CN112409193A - 高纯度（-）-肾上腺素及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及高纯度(‑)‑肾上腺素及其制备方法，具体提出了制备(‑)‑肾上腺素的方法，该方法包括：1)将肾上腺素酒石酸盐粗品与添加剂和水进行第一混合处理，得到第一混合溶液；2)将所述第一混合溶液与氨水进行第二混合处理，得到第二固液混合物；3)将步骤2)所得第二固液混合物进行离心干燥处理，以便获得所述(‑)‑肾上腺素；所述添加剂为EDTA、EDTA‑二钠、EDTA‑四钠或EGTA。该方法可以显著提高肾上腺素酒石酸盐粗品的光学纯度，将肾上腺素酒石酸盐粗品的e.e.％由97.0％提高到98.8％以上，或者99.3％以上，甚至99.5％以上，且产率较高，产品酮体值较低。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体地，本发明涉及高纯度(-)-肾上腺素及其制备方法。
背景技术
肾上腺素，主要用于治疗心脏骤停、支气管哮喘、过敏性休克，也可治疗荨麻疹、枯草热及鼻粘膜或齿龈出血，其结构如下所示：
在肾上腺素分子中含有一个手性中心，因此存在两个对映异构体(+)-肾上腺素和(-)-肾上腺素，主要具有生理活性的为(-)-肾上腺素。
目前(-)-肾上腺素的合成主要有不对称合成法和拆分法。不对称合成法利用手性金属催化剂进行加氢还原获得手性羟基中心，目前的方法需要利用昂贵的过渡态金属催化剂和手性配体，并使用大量有机试剂，成本高，环境友好性不高，且步骤繁琐。拆分法应用较多，拆分法有两条路线，一是以α-卤代苯乙酮为原料，经胺化及还原后，进行化学拆分得单一对映体产品；二是以儿茶酚与氯乙酰氯或氯乙酸为原料，通过缩合、胺化及还原，得到相应的外消旋体，再用酒石酸进行拆分得单一对映体产品。拆分法虽然应用较广，但是其光学纯度难以保证。
WO2016038422的专利提供了生产(-)-肾上腺素和(-)-肾上腺素-L-酒石酸盐的方法。该方法为外消旋肾上腺素的光学拆分提供了一种新的，有效的和商业上可行的方法。然而其光学纯度仅仅大于98％，酮体值未示出。随着人们对药品质量要求的不断提高，其远达不到要求。
因此，提供一种高纯度(-)-肾上腺素的制备方法显得很有必要。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明提供一种收率高，且产品光学纯度高、酮体值低的(-)-肾上腺素的制备方法。
在本发明的第一方面，本发明提出了一种制备(-)-肾上腺素的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：
1)将肾上腺素酒石酸盐粗品与添加剂和水进行第一混合处理，得到第一混合溶液；
2)将所述第一混合溶液与碱度调节剂进行第二混合处理，得到第二固液混合物；
3)将步骤2)所得第二固液混合物进行离心干燥处理，以便获得所述(-)-肾上腺素；
其中，所述添加剂为式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，
其中：
n为0、1、2、3或4；
R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地为H、D或C1-6烷基。
发明人发现，所述添加剂能够有效降低肾上腺素产品的酮体值；同时，添加剂对肾上腺素光学纯度的提高有所帮助。由此，根据本发明实施例的方法可以显著提高肾上腺素酒石酸盐粗品的光学纯度，将肾上腺素酒石酸盐粗品的e.e.％由97.0％提高到98.8％以上，或者99.3％以上，甚至99.5％以上，同时产率较高，产品酮体值较低，酮体值符合2015版《中国药典》中的要求。需要说明的是，步骤2)中，将所述第一混合溶液与氨水进行第二混合处理的过程中会析出(-)-肾上腺素，得到第二固液混合物。
需要说明的是，虽然从数值上来看，光学纯度由97％提高至如98.8％以上时，仅仅提高了2％以上。然而，本领域技术人员公知，由于对映异构体的理化性质极其相似，因此，对映异构体的高效拆分或提纯一直是一个很难解决的问题。具体到肾上腺素，在肾上腺素酒石酸盐粗品的e.e.％已经高达97.0％的前提下，想要进一步提纯其光学纯度，甚至提高两个百分点，是一个很难解决的问题。在这样的背景下，本申请发明人将肾上腺素酒石酸盐粗品的e.e.％由97.0％提纯到98.8％以上，属于显著的技术进步。而且发明人发现，由于(-)-肾上腺素在制剂过程中自身常存在消旋倾向，如果在原料药阶段将光学纯度提高2个百分点，(-)-肾上腺素制剂的稳定性将得以显著提高，药品质量也将得到不小的提高。另外需要说明的是，离心干燥处理可以是通过离心干燥机等装置使离心和干燥的过程同时进行，也可以先进行离心过程，获得离心沉淀物后再将离心沉淀物进行干燥过程。
根据本发明的实施例，上述方法还可进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地为H、D或C1-4烷基。
根据本发明的实施例，R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
根据本发明的实施例，所述添加剂为EDTA、EDTA-二钠、EDTA-四钠或EGTA。在一些实施例中，所述添加剂为EDTA-二钠。
根据本发明的实施例，所述碱度调节剂为氨水。其中，氨水的浓度即本领域常规使用的浓度范围，如25％～28％，在一些实施例中，氨水的浓度为28％。需要说明的是，无论氨水的具体浓度是多少，只要能够将pH调节至预定范围即可，本申请中对氨水的具体浓度没有特别限制。
根据本发明的实施例，所述第二固液混合物的pH为8.2～8.5，如为8.25、8.3、8.35、8.4或8.45。发明人发现，若步骤2)所得第二固液混合物的pH过高，将导致消旋的发生，肾上腺素的光学纯度显著降低；若步骤2)所得第二固液混合物的pH过低，则肾上腺素的产率过低。由此，将步骤2)所得第二固液混合物的pH调节至8.2-8.5之间时，水溶液中的拆分效率接近饱和，获得的(-)-肾上腺素光学纯度较高，同时产率较高。
根据本发明的实施例，步骤2)是通过如下方式进行的：将第一混合溶液与部分氨水进行第三混合处理，得到第三固液混合物，并将所述第三固液混合物进行继续混合处理；将继续混合处理后的所述第三固液混合物与剩余部分氨水进行第四混合处理，得到第四固液混合物，所述第四固液混合物的pH为8.2～8.5。需要说明的是，术语“继续混合处理”指的是将第一混合溶液与部分氨水进行第三混合处理得到的第三固液混合物进行进一步的搅拌混匀的过程，该过程中，不再继续添加氨水。只有在继续混合处理之后，才将剩余部分氨水添加至继续混合处理后的第三固液混合物中进行第四混合处理。也就是说，氨水的分步添加并非是一个连续的过程，而是先添加一部分氨水，间隔一段时间后，才继续添加剩余部分氨水。另外，也可以将第四固液混合物进行继续混合处理一段时间之后再进行步骤3)中的离心干燥处理。其中，继续混合处理的时间为10～20min，如10、15或20min，且各个继续混合处理的时间可以相同，也可以不同。下述各个“继续混合处理”的含义可以参照此处进行理解。发明人发现，先添加部分氨水，能够增加分拆的作用时间，以便在溶液中均匀地形成晶核，然后再添加剩余部分氨水至预定pH范围，以便均匀地析出全部产品，从而提高了分拆效率和产率。
根据本发明的实施例，步骤2)是通过如下方式进行的：将第一混合溶液与2/3V1体积的氨水进行第三混合处理，得到第三固液混合物，并将所述第三固液混合物进行继续混合处理；将继续混合处理后的所述第三固液混合物与1/3V1体积的氨水进行第四混合处理，得到第四固液混合物，所述第四固液混合物的pH为8.2～8.5。发明人发现，保持氨水总体积不变，若采用先加1/2V1体积，再加1/2V1体积的氨水的pH调节方式，或者先加3/4V1体积，再加1/4V1体积的氨水的pH调节方式时，获得的(-)-肾上腺素光学纯度较低。由此，采用先加2/3V1体积，再加1/3V1体积的氨水的pH调节方式获得的(-)-肾上腺素的光学纯度显著更高，且产量稳定。
根据本发明的实施例，步骤2)是通过如下方式进行的：将2/3V1体积的氨水滴加至第一混合溶液中且进行第三混合处理，得到第三固液混合物，并将所述第三固液混合物进行继续混合处理；将1/3V1体积的氨水滴加至继续混合处理后的所述第三固液混合物中且进行第四混合处理，得到第四固液混合物，所述第四固液混合物的pH为8.2～8.5。需要说明的是，此处的第三混合处理和第四混合处理是在滴加氨水的过程中同步进行的，表示氨水的滴加是一个边滴加边混合的过程。下述第六混合处理和第七混合处理的含义可以参照此处进行理解。由此，根据本发明实施例的方法获得的(-)-肾上腺素的光学纯度更高，且产量稳定。
根据本发明的实施例，氨水的滴加速度为305～320mL/min，如为306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318或319mL/min。发明人发现，若氨水的滴加速度过慢，获得的(-)-肾上腺素的酮体值较高；若氨水的滴加速度过快，获得的(-)-肾上腺素的光学纯度较低。由此，氨水滴加速度为305～320mL/min时，拆分效率更高，获得的(-)-肾上腺素的光学纯度显著更高，且酮体值显著更低，稳定性更好。在一些实施例中，氨水的滴加速度为309mL/min。需要说明的是，不同步骤中氨水滴加的速度互不影响，可以相同，也可以不同。
根据本发明的实施例，所述方法进一步包括：
4)将步骤3)所得(-)-肾上腺素与L-酒石酸和水进行第五混合处理，得到第五混合溶液，所述(-)-肾上腺素与所述L-酒石酸的摩尔量相等；
5)将2/3V2体积的氨水滴加至第五混合溶液中且进行第六混合处理，得到第六固液混合物，并将所述第六固液混合物进行继续混合处理，氨水的滴加速度为305～320mL/min；
6)将1/3V2体积的氨水滴加至继续混合处理后的所述第六固液混合物中且进行第七混合处理，得到第七固液混合物，所述第七固液混合物的pH为8.2～8.5，氨水的滴加速度为305～320mL/min；
7)将所述第七固液混合物进行离心干燥处理，以便获得(-)-肾上腺素。
需要说明的是，步骤4)～步骤7)是对前述步骤1)～步骤3)获得的(-)-肾上腺素半成品进行进一步精制的过程。相比于前述步骤1)～步骤3)，除去没有添加EDTA-二钠，而是添加了与前述步骤获得的(-)-肾上腺素等摩尔量的L-酒石酸以便形成肾上腺素酒石酸盐以外，其余过程完全相同，滴加的氨水的体积或滴加的时间随(-)-肾上腺素半成品的质量的变化以及氨水的浓度而相应变化。
根据本发明的实施例，所述方法进一步包括：8)重复操作步骤4)～步骤7)1～3次，以便进一步纯化步骤7)所得(-)-肾上腺素。
根据本发明的实施例，最后一次重复过程中，进一步包括将所得(-)-肾上腺素与活性炭进行混合和过滤处理。其中，活性炭主要起到脱色的作用。
根据本发明的实施例，最后一次重复过程中，进一步包括将离心干燥处理产物进行真空干燥处理。在一些实施例中，所述真空干燥处理是在五氧化二磷的存在下进行的。
根据本发明的实施例，所述混合处理是在温度为20～30℃的条件下进行的。需要说明的是，所述“混合处理”指的是根据本发明实施例的整体方法中所有涉及到混合的过程均是在室温(20～30℃)条件下进行的，包括前述的第一混合处理～第七混合处理、继续混合处理以及氨水的滴加过程等。由此，有利于大规模工业化生产。
根据本发明的实施例，所述EDTA-二钠与所述肾上腺素酒石酸盐粗品的质量比为0.01～1g/kg，如为0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.33、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9或0.95g/kg。在一些实施例中，所述EDTA-二钠与所述肾上腺素酒石酸盐粗品的质量比为0.15～0.55g/kg。在另一些实施例中，所述EDTA-二钠与所述肾上腺素酒石酸盐粗品的质量比为0.2～0.5g/kg。由此，根据本发明实施例的方法获得的(-)-肾上腺素的光学纯度更高，且产量稳定，酮体值较低。
在本发明的第二方面，本发明提出了一种(-)-肾上腺素。根据本发明的实施例，所述(-)-肾上腺素的e.e.％不低于99.5％，所述(-)-肾上腺素的酮体值不高于0.015。
根据本发明的实施例，上述(-)-肾上腺素还可进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述(-)-肾上腺素是通过前面所描述的方法制备获得的。
有益效果：
本发明提出的制备(-)-肾上腺素的方法可以显著提高肾上腺素酒石酸盐粗品的光学纯度，将肾上腺素酒石酸盐粗品的e.e.％由97.0％提高到98.8％以上，或者99.3％以上，甚至99.5％以上，同时产率较高，产品酮体值较低，酮体值符合2015版《中国药典》中的要求。另外，本发明提出的制备(-)-肾上腺素的方法是在室温条件下进行的，有利于大规模工业化生产。
附图说明
图1是根据本发明实施例1的各实验组的光学纯度(％)与终了pH值的关系示意图；
图2是根据本发明实施例1的各实验组的产量(g)与终了pH值的关系示意图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至6个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团。在一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，等等。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
下面结合实施例详细说明本发明的实施情况，但它们并不构成对本发明的限定，仅作举例而已。同时通过说明本发明的优点将变得更加清楚和容易理解。其它未经详细说明的部分均为现有技术。
实施例对应的反应式如上所示。
实施例1
实验组1：于反应釜中加入200g干燥的肾上腺素酒石酸盐粗品(e.e.％＝97.0％)，加入4L纯化水及0.1g EDTA-二钠。25℃下搅拌约10分钟，完全溶解。然后以很快速度滴加氨水89ml，pH至8.3，再搅拌10分钟后放料离心并干燥得到(-)-肾上腺素半成品C101g，e.e.％＝99.0％。
实验组2：于反应釜中加入200g干燥的肾上腺素酒石酸盐粗品(e.e.％＝97.0％)，加入4L纯化水及0.1g EDTA-二钠。25℃下搅拌约10分钟，完全溶解。然后以很快速度滴加氨水80mL，滴加完后，pH至7.8，然后搅拌10分钟后放料离心并干燥得到(-)-肾上腺素半成品A87g，e.e.％＝98.0％。
实验组3：于反应釜中加入200g干燥的肾上腺素酒石酸盐粗品(e.e.％＝97.0％)，加入4L纯化水及0.1g EDTA-二钠。25℃下搅拌约10分钟，完全溶解。然后以很快速度滴加氨水88mL，滴加完后，pH至8.2，然后搅拌10分钟后放料离心并干燥得到(-)-肾上腺素半成品B99g，e.e.％＝98.8％。
实验组4：于反应釜中加入200g干燥的肾上腺素酒石酸盐粗品(e.e.％＝97.0％)，加入4L纯化水及0.1g EDTA-二钠。25℃下搅拌约10分钟，完全溶解。然后以很快速度滴加氨水90mL，滴加完后，pH至8.4，然后搅拌10分钟后放料离心并干燥得到(-)-肾上腺素半成品D102g，e.e.％＝98.9％。
实验组5：于反应釜中加入200g干燥的肾上腺素酒石酸盐粗品(e.e.％＝97.0％)，加入4L纯化水及0.1g EDTA-二钠。25℃下搅拌约10分钟，完全溶解。然后以很快速度滴加氨水91mL，滴加完后，pH至8.5，然后搅拌10分钟后放料离心并干燥得到(-)-肾上腺素半成品E103g，e.e.％＝98.8％。
实验组6：于反应釜中加入200g干燥的肾上腺素酒石酸盐粗品(e.e.％＝97.0％)，加入4L纯化水及0.1g EDTA-二钠。25℃下搅拌约10分钟，完全溶解。然后以很快速度滴加氨水100mL，滴加完后，pH至9.1，然后搅拌10分钟后放料离心并干燥得到(-)-肾上腺素半成品F104g，e.e.％＝97.7％。
实验组7：于反应釜中加入200g干燥的肾上腺素酒石酸盐粗品(e.e.％＝97.0％)，加入4L纯化水及0.1g EDTA-二钠。25℃下搅拌约10分钟，完全溶解。然后以很快速度滴加氨水85mL，滴加完后，pH至8.0，然后搅拌10分钟后放料离心并干燥得到(-)-肾上腺素半成品96g，e.e.％＝98.3％。
实验组8：于反应釜中加入200g干燥的肾上腺素酒石酸盐粗品(e.e.％＝97.0％)，加入4L纯化水及0.1g EDTA-二钠。25℃下搅拌约10分钟，完全溶解。然后以很快速度滴加氨水95mL，滴加完后，pH至8.8，然后搅拌10分钟后放料离心并干燥得到(-)-肾上腺素半成品104g，e.e.％＝98.3％。
需要说明的是，上述实验组1～8中的氨水滴加速度尽量保持一致。
本实施例中各实验组的结果列于下表1中。另外，各实验组的光学纯度(％)与终了pH值的关系、以及产量(g)与终了pH值的关系如图1和图2所示。
表1：实施例1各实验组的结果
由本实施例实验组1-8的小试结果可知，当每次滴加氨水溶液后的终了pH值范围在8.2-8.5之间时，产品的光学纯度(e.e.％)最为理想，在98.8％-99.0％之间；而且产量也比较高，对应产率在87％-94％之间。原因可能在于，当终了pH值范围达到在8.2-8.5之间时，水溶液中的拆分效率接近饱和，再加入额外的氨水将导致消旋；而析出产品的产量是随着氨水滴加量递增的，并最终达到量的饱和。
实施例2
实验组1：于反应釜中加入200g干燥的肾上腺素酒石酸盐粗品(e.e.％＝97.0％)，加入4L纯化水及0.1g EDTA-二钠。25℃下搅拌约10分钟，完全溶解。然后先滴加氨水59mL，再搅拌约10分钟；然后再滴加氨水30mL，pH至8.3，再搅拌10分钟后放料离心并干燥得到(-)-肾上腺素半成品103g，e.e.％＝99.0％。
实验组2：于反应釜中加入200g干燥的肾上腺素酒石酸盐粗品(e.e.％＝97.0％)，加入4L纯化水及0.1g EDTA-二钠。25℃下搅拌约10分钟，完全溶解。然后先滴加氨水45mL，再搅拌约10分钟；然后再滴加氨水44mL，pH至8.3，再搅拌10分钟后放料离心并干燥得到(-)-肾上腺素半成品104g，e.e.％＝98.7％。
实验组3：于反应釜中加入200g干燥的肾上腺素酒石酸盐粗品(e.e.％＝97.0％)，加入4L纯化水及0.1g EDTA-二钠。25℃下搅拌约10分钟，完全溶解。然后先滴加氨水67mL，再搅拌约10分钟；然后再滴加氨水22mL，pH至8.3，再搅拌10分钟后放料离心并干燥得到(-)-肾上腺素半成品103g，e.e.％＝98.8％。
本实施中氨水滴加量的分段投加方式的小试中，氨水投加的总量是一定的，“1+1”方式指先后投加1:1的量的氨水，“2+1”方式指先后投加2:1的量的氨水，“3+1”方式指先后投加3:1的量的氨水。
本实施例中各实验组的结果列于下表2中。
表2：实施例2各实验组的结果
由本实施例的各实验组结果可知，“2+1”方式对应的光学纯度最高，且产量稳定。采用分段滴加方式的原因，是先滴加部分的氨水并搅拌一段时间，增加分拆的作用时间，并在溶液中均匀地形成晶核，然后再滴加剩余氨水均匀地析出全部产品，从而提高了了分拆效率和产率。
实施例3
在本实施例的各实验组工艺中都有5次精制，其中第1次精制工艺与实施例2实验组1类似，第2、3、4次的精制工艺都先加入与上一次精制所得肾上腺素半成品等物质的量的L-酒石酸和适量水，重新得到水溶液，再用氨水中和，然后将析出的固体滤出得到肾上腺素半成品，而第5次精制工艺中还额外加了活性炭并多了吸附、过滤等步骤。
实验组1：
1)于反应釜中加入10.3kg干燥的肾上腺素酒石酸盐粗品(e.e.％＝97.0％；酮体值＝0.025)，加入206L纯化水及3.5g EDTA-二钠。25℃下搅拌约10分钟，完全溶解。滴加氨水10分钟，氨水滴加速度为309mL/min，搅拌约10分钟。再滴加氨水5分钟，氨水滴加速度为309mL/min，滴加完后，pH至8.3，然后搅拌10-15分钟后放料离心并干燥，得到(-)-肾上腺素一半成品5.29kg，e.e.％＝99.0％。
2)于反应釜中加入192L纯化水、4.33kg L-酒石酸及(-)-肾上腺素一半成品。25℃下搅拌约10分钟，完全溶解。滴加氨水9.32分钟，氨水滴加速度为309mL/min，再搅拌约10分钟。然后再滴加氨水4.66分钟，氨水滴加速度为309mL/min，滴加完后，pH至8.3，然后搅拌10-15分钟后放料离心并干燥，得到(-)-肾上腺素二半成品4.91kg，e.e.％＝99.3％。
3)于反应釜中加入179L纯化水、4.02kg L-酒石酸及(-)-肾上腺素二半成品。25℃下搅拌约10分钟，完全溶解。滴加氨水8.67分钟，氨水滴加速度为309mL/min，再搅拌约10分钟。再滴加氨水4.33分钟，氨水滴加速度为309mL/min，滴加完后，pH至8.3，然后搅拌10-15分钟后放料离心并干燥，得到(-)-肾上腺素三半成品4.53kg，e.e.％＝99.5％。
4)于反应釜中加入165L纯化水、3.71kg L-酒石酸及(-)-肾上腺素三半成品。25℃下搅拌约10分钟，完全溶解。滴加氨水7.99分钟，氨水滴加速度为309mL/min，再搅拌约10分钟。然后再滴加氨水4.00分钟，氨水滴加速度为309mL/min，滴加完后，pH至8.3，然后搅拌10-15分钟后放料离心并干燥，得到(-)-肾上腺素四半成品4.16kg，e.e.％＝99.7％。
5)于反应釜中加入151L纯化水、1kg活性炭、3.40kg L-酒石酸及(-)-肾上腺素四半成品。25℃下搅拌约60分钟，然后过滤。10-20℃下在滤液中滴加氨水7.35分钟，氨水滴加速度为309mL/min，再搅拌约10分钟。然后再滴加氨水3.67分钟，氨水滴加速度为309mL/min，滴加完后，pH至8.3，然后搅拌10-15分钟后放料。放料后先用100L纯化水和2L乙醇洗涤，然后充分离心得到(-)-肾上腺素湿成品。将湿成品在放有五氧化二磷的真空干燥箱中室温下充分干燥即得(-)-肾上腺素成品3.12kg，总收率为55.0％，酮体值为0.015，e.e值为99.8％。
实验组2：
1)于反应釜中加入10.3kg干燥的肾上腺素酒石酸盐粗品(e.e.％＝97.0％；酮体值＝0.025)，加入206L纯化水及2.1g EDTA-二钠。20℃下搅拌约10分钟，完全溶解。滴加氨水10分钟，氨水滴加速度为305mL/min，搅拌约10分钟。再滴加氨水5分钟，氨水滴加速度为305mL/min，滴加完后，pH至8.2，然后搅拌10-15分钟后放料离心并干燥，得到(-)-肾上腺素一半成品5.27kg，e.e.％＝98.9％。
2)于反应釜中加入192L纯化水、4.31kg L-酒石酸及(-)-肾上腺素一半成品。20℃下搅拌约10分钟，完全溶解。滴加氨水9.34分钟，氨水滴加速度为305mL/min，搅拌约10分钟。再滴加氨水4.67分钟，氨水滴加速度为305mL/min，滴加完后，pH至8.2，然后搅拌10-15分钟后放料离心并干燥，得到(-)-肾上腺素二半成品4.88kg，e.e.％＝99.1％。
3)于反应釜中加入177L纯化水、3.99kg L-酒石酸及(-)-肾上腺素二半成品。20℃下搅拌约10分钟，完全溶解。滴加氨水滴加氨水8.66分钟，氨水滴加速度为305mL/min，搅拌约10分钟。再滴加氨水4.33分钟，氨水滴加速度为305mL/min，滴加完后，pH至8.2，然后搅拌10-15分钟后放料离心得到并干燥，(-)-肾上腺素三半成品4.49kg，e.e.％＝99.3％。
4)于反应釜中加入163L纯化水、3.67kg L-酒石酸及(-)-肾上腺素三半成品。20℃下搅拌约10分钟，完全溶解。滴加滴加氨水7.93分钟，氨水滴加速度为305mL/min，搅拌约10分钟。再滴加氨水3.97分钟，氨水滴加速度为305mL/min，滴加完后，pH至8.2，然后搅拌10-15分钟后放料离心并干燥，得到(-)-肾上腺素四半成品4.12kg，e.e.％＝99.5％。
5)于反应釜中加入150L纯化水、1kg活性炭、3.37kg L-酒石酸及(-)-肾上腺素四半成品。20℃下搅拌约60分钟，然后过滤。10-20℃下在滤液中滴加氨水7.28分钟，氨水滴加速度为305mL/min，搅拌约10分钟。再滴加氨水3.64分钟，氨水滴加速度为305mL/min，滴加完后，pH至8.2，然后搅拌10-15分钟后放料。放料后先用100L纯化水和2L乙醇洗涤，然后充分离心得到(-)-肾上腺素湿成品。将湿成品在放有五氧化二磷的真空干燥箱中室温下充分干燥即得(-)-肾上腺素成品3.11kg，总收率为54.9％，酮体值为0.015，e.e值为99.6％。
本实验组表明，当滴加速度为305mL/min、每次精制控制pH值在8.2、温度取下限20℃以及EDTA-二钠浓度适量减少时，依然能通过工艺得到99.6％高光学纯度的(-)-肾上腺素成品，而且产率达标、酮体合格。
实验组3：
1)于反应釜中加入10.3kg干燥的肾上腺素酒石酸盐粗品(e.e.％＝97.0％；酮体值＝0.025)，加入206L纯化水及5.2g EDTA-二钠。30℃下搅拌约10分钟，完全溶解。滴加氨水10分钟，氨水滴加速度为320mL/min，搅拌约10分钟。再滴加氨水5分钟，氨水滴加速度为320mL/min，滴加完后，pH至8.5，然后搅拌10-15分钟后放料离心并干燥，得到(-)-肾上腺素一半成品5.44kg，e.e.％＝98.9％。
2)于反应釜中加入193L纯化水、4.45kg L-酒石酸及(-)-肾上腺素一半成品。30℃下搅拌约10分钟，完全溶解。滴加氨水9.56分钟，氨水滴加速度为320mL/min，搅拌约10分钟。再滴加氨水4.78分钟，氨水滴加速度为320mL/min，滴加完后，pH至8.5，然后搅拌10-15分钟后放料离心并干燥，得到(-)-肾上腺素二半成品5.08kg，e.e.％＝99.0％。
3)于反应釜中加入185L纯化水、4.16kg L-酒石酸及(-)-肾上腺素二半成品。30℃下搅拌约10分钟，完全溶解。滴加氨水8.90分钟，氨水滴加速度为320mL/min，搅拌约10分钟。再滴加氨水4.45分钟，氨水滴加速度为320mL/min，滴加完后，pH至8.5，然后搅拌10-15分钟后放料离心并干燥，得到(-)-肾上腺素三半成品4.73kg，e.e.％＝99.3％。
4)于反应釜中加入172L纯化水、3.87kg L-酒石酸及(-)-肾上腺素三半成品。30℃下搅拌约10分钟，完全溶解。滴加氨水8.31分钟，氨水滴加速度为320mL/min，搅拌约10分钟。再滴加氨水4.16分钟，氨水滴加速度为320mL/min，滴加完后，pH至8.5，然后搅拌10-15分钟后放料离心并干燥，得到(-)-肾上腺素四半成品4.27kg，e.e.％＝99.5％。
5)于反应釜中加入155L纯化水、1kg活性炭、3.49kg L-酒石酸及(-)-肾上腺素四半成品。30℃下搅拌约60分钟，然后过滤。10-20℃下在滤液中滴加氨水7.5分钟，氨水滴加速度为320mL/min，搅拌约10分钟。再滴加氨水3.75分钟，氨水滴加速度为240mL/min，滴加完后，pH至8.5，然后搅拌10-15分钟后放料。放料后先用100L纯化水和2L乙醇洗涤，然后充分离心得到(-)-肾上腺素湿成品。将湿成品在放有五氧化二磷的真空干燥箱中室温下充分干燥即得(-)-肾上腺素成品3.19kg，总收率为56.3％，酮体值为0.013，e.e值为99.5％。
本实验组表明，当滴加速度为320mL/min、每次精制控制pH值在8.5、温度取上限30℃以及EDTA-二钠浓度适量增加时，也依然能通过工艺得到99.5％高光学纯度的(-)-肾上腺素成品，而且产率达标、酮体合格。这说明碱度或温度的升高对成品酮体的影响可以通过提高EDTA-二钠浓度的方法加以抵消。
另外，本实施例3的实验组2和实验组3的结果也证明了实施例1中的结论，即当每次精制时把溶液终了pH值控制在8.2-8.5时，均能得到理想的高光学纯度的产品。
对比例1
1)于反应釜中加入10.3kg干燥的肾上腺素酒石酸盐粗品(e.e.％＝97.0％；酮体值＝0.025)，加入206L纯化水。25℃下搅拌约10分钟，完全溶解。滴加氨水10分钟，氨水滴加速度为309mL/min，搅拌约10分钟。再滴加氨水5分钟，氨水滴加速度为309mL/min，滴加完后，pH至8.3，然后搅拌10-15分钟后放料离心得到(-)-肾上腺素一半成品5.30kg，e.e.％＝99.0％。
2)于反应釜中加入193L纯化水、4.33kg L-酒石酸及(-)-肾上腺素一半成品。25℃下搅拌约10分钟，完全溶解。滴加氨水9.32分钟，氨水滴加速度为309mL/min，搅拌约10分钟，再滴加氨水4.66分钟，氨水滴加速度为309mL/min，pH至8.3，然后搅拌10-15分钟后放料离心得到(-)-肾上腺素二半成品4.94kg，e.e.％＝99.3％。
3)于反应釜中加入178L纯化水、4.02kg L-酒石酸及(-)-肾上腺素二半成品。25℃下搅拌约10分钟，完全溶解。滴加氨水8.67分钟，氨水滴加速度为309mL/min，搅拌约10分钟。再滴加氨水4.34分钟，氨水滴加速度为309mL/min，滴加完后，pH至8.3，然后搅拌10-15分钟后放料离心得到(-)-肾上腺素三半成品4.53kg，e.e.％＝99.4％。
4)于反应釜中加入165L纯化水、3.71kg L-酒石酸及(-)-肾上腺素三半成品。25℃下搅拌约10分钟，完全溶解。滴加氨水7.99分钟，氨水滴加速度为309mL/min，搅拌约10分钟。再滴加氨水4.00分钟，氨水滴加速度为309mL/min，滴加完后，pH至8.3，然后搅拌10-15分钟后放料离心得到(-)-肾上腺素四半成品4.17kg，e.e.％＝99.6％。
5)于反应釜中加入151L纯化水、1kg活性炭、3.40kg L-酒石酸及(-)-肾上腺素四半成品。25℃下搅拌约60分钟，然后过滤。10-20℃下在滤液中滴加氨水7.35分钟，氨水滴加速度为309mL/min，搅拌约10分钟。再滴加氨水3.67分钟，氨水滴加速度为309mL/min，滴加完后，pH至8.3，然后搅拌10-15分钟后放料。放料后先用100L纯化水和2L乙醇洗涤，然后充分离心得到(-)-肾上腺素湿成品。将湿成品在放有五氧化二磷的真空干燥箱中室温下充分干燥即得(-)-肾上腺素成品2.94kg，总收率为51.9％，干基含量为99.0％，酮体值为0.053，e.e值为99.8％。
由本对比例可知，与实施例3的实验组1相比，当工艺中不添加EDTA-二钠时，产品的光学纯度不变，但对应酮体值增长非常多，实际上已经严重超标(具体标准如前所述)。EDTA-二钠能够有效得络合肾上腺素半成品水溶液中的如铁、铜等金属离子杂质，从而降低它们对酮体生成反应的催化作用，因此EDTA-二钠的使用是非常有必要的。
对比例2
1)于反应釜中加入10.3kg干燥的肾上腺素酒石酸盐粗品(e.e.％＝97.0％；酮体值＝0.025)，加入206L纯化水及3.5g EDTA-二钠。25℃下搅拌约10分钟，完全溶解。滴加氨水5分钟，氨水滴加速度为618mL/min，搅拌约10分钟。再滴加氨水2.5分钟，氨水滴加速度为618mL/min，滴加完后，pH至8.3，然后搅拌10-15分钟后放料离心并干燥，得到(-)-肾上腺素一半成品5.44kg，e.e.％＝98.6％。
2)于反应釜中加入198L纯化水、4.45kg L-酒石酸及(-)-肾上腺素一半成品。25℃下搅拌约10分钟，完全溶解。滴加氨水4.81分钟，氨水滴加速度为618mL/min，搅拌约10分钟。滴加氨水2.40分钟，氨水滴加速度为618mL/min，滴加完后，pH至8.3，然后搅拌10-15分钟后放料离心并干燥，得到(-)-肾上腺素二半成品5.08kg，e.e.％＝98.9％。
3)于反应釜中加入185L纯化水、4.16kg L-酒石酸及(-)-肾上腺素二半成品。25℃下搅拌约10分钟，完全溶解。滴加氨水4.48分钟，氨水滴加速度为618mL/min，搅拌约10分钟。滴加氨水2.24分钟，氨水滴加速度为618mL/min，滴加完后，pH至8.3，然后搅拌10-15分钟后放料离心并干燥，得到(-)-肾上腺素三半成品4.73kg，e.e.％＝99.1％。
4)于反应釜中加入172L纯化水、3.87kg L-酒石酸及(-)-肾上腺素三半成品。25℃下搅拌约10分钟，完全溶解。滴加氨水4.17分钟，氨水滴加速度为618mL/min，搅拌约10分钟。再滴加氨水2.09分钟，氨水滴加速度为618mL/min，滴加完后，pH至8.3，然后搅拌10-15分钟后放料离心并干燥，得到(-)-肾上腺素四半成品4.32kg，e.e.％＝99.2％。
5)于反应釜中加入157L纯化水、1kg活性炭、3.53kg L-酒石酸及(-)-肾上腺素四半成品。25℃下搅拌约60分钟，然后过滤。10-20℃下在滤液中滴加氨水3.82分钟，氨水滴加速度为618mL/min，搅拌约10分钟。再滴加氨水1.91分钟，氨水滴加速度为618mL/min，滴加完后，pH至8.3，然后搅拌10-15分钟后放料。放料后先用100L纯化水和2L乙醇洗涤，然后充分离心得到(-)-肾上腺素湿成品。将湿成品在放有五氧化二磷的真空干燥箱中室温下充分干燥即得(-)-肾上腺素成品3.19kg，总收率为56.3％，酮体值为0.014，e.e值为99.2％。
对比例3
1)于反应釜中加入10.3kg干燥的肾上腺素酒石酸盐粗品(e.e.％＝97.0％；酮体值＝0.025)，加入206L纯化水及3.5g EDTA-二钠。25℃下搅拌约10分钟，完全溶解。滴加氨水15分钟，氨水滴加速度为206mL/min，搅拌约10分钟。再滴加氨水7.5分钟，氨水滴加速度为206mL/min，滴加完后，pH至8.3，然后搅拌10-15分钟后放料离心并干燥，得到(-)-肾上腺素一半成品5.25kg，e.e.％＝99.1％。
2)于反应釜中加入191L纯化水、4.30kg L-酒石酸及(-)-肾上腺素一半成品。25℃下搅拌约10分钟，完全溶解。滴加氨水13.89分钟，氨水滴加速度为206mL/min，搅拌约10分钟。再滴加氨水6.94分钟，氨水滴加速度为206mL/min，滴加完后，pH至8.3，然后搅拌10-15分钟后放料离心并干燥，得到(-)-肾上腺素二半成品4.88kg，e.e.％＝99.5％。
3)于反应釜中加入177L纯化水、3.99kg L-酒石酸及(-)-肾上腺素二半成品。25℃下搅拌约10分钟，完全溶解。滴加氨水12.91分钟，氨水滴加速度为206mL/min，搅拌约10分钟。再滴加氨水6.46分钟，氨水滴加速度为206mL/min，滴加完后，pH至8.3，然后搅拌10-15分钟后放料离心并干燥，得到(-)-肾上腺素三半成品4.49kg，e.e.％＝99.7％。
4)于反应釜中加入163L纯化水、3.67kg L-酒石酸及(-)-肾上腺素三半成品。25℃下搅拌约10分钟，完全溶解。滴加氨水11.89分钟，氨水滴加速度为206mL/min，搅拌约10分钟。再滴加氨水5.94分钟，氨水滴加速度为206mL/min，，滴加完后，pH至8.3，然后搅拌10-15分钟后放料离心并干燥，得到(-)-肾上腺素四半成品4.09kg，e.e.％＝99.8％。
5)于反应釜中加入149L纯化水、1kg活性炭、3.35kg L-酒石酸及(-)-肾上腺素四半成品。25℃下搅拌约60分钟，然后过滤。10-20℃下在滤液中滴加氨水10.83分钟，氨水滴加速度为206mL/min，搅拌约10分钟。再滴加氨水5.41分钟，氨水滴加速度为206mL/min，滴加完后，pH至8.3，然后搅拌10-15分钟后放料。放料后先用100L纯化水和2L乙醇洗涤，然后充分离心得到(-)-肾上腺素湿成品。将湿成品在放有五氧化二磷的真空干燥箱中室温下充分干燥即得(-)-肾上腺素成品3.02kg，总收率为53.2％，酮体值为0.023，e.e值为99.9％。
实施例3的实验组1、对比例2和对比例3的实验结果列于下表3中。
表3：实施例3的实验组1、对比例2和对比例3的结果
由上表3的结果可知，氨水滴加速度适中(309mL/min)的实施例3的实验组1所得(-)-肾上腺素成品的光学纯度略低于氨水滴加速度变慢(206mL/min)的对比例3，并且显著高于氨水滴加速度变快(618mL/min)的对比例2，这是因为氨水滴加慢提高了拆分效率。另外这3组实验的产率并未有太大差别，均控制在53％-57％。
根据2015版《中国药典》，肾上腺素成品另外有一个重要指标：酮体，酮体值的限量是0.05。
因此，虽然对比例3所得成品的光学纯度更高，但它的酮体值(0.023)要显著超出实施例3实验组1和对比例2的酮体值(分别为0.015和0.014)不少，对成品的稳定性存在一定隐患。酮体值的增加应与因氨水滴加速度慢而导致的暴露时间过长有一定关系。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种制备(-)-肾上腺素的方法，其特征在于，包括：
1)将肾上腺素酒石酸盐粗品与添加剂和水进行第一混合处理，得到第一混合溶液；
2)将所述第一混合溶液与氨水进行第二混合处理，得到第二固液混合物；
3)将步骤2)所得第二固液混合物进行离心干燥处理，以便获得所述(-)-肾上腺素；
所述添加剂为EDTA、EDTA-二钠、EDTA-四钠或EGTA。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述添加剂为EDTA-二钠。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二固液混合物的pH为8.2～8.5。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)是通过如下方式进行的：
将第一混合溶液与部分氨水进行第三混合处理，得到第三固液混合物，并将所述第三固液混合物进行继续混合处理，
将继续混合处理后的所述第三固液混合物与剩余部分氨水进行第四混合处理，得到第四固液混合物，所述第四固液混合物的pH为8.2～8.5；
任选地，步骤2)是通过如下方式进行的：
将第一混合溶液与2/3V1体积的氨水进行第三混合处理，得到第三固液混合物，并将所述第三固液混合物进行继续混合处理，
将继续混合处理后的所述第三固液混合物与1/3V1体积的氨水进行第四混合处理，得到第四固液混合物，所述第四固液混合物的pH为8.2～8.5。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤2)是通过如下方式进行的：
将2/3V1体积的氨水滴加至第一混合溶液中且进行第三混合处理，得到第三固液混合物，并将所述第三固液混合物进行继续混合处理，
将1/3V1体积的氨水滴加至继续混合处理后的所述第三固液混合物中且进行第四混合处理，得到第四固液混合物，所述第四固液混合物的pH为8.2～8.5；
任选地，氨水的滴加速度为305～320mL/min；
优选地，氨水的滴加速度为309mL/min。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，进一步包括：
4)将步骤3)所得(-)-肾上腺素与L-酒石酸和水进行第五混合处理，得到第五混合溶液，所述(-)-肾上腺素与所述L-酒石酸的摩尔量相等；
5)将2/3V2体积的氨水滴加至第五混合溶液中且进行第六混合处理，得到第六固液混合物，并将所述第六固液混合物进行继续混合处理，氨水的滴加速度为305～320mL/min；
6)将1/3V2体积的氨水滴加至继续混合处理后的所述第六固液混合物中且进行第七混合处理，得到第七固液混合物，所述第七固液混合物的pH为8.2～8.5，氨水的滴加速度为305～320mL/min；
7)将所述第七固液混合物进行离心干燥处理，以便获得(-)-肾上腺素。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，进一步包括：
8)重复操作步骤4)～步骤7)1～3次，以便进一步纯化步骤7)所得(-)-肾上腺素。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，最后一次重复过程中，进一步包括将所得(-)-肾上腺素与活性炭进行混合和过滤处理；
任选地，最后一次重复过程中，进一步包括将离心干燥处理产物进行真空干燥处理；
任选地，所述真空干燥处理是在五氧化二磷的存在下进行的。
9.根据权利要求1～8任一项所述的方法，其特征在于，所述混合处理是在温度为20～30℃的条件下进行的；
任选地，所述EDTA-二钠与所述肾上腺素酒石酸盐粗品的质量比为0.2～0.5g/kg。
10.一种(-)-肾上腺素，其特征在于，所述(-)-肾上腺素的e.e.％不低于99.5％，所述(-)-肾上腺素的酮体值不高于0.015；
任选地，所述(-)-肾上腺素是通过权利要求1～9任一项所述的方法制备获得的。
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