CN102757382A - 非索非那定中间体的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种非索非那定中间体：4-[1-羟基-4[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸甲酯的纯化方法，将4-[1-羟基-4[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸甲酯和氯化氢在溶剂中成盐，有效地去除了杂质，提高了产品纯度。
Description
技术领域
本发明涉及非索非那定中间体：4-[1-羟基-4[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的纯化方法。
背景技术：
4-[1-羟基-4[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯是制备抗组胺药物非索非那定（Fexofenadine）的关键中间体。结构如下：
4-[1-羟基-4[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的制备方法在US4254129,WO9833789,WO9321156和CN1986530等众多专利上都有报道。但对于产品的纯化,文献和专利或不介绍,或采用柱层析纯化,分离成本很高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作方便、产品纯度高的4-[1-羟基-4[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的纯化方法。
本发明的技术解决方案是：
一种4-[1-羟基-4[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的纯化方法，其特征是：包括以下步骤：
（1）将4-[1-羟基-4[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯溶液与第一种溶剂混合，通入氯化氢气体；
（2）通氯化氢过程中，控制终点pH4-5，过滤；
（3）滤液减压蒸发脱除溶剂；
（4）加入第二种溶剂，继续通入氯化氢气体控制终点pH1-2；
（5）过滤，滤饼加入二氯甲烷，并加入碳酸氢钠水溶液进行游离；
（6）浓缩二氯甲烷，加入乙酸乙酯结晶，得到4-[1-羟基-4[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯精制品。
第一种溶剂是乙腈或丙腈。
第一种溶剂和原料4-[1-羟基-4[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的质量比是1:2～1:5。
第二种溶剂是乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。
第二种溶剂和原料4-[1-羟基-4[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的质量比是1:2～1:5。
本发明依据的化学原理是:
4-[1-羟基-4[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的反应液中主要杂质通常有以下两种(分别称为杂质A和杂质B)，结构如下：
由于杂质A的碱性比产品4-[1-羟基-4[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的碱性强，在第一种溶剂中优先与氯化氢成盐，可将其过滤除去，蒸发脱除溶剂，加入第二种溶剂，继续通入氯化氢后产品开始析出来.杂质B由于没有碱性，不能和氯化氢成盐，留在母液中。析出的4-[1-羟基-4[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯盐酸盐加碱游离，再进行重结晶，得到纯度超过99.0％的产品。
本发明利用氯化氢成盐的方式，有效地去除了产品中含有的杂质，提高了产品纯度，得到纯度超过99.0%的产品。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1：
500ml反应釜内加入40g4-[1-羟基-4[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯溶液，加入100ml乙腈，通氯化氢至PH值5，保持温度15-20℃，搅拌2小时。抽滤离心，滤液减压浓缩至无料出（即减压蒸发脱除第一种溶剂），冷却至15-20℃。加入150g乙酸乙酯，搅拌溶解，通氯化氢至PH值2，15-20℃保温搅拌2小时，抽滤离心得4-[1-羟基-4[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯盐酸盐。
500ml三口瓶中加入300g二氯甲烷，加入上述得到的4-[1-羟基-4[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯盐酸盐，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH8，20℃下搅拌2小时。分相，二氯甲烷相常压浓缩至60℃。加入200g乙酸乙酯，继续蒸出50g溶剂，冷却至10℃，加晶种，保温5小时。抽滤离心，烘干得4-[1-羟基-4[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯精制品35g，收率87.5%，产品含量99.2%（HPLC）。
上述实施例中，第一种溶剂可以替换成丙腈，第二种溶剂可以替换成乙酸丙酯或乙酸丁酯。
Claims (5)
1.一种4-[1-羟基-4[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸甲酯的纯化方法，其特征是：包括以下步骤 ：
（1）将4-[1-羟基-4[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸甲酯溶液与第一种溶剂混合，通入氯化氢气体；
（2）通氯化氢过程中，控制终点pH4-5，过滤；
（3）滤液减压蒸发脱除溶剂；
（4）加入第二种溶剂，继续通入氯化氢气体控制终点pH1-2；
（5）过滤，滤饼加入二氯甲烷，并加入碳酸氢钠水溶液进行游离；
（6）浓缩二氯甲烷，加入乙酸乙酯结晶，得到4-[1-羟基-4[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸甲酯精制品。
2.根据权利要求1所述的4-[1-羟基-4[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸甲酯的纯化方法，其特征是：第一种溶剂是乙腈或丙腈。
3. 根据权利要求1或2所述的4-[1-羟基-4[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸甲酯的纯化方法，其特征是：第一种溶剂和原料4-[1-羟基-4[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸甲酯的质量比是1:2～1:5。
4. 根据权利要求1或2所述的4-[1-羟基-4[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸甲酯的纯化方法，其特征是：第二种溶剂是乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。
5. 根据权利要求1或2所述的4-[1-羟基-4[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸甲酯的纯化方法，其特征是：第二种溶剂和原料4-[1-羟基-4[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸甲酯的质量比是1:2～1:5。
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