CN105348263B - 一种达比加群酯中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种化合物1的达比加群酯中间体的制备方法：具体制备过程：其中，MN(TMS)2，M=Li，Na或K；TMS=(CH3)3Si，1）将化合物2溶解于有机溶剂中，‑10℃~5℃滴加MN(TMS)2，滴加完毕后，15‑20℃反应结束；2） 5℃以下，向反应液中滴加酸化试剂进行酸化，调pH至2~3，加入水和有机醚进行洗涤，分出水相；3） 向步骤2）所得水相中加入二氯甲烷，用碱液调pH至8~10，分出水相，水相用用二氯甲烷进行萃取，合并有机相；4） 将步骤3）所得有机相干燥后，脱除溶剂即得化合物1。该方法操作简单，无生产安全隐患，反应选择性好，适合于规模化生产。

Description

一种达比加群酯中间体的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种达比加群酯中间体的制备方法。
背景技术
达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公司开发出来，于2008年4月在德国和英国率先上市，是继华林法之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。
关于其合成有众多文献及专利报道，比较常见的有两种合成路线，
合成路线1：专利WO2014/12880 A1，US6087380 A1，WO2012/77136 A2， WO2004/14894 A1，US2013/30023 A1， WO2014/192030 A2， Journal of Medicinal Chemistry，2002, vol. 45（9），p. 1757 – 1766；
合成路线2：WO2007/71742 A1, US2011/118471 A1, EP1609784 A1等；
以上路线的工艺报道中，化合物1均为合成达比加群酯的关键中间体。
路线1中化合物1的合成是在无水密闭条件下持续通入氯化氢气体，使氰基发生Pinner反应，生成亚氨酯的盐，再进行氨解从而制得化合物1。氯化氢气体的使用给生产操作带来了较大的不便，存在较大的安全隐患，而且对生产设备腐蚀性较大。
路线2中化合物1的制备是在Pd/C的催化下，用氢气进行还原反应，存在反应周期长，选择性较差，所得化合物1纯度不高等问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种达比加群酯中间体的制备方法。
基于上述目的，本发明采取如下技术方案：
一种达比加群酯中间体（即化合物1）的制备方法，包括如下步骤：
其中，MN(TMS)2，M = Li， Na或K；TMS = (CH3)3Si，
1）将化合物2溶解于有机溶剂中，-10℃~5℃滴加MN(TMS)2，滴加完毕后，15-20℃反应，HPLC检测，化合物2剩余量在1.0%以下，停止反应；
2）5℃以下，向反应液中滴加酸化试剂以调pH至2~3，加入水和有机醚进行洗涤，分出水相；
3）向步骤2）所得水相中加入二氯甲烷，用碱液调pH至8~10，分出水相和有机相，水相用二氯甲烷再次进行萃取，合并有机相；
4）将步骤3）所得有机相干燥后，减压浓缩即得化合物1。
其中，步骤1）中有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃或乙醚，化合物2与MN(TMS)2的摩尔比1︰（1～2）。
步骤2）中的有机醚为甲基叔丁基醚，酸化试剂为浓盐酸、浓硫酸或其水溶液；或者为乙酸，丙酸和甲磺酸中的一种或两种以上。
步骤3）中的碱液为40wt%NaOH水溶液。
该方法操作简单，无生产安全隐患，反应选择性好，适合于规模化生产。式2化合物可有现以公开的文献及专利的方法获得，如WO2012/77136 A2， WO2004/14894 A1,Journal of Medicinal Chemistry, 2002, vol. 45（9），p. 1757—1766等文献报道的方法。
附图说明
图1是实施例制得的化合物1的对甲苯磺酸盐的 1HNMR图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1
一种达比加群酯中间体的制备方法，包括如下步骤：
（1）将480g化合物2溶解于2500mL四氢呋喃中（室温搅拌至全溶），将反应液降温到-5℃，缓慢滴加1mol/L的六甲基二硅基胺基锂的四氢呋喃溶液1200mL，约50分钟滴完；
（2）滴加完毕，保持反应液温度在15-20℃， HPLC检测，化合物2剩余量在1.0%以下，停止反应（计时反应时间约为2小时）；
（3）继续降温到5℃以下，滴加浓盐酸（密度为1.179g/cm3）至反应液pH在2-3之间，加入1200mL水和800mL甲基叔丁基醚搅拌混合，分出水相（加浓盐酸：可以除去生成的碱性杂质，化合物1在酸性条件下溶于水中，甲基叔丁基醚分离出弱极性有机杂质，整个操作对化合物1来说是个纯化过程）；
(4)所得水相加入1500mL二氯甲烷，搅拌下滴加40wt%氢氧化钠水溶液至pH为8.5，分出有机相，水相用1200mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，有机相加无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至干，得淡黄色油状物475g化合物1，收率95%。
实施例2
将步骤（1）中的1mol/L的六甲基二硅基胺基锂的四氢呋喃溶液换成1mol/L的六甲基二硅基胺基钠的四氢呋喃溶液，其他参照实施1，得淡黄色油状物442g，收率88.6%。
实施例3
将步骤（1）中的将四氢呋喃换为乙腈，其他参照实施1，得淡黄色油状物376g，收率75.3%。
取上述任意实施例所得化合物1油状物溶于丙酮，加入等摩尔对甲苯磺酸，得到白色固体粉末,即得化合物1的对甲苯磺酸盐，其1HNMR(DMSO)见图1，1HNMR(DMSO，30℃400MHz)[ppm] δ1.12 (t, 3H), δ2.29(s, 3H) ,δ2.68(t,2H),δ3.76(s,3H),δ3.98(t,2H),δ4.22(t,2H),δ4.65(d,2H),δ6.86(m,2H),δ6.90(m,1H),δ7.12(m,3H),δ7.16(m,1H),δ7.36(m,1H),δ7.40(m,1H),δ7.49(m,3H),δ7.55(m,1H),δ7.62(m,2H),δ8.38(m,3H)δ8.80(s,2H)。

Claims (2)

1.一种达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
其中，MN(TMS)2 M = Li， Na或K；TMS = (CH3)3Si
1）将化合物2溶解于有机溶剂中，-10℃~5℃滴加MN(TMS)2，滴加完毕后，15-20℃反应，HPLC检测，化合物2剩余量在1.0%以下，停止反应；
2）5℃以下，向反应液中滴加浓盐酸以调pH至2~3，加入水和有机醚进行洗涤，分出水相；
3）向步骤2）所得水相中加入二氯甲烷，用40wt%NaOH水溶液调pH至8~10，分出水相和有机相，水相用二氯甲烷再次进行萃取，合并有机相；
4）将步骤3）所得有机相干燥后，减压浓缩即得化合物1。
2.根据权利要求1所述的达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于，步骤1）中有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃或乙醚，化合物2与MN(TMS)2的摩尔比1︰（1～2）。
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