称为非索非那定酯)与酒石酸衍生物溶于有机溶剂中,放置析出溶解度小的非索非那定酯-酒石酸衍生物的非对映体盐,纯化该盐,水解游离出光学活性的非索非那定酯;再经碱水解,盐酸酸化即可制备得光学纯的非索非那定盐酸盐:S-(+)-非索非那定盐酸盐或R-(-)-非索非那定盐酸盐。
本发明的制备方法还可以将初次拆分母液浓缩至干,水解游离出部分拆分的非索非那定酯,和另一构型的酒石酸衍生物溶于有机溶剂中,放置析出非索非那定酯-酒石酸衍生物的非对映体盐,纯化该盐,水解游离出光学活性的非索非那定酯,经碱水解,盐酸酸化可制备得另一构型的光学纯的非索非那定盐酸盐。
本发明的制备方法是将外消旋的非索非那定酯和光学纯的酒石酸衍生物拆分剂按摩尔比1∶0.1~5的比例,最佳为1∶0.9~1.5,在0~100℃下溶于有机溶剂中,最佳是40~80℃,然后在-20℃~100℃下,最佳是-10~20℃,放置析出非对映体盐固体,收集该固体,重结晶纯化之。碱水解游离出光学纯的非索非那定酯:(R)-非索非那定酯或(S)-非索非那定酯。
上述母液浓缩至干,水解游离出部分拆分的非索非那定酯,和相应的光学纯的酒石酸衍生物拆分剂按摩尔比1∶0.1~5的比例,最佳为1∶0.9~1.5,在0~100℃下溶于有机溶剂中,最佳是40~80℃,然后在-20℃~100℃下,最佳是-10~20℃,放置析出非对映体盐固体,收集该固体,重结晶纯化之。水解游离出另一构型的光学纯的非索非那定酯:(S)-非索非那定酯或(R)-非索非那定酯。
光学纯的非索非那定酯在有机溶剂中或水中碱水解后中和制备得光学纯的非索非那定,盐酸酸化制备得光学纯的非索非那定盐酸盐,即(S)-非索非那定盐酸盐和(R)-非索非那定盐酸盐。
达不到光学纯度的非索非那定酯-酒石酸衍生物盐可用重结晶的方法提高光学纯度,纯化至e.e值>99.9%后就可进行下步反应,若经多次重结晶仍达不到光学纯度,可将其碱化游离出非索非那定酯,再与拆分剂酒石酸衍生物按照上述方法制备光学纯度更高的非索非那定酯-酒石酸衍生物盐。
本发明中所述的拆分溶剂和重结晶溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、苯、甲苯、四氢呋喃或吗啉等,最佳为丙酮。
所述碱是一价金属的氢氧化物。如氢氧化钠、氢氧化钾等。
本发明的非索非那定、非索非那定盐酸盐的光学对映体不仅可以作为抗组胺的药物,而且制备方法简便,是一种适于工业化生产的方法。
具体实施方式通过下列实施例将有助于理解本发明,但不限制本发明的内容。
实施例中非索非那定甲酯e.e(对映异构体过量)值是以高效液相色谱发测定的,具体参数如下:
手性色谱柱: Chiralcel AD柱
检测器 UV254nm
流动相 正己烷∶异丙醇∶二乙胺=80∶20∶0.2。
实施例1
(S)-非索非那定甲酯的制备
10.3g(0.02mol)消旋非索非那定甲酯、7.2g D-(+)-苯甲酰酒石酸(DDBTA)(0.022mol)加入到70ml丙酮中,近回流热溶解,热过滤,滤液缓慢降温至约-5℃。放置3天。过滤,收集母液。冷丙酮洗涤,干燥得(S)-非索非那定甲酯-DDBTA盐粗品8.0g(收率91.6%),[α]D 20=+58.9°(C=1.2,CH3OH)。丙酮重结晶两次得(S)-非索非那定甲酯-DDBTA盐6.5g。[α]D 20=+61.5°(C=1.0,CH3OH)。
6.5g(S)-非索非那定甲酯-DDBTA盐以35ml甲醇溶解,10%NaOH溶液调节pH约10,大量白色固体析出,加入约100ml水,搅拌,过滤,水洗至中性,干燥,得(S)-非索非那定甲酯3.6g(基于消旋体35%收率),[α]D 20=+15.0°(C=1.1,CH3OH),e.e%>99.9%。
实施例2
(S)-非索非那定盐酸盐的制备
3.5g(S)-非索非那定甲酯加入1N KOH甲醇溶液150ml,回流10h,TLC检测无原料。冷却至室温,以5N盐酸酸化至pH=4,滤去析出的KCl固体,甲醇洗涤三次,所有滤液浓缩,得油状物,冷却,加入20ml水搅拌,油状物固化,过滤,水洗至PH约4,所得(S)-非索非那定盐酸盐再以少量乙醇热溶解,加入约100ml水,析出固体,过滤,干燥得(S)-(+)-非索非那定盐酸盐2.8g(收率77%)。[α]D 20=+15.2°(C=1.2,CH3OH)。
实施例3
(R)-非索非那定甲酯的制备
实施例1中所得拆分母液浓缩至干所得固体以25ml甲醇溶解,10%NaOH碱化至PH约10,大量固体析出,加入100ml水,搅拌,过滤,水洗至中性,干燥得含少量(S)-非索非那定甲酯的(R)-非索非那定甲酯5.3g。
5.3g(R)-非索非那定甲酯粗品、3.7g L-(-)-苯甲酰酒石酸(LDBTA)用30ml丙酮近回流热溶解,热过滤,滤液缓慢降温至约4℃。放置过夜析晶,过滤,冷丙酮洗涤两次,干燥,得(R)-非索非那定甲酯-LDBTA盐8.1g(收率90%)。[α]D 20=-59.4°(C=1.1,CH3OH)。以丙酮重结晶两次得(R)-非索非那定甲酯-LDBTA盐7.2g。[α]D 20=-61.0°(C=1.0,CH3OH)
7.1g(R)-非索非那定甲酯-LDBTA盐以50ml甲醇溶解,10%NaOH溶液调节pH约10,大量白色固体析出,加入约200ml水,搅拌,过滤,水洗至中性,干燥,得(R)-非索非那定甲酯3.8g(基于消旋体37%收率),[α]D 20=-15.0°(C=1.1,CH3OH),e.e%>99.9%。
实施例4
(R)-非索非那定盐酸盐的制备
3.4g(R)-非索非那定甲酯加入1N KOH甲醇溶液150ml,回流10h,TLC检测无原料。冷却至室温,以1~5N盐酸酸化至pH=4,滤去析出的KCl固体,甲醇洗涤三次,所有滤液浓缩去甲醇,得油状物,冷却,加入20ml水搅拌,油状物固化,过滤,水洗至PH约4,所得(R)-非索非那定盐酸盐再以少量乙醇热溶解,加入约100ml水,析出固体,过滤,干燥得(R)-(-)-非索非那定盐酸盐2.6g(收率74%)。[α]D 20=-15.4°(C=1.0,CH3OH)。
实施例5
(R)-非索非那定甲酯的制备
按实施例1的方法,8.5g(16.5mmol)消旋非索非那定甲酯、5.95gL-(-)-苯甲酰酒石酸(LDBTA)(16.6mmol)热溶解于58ml丙酮中,溶液缓慢降温至约-5℃。放置3天。过滤,收集母液。冷丙酮洗涤,干燥得(R)-非索非那定甲酯-LDBTA盐粗品6.5g(收率90.2%),[α]D 20=-58.5°(C=1.0,CH3OH)。丙酮重结晶两次得(R)-非索非那定甲酯-LDBTA盐5.3g。[α]D 20=-61.5°(C=1.0,CH3OH)。
5.3g(R)-非索非那定甲酯-LDBTA盐以30ml甲醇溶解,10%NaOH溶液调节pH约10,大量白色固体析出,加入约100ml水,搅拌,过滤,水洗至中性,干燥,得(R)-非索非那定甲酯3.0g(基于消旋体35.3%收率)。[α]D 20=-15.0°(C=1.1,CH3OH),e.e%>99.9%。
实施例6
(R)-非索非那定盐酸盐的制备
3.0g(R)-非索非那定甲酯加入1N KOH甲醇溶液120ml,回流10h,TLC检测无原料。冷却至室温,以1~5N盐酸酸化至pH=4,滤去析出的KCl固体,甲醇洗涤三次,所有滤液浓缩,得油状物,冷却,加入15ml水搅拌,油状物固化,过滤,水洗至PH约4,所得(R)-非索非那定盐酸盐再以少量乙醇热溶解,加入约100ml水,析出固体,过滤,干燥得(R)-(-)-非索非那定盐酸盐2.45g(收率78%)。[α]D 20=-15.5°(C=1.0,CH3OH)。
实施例7
(S)-非索非那定甲酯的制备
实施例5中所得拆分母液浓缩至干所得固体以25ml甲醇溶解,10%NaOH碱化至PH约10,大量固体析出,加入100ml水,搅拌,过滤,水洗至中性,干燥得含少量(R)-非索非那定甲酯的(S)-非索非那定甲酯4.3g。
4.3g(S)-非索非那定甲酯粗品、3.0g D-(+)-苯甲酰酒石酸(DDBTA)热溶解于25ml丙酮中,溶液缓慢降温至约4℃。放置过夜析晶,过滤,冷丙酮洗涤两次,干燥,得(S)-非索非那定甲酯-DDBTA盐6.5g(收率89%)。[α]D 20=+59.0°(C=1.1,CH3OH)。以丙酮重结晶两次得(S)-非索非那定甲酯-DDBTA盐5.2g。[α]D 20=+61.4°(C=1.0,CH3OH)
5.2g(S)-非索非那定甲酯-DDBTA盐以35ml甲醇溶解,10%NaOH溶液调节pH约10,大量白色固体析出,加入约150ml水,搅拌,过滤,水洗至中性,干燥,得(S)-非索非那定甲酯2.7g(基于消旋体32%收率)。[α]D 20=+15.1°(C=1.1,CH3OH),e.e%>99.9%。
实施例8
(S)-非索非那定盐酸盐的制备
2.6g(S)-非索非那定甲酯加入1N KOH甲醇溶液120ml,回流10h,TLC检测无原料。冷却至室温,以5N盐酸酸化至pH=4,滤去析出的KCl固体,甲醇洗涤三次,所有滤液浓缩去甲醇,得油状物,冷却,加入15ml水搅拌,油状物固化,过滤,水洗至PH约4,所得(S)-非索非那定盐酸盐再以少量乙醇热溶解,加入约80ml水,析出固体,过滤,干燥得(S)-(+)-非索非那定盐酸盐2.1g(收率77%)。[α]D 20=+15.4°(C=1.0,CH3OH)。
Claims (9)
2,如权利要求1所述的一种制备光学纯的非索非那定盐酸盐的方法,其特征在于
1)将所述的外消旋的非索非那定酯和(+)-或(-)-光学纯的酒石酸衍生物拆
分剂按摩尔比为1∶0.1~5,在0~100℃下溶于有机溶剂中,然后在-20
℃~100℃下放置析出固体,纯化,得光学活性的非索非那定酯;
2)上述母液浓缩至干,游离出部分拆分的非索非那定酯,和(-)-或(+)-光
学纯的酒石酸衍生物拆分剂按摩尔比为1∶0.1~5,在0~100℃下溶于
有机溶剂中,然后在-20℃~100℃下放置析出固体,纯化,游离出光学
活性的非索非那定酯;
3)光学活性的非索非那定酯在有机溶剂中或水中经过碱水解、酸中和制备
得光学纯的非索非那定,然后盐酸酸化制备得(S)-非索非那定盐酸盐或
(R)-非索非那定盐酸盐,
所述的光学纯的酒石酸衍生物拆分剂如权利要求1所述。
3,如权利要求1所述的制备方法,其特征是所述非索非那定酯为4-[1-羟基-4-(4-二苯基羟基甲基-1-哌啶基)丁基]-α,α-二甲基苯乙酸甲酯、4-[1-羟基-4-(4-二苯基羟基甲基-1-哌啶基)丁基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯和4-[1-羟基-4-(4-二苯基羟基甲基-1-哌啶基)丁基]-α,α-二甲基苯乙酸正丙酯、异丙酯、叔丁酯。
4,如权利要求1所述的制备方法,其特征是酒石酸衍生物为包含D-(-)-二乙酰化酒石酸、L-(+)-二乙酰化酒石酸、D-(+)-二苯甲酰酒石酸、D-(+)-二苯甲酰酒石酸水合物、L-(-)-二苯甲酰酒石酸、L-(-)-二苯甲酰酒石酸水合物、D-(+)-二对甲苯甲酰酒石酸水合物、L-(-)-二对甲苯甲酰酒石酸水合物、D-(+)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸、D-(+)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸水合物、L-(-)-对甲氧基苯甲酰酒石酸、L-(-)-对甲氧基苯甲酰酒石酸水合物在内的D-酒石酸或L-酒石酸的2、3位羟基酰化的苯甲酰酒石酸衍生物及其水合物或二乙酰化酒石酸及其水合物。
5,如权利要求1所述的制备方法,其特征是
1)将外消旋的非索非那定酯和D-(+)-二苯甲酰酒石酸按摩尔比为1∶0.1~5,在0~100℃下溶于有机溶剂中,然后在-20℃~100℃下放置析出非索非那定酯-二苯甲酰酒石酸盐固体,纯化,水解游离出光学活性的(S)-非索非那定酯;
2)拆分母液浓缩至干,游离出部分拆分的(R)-非索非那定酯,和光学纯的L-(-)-二苯甲酰酒石酸按摩尔比为1∶0.1~5,在0~100℃下溶于有机溶剂中,然后在-20℃~100℃下放置析出非索非那定酯-二苯甲酰酒石酸盐固体,纯化,水解游离出光学活性的(R)-非索非那定酯。
6,如权利要求1所述的制备方法,其特征是
1)将外消旋的非索非那定酯和L-(-)-二苯甲酰酒石酸按摩尔比为1∶0.1~5,在0~100℃下溶于有机溶剂中,然后在-20℃~100℃下析出非索非那定酯-二苯甲酰酒石酸盐固体,纯化,水解游离出光学活性的(R)-非索非那定酯。
2)拆分母液浓缩至干,水解游离出部分拆分的(S)-非索非那定酯,和光学纯的D-(+)-二苯甲酰酒石酸按摩尔比为1∶0.1~5,在0~100℃下溶于有机溶剂中,然后在-20℃~100℃下析出非索非那定酯-二苯甲酰酒石酸盐固体,纯化,水解游离出光学活性的(S)-非索非那定酯。
7,如权利要求1所述的制备方法,其特征是(R)-非索非那定酯或(S)-非索非那定酯与强碱如氢氧化钠、氢氧化钾在甲醇或乙醇中混合,0~150℃搅拌,中和过量的碱,盐酸酸化制备得(R)-非索非那定盐酸盐或(S)-非索非那定盐酸盐。
8,如权利要求1所述的制备方法,其特征是拆分用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、苯、甲苯、四氢呋喃或吗啉。
9,如权利要求1、2、5或6所述的制备方法,其特征是纯化非索非那定酯-酒石酸衍生物盐固体的方法是溶剂重结晶,重结晶溶剂同权利要求8所述。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100473640C (zh) * | 2003-12-04 | 2009-04-01 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种光学纯反式2,3-二胺-1,2,3,4-四氢化萘的制备方法 |
CN101239937B (zh) * | 2007-02-07 | 2010-05-19 | 上海雅本化学有限公司 | 一种光学活性r-(-)-1-苄氧羰基-3-氨基吡咯烷及其盐酸盐的制备方法 |
CN102757382A (zh) * | 2012-07-06 | 2012-10-31 | 启东东岳药业有限公司 | 非索非那定中间体的纯化方法 |
CN103497145A (zh) * | 2013-10-10 | 2014-01-08 | 南昌大学 | 一种光学纯多奈哌齐的制备工艺 |
CN104557677A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-04-29 | 大连联化化学有限公司 | 光学纯的2-哌啶甲酸的化学拆分制备法 |
-
2003
- 2003-04-11 CN CN 03116314 patent/CN1442407A/zh active Pending
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100473640C (zh) * | 2003-12-04 | 2009-04-01 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种光学纯反式2,3-二胺-1,2,3,4-四氢化萘的制备方法 |
CN101239937B (zh) * | 2007-02-07 | 2010-05-19 | 上海雅本化学有限公司 | 一种光学活性r-(-)-1-苄氧羰基-3-氨基吡咯烷及其盐酸盐的制备方法 |
CN102757382A (zh) * | 2012-07-06 | 2012-10-31 | 启东东岳药业有限公司 | 非索非那定中间体的纯化方法 |
CN102757382B (zh) * | 2012-07-06 | 2013-11-27 | 启东东岳药业有限公司 | 非索非那定中间体的纯化方法 |
CN103497145A (zh) * | 2013-10-10 | 2014-01-08 | 南昌大学 | 一种光学纯多奈哌齐的制备工艺 |
CN103497145B (zh) * | 2013-10-10 | 2016-01-27 | 南昌大学 | 一种光学纯多奈哌齐的制备工艺 |
CN104557677A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-04-29 | 大连联化化学有限公司 | 光学纯的2-哌啶甲酸的化学拆分制备法 |
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