CN103951651A - 雷贝拉唑相关物d的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及雷贝拉唑相关物D的合成方法，包括以下步骤：（1）在过量的氧化剂的存在下，将硫醚化合物——2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑——氧化生成氧化物C；（2）在酸和还原剂的存在下将步骤（1）中形成的氧化物C还原，以形成雷贝拉唑相关物D。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种新的合成雷贝拉唑相关物D的方法。
背景技术
雷贝拉唑相关物D(CAS No.117976-47-3；2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]磺酰基]苯并咪唑)是消化道溃疡治疗药雷贝拉唑钠中的杂质。通常将其作为已知杂质用于雷贝拉唑钠的质量分析，明确样品中杂质位置，考察杂质与样品间分离度，使分析方法更加准确。药典记载的雷贝拉唑相关物D的合成方法如下所示，第一步：2-巯基苯并咪唑与3-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲基丙氧基)吡啶发生SN1反应，生成硫醚化合物，第二步：硫醚化合物在氧化剂的作用下，生成雷贝拉唑相关物D以及副产物(下式A、B和C)；第三步，通过HPLC纯化得到雷贝拉唑相关物D。
合成路线：
上述合成路线存在的主要问题是：（1）第二步的氧化反应难以控制， 副反应较多，产率偏低；（2）雷贝拉唑相关物D与副产物B的分子量一样，并且极性几乎一致，用HPLC无法将其分离，因此无法得到高纯度的雷贝拉唑相关物D。
目前需要高纯度的雷贝拉唑相关物D，因此，亟需开发一种以高产率、高纯度制备雷贝拉唑相关物D的方法。
发明内容
针对现有技术的不足，申请人研究发现了一种采取过度氧化方法以高产率合成雷贝拉唑相关物D的方法。
因此，本发明的目的是提供一种合成雷贝拉唑相关物D的新方法，所述方法包括：
（1）在过量的氧化剂的存在下，将硫醚化合物——2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑——氧化生成氧化物C；
（2）在酸和还原剂的存在下将步骤（1）中形成的氧化物C还原，以形成雷贝拉唑相关物D
本发明首先通过过度氧化的方法制备氧化物C，再将氧化物C还原成雷贝拉唑相关物D，这种方法大大提高了雷贝拉唑相关物D的产率，能很好的解决后处理过程中纯化难的问题。通过过度氧化方法，可以使得到产品的产率提高，后处理中粗产品很好纯化。本发明的合成方法为雷贝拉唑相关物D的工业大规模生产提供了一条优选的方案。
附图说明
图1为雷贝拉唑相关物D的质谱图。
图2为雷贝拉唑相关物D的核磁谱图。
具体实施方式
本发明提供一种合成雷贝拉唑相关物D的方法，包括以下步骤：
（1）在过量的氧化剂的存在下，将硫醚化合物——2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑——氧化生成氧化物C；
（2）在酸和还原剂的存在下将步骤（1）中形成的氧化物C还原，以形成雷贝拉唑相关物D
在步骤（1）中，所述氧化剂选自3-氯过氧化苯甲酸、过氧乙酸、过硫酸氢钾制剂（oxone）或双氧水，优选3-氯过氧化苯甲酸。步骤（1）中所用的氧化剂与硫醚化合物的摩尔比为4至10，优选5至9，更优选6。在过量氧化剂的存在下，可将硫醚化合物直接氧化成氧化物C，避免了其他氧化副产物的生成，有利于提高产率和纯度。步骤（1）的反应时间为12h至36h，优选24h。反应温度为15-30℃，优选在室温下进行。所述室温的定义是(23±2)℃。
在步骤（2）中，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硼酸、三氟甲磺酸或冰醋酸，优选冰醋酸；所述还原剂为NaBH4、Na2SO3、还原性铁粉或锌粉，优选还原性铁粉或锌粉。步骤（2）中的反应温度为80-110℃，优选95℃。反应时间为12h至36h，优选24h。
在上述合成方法中，硫醚化合物通过以下方法制备：
在极性非质子化溶剂中，在缚酸剂的存在下，2-巯基苯并咪唑与2-氯甲基-3-甲基-4-（3-甲基丙氧基）吡啶发生SN1反应（单分子亲核取代反应），生成硫醚化合物
在硫醚化合物的合成方法中，所述溶剂为极性非质子化溶剂，其选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环或其混合物，优选乙腈或四氢呋喃；所述缚酸剂选自三乙胺、六氢吡啶、N-甲基吗啉或二异丙基乙胺，优选三乙胺。硫醚化合物的合成方法是现有技术已知的方法。
实施例
为了进一步理解本发明，下面结合具体实施例对本发明进行详细说明，应理解，下述实施例旨在对本发明进行说明，而不对本发明构成限制。
在本说明书中使用的化合物2-巯基苯并咪唑购自西亚试剂公司，
2-氯甲基-3-甲基-4-（3-甲基丙氧基）吡啶购自华威锐科试剂公司，
3-氯过氧化苯甲酸购自阿拉丁试剂公司，
其他溶剂和试剂为普通市售产品。
实施例1：
1.1硫醚化合物——2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑——的合成
在室温下，向三口瓶中加入分析纯级250mL的乙腈、15.0g（0.1mol）的2-巯基苯并咪唑、13.3g（0.05mol）的2-氯甲基-3-甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶盐酸盐和13mL的三乙胺，在室温下搅拌24h。将反应液旋蒸干，依次加入50mL的二氯甲烷和50mL的水，摇匀后，静置分层，取有机二氯甲烷层。旋蒸干后得到16.6g的硫醚化合物，收率为96.8%。[M+H+]=344。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.61(s,1H),8.23(d,J=5.6Hz,1H),7.46(d,J=51.5Hz,2H),7.12(dd,J=6.0,3.1Hz,2H),6.95(d,J=5.7Hz,1H),4.69(s,2H),4.10(t,J=6.2Hz,2H),3.49(t,J=6.2Hz,2H),3.25(d,J=0.5Hz,3H),2.21(s,3H),1.99(dd,J=12.4,6.2Hz,2H)。
1.2硫醚化合物——2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基] 硫代]苯并咪唑——的合成
硫醚化合物如上述方法制备，不同在于所用溶剂为分析纯级250mL的四氢呋喃。得到16.3g的硫醚化合物，收率为95.1%。
实施例2：
2.1氧化物C——2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-1-氧代吡啶-2-基]甲基]磺酰基]苯并咪唑——的合成
在丙酮干冰浴的条件下，向三口瓶中加入50mL的二氯甲烷、5.0g（0.015mol）步骤1中制得的硫醚化合物和15.5g（0.09mol）的3-氯过氧化苯甲酸。在室温下搅拌24h。加入过量的饱和碳酸氢钠水溶液，摇匀，静置分层，取二氯甲烷层，旋干。经HPLC色谱纯化后，得到3.9g的氧化物C，收率为66%。[M+H+]=392。
2.2氧化物C——2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-1-氧代吡啶-2-基]甲基]磺酰基]苯并咪唑——的合成
氧化物C如上述方法制备，不同在于所用的溶剂为50mL的1,4-二氧六环。得到3.8g的氧化物C，收率为64%。
实施例3：
3.1雷贝拉唑相关物D——2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]磺酰基]苯并咪唑——的合成
向三口瓶中加入3.92g（0.01mol）实施例2中制得的氧化物C、6.5g还原性锌粉、6g冰醋酸和50mL水，在95℃的条件下搅拌24h，得到雷贝拉唑相关物D粗品。经HPLC色谱纯化后，可得到3.56g的雷贝拉唑相关物D（纯度为99.5%），收率为94.9%。[M+H+]=376。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.74(s,1H),8.03(d,J=5.5Hz,1H),7.69(s,2H),7.39(dd,J=6.1,3.1Hz,2H),6.94(d,J=5.6Hz,1H),5.06(s,2H),4.09(t,J=6.1Hz,2H),3.48(t,J=6.2Hz,2H),3.25(s,3H),2.18(s,2H),2.02-1.93(m,2H)。
3.2雷贝拉唑相关物D——2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基] 甲基]磺酰基]苯并咪唑——的合成
雷贝拉唑相关物D如上述方法制备，不同在于所用的还原剂为6g还原性铁粉。得到3.58g的雷贝拉唑相关物D（纯度为99.9%），收率为95.6%。
虽然已参照特定实施方案对本发明进行了说明，但本领域技术人员应认识到的是，在不偏离本发明主旨和范围的情况下，可对所述实施方案进行改变或改进，本发明范围通过所附权利要求书限定。
Claims (10)
1.雷贝拉唑相关物D的合成方法，包括以下步骤：
（1）在过量的氧化剂的存在下，将硫醚化合物——2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑——氧化生成氧化物C；
（2）在酸和还原剂的存在下将步骤（1）中形成的氧化物C还原，以形成雷贝拉唑相关物D
2.权利要求1的方法，其中硫醚化合物通过以下方法制备：
在极性非质子化溶剂中，在缚酸剂的存在下，2-巯基苯并咪唑与2-氯甲基-3-甲基-4-（3-甲基丙氧基）吡啶发生SN1反应，生成硫醚化合物
3.权利要求1的方法，其中步骤（1）中的氧化剂选自3-氯过氧化苯甲酸、过氧乙酸、过硫酸氢钾制剂或双氧水，优选3-氯过氧化苯甲酸。
4.权利要求1的方法，其中步骤（1）中的氧化剂与硫醚化合物的摩尔比为4至10，优选6。
5.权利要求1的方法，其中在步骤（1）中使用了溶剂，所述溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环或其混合物，优选二氯甲烷或1,4-二氧六环。
6.权利要求1的方法，其中步骤（1）的反应时间为12h至36h，优选24h；反应温度为15-30℃，优选在室温下进行。
7.权利要求1的方法，其中步骤（2）中的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硼酸、三氟甲磺酸或冰醋酸，优选冰醋酸。
8.权利要求1的方法，其中步骤（2）中的还原剂选自NaBH4、Na2SO3、还原性铁粉或锌粉，优选还原性铁粉或锌粉。
9.权利要求1的方法，其中步骤（2）中的反应温度为80-110℃，优选95℃；反应时间为12h至36h，优选24h。
10.权利要求2的方法，其中所述极性非质子化溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环或其混合物，优选乙腈或四氢呋喃；所述缚酸剂选自三乙胺、六氢吡啶、N-甲基吗啉或二异丙基乙胺，优选三乙胺。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998040378A1 (en) * | 1997-03-07 | 1998-09-17 | A/S Gea Farmaceutisk Fabrik | Process for the preparation of 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazoles and novel compounds of use for such purpose |
| CN101172973A (zh) * | 2006-10-30 | 2008-05-07 | 迪法玛弗朗西斯有限公司 | 制备吡啶-甲基亚磺酰基化合物的方法 |
| EP2022789A1 (en) * | 2007-08-06 | 2009-02-11 | Farmaprojects, S.A. | Process for the preparation of a gastric acid secretion inhibitor |
| CN102964336A (zh) * | 2012-11-29 | 2013-03-13 | 寿光富康制药有限公司 | 质子泵抑制剂的精制方法及其n-氧化物的还原方法 |
-
2014
- 2014-03-24 CN CN201410111299.8A patent/CN103951651B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998040378A1 (en) * | 1997-03-07 | 1998-09-17 | A/S Gea Farmaceutisk Fabrik | Process for the preparation of 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazoles and novel compounds of use for such purpose |
| CN101172973A (zh) * | 2006-10-30 | 2008-05-07 | 迪法玛弗朗西斯有限公司 | 制备吡啶-甲基亚磺酰基化合物的方法 |
| EP2022789A1 (en) * | 2007-08-06 | 2009-02-11 | Farmaprojects, S.A. | Process for the preparation of a gastric acid secretion inhibitor |
| CN102964336A (zh) * | 2012-11-29 | 2013-03-13 | 寿光富康制药有限公司 | 质子泵抑制剂的精制方法及其n-氧化物的还原方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| GANTA MADHUSUDHAN REDDY 等: "Synthesis of Metabolites and Related Substances of Rabeprazole, an Anti-Ulcerative Drug", 《SYNTHETIC COMMUNICATIONS》 * |
| STANISLAV RÁDL 等: "Synthetic Studies Connected with The Preparation of H+/K+-ATPase Inhibitors Rabeprazole and Lansoprazole", 《J. HETEROCYCLIC CHEM.》 * |
| 肖艳华 等: "雷贝拉唑合成研究进展", 《武汉工程大学学报》 * |
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