CN101172973A - 制备吡啶-甲基亚磺酰基化合物的方法 - Google Patents
制备吡啶-甲基亚磺酰基化合物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101172973A CN101172973A CNA2007101675818A CN200710167581A CN101172973A CN 101172973 A CN101172973 A CN 101172973A CN A2007101675818 A CNA2007101675818 A CN A2007101675818A CN 200710167581 A CN200710167581 A CN 200710167581A CN 101172973 A CN101172973 A CN 101172973A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- salt
- formula
- alkyl
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- -1 alkyl phosphite Chemical compound 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical group CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CXPRFXGGNPUHAL-UHFFFAOYSA-N [Mo].ClOOCl Chemical compound [Mo].ClOOCl CXPRFXGGNPUHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003818 basic metals Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910001038 basic metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ASQQEOXYFGEFKQ-UHFFFAOYSA-N dioxirane Chemical compound C1OO1 ASQQEOXYFGEFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- HDMGAZBPFLDBCX-UHFFFAOYSA-M potassium;sulfooxy sulfate Chemical compound [K+].OS(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O HDMGAZBPFLDBCX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004159 Potassium persulphate Substances 0.000 claims description 2
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 2
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000019394 potassium persulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001479 tosylchloramide sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YNHJECZULSZAQK-UHFFFAOYSA-N tetraphenylporphyrin Chemical compound C1=CC(C(=C2C=CC(N2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3N2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 YNHJECZULSZAQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 7
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- VZSXFJPZOCRDPW-UHFFFAOYSA-N carbanide;trioxorhenium Chemical compound [CH3-].O=[Re](=O)=O VZSXFJPZOCRDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- QXYJCZRRLLQGCR-UHFFFAOYSA-N dioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo]=O QXYJCZRRLLQGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMZHQFXXAAIBKE-UHFFFAOYSA-N 5'-hydroxyomeprazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(CO)C(OC)=C1C CMZHQFXXAAIBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBFDAUIVDSSISP-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound N=1C2=NC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C ZBFDAUIVDSSISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- BWKCCRPHMILRGD-UHFFFAOYSA-N chloro hypochlorite;tungsten Chemical compound [W].ClOCl BWKCCRPHMILRGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- QDHCHVWSKUMZDZ-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphite Chemical compound CCOP(O)O QDHCHVWSKUMZDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 2
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 2
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N sodium molybdate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229950008375 tenatoprazole Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FSJSYDFBTIVUFD-XHTSQIMGSA-N (e)-4-hydroxypent-3-en-2-one;oxovanadium Chemical compound [V]=O.C\C(O)=C/C(C)=O.C\C(O)=C/C(C)=O FSJSYDFBTIVUFD-XHTSQIMGSA-N 0.000 description 1
- FSJSYDFBTIVUFD-SUKNRPLKSA-N (z)-4-hydroxypent-3-en-2-one;oxovanadium Chemical compound [V]=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O FSJSYDFBTIVUFD-SUKNRPLKSA-N 0.000 description 1
- NMFQPFSIPWZZMR-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)C(F)(O)C(F)(F)F NMFQPFSIPWZZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWNSZSBRIOHAAJ-UHFFFAOYSA-N 1-chlorosulfonyloxybutane Chemical class CCCCOS(Cl)(=O)=O OWNSZSBRIOHAAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEGUMGNBGIFXAL-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-(trifluoromethyl)dioxirane Chemical compound FC(F)(F)C1(C)OO1 NEGUMGNBGIFXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGJBSAHFWRINW-UHFFFAOYSA-N 3-phosphanylpropan-1-ol Chemical compound OCCCP BUGJBSAHFWRINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N acetylacetonate Chemical compound CC(=O)[CH-]C(C)=O CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical class CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ZBCKWHYWPLHBOK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylphosphane Chemical compound PC1CCCCC1 ZBCKWHYWPLHBOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N dimethyldioxirane Chemical compound CC1(C)OO1 FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- FGGJBCRKSVGDPO-UHFFFAOYSA-N hydroperoxycyclohexane Chemical compound OOC1CCCCC1 FGGJBCRKSVGDPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group C[35S](Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCAFTIGPOYBOIC-UHFFFAOYSA-N phenyl dihydrogen phosphite Chemical compound OP(O)OC1=CC=CC=C1 VCAFTIGPOYBOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- BPEVHDGLPIIAGH-UHFFFAOYSA-N ruthenium(3+) Chemical class [Ru+3] BPEVHDGLPIIAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
制备吡啶-甲基亚磺酰基化合物的方法:制备式(I)化合物或其盐的方法,其中Q是=CR8-或=N-;且R1-R8的定义如本文所述;其包括使其中Q、R1-R7的定义如本文所述的式(II)化合物或其盐与选自三价磷化合物、可氧化溶剂和磺酰氯的还原剂反应;和如果需要,将式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物或其盐。
Description
技术领域
本发明涉及制备可用于治疗的吡啶-甲基亚磺酰基化合物的新方法。
背景技术
吡啶-甲基亚磺酰基化合物作为质子泵抑制剂发挥作用,用于治疗与胃液分泌增加有关的病状。被称为“拉唑类(prazoles)”的这些化合物的实例有奥美拉唑、依美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑、替那拉唑和羟基奥美拉唑。
这些产物的合成基本上是按照以下所报道的流程图来进行的,其中R1-R7和Q的定义例如如本文所述。
显然这类合成需要许多复杂的步骤。
WO 98/40378公开了通过还原各自的N-氧化物来合成“拉唑类”的方法。所例举的用于进行该反应的还原剂在处理时有危险(例如Ni-Raney),有时其与被还原的底物不相容(例如Ni-Raney/H2或Ru/H2),或者在市场上难以获得(例如双-硫吗啉(bis-thiomorpholine))并且昂贵。此外,本文所报道的中间体N-氧化物的合成涉及一种耗时的复杂过程。这使得该方法不能满足工业生产的需要,显然需要改进的合成方法。
发明概述
现已发现了一种制备本文所报道的式(I)的吡啶-甲基亚磺酰基化合物的新方法,其克服了上面所提及的技术问题并且以等于或高于99.5%的纯度提供所述化合物和其盐。
附图简要说明
图1和图2报道了在以下操作条件下用自动衍射计APD 2000 θ/θ(Ital-Structures)记录的式(II)的中间体2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-1-氧化吡啶-2-基-甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的分别为I型和II型的两种晶形的X-射线衍射光谱(XRPD):CuKα辐射(λ=1.5418),用3-40°的角间隔、以0.03°的角步长扫描1秒。
发明详述
本发明的目的是制备单一异构体形式或其混合物形式的式(I)化合物或其盐的方法,
其中
Q是=CR8-或=N-;
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、任选地被羟基取代的C1-C6烷基;C1-C6烷硫基;任选地被卤素或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷氧基;苯基-C1-C6烷基;苯基-C1-C6烷氧基;和-N(RaRb),其中Ra和Rb各自独立地是氢或C1-C6烷基或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成饱和杂环;且
R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、卤素、羟基;任选地被羟基取代的C1-C6烷基;C1-C6烷硫基;任选地被卤素取代的C1-C6烷氧基;C1-C6烷基-羰基、C1-C6烷氧基-羰基和唑-2-基;
其包括异构体混合物形式和单个异构体形式的式(II)化合物或其盐的还原反应,
其中Q和R1-R7的定义如上所述;所述还原反应
a)用选自三价磷化合物和可氧化溶剂的化合物;在存在催化剂的情况下进行;并且如果必要,在存在碱性物质的情况下进行,如果必要,在溶剂中进行;或者
b)用磺酰氯在存在碱性物质的情况下进行;并且如果必要,在有机溶剂中进行;和如果需要,将式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物,如果必要,将式(I)化合物转化成其盐或者将其盐转化成式(I)化合物。
式(I)或(II)的化合物的异构体可以是例如其几何异构体或旋光异构体,优选地是(R)或(S)对映体。
为卤素原子时,R1-R8各自独立地可以是例如氟、氯或溴。
R1-R8取代基之一中的烷基或残基优选地是直链或支链C1-C4烷基,特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔-丁基,更优选地是甲基、乙基或丙基。
羟基-取代的C1-C6烷基优选地是被一个或两个羟基取代的C1-C4烷基,特别是-CH2OH。
卤素-取代的C1-C6烷氧基优选地是被一个、两个或三个上文所定义的卤素原子、更优选地是被两个或三个氟原子取代的C1-C4烷氧基,特别是-OCHF2或-OCH2CF3。
C1-C6烷氧基-取代的C1-C6烷氧基典型地是C1-C4烷氧基-取代的C1-C4烷氧基,优选地是C1-C3烷氧基-OCH3,特别是-OR-(CH2)3-OCH3。
-N(RaRb)基团优选地是氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基。当Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成饱和杂环时,其可以是任选地含有另一个氮或氧原子的5-或6-元杂环。所述基团的实例有吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基、哌嗪子基(piperazino)和吗啉代。
优选的式(I)化合物是其中各基团定义如下的那些:
Q是=CH-或=N-;
R2是氢或任选地被羟基取代的C1-C4烷基;
R3是任选地被C1-C4烷氧基或卤素取代的C1-C4烷氧基;
R4是C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;
R6是氢或任选地被卤素取代的C1-C4烷氧基;
R7是氢或C1-C4烷氧基;且
R1和R5是氢。
式(I)化合物的具体实例有:
○ 2-(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲烷亚磺酰基-5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑(泮托拉唑);
○ 2-(4-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)甲烷亚磺酰基-5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑;
○ 5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑(奥美拉唑);
○ 5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3-甲基-5-羟基甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑(羟基奥美拉唑);
○ 2-{[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑(兰索拉唑);
○ 2-{[3-甲基-4-(3-甲氧基-丙氧基)-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑(雷贝拉唑);和
○ 5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(替那拉唑);
和其盐。
作为还原剂的三价磷化合物可以是例如P(III)卤化物,如PCl3或PBr3,优选地是三氯化磷;亚磷酸烷基或芳基酯,例如亚磷酸三-(C1-C4烷基)酯或亚磷酸三苯基酯P(OR-C6H5)3,优选地是亚磷酸三乙基酯P(OR-C2H5)3;有机膦,典型地是具有任选地被羟基取代的烷基的三-(C1-C4烷基)膦,如三-丁基膦和三(3-羟基丙基)膦;三-(C5-C7环烷基)膦,例如三(环己基)膦;三芳基或三-杂芳基膦,例如三苯基膦、三(邻-甲苯基)膦、三呋喃基膦。优选三苯基膦或亚磷酸三乙基酯。
可氧化溶剂是例如醇溶剂,典型地是具有1至3个羟基的直链或支链C1-C4链烷醇,如甲醇、乙醇、2-丙醇、1-或2-丁醇或甘油;优选地是甲醇、乙醇或2-丙醇,特别是甲醇。
当还原剂是三价磷衍生物时,催化剂可以是例如过渡金属盐或复合物,过渡金属典型地是Mo、Ru、V、Mn、Fe、W和Re;优选地是偏钒酸钠[NaVO3]、乙酰丙酮氧钒(vanadyl acetylacetonate)[VO(acac)2]、氯化亚钒[VCl2]、(四苯基卟啉(tetraphenylporphyrinate))Mn(III)Cl、(四苯基卟啉)-Fe(III)Cl、(四苯基卟啉)Fe(II)、钼酸钠或钼酸铵[(NH)2MoO4]或[Na2MoO4]、含有MoO2类的盐和复合物如任选地为与二甲基甲酰胺(DMF)的复合物形式的二氯二氧化钼[Cl2MoO2]或双二烷基二硫代氨基甲酸二氧化钼(dioxomolybdenum bis dialkyldithiocarbamate)如(Et2NCS2)2MoO2、钌(III)盐如RuCl3或其水合形式或复合物如K[(H-Edta)RuCl]、氧氯化钨(VI)[WOCl4]、甲基三氧化铼(VII)[CH3ReO3]。更优选RuCl3或其水合形式、甲基三氧化铼(VII)[CH3ReO3]和任选地为与二甲基甲酰胺的复合物形式的二氯二氧化钼[Cl2MoO2];特别是与二甲基甲酰胺的复合物形式的二氯二氧化钼。
当还原剂是上文所定义的可氧化溶剂时,可以使用上文所报道的催化剂之一;特别是当链烷醇是甲醇、乙醇或2-丙醇时,则催化剂优选地是RuCl3或其现有技术中已知的水合形式。
磺酰氯是例如C1-C6烷基磺酰氯、任选地被取代的芳基-C1-C6烷基磺酰氯;或任选地被取代的芳基磺酰氯。
可以是直链或支链的C1-C6烷基磺酰氯优选地是任选地被取代的C1-C4烷基磺酰氯,更优选地是甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、丁基磺酰氯,特别是甲基磺酰氯。
芳基-C1-C6烷基磺酰氯是例如苯基-C1-C6烷基磺酰氯或萘基-C1-C6烷基磺酰氯,特别是苯基-C1-C4烷基磺酰氯。当被取代时,所述基团可以在芳基和/或烷基部分上被1至5个独立地选自卤素例如氯、溴或碘、硝基和C1-C4烷基例如甲基的取代基所取代。芳基-C1-C6烷基磺酰氯的优选实例是苄基磺酰氯。
芳基磺酰氯是例如苯基磺酰氯或萘基磺酰氯,特别是苯基磺酰氯。当被取代时,其可以被1至5个独立地选自卤素例如氯、溴或碘、硝基和C1-C6烷基例如甲基的取代基所取代。芳基磺酰氯的优选实例有苯磺酰氯、对-甲苯磺酰氯、对-硝基苯磺酰氯、对-溴苯磺酰氯。
碱性物质是例如无机或有机碱,典型地是碱金属或碱土金属(优选锂、钠、钾或钙)碳酸盐或氢氧化物;特别是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钙;和碳酸钠或碳酸钾;或有机叔胺如三乙胺或乙基二异丙基胺或环状仲胺如哌啶、哌嗪或吗啉或环状叔胺如N-甲基哌啶或N-甲基吗啉或二胺例如四甲基乙二胺。
根据本发明的方法的替代选择a),碱性物质优选地是四甲基乙二胺或吗啉。根据替代选择b),碱性物质优选地是三乙胺或乙基二异丙基胺,更优选地是乙基二异丙基胺。
根据本发明的方法的替代选择a),溶剂可以是水或者质子或非质子有机溶剂,或者可以是两种至四种、特别是2或3种所述溶剂的混合物。
有机溶剂典型地是醚,例如四氢呋喃、二烷、乙醚;C1-C6链烷醇例如甲醇、乙醇或异丙醇;脂族烃,例如己烷、庚烷或环己烷;芳族烃,例如甲苯;酯溶剂,例如乙酸乙酯或乙酸丁酯;或非质子偶极溶剂,例如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。所述溶剂优选地是C1-C4链烷醇,特别是甲醇或乙醇。
当还原剂是本文所定义的可氧化溶剂时,溶剂优选地是该还原剂本身。
根据本发明的方法的替代选择b),非质子有机溶剂可以是单一溶剂或两种至四种、特别是2或3种所述溶剂的混合物。有机溶剂典型地是醚,例如四氢呋喃、二烷、乙醚;脂族烃,例如己烷、庚烷或环己烷;芳族烃,例如甲苯;氯化溶剂,例如二氯甲烷或二氯乙烷;酯溶剂,例如乙酸乙酯或乙酸丁酯;或非质子偶极溶剂,例如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。所述溶剂优选地是二氯甲烷或乙腈,更优选地是乙腈。
根据该方法的替代选择a),化合物(II)或其盐的还原反应可以在约为-10℃至溶剂或反应混合物的回流温度的温度下进行。
当还原剂是三价磷衍生物时,所述还原剂与化合物(II)或其盐的化学计量比可以约为1.0至3.0;优选约为1.0至1.2。
催化剂可以以相对于化合物(II)的量而言0.5至20%、优选1至10%的摩尔量存在。
碱性物质当量与化合物(II)或其盐的摩尔数的化学计量比可以约为1.0至30.0;优选约为9.0至15.0,更优选约为12。
根据该方法的替代选择b),反应可以在约为-20℃至溶剂或反应混合物的回流温度、优选-15℃至0℃的温度下进行。
磺酰氯与化合物(II)或其盐的化学计量比可以约为1.0至6.0;优选约为3.0至4.0。
碱性物质当量与化合物(II)或其盐的摩尔数的化学计量比约为1.0至20.0;优选约为8.0至16.0;更优选约为11.8至12.2。
式(I)化合物向另一种式(I)化合物或其盐的转化和相反的转化可以用已知方法进行。
由此获得的式(I)化合物例如2-{[3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基}-1H-苯并咪唑或其盐具有等于或高于99.5%、特别是约99.9%或更高的纯度。
本发明还提供了制备单一异构体、特别是几何异构体或旋光异构体形式或其混合物形式的式(II)化合物或其盐的新方法
其中Q和R1-R7的定义如上所述;
其包括使其中Q和R1-R7的定义如上所述的式(III)化合物或其盐
与氧化剂反应,如果必要,该反应在存在催化剂的情况下进行,如果必要,该反应通过加热进行,如果必要,该反应在存在碱性物质的情况下进行,如果必要,该反应在溶剂中进行。
如果需要,可以根据已知方法将式(II)化合物或其盐转化成另一种式(II)化合物或其盐。
式(I)、(II)或(III)的化合物的盐优选地是酸或碱加成盐,优选地是可药用的盐,例如钠盐。
氧化剂可以是有机过酸,例如间-氯过苯甲酸、过乙酸、三氟过乙酸、单过氧邻苯二甲酸或其盐或苯二酰亚氨基过己酸(phthalimidoperhexanoic acid);或过氧化物,例如过氧化氢或其加成化合物如脲-过氧化氢,或过碳酸钠、叔丁基过氧化氢、环己基过氧化氢、2-过氧羟基六氟-2-丙醇;或二氧杂环丙烷(dioxirane)如二甲基二氧杂环丙烷或甲基(三氟甲基)二氧杂环丙烷;或次氯酸盐/酯如次氯酸钠或次氯酸叔丁酯;或N-氯琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺或氯胺-T,或者高碘酸钠或过氧化二硫酸钾(K2S2O8)或过硫酸氢钾(potassium hydrogenpersulfate)(KHSO5)。氧化剂优选地是次氯酸钠。
催化剂可以是选自Mo、V和W的金属的过渡金属盐或复合物,如钼酸钠[Na2MoO4]、钼酸铵[(NH4)2MoO4]、偏钒酸钠[NaVO3]、乙酰丙酮氧钒[VO(Acac)2]或钨酸钠[Na2WO4]。
碱性物质可以是例如碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐,优选地是锂、钠、钾或钙的氢氧化物或碳酸盐;优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钙、碳酸钠或碳酸钾;特别是氢氧化钠。
溶剂可以是水或上文所定义的质子或非质子有机溶剂,或者可以是两种至四种、特别是2或3种所述溶剂的混合物;特别是乙腈和水的混合物。
使用或不使用催化剂的化合物(III)或其盐的氧化反应可以在约为-10℃至溶剂或反应混合物的回流温度的温度下进行;优选地在约为0℃至30℃的温度下进行。
化合物(III)或其盐与氧化剂的化学计量比可以约为0.8至1.2,优选约为0.9至0.95。
催化剂可以以相对于化合物(III)或其盐的量而言0.5至20%、优选1至10%的摩尔量存在。
由此获得的式(II)化合物或其盐可以进一步与还原剂反应,例如根据上述替代选择方法a)和b)进一步与还原剂反应,从而得到本文所定义的式(I)化合物或其盐。
由此获得的式(II)化合物例如2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-1-氧化吡啶-2-基-甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或其盐、特别是结晶形式的该物质具有等于或高于99.5%、特别是约99.9%或更高的纯度。
化合物2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-1-氧化吡啶-2-基-甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、特别是结晶形式的该物质以及其盐是新化合物,并且是本发明的另一个目的。所述化合物在本文中以两种晶形被获得,分别是I型和II型。I型具有图1中所报道的XRPD光谱,其中最强的衍射峰位于5.7;11.6;13.3;18.2;18.9;20.6;23.2;23.6;24.1;24.8;±0.2°,以2θ为单位。II型具有图2中所报道的XRPD光谱,其中最强的衍射峰位于5.5;13.0;18.4;19.6;20.3;21.2;22.4;24.0;25.1;28.3和29.1±0.2°,以2θ为单位。
式(III)化合物可以根据已知方法制备,例如通过使其中X是离去基团例如氯且R1、R2、R3和R4的定义如本文所述的式(IV)化合物或其盐
与其中Q、R5、R6和R7的定义如本文所述的式(V)化合物或其盐
在存在碱的情况下在室温下进行反应来制备,任选地将所得的化合物转化成另一种式(III)化合物。
具体实施方式
用下面的实施例来对本发明进行举例说明:
实施例1
2-{[3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑(I)(雷贝拉唑钠盐)
在氮气气氛下,向一个配有回流冷凝器、温度计和磁力搅拌的3-颈圆底烧瓶中装入2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-1-氧化吡啶-2-基-甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐(中间体II)(1.0g;2.5mmol)、无水乙醇(20ml)、吗啉(100mg;1.1mmol)和RuCl3水合物(40%w/w Ru;25mg;0.1mmol)。将该反应混合物加热至50℃达8小时,然后冷却至室温并通过Celite过滤。浓缩后得到标题产物。收率:约70%。
1H NMR(DMSO-d6):1.98(2H,m);2.16(3H,s);3.52(3H,s);3.49(2H,t);4.10(2H,t);4.47&4.71(2H,dd);6.93(3H,m);7.49(2H,m);8.28(1H,d)。
13C NMR(DMSO-d6):10.78;28.67;57.95;59.92;64.98;68.32;106.00;117.18;118.74;121.76;145.80;147.97;152.13;161.55;162.66。
按照类似的操作方法,由式(II)的各中间体或其钠盐开始,获得了下面的化合物或其钠盐:
○ 2-(4-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)甲烷亚磺酰基-5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑;
○ 5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑;
○ 5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3-甲基-5-羟基甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑;
○ 2-{[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基}-1H-苯并咪唑;
○ 5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶;和
○ 2-(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲烷亚磺酰基-5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑。
实施例2
2-{[3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑(I)(雷贝拉唑钠盐)
在氮气气氛下,向一个配有回流冷凝器、温度计和磁力搅拌的3-颈圆底烧瓶中装入2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-1-氧化吡啶-2-基-甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐(中间体II)(1.0g;2.5mmol)、无水乙醇(20ml)、亚磷酸三乙酯(460mg;2.75mmol)和Cl2MoO2*2 DMF(43mg;0.12mmol)。将该混合物加热至50℃达2小时,冷却并通过Celite过滤。浓缩后得到标题产物。收率:约40%。
按照类似的操作方法,以钠盐形式获得了下面的化合物:
○ 2-(4-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)甲烷亚磺酰基-5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑;
○ 5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑;
○ 5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3-甲基-5-羟基甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑;
○ 2-{[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基}-1H-苯并咪唑;
○ 5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶;和
○ 2-(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲烷亚磺酰基-5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑。
实施例3
2-{[3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑(I)(雷贝拉唑钠盐)
在氮气气氛下,向一个配有回流冷凝器、温度计和磁力搅拌的3-颈圆底烧瓶中装入2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-1-氧化吡啶-2-基-甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(中间体II)(45.0g;111mmol)、甲醇(270ml)、30%甲醇钠的甲醇溶液(20.1g)、四甲基乙二胺(77g;666mmol)和RuCl3水合物(40%w/w Ru;1.2g;5.5mmol)。将该反应混合物加热至50℃达10小时,然后用HPLC进行分析(溶液收率为95%)。将该混合物冷却至室温,浓缩至一半体积并用500ml水稀释。通过Celite过滤形成的沉淀。首先用乙酸、然后用亚硫酸钠将pH调至6-7,将该混合物在乙酸乙酯(300ml)中进行萃取。向在室温下搅拌了24小时的混合物中加入氢氧化钠50%的水溶液(440mg;111mmol)。标题产物以在EP 1 674 463中公开的多晶型物β形式结晶,纯度高于99.7%(收率为91%)。
实施例4
2-{[3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑(I)(雷贝拉唑)
在氮气气氛下,向一个配有回流冷凝器、温度计和磁力搅拌的3-颈圆底烧瓶中装入2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-1-氧化吡啶-2-基-甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐(中间体II)(5.0g;13.0mmol)、二氯甲烷(20ml)、三乙胺(16.5g;162mmol)。将该反应混合物冷却至-10℃并向其中滴加甲基磺酰氯(7.4g;65mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液。用水稀释后,进行相分离并蒸发有机相,得到残余物。得到2.3g产物。
1H NMR(DMSO-d6):1.96(2H.m);2.17(3H.s);3.22(3H.s);3.43(2H.t);4.08(2H.t);4.65&4.75(2H.dd);6.95(1H.d);7.25(2H.m);7.62(2H.m);8.21(1H.d)。
按照类似的操作方法,由式(II)的各中间体开始,获得了下面的化合物:
○ 2-(4-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)甲烷亚磺酰基-5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑;
○ 5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑;
○ 5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3-甲基-5-羟基甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑;
○ 2-{[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑;
○ 5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶;和
○ 2-(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲烷亚磺酰基-5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑。
实施例5
2-{[3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑(I)(雷贝拉唑)
在氮气气氛下,向一个配有回流冷凝器、温度计和磁力搅拌的3-颈圆底烧瓶中装入2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-1-氧化吡啶-2-基-甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐(中间体II)(7.5g;19.4mmol)、乙腈(30ml)、乙基二异丙基胺(30.0g;232mmol)。将该反应混合物冷却至-10℃并在6小时内向其中滴加甲基磺酰氯(7.8g;67.9mmol)。其后,将该反应混合物倾倒到100ml水中并加入NaOH以使pH>13。进行相分离,加入乙酸异丙酯并用亚硫酸氢钠将混合物的pH调至约9.5。将有机相分离出来并蒸发,得到残余物,将其用乙腈吸收。使产物结晶。得到4.8g标题产物(收率:70%)。
按照类似的操作方法,获得了下面的化合物:
○ 2-(4-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)甲烷亚磺酰基-5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑;
○ 5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑;
○ 5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3-甲基-5-羟基甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑;
○ 2-{[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基}-1H-苯并咪唑;
○ 5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶;和
○ 2-(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲烷亚磺酰基-5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑。
实施例6
2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-1-氧化吡啶-2-基-甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(中间体II,多晶型物I)
在氮气下,向一个配有水套、磁力搅拌、温度计的500ml反应器中装入2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-1-氧化吡啶-2-基-甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钾盐(20.0g;50.3mmol)、乙腈(200ml)和水(40ml)。在底物溶解后,将该混合物冷却至+20℃并在5小时内向其中滴加次氯酸钠(10.3%w/w;40.8g;56.5mmol)。
其后,加入亚硫酸钠(5.0g),然后加入氯化钠直至发生相分离并用甲酸将pH调至=5。将水层分离出来并用乙酸乙酯进行反萃取(2×50ml),然后合并有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤。浓缩后标题产物结晶。收率:约80%。该产物具有图1中所报道的XRPD光谱,其中最强的衍射峰位于5.7;11.6;13.3;18.2;18.9;20.6;23.2;23.6;24.1;24.8;±0.2°,以2θ为单位。
实施例7
2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-1-氧化吡啶-2-基-甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(中间体II,多晶型物II)
可以通过将其混悬于甲醇中并加入化学计量的甲醇钠以促进溶解来进一步对实施例6的产物进行纯化。通过加入化学计量的乙酸使产物从所得的溶液中沉淀出来。将所得的沉淀滤出,用甲醇洗涤并在静态干燥器中干燥。重结晶收率为90%。所得的产物具有如图2中所报道的XRPD光谱,其中最强的衍射峰位于5.5;13.0;18.4;19.6;20.3;21.2;22.4;24.0;25.1;28.3和29.1±0.2°,以2θ为单位。
Claims (18)
1.制备单一异构体形式或其混合物形式的式(I)化合物或其盐的方法,
其中
Q是=CR8-或=N-;
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、任选地被羟基取代的C1-C6烷基;C1-C6烷硫基;任选地被卤素或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷氧基;苯基-C1-C6烷基;苯基-C1-C6烷氧基;和-N(RaRb),其中Ra和Rb各自独立地是氢或C1-C6烷基,或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成饱和杂环;且
R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、卤素、羟基;任选地被羟基取代的C1-C6烷基;C1-C6烷硫基;任选地被卤素取代的C1-C6烷氧基;C1-C6烷基-羰基、C1-C6烷氧基-羰基和唑-2-基;
其包括异构体混合物形式和单个异构体形式的式(II)化合物或其盐的还原反应,
其中Q和R1-R7的定义如上所述;所述还原反应
a)用选自三价磷化合物和可氧化溶剂的化合物;在存在催化剂的情况下进行;并且如果必要,在存在碱性物质的情况下进行,
如果必要,在溶剂中进行;或者
b)用磺酰氯在存在碱性物质的情况下进行;并且如果必要,在非质子有机溶剂中进行;和如果需要,将式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物,如果必要,将式(I)化合物转化成其盐或者将其盐转化成式(I)化合物。
2.根据权利要求1所述的方法,其中三价磷化合物选自P(III)卤化物、亚磷酸烷基或芳基酯和有机-膦。
3.根据权利要求2所述的方法,其中亚磷酸烷基酯是三-(C1-C4烷基)膦。
4.根据权利要求1所述的方法,其中可氧化溶剂是醇溶剂。
5.根据权利要求4所述的方法,其中醇溶剂是具有1至3个羟基的直链或支链C1-C4链烷醇。
6.根据权利要求1所述的方法,其中催化剂是选自Mo、Ru、V、Mn、Fe、W和Re的过渡金属的盐或复合物。
7.根据权利要求6所述的方法,其中催化剂是任选地为与二甲基甲酰胺的复合物形式的二氯二氧化钼;或RuCl3或其水合形式。
8.根据权利要求1所述的方法,其中磺酰氯选自C1-C6烷基磺酰氯、芳基-C1-C6烷基磺酰氯和芳基磺酰氯。
9.根据权利要求8所述的方法,其中磺酰氯是C1-C4烷基磺酰氯。
10.根据权利要求1所述的方法,其中碱性物质是碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐;有机叔胺、环状仲胺、环状叔胺或二胺。
11.根据权利要求10所述的方法,其中碱性物质在替代选择a)方法中是四甲基乙二胺或吗啉;在替代选择b)方法中是三乙胺或乙基二异丙基胺。
12.根据权利要求1所述的方法,其中,当还原剂是三价磷衍生物时,化合物(II)或其盐与所述还原剂的化学计量比约为1.0至3.0;而当还原剂是磺酰氯时,化合物(II)或其盐与所述还原剂的化学计量比约为1.0至6.0。
14.根据权利要求13所述的方法,其中氧化剂选自有机过酸、苯二酰亚氨基过己酸、过氧化物、二氧杂环丙烷、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、氯胺-T、高碘酸钠、过氧化二硫酸钾和过硫酸氢钾。
15.根据权利要求13所述的方法,其中催化剂是选自Mo、V和W的过渡金属的盐或复合物。
16.根据权利要求13所述的方法,其中碱性物质是碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐。
17.根据权利要求13所述的方法,其还包括使所得的式(II)化合物或其盐与权利要求1中所定义的还原剂反应,从而得到式(I)化合物或其盐。
18.化合物2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-1-氧化吡啶-2-基-甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑,其晶形,或其盐。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI2006A002086 | 2006-10-30 | ||
ITMI20062086 ITMI20062086A1 (it) | 2006-10-30 | 2006-10-30 | Procedimento per la preparazione di composti piridin-metilsulfinilici |
ITMI2007A1208 | 2007-06-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101172973A true CN101172973A (zh) | 2008-05-07 |
Family
ID=39421750
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2007101675818A Pending CN101172973A (zh) | 2006-10-30 | 2007-10-29 | 制备吡啶-甲基亚磺酰基化合物的方法 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101172973A (zh) |
IT (1) | ITMI20062086A1 (zh) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102964336A (zh) * | 2012-11-29 | 2013-03-13 | 寿光富康制药有限公司 | 质子泵抑制剂的精制方法及其n-氧化物的还原方法 |
CN103951651A (zh) * | 2014-03-24 | 2014-07-30 | 翰宇药业(武汉)有限公司 | 雷贝拉唑相关物d的合成方法 |
CN106632248A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-05-10 | 青岛云天生物技术有限公司 | 一种左旋泮托拉唑钠的制备工艺 |
CN106632249A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-05-10 | 青岛云天生物技术有限公司 | 一种制备(s)‑泮托拉唑钠的方法 |
CN108623564A (zh) * | 2017-03-17 | 2018-10-09 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种雷贝拉唑类似物的制备方法 |
-
2006
- 2006-10-30 IT ITMI20062086 patent/ITMI20062086A1/it unknown
-
2007
- 2007-10-29 CN CNA2007101675818A patent/CN101172973A/zh active Pending
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102964336A (zh) * | 2012-11-29 | 2013-03-13 | 寿光富康制药有限公司 | 质子泵抑制剂的精制方法及其n-氧化物的还原方法 |
CN102964336B (zh) * | 2012-11-29 | 2014-08-06 | 寿光富康制药有限公司 | 质子泵抑制剂的精制方法及其n-氧化物的还原方法 |
CN103951651A (zh) * | 2014-03-24 | 2014-07-30 | 翰宇药业(武汉)有限公司 | 雷贝拉唑相关物d的合成方法 |
CN103951651B (zh) * | 2014-03-24 | 2018-11-30 | 翰宇药业(武汉)有限公司 | 雷贝拉唑相关物d的合成方法 |
CN106632248A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-05-10 | 青岛云天生物技术有限公司 | 一种左旋泮托拉唑钠的制备工艺 |
CN106632249A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-05-10 | 青岛云天生物技术有限公司 | 一种制备(s)‑泮托拉唑钠的方法 |
CN108623564A (zh) * | 2017-03-17 | 2018-10-09 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种雷贝拉唑类似物的制备方法 |
CN108623564B (zh) * | 2017-03-17 | 2022-11-04 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种雷贝拉唑类似物的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ITMI20062086A1 (it) | 2008-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI774791B (zh) | 1,3-苯并二氧雜環戊烯雜環化合物之製備方法 | |
CN105339361A (zh) | 用于合成1-(2-((2,4-二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪的新方法 | |
US8981095B2 (en) | Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof | |
CN101172973A (zh) | 制备吡啶-甲基亚磺酰基化合物的方法 | |
WO2007125736A1 (ja) | メチレンジスルホネート化合物の製造方法 | |
WO2010091877A2 (en) | Process for producing ambrisentan | |
MX2009000047A (es) | Proceso para la preparacion de nitroxil eteres impedidos estericamente. | |
CN100528839C (zh) | 烷基胍盐离子液体的制备方法 | |
Thakuria et al. | One-pot efficient green synthesis of 1, 4-dihydro-quinoxaline-2, 3-dione derivatives | |
KR100576734B1 (ko) | 극초단파를 이용한 글리코루릴 및 쿠커비투릴 화합물의 합성 | |
CZ1494A3 (en) | Process for preparing diphenyl derivatives, aromatic compound and its use | |
US20120232281A1 (en) | Process for preparing 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethanone, an intermediate of etoricoxib | |
CN115850254A (zh) | 一种砜吡草唑的合成方法 | |
US7790891B2 (en) | Process for the preparation of pyridine-methylsulfinyl compounds | |
CN105536873B (zh) | 一种复合催化剂及其应用 | |
JP2008150361A6 (ja) | ピリジン−メチルスルフィニル化合物の調製方法 | |
AU2020386643A1 (en) | Process for the synthesis of (3-chloro-2-pyridyl)hydrazine | |
KR100430575B1 (ko) | 란소프라졸 및 그 중간체의 제조방법 | |
WO2017078621A1 (en) | Processes for preparing brexpiprazole | |
WO2016070241A1 (en) | Triazine compounds, compositions and synthesis | |
US7605268B2 (en) | Process for the preparation of pyridine compounds | |
JP2008162976A (ja) | スペーサー導入型ビス(ターピリジン)化合物の合成方法 | |
CZ137898A3 (cs) | Způsob a meziprodukty pro výrobu 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazolu | |
Kakehi et al. | Preparation of new nitrogen-bridged heterocycles 72. A new approach to 1-Acyl-3-(substituted methylthio) thieno [3′, 4′: 4, 5] imidazo [1, 5-a] pyridine derivatives | |
CN114621115B (zh) | 光催化条件下合成肟类化合物的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080507 |