CN101687869A - 作为mk2抑制剂的四环内酰胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(IA)或(IB)的四环化合物，在所述式中，各种符号R、X、A、Y、R2、R3和D与说明书中定义相同。本发明还涉及这些化合物在治疗疾病(例如与MK－2－或TNF活性有关的疾病)中的用途以及制备这些化合物的方法。
Description
本发明涉及特别是用作有丝分裂原活化蛋白激活的蛋白激酶-2(MK2或MAPKAP激酶-2)的抑制剂的新的芳族化合物、使用它们的方法、它们的用途、其生产方法以及下面所详细给出的与之有关的其它方面。
因此，本发明第一方面提供了式(IA)或(IB)化合物、其药用可裂解酯或酰胺、和/或其可药用盐：
其中
R为氢、卤素、-Y-C3-C7环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的芳基-C2-C7-链烯基、单-或二-(未取代的或取代的C1-C7-烷基)-氨基或未取代的或取代的-芳基氨基；
A为-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-；
D为碳与其所连接的氮原子之间的键，或者为C(R4R5)；
R2和R3为氢，或者一起形成亚乙基或亚丙基桥，其中任何一个桥中的一个碳原子可以被O、S或NR6替代；
R3和R4为氢或C1-C4-烷基，或者一起形成亚乙基或亚丙基桥，其中任何一个桥中的一个碳原子可以被O、S或NR6替代；
或者R2和R3之一为氢且R4和R5之一为氢，而R2和R3中的另一个与R4和R5中的另一个一起形成亚乙基桥(其中的碳原子之一可以被O、S或NR6替代)或亚甲基桥，
前提是在式(IA)或(IB)化合物中必须存在至少一个所述桥并且所述桥由R2和R3形成、R4和R5形成，或者由R2或R3与R4或R5形成，由此R2、R3、R4和R5中不超过两个为氢或C1-C4-烷基；
R6为氢、烷基、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、未取代的或取代的芳基-C1-C7-烷基或酰基，
X为CH或N；且
Y为O、S或NR7，其中R7为氢、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的芳基-C1-C7-烷基、未取代的或取代的饱和的杂环基或未取代的或取代的杂环基-C1-C7-烷基。
另一方面，本发明涉及式(IA)或(IB)化合物、其药用可裂解酯或酰胺、和/或其可药用盐：
其中
R为氢、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的芳基-C2-C7-链烯基、单-或二-(未取代的或取代的C1-C7-烷基)-氨基或未取代的或取代的-芳基氨基；
A为-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-；
D为碳与其所连接的氮原子之间的键，或者为C(R4R5)；
R2和R3为氢，或者一起形成亚乙基或亚丙基桥，其中任何一个桥中的一个碳原子可以被O、S或NR6替代；
R3和R4为氢或C1-C4-烷基，或者一起形成亚乙基或亚丙基桥，其中任何一个桥中的一个碳原子可以被O、S或NR6替代；
或者R2和R3之一为氢且R4和R5之一为氢，而R2和R3中的另一个与R4和R5中的另一个一起形成亚乙基桥(其中碳原子之一可以被O、S或NR6替代)或亚甲基桥，
前提是在式(IA)或(IB)化合物中必须存在至少一个所述桥并且所述桥由R2和R3、R4和R5形成，或者由R2或R3与R4或R5形成，由此R2、R3、R4和R5中不超过两个为氢或C1-C4-烷基；
R6为氢、烷基、未取代的或取代的芳基-C1-C7-烷基或酰基，
X为CH或N；且
Y为O、S，或特别为NR7，其中R7为氢、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的芳基-C1-C7-烷基、未取代的或取代的饱和的杂环基或未取代的或取代的杂环基-C1-C7-烷基。
为避免出现歧义，下面所列出的术语在整个本说明书和权利要求中应当理解为具有下列意义：
在本申请中，含氧取代基(例如烷氧基、链烯基氧基、炔基氧基、羰基等)应当包括作为其替代的含硫同系物，例如硫烷基、烷基-硫烷基、硫代链烯基、链烯基-硫烷基、硫炔基、硫羰基、磺酰基、磺酰基氧基等。
卤代或卤素代表氯、氟、溴或碘。
当涉及有机基团或化合物时，术语“低级”(或C1-C7)是指具有至多并包括7个碳原子(优选至多并包括4个碳原子)的支链或非支链的化合物或基团。
未取代的或取代的芳基通常为具有6-28个(特别是6-18个)环碳原子的芳基，可以是单-、双-、三-或四环，例如苯基、茚基、萘基或芴基，它是未取代的或被被一或多个(特别是至多3个)独立选自下列基团的取代基所取代：未取代的或取代的苯基，例如4-氟苯基；未取代的或取代的苯基氧基，例如2，4-二氟苯氧基；未取代的或取代的饱和的杂环基，例如1-吗啉基、4-烷基-哌嗪-1-基或1-哌啶基；C1-C7-烷基，例如甲基；卤代-C1-C7-烷基，例如三氟甲基或溴代甲基；羟基-C1-C7-烷基，特别是3-羟基-3-甲基-丁基；氨基-C1-C7-烷基，特别是3-氨基-3-甲基-丁基；单-或二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基；饱和的杂环基-C1-C7-烷基，例如吡咯烷基-C1-C7-烷基，特别是吡咯烷子基-甲基；咪唑烷基-C1-C7-烷基，特别是咪唑烷子基(imidazolidino)-C1-C7-烷基；吡唑烷基-C1-C7-烷基，特别是吡唑烷-1-基-C1-C7-烷基；哌啶基-C1-C7-烷基，特别是哌啶子基-甲基或2-哌啶子基-乙基；(未取代的或C1-C7-烷基取代的哌嗪子基)-C1-C7-烷基，特别是4-甲基哌嗪-1-基-甲基或-乙基；吗啉基-C1-C7-烷基，特别是吗啉代-甲基或2-吗啉代-乙基；硫代吗啉基-C1-C7-烷基，特别是硫代吗啉代-甲基或2-硫代吗啉代-乙基；S-氧代-硫代吗啉基-C1-C7-烷基，特别是S-氧代-硫代吗啉代-甲基或2-S-氧代-硫代吗啉代-乙基；或S，S-二氧代-硫代吗啉基-C1-C7-烷基，特别是S，S-二-硫代吗啉代-甲基或2-S，S-二-硫代吗啉代-乙基；C2-C7-链烯基；C6-C10-芳基-C2-C7-链烯基，例如(E，Z)-或优选(E)-或(Z)-苯乙烯基；C2-C7-炔基；氨基-C3-C7-炔基，特别是3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基；羟基-C3-C7-炔基，特别是3-羟基-3-甲基丁-1-炔基；卤代，特别是氟代、氯代或溴代；羟基；C1-C7-烷氧基，特别是甲氧基或异丙氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，特别是2-甲氧基-乙氧基；卤代-C1-C7-烷氧基，特别是三氟甲氧基；饱和的杂环基-C1-C7-烷氧基，优选吡咯烷基-C1-C7-烷氧基，特别是吡咯烷子基-甲氧基；咪唑烷基-C1-C7-烷氧基，特别是咪唑烷子基-C1-C7-烷氧基；吡唑烷基-C1-C7-烷氧基，特别是吡唑烷-1-基-C1-C7-烷氧基；哌啶基-C1-C7-烷氧基，特别是哌啶子基-甲氧基或2-哌啶子基-乙氧基；(未取代的或C1-C7-烷基-取代的哌嗪子基)-C1-C7-烷氧基，特别是4-甲基哌嗪-1-基-甲氧基或2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙氧基；吗啉基-C1-C7-烷氧基，特别是吗啉代-甲氧基或2-吗啉代-乙氧基；硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基，特别是硫代吗啉代-甲氧基或2-硫代吗啉代-乙氧基；S-氧代-硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基，特别是S-氧代-硫代吗啉代-甲氧基或2-S-氧代-硫代吗啉代-乙氧基，或S，S-二氧代-硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基，特别是S，S-二-硫代吗啉代-甲氧基或2-S，S-二-硫代吗啉代-乙氧基；单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基，特别是二甲基氨基-乙氧基；C1-C7-亚烷二氧基，特别是亚乙二氧基，特别是与两个与相邻的芳基环原子连接的氧原子一起；氨基；单-或二-(C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；甲酰基；羧基；C1-C7-烷氧基羰基；芳基-C1-C7-烷氧基羰基，特别是苯基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基甲酰基；单-或二-(C1-C7-烷基、不饱和的杂环基-C1-C7-烷基和/或芳基-C1-C7-烷基，特别是苯基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基；磺酰基(-S(O)2-OH)；氨磺酰基；单-或二-(C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨磺酰基；硝基；酰基和氰基。
特别的是，未取代的或取代的芳基优选为具有6-18个(更优选6-14个)环碳原子的芳基，它可以是单-、双-、三-或四环，特别是例如苯基、茚基、萘基或芴基，它是未取代的或被一或多个(特别是至多三个)独立选自下列基团的取代基取代：C1-C7-烷基；卤代-C1-C7-烷基，例如三氟甲基或溴代甲基；羟基-C1-C7-烷基，特别是3-羟基-3-甲基-丁基；氨基-C1-C7-烷基，特别是3-氨基-3-甲基-丁基；或饱和的杂环基-C1-C7-烷基，例如吡咯烷基-C1-C7-烷基，特别是吡咯烷子基-甲基；咪唑烷基-C1-C7-烷基，特别是咪唑烷子基-C1-C7-烷基；吡唑烷基-C1-C7-烷基，特别是吡唑烷-1-基-C1-C7-烷基；哌啶基-C1-C7-烷基，特别是哌啶子基-甲基或2-哌啶子基-乙基；(未取代的或C1-C7-烷基-取代的哌嗪子基)-C1-C7-烷基，特别是4-甲基哌嗪-1-基-甲基或-乙基；吗啉基-C1-C7-烷基，特别是吗啉代-甲基或2-吗啉代-乙基；硫代吗啉基-C1-C7-烷基，特别是硫代吗啉代-甲基或2-硫代吗啉代-乙基；S-氧代-硫代吗啉基-C1-C7-烷基，特别是S-氧代-硫代吗啉代-甲基或2-S-氧代-硫代吗啉代-乙基；或S，S-二氧代-硫代吗啉基-C1-C7-烷基，特别是S，S-二-硫代吗啉代-甲基或2-S，S-二-硫代吗啉代-乙基；C2-C7-链烯基；C6-C10-芳基-C2-C7-链烯基，例如(E，Z)-或优选(E)-或(Z)-苯乙烯基；C2-C7-炔基；氨基-C3-C7-炔基，特别是3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基；羟基-C3-C7-炔基，特别是3-羟基-3-甲基丁-1-炔基；卤代，特别是氟代、氯代或溴代；羟基；C1-C7-烷氧基，特别是甲氧基或异丙氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，特别是2-甲氧基-乙氧基；卤代-C1-C7-烷氧基，特别是三氟甲氧基；饱和的杂环基-C1-C7-烷氧基，优选吡咯烷基-C1-C7-烷氧基，特别是吡咯烷子基-甲氧基；咪唑烷基-C1-C7-烷氧基，特别是咪唑烷子基-C1-C7-烷氧基；吡唑烷基-C1-C7-烷氧基，特别是吡唑烷-1-基-C1-C7-烷氧基；哌啶基-C1-C7-烷氧基，特别是哌啶子基-甲氧基或2-哌啶子基-乙氧基；(未取代的或C1-C7-烷基-取代的哌嗪子基)-C1-C7-烷氧基，特别是4-甲基哌嗪-1-基-甲氧基或2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙氧基；吗啉基-C1-C7-烷氧基，特别是吗啉代-甲氧基或2-吗啉代-乙氧基；硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基，特别是硫代吗啉代-甲氧基或2-硫代吗啉代-乙氧基；S-氧代-硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基，特别是S-氧代-硫代吗啉代-甲氧基或2-S-氧代-硫代吗啉代-乙氧基；或S，S-二氧代-硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基，特别是S，S-二-硫代吗啉代-甲氧基或2-S，S-二-硫代吗啉代-乙氧基；C1-C7-亚烷二氧基，特别是与两个与相邻的芳基环原子连接的氧原子一起；氨基；单-或二-(C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；羧基；C1-C7-烷氧基羰基，特别是苯基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基甲酰基；单-或二-(C1-C7-烷基，和/或，特别是苯基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基；磺酰基(-S(O)2-OH)；氨磺酰基；单-或二-(C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨磺酰基；硝基和氰基。
在更优选的实施方案中，R(芳基或杂环基)上任选的取代基可以是一或多个(特别是至多三个)独立选自下列的基团：卤代-C1-C7-烷基，例如三氟甲基或溴代甲基；羟基-C1-C7-烷基，特别是3-羟基-3-甲基-丁基；氨基-C1-C7-烷基，特别是3-氨基-3-甲基-丁基；吡咯烷基-C1-C7-烷基，特别是吡咯烷子基-甲基；咪唑烷基-C1-C7-烷基，特别是咪唑烷子基-C1-C7-烷基；哌啶基-C1-C7-烷基，特别是哌啶子基-甲基或2-哌啶子基-乙基；(未取代的或C1-C7-烷基-取代的哌嗪子基)-C1-C7-烷基，特别是4-甲基哌嗪-1-基-甲基或-乙基；C6-C10-芳基-C2-C7-链烯基，例如(E，Z)-或优选(E)-或(Z)-苯乙烯基；氨基-C3-C7-炔基，特别是3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基；羟基-C3-C7-炔基，特别是3-羟基-3-甲基丁-1-炔基；卤代，特别是氟代、氯代或溴代；C1-C7-烷氧基，特别是甲氧基或异丙氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，特别是2-甲氧基-乙氧基；卤代-C1-C7-烷氧基，特别是三氟甲氧基；吡咯烷基-C1-C7-烷氧基，特别是吡咯烷子基-甲氧基；咪唑烷基-C1-C7-烷氧基，特别是咪唑烷子基-C1-C7-烷氧基；哌啶基-C1-C7-烷氧基，特别是哌啶子基-甲氧基或2-哌啶子基-乙氧基；(未取代的或C1-C7-烷基-取代的哌嗪子基)-C1-C7-烷氧基，特别是4-甲基哌嗪-1-基-甲氧基或2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙氧基；C1-C7-亚烷二氧基，特别是与两个与相邻的芳基环原子连接的氧原子一起；氨基；氨基甲酰基；硝基和氰基。
未取代的或取代的杂环基优选为具有3-24个(更优选3-20个)环原子的单-或多环，特别是单环、双环或三环，其中所述环原子中的一个或多个(特别是一个、两个、三个或四个)为相互独立选自N、O和S的杂原子，所述环为饱和的，例如选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基和S，S-二氧代硫代吗啉基；或者所述环为部分不饱和的或不饱和的(＝在环中携有最多可能的共轭双键数)，例如选自：吡咯基、咪唑基、吡唑基、吲唑基、嘌呤基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、2，3-二氮杂萘基、二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、中氮茚基、咔唑基、β-咔啉基、吖啶基、菲啶基、吩嗪基、邻二氮杂菲基、萘嵌间二氮杂苯基、呋喃基、噻吩基(＝噻吩基)、2H-或4H-吡喃基或-噻喃基、噁唑基、噻唑基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、苯并呋喃基、2H-苯并[1，4]噁嗪基、异苯并呋喃基、2H-色烯基、2H-硫代色烯基、噻蒽基、呫吨基、啡噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基和吩噻嗪基；其中杂环基为未取代的或者为被一或多个(优选一至三个)独立选自取代的芳基中所述的取代基所取代的，特别是选自：C1-C7-烷氧基，例如甲氧基或异丙氧基；C1-C7-烷基，例如甲基；羟基-C1-C7-烷基，例如羟基-乙基；酰基，例如乙酰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，例如2-甲氧基乙氧基；卤代，例如氟代或氯代；氨基；单-或二-C1-C7-烷基-氨基和羟基；更特别选自：C1-C7-烷氧基，例如甲氧基或异丙氧基；和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，例如2-甲氧基乙氧基。
单-或二-(未取代的或取代的C1-C7-烷基)-氨基优选为被一个或两个选自下列的基团取代的氨基：C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-或单-或二-(C1-C7-烷基和/或C6-C10-芳基-C1-C7-烷基)或被一或多个(例如至多三个)选自取代的芳基中所述的取代基取代的C1-C7-烷基。
在未取代的或取代的-芳基氨基中，未取代的或取代的芳基优选如上文所定义。
A为-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-，更优选为-CH2-CH2-。
如果D为其所连接的碳原子和氮原子之间的键，那么包含D的环具有5个环原子。
如果R2和R3一起形成亚乙基或亚丙基桥，其中任何一个桥中的一个碳原子可以被O、S或NR6替代，那么R2和R3与结合的碳原子一起形成3-至4-元环。
如果R3和R4一起形成亚乙基或亚丙基桥，其中任何一个桥中的一个碳原子可以被O、S或NR6替代，那么R3和R4与结合的碳原子一起形成3-至4-元环。
如果R2和R3之一为氢且R4和R5之一为氢，而R2和R3中的另一个与R4和R5中的另一个一起形成其中一个碳原子可以被O、S或NR6替代的亚乙基或者形成亚甲基桥，那么R2或R3与R4或R5与它们所连接的两个碳原子一起形成3-至4-元环。
前提是至少一个环是由R2和R3、R4和R5形成，或者由R2或R3与R4或R5形成，由此R2、R3、R4和R5中不超过两个为氢或C1-C4-烷基，是指至少一个稠环或螺环必须由这些取代基和与这些取代基连接的碳原子形成。
烷基可以为支链、直链或环状，优选为C1-C20-烷基，更优选为C1-C7-烷基(低级烷基)。C1-C7烷基代表例如：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基或2，2-二甲基丙基。在取代的烷基中，该烷基可以被一或多个(例如至多三个)芳基中所述的取代基取代，特别是被羟基取代。
未取代的或取代的芳基-C1-C7-烷基为被如上文所定义的未取代的或取代的芳基取代的C1-C7-烷基，优选被苄基取代。
环烷基代表具有3-12个环原子(优选3-8个环原子，所以称为C3-C8-环烷基)的环状烃。环烷基代表例如：环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基可任选被一或多个独立选自取代的芳基中所述的取代基取代，特别是羟基，例如在(R，S)-优选(R)-或(S)-型的情况下。在R7的情况下，环烷基优选为环己基或环戊基，每一个均为未取代的或者优选被羟基取代。
酰基优选为有机酸(特别是羧酸或磺酸)的残基，它特别为C1-C7-链烷酰基，优选乙酰基，C1-C7-烷磺酰基，苯甲酰基，萘酰基，C1-C7-烷氧基羰基，优选叔-丁氧基羰基或C6-C10-芳基-C1-C7-烷氧基羰基，例如苄氧基基羰基。
未取代的或取代的饱和的杂环基优选为如上文所定义的未取代的或取代的杂环基，为未取代的或被一或多个(特别是至多三个)独立选自上文取代的芳基中所述的取代基所取代。
在未取代的或取代的杂环基-C1-C7-烷基中，未取代的或取代的杂环基优选如上文所定义，它是未取代的或者被一或多个(特别是至多三个)独立选自上文取代的芳基中所述的取代基所取代，其中-C1-C7-烷基优选为-甲基。
其药用可裂解酯或酰胺、和/或其可药用盐是指可以以游离形式、盐、游离形式和盐的混合物或者以生理学上可裂解酯(如果存在，具有酯化的羟基取代基)或酰胺形式(如果存在，具有酰化的氨基或亚氨基)存在的化合物，它也可以是游离和/或盐形式。
可药用的盐是指能够保持本发明化合物的生物学效力和特性的盐，它们不是生物学上不接受的盐。在多种情况下，由于氨基和/或羧基或与其类似的基团的存在，本发明化合物能够形成酸和/或碱盐。可药用的酸加成盐可以采用无机酸和有机酸形成，例如，乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、hibenzate、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐(pamoate)、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可以形成盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以形成盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可药用的碱加成盐可以采用无机和有机碱形成。采用盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的为铵、钾、钠、钙和镁盐。可以形成盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺和乙醇胺。本发明的可药用盐可以通过常规化学方法自母体化合物的碱性或酸性部分合成。一般而言，此类盐可以通过使得这些化合物的游离酸形式与化学计量等量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应而制备，或者通过使得这些化合物的游离碱形式与化学计量等量的适当的酸反应而制备。此类反应通常在水或有机溶剂或者它们两者的混合物中进行。但是从实用的角度而言，通常优选非水性介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
本发明包括所有可药用的同位素标记的本发明化合物，即式(IA)或(IB)化合物，其中一或多个原子被具有相同原子序数但是原子质量或质量数与自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子所代替。
本发明化合物中适当包含的同位素的实例包括氢同位素，例如2H和3H；碳同位素，例如11C、13C和14C；氯同位素，例如36Cl；氟同位素，例如18F；碘同位素，例如123I和125I；氮同位素，例如13N和15N；氧同位素，例如15O、17O和18O；磷同位素，例如32P；硫同位素，例如35S。
较重的同位素(例如重氢，即2H)的置换可以提供由较好的代谢稳定性所产生的某些治疗优势，例如，体内半衰期增加或者降低剂量需求，因而在某些情况下可以优选这些同位素。
同位素标记的本发明化合物，即式(IA)或(IB)化合物，通常可以通过本领域技术人员所已知的常规技术制备，或者通过所附实施例和制备章节中所述类似方法制备，采用适当的同位素标记的试剂代替前述未标记试剂。
本文中使用的术语“可药用的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣料、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗成分、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等物质及其组合，它们都是本领域技术人员所熟知的(参见，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company，1990，第1289-1329页)。除了与活性成分不相容的任何常规载体外，可以考虑所有其他常规载体在治疗或药用组合物中的用途。
只要当提及式IA或IB化合物或本发明化合物时，它应当包括任何一或多种这些形式。
可药用酯优选前药酯衍生物，它在生理学条件下可以通过溶剂分解或裂解转化为相应的含有游离羟基的本发明成分。适当的可药用前药酯是那些衍生自羧酸、碳酸单酯或氨基甲酸的酯，优选的酯衍生自任选取代的低级烷酸或芳基羧酸。
特别的是，本发明涉及工作实施例中所述化合物，它们可以选自下列式(IA)或(IB)化合物、其可药用酯或酰胺、和/或其可药用盐：
2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺，
2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-((E)-苯乙烯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺，
2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺，
2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[4-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯基]-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[4-(3-氨基-3-甲基-丁基)-苯基]-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-((E)-苯乙烯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺，
2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[4-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯基]-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[4-(3-羟基-3-甲基-丁基)-苯基]-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-((E)-苯乙烯基)-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(1-乙酰基-3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-[4-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯基]-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-[4-(3-氨基-3-甲基-丁基)-苯基]-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺，
2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
和2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺，
或在实施例中提及的并归于式IA或IB的任何其它化合物，
或也可以选自9-氯代甲基-9-羟基甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-5，6，8，9，10，11-六氢-1，3，8，11-四氮杂-苯并[a]芴-7-酮或
9-氯代甲基-2-(3-氟-苯基)-9-羟基甲基-5，6，8，9，10，11-六氢-1，3，8，11-四氮杂-苯并[a]芴-7-酮，
或2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺。
本发明另一方面分别提供了式(IA)或(IB)化合物、其药用可裂解酯或酰胺、和/或其可药用盐、在动物特别是人体的诊断或治疗或预防中的用途，更特别是下面所述的疾病或病症。
本发明另一方面分别提供了式(IA)或(IB)化合物、其药用可裂解酯或酰胺、和/或其可药用盐在生产用于治疗自身免疫性疾病或病症的药物中的用途。
本发明另一方面分别提供了式(IA)或(IB)化合物、其药用可裂解酯或酰胺、和/或其可药用盐在治疗细胞因子介导的例如TNFα介导的和/或与MK2有关的病症中的用途。
本发明另一方面提供了治疗细胞因子介导的例如TNFα介导的和/或与MK2有关的病症的方法，该方法包括分别给予需要此类治疗的患者有效量的式(IA)或(IB)化合物、其药用可裂解酯或酰胺、和/或其可药用盐。
本发明另一方面提供了药用组合物，它分别包含式(IA)或(IB)化合物、其药用可裂解酯或酰胺、和/或其可药用盐以及一或多种可药用的赋形剂、稀释剂或载体，在本文中它们统称为载体物质。
在下面的生产方法的描述中，包括原料以及中间体的描述中，除非另外说明，如果存在的话，R、R2、R3、D、R4、R5、X、R6、R7、Y和A如上面式IA或IB化合物所定义，特别是优选的定义。
另一方面，本发明分别提供了制备式(IA)或(IB)化合物、其药用可裂解酯或酰胺、和/或其可药用盐的方法，它包括：
a)当制备其中X为CH且其它基团如式IA化合物所定义的式(IA)化合物时，在偶合条件下、催化剂存在下，使式IIA化合物：
其中LG为离去基团且A、Y、R2、R3和D如式IA化合物所定义，
与式III化合物反应：
R-B(Ra)2 (III)
其中R如式IA化合物所定义，且Ra为羟基或C1-C7-烷氧基，或者两个Ra基团一起形成未取代的或被至多4个C1-C4-烷基取代的C2-C4-亚烷基桥；或者
b)当生产其中A为-CH2-或-CH2-CH2-且X为N的式IB化合物时，使式IV化合物：
其中R如式IB化合物所定义，Hal为卤代且A＊为-CH2-或-CH2-CH2-，
与式V化合物反应：
其中PG为保护基团(例如叔-丁氧基羰基)且R2、R3和D如式IB化合物所定义，该反应在下式VI的胺或其盐存在下进行：
R7-NH2 (VI)
其中R7如式I化合物所定义，
并除去保护基团PG，或
c)当生产式IB化合物时，使式VII化合物脱保护：
其中R、A、Y、R2、R3和D如式IB化合物所定义并且PG＊为氨基保护基团(例如叔-丁氧基羰基)，
其中在变通方法a)、b)和c)中所提及的原料中，可以存在在适当的阶段除去的保护基团；
并且，如果需要，可以将获得的游离的式(IA)或(IB)化合物分别转化为其药用可裂解酯或酰胺、和/或其可药用盐，可以将获得的盐转化为游离化合物或不同的盐，和/或转化为不同的式IA或IB化合物，如果需要，将式(IA)或(IB)化合物的异构体分离为其异构体。
当涉及a)项下的反应时，离去基团LG优选低级链烷磺酰基氧基，或更优选卤素，特别是氯或溴，偶合反应在Suzuki或Suzuki-Miyaura或类似反应条件下进行，例如采用适当的溶剂，例如醇，如1-丙醇，醚，如四氢呋喃，二甲基甲酰胺或二乙基甲酰胺，二甲基-或二乙基乙酰胺，二甲氧基乙炔，环烃，例如甲苯，卤代烷烃，例如二氯代甲烷，或者两种或多种此类溶剂与任选的水的混合物，在贵金属交联偶合催化剂存在下，例如钯(II)复合物，例如二(三苯膦)二氯化钯(II)或[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)(例如为二氯甲烷复合物)，在碱存在下，例如碳酸钾，碱金属-C1-C7-链烷酸盐，例如乙酸钠或钾，氢氧化钠或碳酸钠，优选的温度范围为70-160℃之间等；或者根据其它优选的方法，在环醚溶剂(例如四氢呋喃)中，有或无水存在，在交联偶合催化剂存在下，例如贵金属催化剂，例如钯(0)复合物，例如三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)，或者在作为前体的二亚苯甲酰基丙酮钯存在下，其中在适当的配体存在下使用，例如2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(SPhos)或2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(P1)，在碱存在下，例如上述碱或者磷酸钾或钠，优选的温度范围为80-160℃；如果需要，可以加入其它或另外的催化剂，例如Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2，或者可以采用催化剂的混合物。
变通方法b)项下的反应可以优选在适当的溶剂(例如醇，如甲醇或乙醇)存在下、于优选的温度(例如0-50℃的范围)下进行。
c)项下的脱保护可以根据标准方法进行。例如，作为氨基保护基团的叔-丁氧基羰基可以在实施例11、13和14中所述的条件下除去。
通常，保护基团、其引入及其除去在本领域中是众所周知的，例如描述于T.W.Greene，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)”，第3版，Wiley，纽约1999或类似的教科书或出版物中。
如果适当的话，反应可以在密闭容器中在压力下进行，加热可以通过微波进行。
游离形式的式(IA)或(IB)化合物(本文中也称为“本发明化合物”)可以根据常规方法转化为盐形式，反之亦然。
本发明化合物可以根据常规方法自反应混合物中回收并纯化。异构体(例如对映异构体)可以根据常规方法获得，例如通过分步结晶获得，或者通过不对称合成自相应的不对称取代的例如光学活性原料获得。
在根据任何一种变通方法a)、b)或c)所获得的式IA或IB化合物的可能的转化过程中，氨基-或羟基-C3-C7-炔基可以通过还原反应采用适当的还原剂转化为相应的氨基-或羟基-C3-C7-烷基，优选在催化剂存在下的氢或者通过转移氢化反应(例如采用甲酸铵)，在贵金属催化剂(特别是钯，优选钯炭)存在下的booth变通方法，优选在适当的溶剂(例如醇，如甲醇或乙醇)中、优选在室温和该反应混合物的回流温度(回流下)之间进行反应。
例如，在熔融状态(例如100-210℃)下，通过采用吡啶盐形式(例如吡啶HCl)，可以将C1-C7-烷氧基取代基(例如作为式IA或IB的R部分)转化为羟基。
在适当的溶剂(例如醚，如四氢呋喃)中，例如在碱(例如碳酸钠)存在下，例如在实施例给定的温度下，通过与能够引入R6的酰卤或酸酐或活化的酯(例如R6-Cl)的反应，可以将氢R6转化为酰基R6。
在有或无溶剂存在下(例如采用式VI化合物自身和/或醇如丙醇)，在有或无碱(例如氢氧化钠)存在下，在升高的温度(例如100-160℃的范围内)下，通过例如与上述式VI化合物反应，可以将式IA或IB化合物中的Y＝O或S转化为Y＝NR7。
在有或无溶剂存在下(例如采用式VI化合物自身)，在升高的温度(例如100-160℃的范围内)下，通过例如与上述式VI化合物反应，可以将式IA或IB化合物中的Y＝NR7转化为Y＝O或S。
另一方面，本发明提供了组合产品，它包含权利要求1-6中任一项的化合物以及与之组合使用的一或多种选自下列的成分：抗IL-1药物、抗细胞因子和抗细胞因子受体药物、B-细胞和T-细胞调节药物、疾病调节抗风湿药物(DMARDs)、金盐、青霉胺、羟基氯喹和氯喹、咪唑硫嘌呤、糖皮质激素类、非甾体抗炎药(NSAIDs)、选择性COX-2抑制剂、能够调节免疫细胞迁移的药物、趋化因子受体拮抗剂、粘附分子调节剂，它们可以同时、分别或按顺序给药，例如以固定组合产品的形式给药和/或作为试剂套盒给药。
本发明还涉及如上所述或者特别是下述的式IA化合物或式IB化合物或其可药用盐。
本发明也涉及实施例中所示任何一种式IA或IB化合物或其可药用盐。
本发明也涉及权利要求中的实施方案，它们也包含在说明书中作为参考。
原料可以根据下面流程1-6中所示合成，或者根据实施例中特别描述的方法或类似的方法合成。例如，式II化合物可以根据下面流程2中化合物5所示获得，式IV化合物可以根据下面流程4中式15化合物所示获得。
其它原料可以获自商业，可以根据实施例中所述方法或其类似方法获得，根据本领域中已知方法获得和/或根据类似方法获得。
新的原料和中间体，其游离形式、盐形式、未保护形式和/或保护形式，也构成了本发明的一部分。
本发明成分可以根据下面所述方法制备，它们用于说明本发明而非限定其范围：
如果没有给出反应温度，则反应在约室温下进行。溶剂的相对份额(例如在洗脱剂等中)以体积份数表示(v/v)。
实验方法
缩写
Ac 乙酰基
AcOH 乙酸
Boc 叔-丁氧基羰基
brine 于室温下在水中饱和的氯化钠溶液
tBu 叔-丁基
CH2Cl2 二氯甲烷
conc. 浓的
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
dppf (二苯基膦基)二茂铁
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 醇
HClconc 浓盐酸(37％的水溶液)
Me 甲基
MeOH 甲醇
Meldrum’s酸 2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮
min，min. 分钟
MS 质谱
Na2SO4 硫酸钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NEt3 三乙胺
NH3 氨
NH3conc 浓氨水(25％的水溶液)
NMR 核磁共振
OAc 乙酸酯
PPh3 三苯膦
SiO2 二氧化硅
TBME 叔-丁基甲基醚
THF 四氢呋喃
注意：在实施例中称为“副产物”的化合物在实验系统中也有活性，因此也构成本发明的一部分。
中间体2和3的合成描述于流程1。首先将3-氯代-5，6，7，8-四氢-异喹啉1转化为其肟衍生物，水解后将其转化为需要的酮2。通过溴化获得溴代酮3。
在下列反应流程中，A、X、D、Y、R、R2、R3、R4、R5和R7(在某些结构式中也表示为R7)如式I化合物所定义。
流程1
使得溴代酮3与哌啶-2，4-二酮衍生物和乙酸铵或胺R7-NH2(优选为乙酸盐形式)在MeOH中反应，获得需要的产物4和6(流程2)。通过Suzuki偶合反应获得产物5和7。
流程2
采用哌啶-2，4-二酮在NaOAc中处理3，随后采用H2SO4脱水，获得5，8，9，10-四氢-6H-11-氧杂-3，8-二氮杂-苯并[a]芴-7-酮或类似物8(流程3)。在升高的温度下，采用伯胺R7-NH2处理8或10，获得11。采用8和10进行Suzuki偶合反应，获得10和11。
流程3
或者，对于其中X为N的式I化合物而言，使脒12和6-[1-二甲基氨基-亚甲-(E)-基]-2-乙氧基-环己-2-烯酮类似物13与烯醇醚(enolether)14反应，水解后获得酮15(流程4)。
流程4
通过溴化获得溴代酮16。使得后者与哌啶-2，4-二酮或吡咯烷-2，4-二酮化合物和R7-NH2(优选乙酸盐形式)在MeOH中反应，得到四环产物17。或者，使酮15脱质子并使阴离子与草酸二乙酯反应，获得二酮18。将后者与肼缩合，获得三环4，5-二氢-2H-1，2，7，9-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸乙酯或类似物19。例如采用例如式Boc-NH-D-C(R2)(R3)-Br的胺进行N-烷基化，获得20，将其去保护并内酰胺化(lactamisation)后获得21(流程5)。
流程5
或者，将酮2脱质子并使阴离子与草酸二乙酯反应，获得二酮22(流程6)。将后者与肼缩合，获得三环8-氯代-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸乙酯或类似物23。采用例如Boc-NH-C(R2)(R3)-D-Br进行N-烷基化，通过去保护和内酰胺化获得26。通过Suzuki偶合反应获得5，6，9，10-四氢-8H-3，8，10a，11-四氮杂-苯并[a ]芴-7-酮或类似物25。
流程6
实验
实施例1：2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
将在1-丙醇(4ml)中的2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(80mg；0.26mmol)、3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(149mg；0.53mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(56mg；0.08mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(8.7mg；0.001mmol)、PPh3(70mg；0.26mmol)和2N Na2CO3(0.8ml；1.6mmol)于150℃微波20分钟。过滤该反应混合物，经色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH/NH3conc95∶5∶1)，得到棕色树脂状物，用MeOH研磨，得到目标化合物，为黄色结晶。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：11.20(s，1H)；8.83(d，1H)；8.42(s，1H)；8.37(d，1H)；8.03(s，1H)；7.93(dd，1H)；7.13(s，1H)；4.29(dd，2H)；3.73(dd，2H)；3.35(s，3H)；3.28(d，2H)；2.95(m，2H)；2.89(m，2H)；1.21(dd，2H)；1.07(dd，2H)。MS(m/z)ES+：417(MH+)。
根据下述方法制备原料：
1.a：3-氯代-7，8-二氢-6H-异喹啉-5-酮肟
于室温、搅拌下将溶于THF(65ml)中的3-氯代-5，6，7，8-四氢-异喹啉(Chemische Berichte 1948，81，279)(8.82g；52.6mmol)加至KOtBu(11.78g；105.2mmol)的THF(100ml)溶液中，将红色混浊溶液搅拌12小时，然后冷却至0℃，滴加亚硝酸叔-丁酯(18.7ml；157.8mmol)，于室温搅拌反应混合物4小时，倾至盐水中，用乙酸乙酯萃取反应混合物三次，合并有机相，经Na2SO4干燥，蒸发至干，得到所需的产物，为浅棕色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：11.83(s，1H)；8.28(s，1H)；7.66(s，1H)；2.72(m，2H)；2.66(m，2H)；1.77(m，2H)。MS(m/z)ES+：(197，MH+)。
1.b：3-氯代-7，8-二氢-6H-异喹啉-5-酮
将溶于丙酮(105ml)和HClconc(105ml)中的3-氯代-7，8-二氢-6H-异喹啉-5-酮肟(9.10g；46.3mmol)于60℃加热1小时。将反应混合物倾至2NNa2CO3中，用萃取乙酸乙酯三次，合并有机相，经Na2SO4干燥，蒸发至干。色谱(SiO2；己烷/丙酮85∶15)，得到所需的酮，为淡黄色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.57(s，1H)；7.66(s，1H)；2.96(m，2H)；2.71(m，2H)；2.10(m，2H)。MS(m/z)ES+：182(MH+)。
1.c：6-溴-3-氯代-7，8-二氢-6H-异喹啉-5-酮
将3-氯代-7，8-二氢-6H-异喹啉-5-酮(4.5g；24.78mmol)溶于48％HBr中，于搅拌下与在AcOH(27ml)中的Br2(3.96g；24.78mmol)混合，于室温下30min后，将该反应混合物倾至2N Na2CO3中，用TBME萃取三次，合并有机相，经Na2SO4干燥，蒸发至干，得到溴代酮，为淡棕色结晶，该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
1.d：2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
将6-溴-3-氯代-7，8-二氢-6H-异喹啉-5-酮(200mg；0.77mmol)和5-氮杂-螺[2.5]辛-6，8-二酮(230mg；1.1mmol)(WO 2005014572，WO 2005013986)与乙酸铵(178mg；2.3mmol)一起在MeOH(5ml)回流1小时，于室温下保持12小时。再回流2小时后，蒸发该反应混合物，溶于CH2Cl2中，过滤，经色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH/NH3conc96∶4∶0.5＞93∶7∶1)，得到所述目标化合物，为淡黄色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：11.29(s，1H)；8.11(s，1H)；7.45(s，1H)；7.15(s，1H)；3.26(d，2H)；2.92(bt，2H)；2.82(bt，2H)；1.19(m，2H)；1.04(m，2H)。
MS(m/z)ES+：(300，MH+)。
1.e：5-溴-3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶
将2-甲氧基乙醇(2.7ml；33.8mmol)滴加至NaH(55％悬浮液；1.62g；37.14mmol)的DMF(60ml)悬浮液中，搅拌30分钟后，加入3，5-二溴吡啶(4.0g；16.88mmol)，将混合物加热至50℃1小时。将该反应混合物倾至水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，Na2SO4干燥，蒸发至干。色谱(SiO2；己烷/丙酮85∶15)，得到目标化合物，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.31(d，1H)；8.28(d，1H)；7.73(t，1H)；4.23(dd，2H)；3.67(dd，2H)；3.32(s，3H)。MS(m/z)ES+：232，234(MH+)。
1.f：3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
将在DMF(240ml)中的5-溴-3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶(6.7g；28.9mmol)、双戊酰二硼(8.8g；34.7mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(660mg；0.81mmol)和KOAc(8.5g；86.7mmol)加热至160℃20分钟。蒸发该反应混合物，溶于TBME，过滤并再次蒸发，得到目标化合物，为半结晶红棕色固体，该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例2：2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-((E)-苯乙烯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
于150℃，将在1-丙醇(3ml)中的2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(74mg；0.25mmol)、反式-2-苯基乙烯基硼酸(73mg；0.5mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(52mg；0.074mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(8mg；0.01mmol)、PPh3(65mg；0.24mmol)和2NNa2CO3(0.74ml；1.4mmol)微波20分钟，过滤该反应混合物，经色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH/NH3conc95∶5∶1＞92∶8∶1)，得到棕色树脂状物，该物质在MeOH中研磨，得到目标化合物，为黄色结晶。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：11.28(s，1H)；8.32(s，1H)；7.66(d，2H)；7.57(s，1H)；7.54(d，1H)；7.43(dd，2H)；7.34(m，1H)；7.22(d，1H)；7.10(s，1H)；3.28(s，2H)；2.93(m，2H)；2.86(m，2H)；1.23(m，2H)；1.03(m，2H)。MS(m/z)ES+：368(MH+)。
实施例3：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，制备该目标化合物。蒸发反应混合物并经色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH/NH3conc95∶5∶1)，得到棕色泡沫状物，用MeOH研磨，得到目标化合物，为淡绿色结晶。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：11.89(s，1H)；8.85(s，1H)；8.43(s，1H)；8.39(d，1H)；8.05(s，1H)；7.95(s，1H)；7.50(s，1H)；4.30(m，2H)；3.74(m，2H)；3.35(s，3H)；3.04(s，2H)；2.92(m，4H)；2.14(m，2H)；2.07(m，2H)；1.77(m，2H)。MS(m/z)ES+：431(MH+)。
根据下述方法制备原料：
3.a：6，8-二氧代-5-氮杂-螺[3.5]壬-5-甲酸叔-丁酯
于室温下，将在CH2Cl2(120ml)中的(1-叔-丁氧基羰基氨基-环丁基)-乙酸(6g；26mmol)(Eur.J.Med.Chem.34(1999)363)、EDC(7.5g；39mmol)、DMAP(4.8g；39mmol)和米氏酸(Meldrum’s acid)(3.77g；26mmol)搅拌过夜，倾至2N HCl/水(40ml/400ml)中，用CH2Cl2萃取水相两次，合并有机相，Na2SO4干燥，蒸发至干。将橙色残留物溶于乙酸乙酯(200ml)中，回流2.5小时，用己烷(600ml)稀释，经色谱纯化(SiO2；己烷/丙酮92∶8)，得到所述目标化合物，为淡黄色结晶，具有中等纯度，可以直接用于下一步骤。
3.b：2-(1-叔-丁氧基羰基氨基-环丁基甲基-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸二酰亚胺(imide)
将6-溴-3-氯代-7，8-二氢-6H-异喹啉-5-酮(200mg；0.77mmol)、6，8-二氧代-5-氮杂-螺[3.5]壬-5-甲酸叔-丁酯(200mg；0.93mmol)和乙酸铵(120mg；1.5mmol)在MeOH(4ml)中回流1小时，于室温放置过夜，蒸发该反应混合物，溶于TBME中，用0.5N NaOH洗涤，有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干，经色谱纯化(SiO2；丙酮/己烷2∶8)，得到所述目标化合物，为淡灰色结晶。
实施例4：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-((E)-苯乙烯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例2类似的方法制备该目标化合物。蒸发反应混合物，经色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH/NH3conc95∶5∶1＞92∶8∶1)，得到棕色树脂状物，用MeOH研磨，得到目标化合物，为黄色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：11.94(s，1H)；8.32(s，1H)；7.66(d，2H)；7.59(d，1H)；7.55(s，1H)；7.47(s，1H)；7.43(dd，2H)；7.34(dd，1H)；7.22(d，1H)；3.02(s，2H)；2.89(m，4H)；2.14(m，2H)；2.07(m，2H)；1.77(m，2H)。
MS(m/z)ES+：382(MH+)。
实施例5：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[4-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯基]-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺和1，1-二甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-丙-2-炔基胺反应，经色谱纯化(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH3conc96∶4∶0.4)，得到所述目标化合物，为淡黄色结晶，从CH2Cl2/MeOH中结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.62(s，1H)；8.50(s，1H)；8.10(m，3H)；7.49(d，2H)；4.37(s，2H)；3.03(m，4H)；2.11(s，2H)；1.41(s，6H)；0.97(bs，2H)；0.93(bs，2H)。MS(m/z)ES+：424(MH+)。
根据下述方法制备原料：
5.a：(3-氯代-5-氧代-5，6，7，8-四氢-异喹啉-6-基)-氧代-乙酸乙基酯
将钠(253mg；11mmol)逐份加至EtOH(6ml)中，完全溶解后，于室温加入草酸二乙酯(800mg；5.5mmol)，随后加入在EtOH(30ml)中的3-氯代-7，8-二氢-6H-异喹啉-5-酮(1g；5.5mmol)，于室温搅拌该反应混合物3h，倾至1N HCl中，用TBME萃取三次，合并有机相，Na2SO4干燥，蒸发至干，得到所需的产物，为橙色油状物。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.47(s，1H)；7.68(s，1H)；4.29(q，2H)；3.42(bs，1H)；2.86(bt，2H)；2.63(bt，2H)；1.29(t，3H)。
MS(m/z)ES+：282(MH+)。
5.b：8-氯代-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸乙基酯
将在EtOH(15ml)中的(3-氯代-5-氧代-5，6，7，8-四氢-异喹啉-6-基)-氧代-乙酸乙基酯(1.4g；4.8mmol)与H2NNH2 ·H2O(242mg；4.8mmol)混合，回流1小时。于室温放置混合物过夜，得到目标化合物，为淡黄色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.37(s，1H)；7.68(s，1H)；4.36(q，2H)；3.5(bs，1H)；2.99(m，2H)；2.97(m，2H)；1.35(t，3H)。MS(m/z)ES+：278(MH+)。
5.c：2-(1-叔-丁氧基羰基氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸乙基酯
于50℃将在DMF(4ml)中的8-氯代-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸乙基酯(239mg；0.9mmol)用LiOtBu(1N的THF溶液；0.9ml；0.9mmol)处理10分钟，加入在DMF(1ml)中的(1-叔-丁氧基羰基氨基-1-甲磺酰基氧基甲基)-环丙烷(US 4,622,418)(250mg；0.9mmol)，将反应混合物加热至100℃30分钟，将该反应混合物蒸发至干，溶于TBME并用0.5N NaOH洗涤数次，有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干，得到目标化合物，为黄色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.37(s，1H)；7.62(s，1H)；7.04(s，1H)；4.69(s，2H)；4.33(q，2H)；3.02(m，2H)；2.95(m，2H)；1.37(t，3H)；1.35(s，9H)；0.93(m，2H)；0.65(m，2H)。MS(m/z)ES+：447(MH+)。
5.d：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸乙基酯盐酸盐
将2-(1-叔-丁氧基羰基氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸乙基酯(236mg；0.53mmol)溶于HClconc(2ml)中，于室温放置2分钟，蒸发至干并用乙醚研磨，得到目标化合物，为灰白色固体。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.25(bs，2H)；8.39(s，1H)；7.86(s，1H)；4.82(s，2H)；4.35(q，2H)；3.04(m，2H)；2.97(m，2H)；1.36(t，3H)；1.12(m，2H)；1.05(m，2H)。MS(m/z)ES+：347(MH+)。
5.e：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
将2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸乙基酯盐酸盐(220mg；0.57mmol)和Cs2CO3(750mg；2.28mmol)溶于MeOH(12ml)中，搅拌45分钟，过滤形成的沉淀物，用水洗涤，真空干燥，得到目标化合物，为淡黄色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.52(bs，1H)；8.37(s，1H)；7.59(s，1H)；4.37(s，2H)；3.00(m，2H)；2.96(m，2H)；0.95(d，2H)；0.93(d，2H)。MS(m/z)ES+：301(MH+)。
实施例6：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[4-(3-氨基-3-甲基-丁基)-苯基]-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
将溶于MeOH(10ml)中的2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[4-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯基]-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺(45mg；0.10mmol)和甲酸铵(40mg；0.52mmol)与10％Pd/C(20mg)一起回流30分钟。用CH2Cl2稀释该反应混合物，过滤，蒸发并溶于水，通过加入2N NaOH调节pH至10沉淀目标化合物，过滤沉淀物，用水洗涤并干燥，得到目标化合物，为无色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.59(s，1H)；8.50(bs，1H)；8.05(s，1H)；8.00(d，2H)；7.34(d，2H)；4.37(s，2H)；3.03(dd，4H)；2.68(m，2H)；1.61(m，2H)；1.48(bs，2H)；1.09(s，6H)；0.99(bs，2H)；0.94(bs，2H)。MS(m/z)ES+：428(MH+)。
实施例7：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[4-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯基]-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺和2-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-丁-3-炔-2-醇反应，蒸发反应混合物，溶于CH2Cl2/MeOH/NH3conc(90∶10∶1)，经色谱纯化(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH3conc(95∶5∶0.7＞90∶10∶1)，用MeOH研磨后得到目标化合物，为淡黄色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：8.63(s，1H)；8.50(s，1H)；8.13(d，3H)；7.52(d，2H)；5.51(s，1H)；4.37(s，2H)；3.03(m，4H)；1.50(s，6H)；0.97(dd，4H)。MS(m/z)ES+：425(MH+)。
实施例8：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[4-(3-羟基-3-甲基-丁基)-苯基]-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
以与实施例6类似的方法，进行该氢化反应。用CH2Cl2稀释混合物，过滤，蒸发并用水洗涤，得到目标化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：8.59(s，1H)；8.49(s，1H)；8.05(s，1H)；8.00(d，2H)；7.34(d，2H)；4.37(s，2H)；4.28(s，1H)；3.03(dd，4H)；2.69(m，2H)；1.69(m，2H)；1.18(s，6H)；0.99(bs，2H)；0.94(bs，2H)。
MS(m/z)ES+：429(MH+)。
实施例9：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，制备该化合物，经色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH/NH3conc95∶5∶0.7＞90∶10∶1)，得到所述目标化合物，为淡黄色结晶，用MeOH洗涤。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：8.88(d，1H)；8.66(s，1H)；8.51(s，1H)；8.12(d，1H)；8.19(s，1H)；8.03(dd，1H)；4.38(s，2H)；4.32(m，2H)；3.73(m，2H)；3.03(m，4H)；2.52(s，3H)；0.97(bs，2H)；0.92(bs，2H)。MS(m/z)ES+：418(MH+)。
实施例10：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-((E)-苯乙烯基)-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
如实施例4所述进行该反应。(微波；150℃20分钟)，色谱(丙酮/己烷2∶8＞6∶4)并用MeOH研磨后得到目标化合物，为黄色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：8.53(s，1H)；8.49(s，1H)；7.79(s，1H)；7.69(m，3H)；7.41(m，2H)；7.33(m，2H)；4.37(s，2H)；3.03(m，2H)；2.97(m，2H)；0.97(bs，2H)；0.93(bs，2H)。MS(m/z)ES+：369(MH+)。.
实施例11：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺盐酸盐
将2-(1-叔-丁基氧基羰基-3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺(84mg；0.17mmol)溶于HClconc(4ml)，于室温放置2分钟，蒸发至干并从MeOH/TBME中重结晶，得到所述目标化合物，为黄色结晶。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：10.05(bs，1H)；9.29(s，1H)；9.21(bs，1H)；8.70(s，1H)；8.27(s，1H)；8.12(d，2H)；7.16(d，2H)；4.96(s，2H)；4.25(m，2H)；4.07(m，2H)；3.88(s，3H)；3.07(s，4H)。MS(m/z)ES+：387(MH+)。
根据下述方法制备原料：
11.a：氮杂环丁烷-1，3，3-三甲酸1-叔-丁酯3，3-二乙基酯
将1-苄基-氮杂环丁烷-3，3-二甲酸二乙基酯(1.9g；0.05mmol)(Synth.Commun.2003，33(19)，3347)、甲酸铵(2.0g)和Pd/C(10％，200mg)在EtOH中回流50分钟，过滤，蒸发并溶于CH2Cl2，用水/10％乙酸萃取。水相用2N Na2CO3调节至pH 10，与(Boc)2O(2.8g)在CH2Cl2，中混合，于室温搅拌30分钟，有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干，经色谱纯化(SiO2；TBME/己烷5∶95＞15∶85)，得到所述目标化合物，为无色油状物。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：4.17(q，4H)；3.33(bs，4H)；1.39(s，9H)；1.21(t，6H)。MS(m/z)ES+：302(30，MH+)；202(100)。
11.b：氮杂环丁烷-1，3，3-三甲酸1-叔-丁酯3-乙基酯
于搅拌下将氮杂环丁烷-1，3，3-三甲酸1-叔-丁酯3，3-二乙基酯(1.2g；0.4mmol)的EtOH(12ml)溶液冷却至5℃，与NaOH(60mg；0.04mmol)的水(4ml)溶液混合。将该反应混合物于室温放置1小时，加热至50℃5分钟，倾至盐水中，用2N HCl酸化，用TBME萃取三次。用TBME萃取该反应混合物三次，合并有机相，Na2SO4干燥，蒸发至干，得到所需的产物，为无色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：13.58(bs，1H)；4.20(q，2H)；4.12(bs，4H)；1.39(s，9H)；1.21(t，3H)。MS(m/z)ES+：274(30；MH+)；174(100)。
11.c：3-叔-丁氧基羰基氨基-氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔-丁酯3-乙基酯
将在甲苯(6ml)中的氮杂环丁烷-1，3，3-三甲酸1-叔-丁酯3-乙基酯(1g；3.67mmol)、三乙胺(0.52ml；3.7mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.8ml；3.67mmol)加热至80℃4小时。加入叔-丁醇(6ml)，继续加热4小时。将反应混合物倾至2N Na2CO3中，用TBME萃取三次，合并有机相，Na2SO4干燥，蒸发至干。经色谱纯化(SiO2；TBME/己烷2∶8＞1∶0)，得到所需的化合物，为无色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：8.04(s，1H)；4.14(q，2H)；4.09(bd，2H)；3.81(bd，2H)；1.39(s，18H)；1.19(t，3H)。MS(m/z)ES+：345(MH+)。
11.d：3-叔-丁氧基羰基氨基-3-羟基甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯
将3-叔-丁氧基羰基氨基-氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔-丁酯3-乙基酯(520mg；1.5mmol)在THF(15ml)中与LiBH4(67mg；3mmol)一起回流20分钟，用水稀释该反应混合物，用2N HCl酸化以破坏过量LiBH4，用2N Na2CO3中和，用TBME萃取三次，合并有机相，Na2SO4干燥，蒸发至干，得到所需的产物，为无色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：7.27(bs，1H)；5.07(bt，1H)；3.78(bs，4H)；3.46(d，2H)；1.40(s，9H)；1.38(s，9H)。MS(m/z)ES+：303(MH+)。
11.e：3-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲磺酰基氧基甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯
将溶于CH2Cl2(3ml)中的3-叔-丁氧基羰基氨基-3-羟基甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯(490mg；1.6mmol)和三乙胺(1.7ml；19mmol)冷却至-5℃，用甲磺酰氯(280mg；2.43mmol)处理，将该反应混合物于0℃保持35分钟，倾至10％乙酸的水溶液中，用TBME萃取，合并的有机相用2NNa2CO3洗涤，Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到所需的产物，为无色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：7.75(bs，1H)；4.40(s，2H)；3.81(bs，4H)；3.23(s，3H)；1.40(s，9H)；1.38(s，9H)。MS(m/z)ES+：381(MH+)。
11.f：2-(1-叔-丁基氧基羰基-3-叔-丁基氧基羰基氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸乙基酯
于5℃将在DMF(4ml)中的8-氯代-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸乙基酯(320mg；1.15mmol)用LiOtBu(1N的THF溶液；1.16ml；1.16mmol)处理5分钟，加入3-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲磺酰基氧基甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯(0.32mg；1.15mmol)，将该混合物加热至90℃30分钟，将该反应混合物倾至盐水中，用TBME萃取三次，经Na2SO4干燥合并的有机相，蒸发至干，得到目标化合物，为无色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：8.38(s，1H)；7.65(s，1H)；7.42(bs，1H)；5.00(bs，2H)；4.34(q，2H)；4.03(bd，2H)；3.79(m，2H)；3.00(m，2H)；2.95(m，2H)；1.40(s，18H)；1.36(t，3H)。MS(m/z)ES+：562(MH+)。
11.g：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸乙基酯二盐酸盐
将在HClconc(7ml)中的2-(1-叔-丁基氧基羰基-3-叔-丁基氧基羰基氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸乙基酯(440mg；0.78mmol)于室温保持1分钟，然后蒸发至干，用EtOH洗涤，得到目标化合物，为无色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：9.75(bs，1H)；9.35(bs，1H)；9.19(bs，2H)；8.40(s，1H)；7.90(s，1H)；5.17(s，2H)；4.46(m，2H)；4.39(q，2H)；4.29(m，2H)；3.04(m，2H)；2.98(m，2H)；1.39(t，3H)。MS(m/z)ES+：362(MH+)。
11.h：2-(1-叔-丁基氧基羰基-3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
将在MeOH(3ml)中的2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸乙基酯二盐酸盐(39mg；0.08mmol)用Cs2CO3(214mg；0.66mmol)处理1小时。加入在THF/水(4ml/1ml)中的(Boc)2O(200mg；0.9mmol)，继续搅拌1小时。反应混合物用TBME/水稀释，用TBME萃取三次，合并有机相，Na2SO4干燥，蒸发至干，得到所需的产物，为无色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：9.10(s，1H)；8.37(s，1H)；7.62(s，1H)；4.68(s，2H)；3.99(bq，4H)；2.98(m，4H)；1.40(s，9H)。MS(m/z)ES+：416(MH+)。
11.i：2-(1-叔-丁基氧基羰基-3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
于150℃，将在1-丙醇(4ml)中的2-(1-叔-丁基氧基羰基-3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺(100mg；0.24mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(73mg；0.48mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(50mg；0.07mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(8mg；0.01mmol)、PPh3(63mg；0.24mmol)、2N Na2CO3(0.72ml；1.4mmol)微波20分钟，过滤该反应混合物，蒸发并溶于CH2Cl2，于室温用(BOC)2O(300mg；1.4mmol)处理10分钟，该反应混合物经色谱纯化(SiO2；丙酮/己烷2∶8＞3∶7)，得到所述目标化合物，为无色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：9.07(s，1H)；8.57(s，1H)；8.08(d，2H)；8.03(s，1H)；7.08(d，2H)；4.68(s，2H)；3.84(s，3H)；3.98(bq，4H)；3.00(m，2H)；2.98(m，2H)；1.40(s，9H)。MS(m/z)ES+：487(MH+)。
实施例12：2-(1-乙酰基-3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
将2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺盐酸盐(10mg；0.023mmol)悬浮于THF(1ml)中，用2N Na2CO3(0.5ml)和乙酰氯(1滴)依次处理。将该反应混合物于室温放置5分钟，用TBME/水稀释，用TBME萃取，有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干，得到所需的产物，为无色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：9.12(s，1H)；8.57(s，1H)；8.08(d，2H)；8.04(s，1H)；7.08(d，2H)；4.74(d，1H)；4.66(d，1H)；4.30(d，1H)；4.18(d，1H)；4.02(dd，2H)；3.84(s，3H)；2.98(m，4H)；1.81(s，3H)。MS(m/z)ES+：430(MH+)。
实施例13.2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以与实施例11类似的方法，进行该反应，得到目标化合物，为无色结晶：1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：10.28(bs，1H)；9.25(s，1H)；9.08(s，1H)；8.73(s，1H)；8.60(d，1H)；8.46(s，1H)；4.96(s，2H)；4.44(m，2H)；4.24(m，2H)；4.04(m，2H)；4.02(bs，2H)；3.76(m，2H)；3.36(s，3H)；3.04(s，4H)。MS(m/z)ES+：433(MH+)。
根据下述方法制备原料：
13.a：2-(1-叔-丁基氧基羰基3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，进行该反应，产物经色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH/NH3conc98∶2∶0.2＞95∶5∶1)，得到所述目标化合物，为无色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：9.08(s，1H)；8.88(d，1H)；8.66(s，1H)；8.37(d，1H)；8.21(s，1H)；8.02(m，1H)；4.68(s，2H)；4.32(m，2H)；4.00(m，4H)；3.73(m，2H)；3.35(s，3H)；3.02(m，4H)；1.41(s，9H)。MS(m/z)ES+：533(MH+)。
实施例14：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
将2-(1-叔-丁氧基羰基氨基-环丁基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸二酰亚胺(76mg；0.16mmol)悬浮于HClconc(2ml)中，于室温放置5分钟，蒸发HClconc，残留物用0.5NNH4OH洗涤数次，干燥固体，从MeOH中结晶，得到目标化合物，为微黄色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.10(s，1H)；8.47(s，1H)；8.43(d，2H)；7.55(s，1H)；7.08(d，2H)；3.85(s，3H)；3.07(s，2H)；2.97(m，2H)；2.90(m，2H)；2.18(m，2H)；2.08(m，2H)；1.78(m，2H)。
MS(m/z)ES+：387(MH+)。
根据下述方法制备原料：
14.a：8-乙氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-5，6-二氢-喹唑啉
将6-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-2-乙氧基-环己-2-烯酮(WO2004/104007)(1g；5mmol)和4-甲氧基苄脒(0.92g；6.1mmol)在EtOH(20ml)中回流14小时。将反应混合物蒸发至干，溶于CH2Cl2，经色谱纯化(SiO2；丙酮/己烷5∶95)，得到所述目标化合物，为黄色树脂状物。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.58(s，1H)；8.31(d，2H)；7.07(d，2H)；5.64(t，1H)；3.93(q，2H)；3.84(s，3H)；2.78(t，2H)；2.40(m，2H)；1.40(t，3H)。MS(m/z)ES+：283(MH+)。
14.b：2-(4-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮
将8-乙氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-5，6-二氢-喹唑啉(860mg；3.05mmol)溶于乙酸/水(16ml/1.6ml)，回流15分钟，蒸发至干，得到目标化合物，为黄色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：9.04(s，1H)；8.34(d，2H)；7.10(d，2H)；3.86(s，3H)；2.99(t，2H)；2.79(t，2H)；2.15(m，2H)。MS(m/z)ES+：255(MH+)。
14.c：7-溴-2-(4-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮
滴加溶于48％HBr(0.8ml)中的Br2(189mg；1.2mmol)对在48％HBr(30ml)中的2-(4-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(300mg；1.2mmol)进行处理。加热该反应混合物至35℃10分钟，倾至NaHCO3/水(20g/100ml)中，用TBME萃取三次，合并有机相，Na2SO4干燥，蒸发至干，得到所需的产物，为棕黄色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：9.08(s，1H)；8.33(d，2H)；7.10(d，2H)；5.22(m，1H)；3.84(s，3H)；3.07(m，2H)；2.73(m，1H)；2.45(m，1H)。MS(m/z)ES+：335，333(MH+)；255(80)。
14.d：2-(1-叔-丁氧基羰基氨基-环丁基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸二酰亚胺
将在MeOH(3ml)中的7-溴-2-(4-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(150mg；0.45mmol)和6，8-二氧代-5-氮杂-螺[3.5]壬-5-甲酸叔-丁酯(200mg；0.8mmol)和乙酸铵(100mg；1.3mmol)于室温放置过夜，蒸发反应混合物，溶于TBME，用0.5N NaOH洗涤。有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干，经色谱纯化(SiO2；丙酮/己烷2∶8)，得到所述目标化合物，为微绿色结晶。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.38(bs，1H)；8.49(s，1H)；8.44(d，2H)；7.10(d，2H)；3.87(s，3H)；3.23(s，2H)；2.95(m，4H)；2.56(m，2H)；2.06(m，2H)；1.85(m，2H)；1.53(s，9H)。
MS(m/z)ES+：487(MH+)。
实施例15：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-[4-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯基]-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
将2-(1-叔-丁氧基羰基氨基-环丁基甲基)-8-[4-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯基]-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸二酰亚胺(48mg；0.09mmol)溶于HClconc.，于室温放置5分钟，蒸发悬浮液，经色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH/NH3conc95∶5∶0.5＞80∶20∶2)，得到所述目标化合物，为无色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：12.16(s，1H)；8.51(s，1H)；8.46(d，2H)；7.62(bs，2H)；7.57(s，1H)；7.52(d，2H)；3.05(s，2H)；2.94(m，4H)；2.18(m，2H)；2.07(m，2H)；1.75(m，2H)；1.41(s，6H)；MS(m/z)ES+：438(MH+；80)；421(100)。
根据下述方法制备原料：
15.a：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-(4-溴-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂环戊二烯并[a]萘-3-甲酸二酰亚胺
将在MeOH(2ml)中的7-溴-2-(4-溴-苯基)-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(100mg；0.26mmol)(以类似于7-溴-2-(4-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮的方法，由4-溴-苯脒(benzeneamidine)制备)和6，8-二氧代-5-氮杂-螺[3.5]壬-5-甲酸叔-丁酯(170mg；0.36mmol)和乙酸铵(61mg；0.79mmol)于室温放置过夜，蒸发反应混合物，溶于TBME，用1N NaOH洗涤，有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干，经色谱纯化(SiO2；TBME/己烷4∶6)，得到所述目标化合物，为无色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.43(bs，1H)；8.55(s，1H)；8.55(d，2H)；7.77(d，2H)；3.23(s，2H)；2.98(m，4H)；2.56(s，2H)；2.06(m，2H)；1.86(m，2H)；1.55(s，9H)。MS(m/z)ES+：537(MH+)。
15.b：2-(1-叔-丁氧基羰基氨基-环丁基甲基)-8-[4-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯基]-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸二酰亚胺
将2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-(4-溴-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺(105mg；0.19mmol)、1，1-二甲基-丙-2-炔基胺(98mg；1.12mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(28mg；0.04mmol)和CuI(7.5mg；0.04mmol)溶于DMF/NEt3(3.5ml/1.5ml)中，于100℃微波80分钟，蒸发反应混合物，经色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH/NH3conc98∶2∶0.4)，用TBME研磨后，得到所述目标化合物，为无色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.42(bs，1H)；8.55(s，1H)；8.47(d，2H)；7.53(d，2H)；3.23(s，2H)；2.98(m，4H)；2.56(m，2H)；2.14(bs，2H)；2.05(m，2H)；1.86(m，2H)；1.55(s，9H)；1.49(s，6H)。MS(m/z)ES+：538(MH+)。
实施例16：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-[4-(3-氨基-3-甲基-丁基)-苯基]-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
以与实施例7类似的方法，进行该反应。经色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH/NH3conc95∶5∶0.5＞80∶20∶2)，得到目标化合物，为无色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：12.13(bs，1H)；8.49(s，1H)；8.44(d，2H)；7.67(bs，2H)；7.58(s，1H)；7.39(d，2H)；3.06(d，2H)；2.97(m，2H)；2.93(m，2H)；2.74(m，2H)；2.16(m，2H)；2.06(m，2H)；1.86(m，2H)；1.76(m，2H)；1.31(s，6H)。MS(m/z)ES+：442(MH+)。
实施例17：2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
将在MeOH(3ml)中的6-溴-3-氯代-7，8-二氢-6H-异喹啉-5-酮(150mg；0.45mmol)和5-氮杂-螺[2.5]辛-6，8-二酮(134mg；0.67mmol)(WO2005014572，WO2005013986)、乙酸铵(104mg；1.3mmol)于室温保持过夜，过滤沉淀的产物，用MeOH洗涤，得到目标化合物，为淡黄色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：11.51(bs，1H)；8.49(s，1H)；8.44(d，2H)；7.20(s，1H)；7.08(d，2H)；3.86(s，3H)；3.27(d，2H)；3.00(dd，2H)；2.89(dd，2H)；1.40(dd，2H)；1.02(dd，2H)。MS(m/z)ES+：373(MH+)。
实施例18：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺盐酸盐
将2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺(83mg；0.17mmol)悬浮于HClconc(4ml)中，于室温搅拌3分钟。蒸发混合物并减压干燥，得到目标化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.56(bs，1H)；9.70(bs，1H)；9.00(bs，1H)；8.50s，1H)；8.47(d，2H)；8.08(s，1H)；7.13(d，2H)；4.10(m，2H)；3.97(m，2H)；3.88(s，3H)；3.47(s，2H)；2.99(m，4H)。MS(m/z)ES+：388(MH+)
根据下述方法制备原料：
18.a：3-甲氧基羰基亚甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯。
将3-氧代-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯(1.67g；9.7mmol)和甲氧基羰基亚甲基-三苯基磷烷(3.42g；10.25mmol)溶于甲苯(5ml)中，回流2.5小时，于室温放置过夜，滤出沉淀物，用TBME洗涤，滤液经色谱纯化(TBME/己烷2∶8＞3∶7)，得到所述目标化合物，为无色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：5.90(m，1H)；4.71(bs，2H)；4.58(bs，2H)；3.67(s，3H)；1.42(s，9H)。MS(m/z)ES+：171(10；MH+minus叔-丁基)；57(100)。
18.b：3-氨基-3-甲氧基羰基甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯。
将在EtOH(20ml)中的3-甲氧基羰基亚甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯(1.97g；8.7mmol)和液NH3(11g)于80℃在不锈钢瓶中加热6小时。蒸发溶剂，得到目标化合物，为黄色树脂状物。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：3.81(d，2H)；3.65(s，2H)；3.60(d，2H)；2.86(s，3H)；2.07(bs，2H)；1.43(s，9H)。
MS(m/z)ES+：245(100，MH+)；189(90)。
18.c：3-乙氧基羰基甲基-3-(2-甲氧基羰基-乙酰基氨基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯。
将溶于CH2Cl2(100ml)中的3-氨基-3-甲氧基羰基甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯(2g；8.2mmol)和三乙胺(3.4ml；24.5mmol)冷却至-5℃，搅拌下缓慢加入氯代羰基-乙酸乙基酯(1.23ml；9.8mmol)，将该反应混合物温热至室温，搅拌20分钟，倾至2N HCl(15ml)，用TBME萃取三次，合并有机相，用饱和的NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发至干。色谱(SiO2；己烷/丙酮7∶3)，得到目标化合物，为无色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.62(s，1H)；4.08(q，2H)；3.88(m，4H)；3.60(s，3H)；3.21(s，2H)；3.02(s，2H)；1.38(s，9H)；1.18(t，3H)。MS(m/z)ES+：359(80；MH+)；303(100)；
18.d：6，8-二氧代-2，5-二氮杂-螺[3.5]壬-2，7-二甲酸2-叔-丁酯7-甲酯
将钠(84mg；3.6mmol)溶于MeOH(3ml)中，与在甲苯(15ml)中的3-甲氧基羰基甲基-3-(2-甲氧基羰基-乙酰基氨基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯(1.3g；3.6mmol)混合，将混合物回流90分钟，冷却至室温，倾至TBME中，用水萃取三次，将水相与2N HCl(1.85ml)混合，蒸发至干，得到目标化合物，为粉红色泡沫状物。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.75(s，1H)；3.82(m，4H)；7.71(s，3H)；3.59(s，1H)；2.84(bs，2H)；1.39(s，9H)。MS(m/z)ES+：313(100，MH+)；257(50)。
18.e：6，8-二氧代-2，5-二氮杂-螺[3.5]壬-2-甲酸叔-丁酯。
将6，8-二氧代-2，5-二氮杂-螺[3.5]壬-2，7-二甲酸2-叔-丁酯7-甲酯(1.1g；3.5mmol)在乙腈/水(18ml/2ml)中回流50分钟，蒸发至干。残留物用CH2Cl2研磨，得到目标化合物，为无色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：酮-烯醇互变异构现象。10.70(s，1H)；8.75(s，0.5H)；7.55(s，0.5H)；4.85(s，1H)；3.94(bd，2H)；3.86(bd，2H)；3.78(bs(2H)；1.40(s，9H)。MS(m/z)ES+：255(25；MH+)；199(100)。
18.f：2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
将7-溴-2-(4-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(100mg；0.3mmol)、6，8-二氧代-2，5-二氮杂-螺[3.5]壬-2-甲酸叔-丁酯(100mg；0.39mmol)和乙酸铵(69mg；0.9mmol)溶于MeOH(2ml)中，于室温下搅拌过夜。过滤沉淀物，用TBME/MeOH洗涤，得到目标化合物，为无色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.21(bs，1H)；8.47(s，1H)；8.43(d，2H)；7.87(s，1H)；7.06(d，2H)；3.89(bs，4H)；3.86(s，3H)；3.20(s，2H)；2.98(m，2H)；2.91(m，2H)；1.41(s，9H)。MS(m/z)ES+：488(MH+)
实施例19：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
将7-溴-2-(3-氟-苯基)-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(110mg；0.34mmol)(以类似于上述7-溴-2-(4-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮的方法，由3-氟苄脒制备)和5-氮杂-螺[3.5]壬-6，8-二酮(68mg；0.44mmol)(以类似于上述6，8-二氧代-2，5-二氮杂-螺[3.5]壬-2-甲酸叔-丁酯的方法获得)和乙酸铵(80mg；1.03mmol)悬浮于MeOH(3ml)中，于室温搅拌过夜。将化合物加热至50℃30分钟，得到澄清溶液。冷却至10℃，目标化合物沉淀出来，为无色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.18(bs，1H)；8.52(s，1H)；8.32(m，1H)；8.28(m，1H)；7.58(m，1H)；7.57(s，1H)；7.36(dt，1H)；3.06(s，2H)；2.98(m，4H)；2.15(m，2H)；2.05(m，2H)；1.75(m，2H)。
MS(m/z)ES+：375(MH+)
实施例20：2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例23类似的方法，使2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺与4-甲氧基苯基硼酸偶合，经色谱纯化(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH3conc95∶5∶0.5)，得到目标化合物，为灰白色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.06(s，1H)；8.35(s，1H)；8.01(d，2H)；7.97(s，1H)；7.93(s，1H)；7.08(d，2H)；4.60(d，2H)；4.49(d，2H)；3.84(s，3H)；2.89(m，4H)；0.85(m，2H)。MS(m/z)ES+：388(MH+)
根据下述方法制备原料：
20.a：(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基)-乙酸甲酯
将在EtOH(20ml)中的氧杂环丁烷-3-亚基-乙酸甲酯(AngewandteChemie，International Edition(2006)，45(46)，7736-7739)、酯(1.5g；11.72mmol)和液NH3(11g)于80℃在不锈钢瓶中加热5小时。蒸发溶剂得到目标化合物，为黄色树脂状物。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：4.42(d，2H)；4.34(d，2H)；3.61(s，3H)；2.77(s，2H)；2.33(bs，2H)。MS(m/z)ES+：145(MH+；15)；96(100)。
20.b：N-(3-甲氧基羰基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-丙酰胺酸(malonamicacid)乙酯。
将溶于CH2Cl2(5ml)和三乙胺(0.22ml；1.6mmol)中的(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基)-乙酸甲酯(95mg；0.655mmol)冷却至-5℃，于搅拌下缓慢加入氯代羰基-乙酸乙基酯(0.1ml；0.79mmol)，将该反应混合物温热至室温，搅拌20分钟，倾至饱和的NaHCO3溶液中，用CH2Cl2萃取三次，合并有机相，Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。色谱(SiO2；己烷/丙酮4∶1)，得到目标化合物，为黄色树脂状物。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.93(s，1H)；4.54(dd，4H)；4.09(q，2H)；3.60(s，3H)；3.23(s，2H)；3.10(s，2H)；1.19(t，3H)。MS(m/z)ES+：260(MH+)
20.c：6，8-二氧代-2-氧杂-5-氮杂-螺[3.5]壬-7-甲酸甲酯和6-氯代甲基-6-羟基甲基-2，4-二氧代-哌啶-3-甲酸甲酯
将钠(93mg；4.05mmol)溶于MeOH(5ml)中，与N-(3-甲氧基羰基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-丙酰胺酸乙基酯(1.05g；4.05mmol)的甲苯(15ml)溶液混合，将混合物回流45分钟，冷却至室温，倾至TBME中，用水萃取三次，水相用2N HCl(2.2ml)酸化，蒸发至干，得到目标化合物，为橙色泡沫状物。该混合物直接用于下一步骤。
20.d：2-氧杂-5-氮杂-螺[3.5]壬-6，8-二酮和6-氯代甲基-6-羟基甲基-哌啶-2，4-二酮
将6，8-二氧代-2-氧杂-5-氮杂-螺[3.5]壬-7-甲酸甲酯和6-氯代甲基-6-羟基甲基-2，4-二氧代-哌啶-3-甲酸甲酯(0.9g)在乙腈/水(1.35ml/0.15ml)中回流60分钟，蒸发该反应混合物，得到的残留物用乙酸乙酯洗涤数次，蒸发合并的乙酸乙酯相，得到目标化合物，为橙色树脂状物，该物质不经进一步纯化直接用于下一步骤。
20.e：2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(和2-氯代-9-氯代甲基-9-羟基甲基-5，6，8，9，10，11-六氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮)
将2-氧杂-5-氮杂-螺[3.5]壬-6，8-二酮和6-氯代甲基-6-羟基甲基-哌啶-2，4-二酮(150mg；0.97mmol)和6-溴-3-氯代-7，8-二氢-6H-异喹啉-5-酮(126mg；0.49mmol)溶于MeOH(4ml)中，加入乙酸铵(112mg；1.45mmol)，于室温搅拌淡棕色溶液过夜，蒸发反应混合物，经色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH97∶3＞TBME/MeOH/NH3conc95∶5∶1)，得到2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例20)：1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.1(s，1H)；8.15(s，1H)；7.40(s，1H)；6.93(s，1H)；4.60(d，2H)；4.96(d，2H)；4.35(d，1H)；4.29(d，1H)；2.88(m，4H)。MS(m/z)ES-：314(MH-)，
并得到副产物2-氯代-9-氯代甲基-9-羟基甲基-5，6，8，9，10，11-六氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮：1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.99(s，1H)；8.13(s，1H)；7.40(s，1H)；6.87(s，1H)；5.24(t，1H)；3.72(dd，2H)；3.51(m，1H)；3.45(m，1H)；3.00(s，2H)；2.86(m，4H)。MS(m/z)ES+：352(MH+)
实施例21：2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺(和9-氯代甲基-9-羟基甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-5，6，8，9，10，11-六氢-1，3，8，11-四氮杂-苯并[a]芴-7-酮)
将2-氧杂-5-氮杂-螺[3.5]壬-6，8-二酮和6-氯代甲基-6-羟基甲基-哌啶-2，4-二酮(50mg；0.322mmol)和7-溴-2-(4-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(72mg；0.21mmol)和乙酸铵(132mg；1.72mmol)悬浮于MeOH(2ml)，于室温搅拌过夜。该反应混合物经色谱纯化(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH3conc97∶3∶0.3，随后为TBME/MeOH/NH3conc97∶3∶0.6)，得到所述目标化合物和为灰白色结晶的副产物：2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺(实施例21)和9-氯代甲基-9-羟基甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-5，6，8，9，10，11-六氢-1，3，8，11-四氮杂-苯并[a]芴-7-酮(副产物)。
实施例21：1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.23(bs，1H)；8.46(s，1H)；8.44(d，2H)；8.05(s，1H)；7.09(d，2H)；4.60(d，2H)；4.47(d，2H)；3.86(s，3H)；3.31(bs，2H)；2.95(m，4H)。
MS(m/z)ES+：389(MH+)
副产物：1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.11(bs，1H)；8.46(s，1H)；8.43(d，2H)；7.08(d，2H)；6.88(s，1H)；5.22(t，1H)；3.86(s，3H)；3.74(dd，2H)；3.46(m，2H)；3.10-2.85(m，6H)。MS(m/z)ES+：425(MH+)
实施例22：2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a ]萘-3-甲酸内酰胺(和9-氯代甲基-2-(3-氟-苯基)-9-羟基甲基-5，6，8，9，10，11-六氢-1，3，8，11-四氮杂-苯并[a]芴-7-酮)
以类似于实施例21的方法制备该化合物。经色谱纯化(SiO2；CH2Cl2/MeOH 97.5∶2.5)，得到目标化合物2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺(实施例23)和9-氯代甲基-2-(3-氟-苯基)-9-羟基甲基-5，6，8，9，10，11-六氢-1，3，8，11-四氮杂-苯并[a]芴-7-酮(副产物)，为无色结晶。
实施例22：1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.30(bs，1H)；8.54(s，1H)；8.32(d，1H)；8.27(d，1H)；8.07(bs，1H)；7.60(dd，1H)；7.36(dt，1H)；4.62(d，2H)；4.48(d，2H)；3.36(s，2H)；2.99(m，4H)。MS(m/z)ES+：377(MH+)
副产物：1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.21(s，1H)；8.54(s，1H)；8.32(d，1H)；8.27(d，1H)；7.58(dd，1H)；7.37(dt，1H)；6.92(s，1H)；5.27(t，1H)；3.75(dd，2H)；3.53(m，1H)；3.47(m，1H)；3.07(d，2H)；2.99(bd，2H)；2.96(bd，2H)；MS(m/z)ES+：413(MH+)
实施例23：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
将2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(26mg；0.05mmol)溶于HClconc(2ml)中，于室温放置1分钟，此时产物沉淀，为无色结晶。减压蒸发混合物，得到目标化合物，为HCl盐。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：13.22(bs，1H)；9.80(bs，1H)；9.01(bs，1H)；8.44(s，1H)；8.17(s，1H)；8.04(d，2H)；7.26(d，2H)；4.10(m，2H)；3.96(m，2H)；3.90(s，3H)；3.55(s，2H)；3.03(s，4H)。MS(m/z)ES+：387(MH+)
根据下述方法制备原料：
23.a：2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
将6-溴-3-氯代-7，8-二氢-6H-异喹啉-5-酮(300mg；1.15mmol)和6，8-二氧代-2，5-二氮杂-螺[3.5]壬-2-甲酸叔-丁酯(324mg；1.27mmol)和乙酸铵(268mg；3.47mmol)溶于MeOH(3.5ml)中，加热至60℃过夜。用CH2Cl2稀释深绿色溶液，过滤，蒸发至干，经色谱纯化(SiO2；丙酮/己烷2∶8＞4∶6)，得到目标化合物，为浅棕色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.07(s，1H)；8.13(s，1H)；7.84(s，1H)；7.45(s，1H)；3.86(bs，4H)；3.18(s，2H)；2.88(m，2H)；2.84(m，2H)；1.40(s，9H)。
MS(m/z)ES+：415(MH+)
23.b：2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例12.i类似的方法，进行该反应。经色谱纯化(SiO2；丙酮/己烷3∶7＞6∶4)，从MeOH中重结晶，得到目标化合物，为浅棕色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.03(s，1H)；8.36(s，1H)；8.00(d，2H)；7.94(s，1H)；7.80(s，1H)；7.10(d，2H)；3.88(bs，4H)；3.85(s，3H)；3.20(s，2H)；2.91(m，2H)；2.86(m，2H)；1.41(s，9H)。MS(m/z)ES+：487(MH+)
下列化合物为制备其他式(I)化合物的中间体，可以分别通过如上所述的流程2、3或6或流程4的反应引入基团R：
中间体A：1，1-二甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-丙-2-炔基胺
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)溴代苯(J.Organomet.Chem.2006，691(26)，5725)(200mg；0.71mmol)、1，1-二甲基-丙-2-炔基胺(350mg；4.25mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(99mg；0.14mmol)和CuI(27mg；0.14mmol)溶于DMF/NEt3(3.5ml/1.5ml)中，于100℃微波20分钟。蒸发反应混合物，经色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH/M/NH3conc95∶5∶0.8)，得到所述目标化合物，为淡黄色结晶。H-NMR(400Hz；DMSO-d6)：7.64(d，2H)；7.38(d，2H)；2.08(bs，2H)；1.39(s，6H)；1.31(s，12H)。MS(m/z)ES+：285(MH+)。
中间体B：反式-2-苯基乙烯基硼酸(Sigma-Aldrich，订货号473790)
中间体C：1，4-苯并二氧杂环己-6-硼酸(Sigma-Aldrich，订货号635995)
中间体D：5-甲氧基吡啶硼酸频哪醇酯(boronic acid pinacolester)(Sigma-Aldrich，订货号676624)
中间体E：2-甲氧基-5-吡啶硼酸(Sigma-Aldrich，订货号637610)
中间体F：4-甲氧基苯基硼酸(Sigma-Aldrich，订货号417599)
中间体G：4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-乙基}吗啉(TimTec Overseas Stock，Newark，DE，19711，USA，订货号OVS20111867)
中间体H：4-(4-吗啉代甲基)-苯基硼酸频哪醇酯(Sigma-Aldrich，订货号680230)
中间体I：2-(4-溴代甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(ABCR Products，Karlsruhe，D-76187，Germany，订货号AB150276)
中间体J：1-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-哌嗪
将2-(4-溴代甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(300mg；1.01mmol)、N-甲基哌嗪(132mg；1.32mmol)和K2CO3(168mg；1.22mmol)在DMF(4ml)中加热至80℃45分钟，该反应混合物用MeOH稀释，过滤，经色谱纯化(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH3conc95∶5∶0.5)，得到所述目标化合物，为黄色树脂状物。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：7.63(d，2H)；7.33(d，2H)；3.47(s，1H)；2.34(bs，8H)；2.16(s，3H)；1.30(s，12H)。
MS(m/z)ES+：317(MH+)。
中间体K：1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-哌啶
将2-(4-溴代甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(250mg；0.84mmol)、哌啶(94mg；1.1mmol)和K2CO3(140mg；1.01mmol)在DMF (4ml)中加热至80℃45分钟，将反应混合物冷却至室温，用TBME稀释，过滤，蒸发至干，得到目标化合物，为橙色结晶。
N1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：7.63(d，2H)；7.33(d，2H)；3.44s，2H)；2.31(bs，4H)；1.50(m，4H)；1.39(m，2H)；1.30(s，12H)。MS(m/z)ES+：302(MH+)。
中间体L：2-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-丁-3-炔-2-醇
将2-甲基-丁-3-炔-2-醇(24ml；247mmol)、2-(4-溴-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(8.7g；30.85mmol)(J.Organomet.Chem.2006，691(26)，5725)、Pd(PPh3)2Cl2(4.33g；6.17mol)、CuI(1.17g；6.17mmol)在DMF(140ml)和三乙胺(60ml)中加热至110℃20分钟，蒸发该反应混合物至干，将残留物溶于己烷/丙酮(85∶15)，过滤，残留物经色谱纯化((SiO2；己烷/丙酮85∶15)，得到目标化合物，为浅棕色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：7.65(d，2H)；7.40(d，2H)；5.51(s，1H)；1.48(s，6H)；1.31(s，12H)。MS(m/z)ES+：269(100)。
中间体M(流程4)：4-甲氧基苄脒(Sigma-Aldrich，订货号64785)
中间体N(流程4)：4-三氟甲氧基-苄脒(Tyger Scientific Products，Ewing，NJ08638，USA，订货号T32010)
中间体O(流程4)：4-乙氧基-苄脒(Tyger Scientific Products，Ewing，NJ08638，USA，订货号E33005)
中间体P(流程4)：4-((E)-苯乙烯基)-苄脒(J.Chem.Coc.1942，103)
中间体Q(流程4)：4-溴代苄脒苄脒(Tyger Scientific Products，Ewing，NJ08638，USA，订货号B64081)
中间体R：2，4-二氟苯基硼酸(Sigma-Aldrich，订货号465070)
中间体S：4-氟苯基硼酸(Sigma-Aldrich，订货号47330)
中间体T：2-氟苯基硼酸(Sigma-Aldrich，订货号445223)
中间体U：3-氟苯基硼酸(Sigma-Aldrich，订货号441643)
本文采用的LC-MS方法
LC-MS方法1：
Waters Acquity UPLC方法
质谱：Waters，model ZQ2000
柱：Acquity Column 1.0×50mm HSS T31.8μm
溶剂A：水+3mM乙酸铵+0.05％甲酸
溶剂B：乙腈+0.04％甲酸
梯度：线性A/B 98∶2至A/B 2∶98，5分钟
LC-MS，方法2：
Waters Acquity UPLC方法
质谱：Waters，model ZQ2000
柱：Acquity柱2.1×50mm HSS T31.8μm
溶剂A：水+3mM乙酸铵+0.05％甲酸
溶剂B：乙腈+0.04％甲酸
梯度：线性A/B 98∶2至A/B 2∶98，5分钟
LC-MS，方法3：
Waters Acquity UPLC方法
质谱：Waters，model SQD
柱：Acquity柱2.1×50mm HSS T31.8μm
溶剂A：水+3mM乙酸铵+0.05％甲酸
溶剂B：乙腈+0.04％甲酸
梯度：线性A/B 98∶2至A/B 2∶98，5分钟
LC-MS，方法4：
Waters Acquity CapLC-LTQ方法
质谱：ThermoFinnigan，Model Linear Ion Trap，ESI，APCI
柱：Acquity柱2.1×50mm HSS T31.8μm
溶剂A：水+3mM乙酸铵+0.05％甲酸
溶剂B：乙腈+0.04％甲酸
梯度：线性A/B 98∶2至A/B 2∶98，5分钟
LC-MS，方法5：
Agilent 1100Bin
质谱：ZQ 2000
柱：Waters XBridge 3×30mm 2，5um C18
溶剂A：水/乙腈(5％)+0.2％甲酸
溶剂B：乙腈+0.2％甲酸
梯度：线性A/B 9∶1至A/B 5∶95，2.4分钟
LC-MS，方法6：
Agilent 1100Bin
质谱：ZQ 2000
柱：Waters XBridge 3×30mm 2，5um C18
溶剂A：水/乙腈(5％)+0.2％甲酸
溶剂B：乙腈+0.2％甲酸
梯度：线性A/B 99∶1至A/B 5∶95，2.9分钟
LC-MS，方法7：
Agilent 1100Bin
质谱：ZQ 2000
柱：Waters XBridge 3×30mm 2，5um C18
溶剂A：水/乙腈(5％)+0.5-1.0％甲酸
溶剂B：乙腈+0.5-1.0％甲酸
梯度：线性A/B 90∶10至A/B 5∶95，1.7分钟，进一步用A/B 5∶95洗脱，至多2.40分钟
LC-MS，方法8：
Agilent 1100Bin
质谱：ZQ 2000
柱：Waters XTerra 3×30mm 2,5um C18
溶剂A：水/乙腈(5％)+0.2％甲酸
溶剂B：乙腈+0.2％甲酸
梯度：线性A/B 90∶10至A/B 5∶95，1.5分钟，进一步用A/B 5∶95洗脱至多2.50分钟
本文采用的获自商业的试剂：
1-氨基-环丁烷乙酸(MicroChemistry Building Blocks，15051)
(1-氨基-环丙基)-乙酸甲酯(Chemstep Product List，13926)
2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(ABCR Product List AB173868)
苯并呋喃-2-硼酸(Aldrich，499943)
1，4-苯并二氧六环-6-硼酸(Aldrich，635995)
双-(三苯基膦)-钯(II)-二氯化物；Pd(PPh3)2Cl2(Fluka 15253)
双戊酰二硼(Frontier Scientific Catalog D6878)
3-溴-5-(4-氟苯基)吡啶(Small Molecules Product List 12-1489)
4-溴代苯甲酰胺，HCl(Combi-Blocks Catalog HC-6369)
溴代甲基环丙烷(Fluka 17163)
3-氯代苯基硼酸(Aldrich，417521)
4-氰基苯基硼酸(ALDRICH，521418)
3-氰基苯基硼酸(Aldrich 513016)
3-氰基-4-氟苯基硼酸(ABCR，AB 173953)
2-氰基吡啶-5-硼酸(SYNCHEM OHG Product List，un119)
(5-氰基吡啶-3-基)硼酸(Anichem P20027)
3，5-二溴代吡啶(ABCR Product List AB115322)
3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(ABCR，AB174329)
2，6-二氟吡啶-3-硼酸(SYNCHEM OHGProduct List，un085)
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-硼酸(Aldrich 635995)
3，4-二甲氧基苯基硼酸(Aldrich，480118)
3，5-二甲氧基苯基硼酸(Combi-Blocks Catalog BB-2622)
2-二甲基氨基吡啶-5-硼酸(Frontier Scientific，D9115)
(1-重氮-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯(Paragos，40364，Bestmann-Ohirareagent)
4-乙氧基-3-氟苯基-硼酸(ABCR，AB150605)
4-乙氧基苯基-硼酸(ABCR，AB175405)
6-乙氧基吡啶-3-硼酸(ABCR，AB173053)
2-氟苯胺(Fluka 46470)
3-氟-4-甲氧基苯基硼酸(Aldrich 564036)
3-氟-2-甲氧基吡啶-5-硼酸(Asymchem Product List 110641)
2-氟-3-甲基吡啶-5-硼酸(Boron Molecular，BM616)
2-氟-6-甲基吡啶-3-三氟硼酸盐钾盐(Frontier Scientific F10077)
3-氟-4-(N-吗啉代甲基)苯基硼酸频哪醇酯(Boron Molecular，BM632)
2-氟苯基硼酸(Maybridge Building Blocks AC 35934)
3-氟苯基硼酸(Sigma-Aldrich，订货号441643)
2-氟吡啶-3-硼酸(ABCR，AB175551)
2-氟吡啶-4-硼酸(SYNCHEM OHG Product List un100)
2-氟吡啶-5-硼酸(ABCR，AB181129)
3-氟吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Frontier Scientific，F2018)
3-甲酰基-4-甲氧基苯基-硼酸(ABCR，AB150374)
3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(Atlantic Scitech Group，880012)
4-羟基-3-甲氧基苯基硼酸频哪醇酯(Aldrich，518786)
6-(羟基甲基)吡啶-3-硼酸(Combi-Blocks BB-3541)
2-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(ABCR，AB173057)
六甲基二硅胺基锂的1M己烷溶液(Fluka 62445)
3-甲氧基-苄脒HCl(Tyger Scientific Product List M33012)
4-甲氧基苯基硼酸(ABCR Product List，AB169111)
5-甲氧基-3-吡啶硼酸频哪醇酯(Aldrich，676624)
2-甲氧基-5-吡啶硼酸(Aldrich，637610)
5-甲氧基-3-吡啶硼酸频哪醇酯(Aldrich，676624)
4-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(Maybridge Building Blocks CC 13539)
6-甲基吡啶-3-硼酸(SYNCHEM OHG，un119)
5-甲基吡啶-3-硼酸(ABCR Product List，AB175595)
4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苄腈(Maybridge Building Blocks CC 42116)
6-吗啉代吡啶-3-硼酸频哪醇酯(ABCR AB172701)
3-吗啉代苯基硼酸频哪醇酯(Frontier Scientific Catalog M1882)
4-吗啉代苯基硼酸(Maybridge Building Blocks CC 17412)
2-(哌啶-1-基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Frontier Scientific Catalog，P1758)
吡啶-3-硼酸(ABCR，AB152416)
吡啶-3-甲脒盐酸盐(Maybridge Building Blocks MO 07766)
吡啶-4-基硼酸(Maybridge Building Blocks，CC 04212)
5-嘧啶基硼酸(Maybridge Building Blocks，CC 07412)
4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-吗啉(Focus Synthesis Products FS000534)
2-(四氢吡喃-4-基氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(Maybridge Building Blocks，CC 58339)ex96
2-三氟甲基-吡啶-5-硼酸(Focus Synthesis Product List，FS000599)
2-(三氟甲基)苯基硼酸(Frontier Scientific Catalog，T6300)
构建单元
实施例24：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
将2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(26.5mg；0.056mmol)溶于HClconc(1ml)中，于室温放置2分钟，蒸发至干并从MeOH/TBME中重结晶，得到所述目标化合物，为黄色结晶(26mg；100％)1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：13.10(bs，1H)；9.81(bs，1H)；9.00(bs，1H)；8.53(s，1H)；8.47(s，1H)；8.14(s，1H)；7.95(d，2H)；7.73(m，1H)；7.51(bt，1H)；4.10(m，2H)；3.96(m，2H)；3.56(s，2H)；3.03(bs，4H)。MS(m/z)ES+：375(MH+)。
保留时间：1.46分钟(LC-MS，方法2)
根据下述方法制备原料：
24.a：2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例23.a)(58mg；0.14mmol)和3-氟苯硼酸(39mg；0.28mmol)偶合，经色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH/NH3conc100∶0∶0至98∶2∶0.2)，随后从EtOAc中重结晶，得到所述目标化合物，为无色结晶(28mg；43％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.04(s，1H)；8.43(s，1H)；8.06(s，1H)；7.92(d，1H)；7.85(bs，1H)；7.82(s，1H)；7.58(bs，1H)；7.30(bt，1H)；3.88(bs，4H)；3.22(s，2H)；2.93(m，4H)；1.41(s，9H)。MS(m/z)ES+：475(MH+)。
实施例25：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-呋喃并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺二盐酸盐
将2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-呋喃并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(40mg；0.08mmol)溶于HClconc(1ml)中，于室温放置1分钟，蒸发至干并用乙醚洗涤，得到目标化合物，为黄色结晶(39mg；100％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：10.04(m，1H)；9.12(m，1H)；8.64(s，1H)；8.55(s，1H)；8.11(s，1H)；8.05(s，1H)；8.01(s，1H)；7.63(dd，1H)；7.42(bt，1H)；4.15(m，2H)；4.03(m，2H)；3.74(s，2H)；3.11(m，2H)；3.02(m，2H)。MS(m/z)ES+：376(MH+)。
保留时间：1.71分钟(LC-MS，方法2)
根据下述方法制备原料：
实施例25.a：2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-呋喃并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
将6-溴-3-氯代-7，8-二氢-6H-异喹啉-5-酮(实施例1.c)(500mg；1.93mmol)和6，8-二氧代-2，5-二氮杂-螺[3.5]壬-2-甲酸叔-丁酯(实施例18.e)(588mg；2.3mmol)和NaOAc(158mg；1.9mmol)溶于MeOH(5ml)中，于室温搅拌过夜。该反应混合物蒸发至干，溶于H2SO4conc(10ml)，搅拌(～10分钟)至停止产生泡沫，将该反应混合物倾至2N NaOH/冰，搅拌下与TBME(100ml)和BOC2O(2g；9mmol)混合20分钟，用TBME萃取该反应混合物三次，合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤蒸发至干，得到目标化合物，为淡色结晶(181mg；23％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.34(s，1H)；8.27(s，1H)；7.35(s，1H)；3.93(bs，4H)；3.42(s，2H)；2.95(m，4H)；1.41(s，9H)。MS(m/z)ES+：416(MH+)。
实施例25.b：2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-呋喃并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使3-氟苯基硼酸偶合。经色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH/NH3conc100∶0∶0至98∶2∶0.2)，用TBME研磨，得到目标化合物，为无色结晶(81mg；71％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.55(s，1H)；8.33(s，1H)；7.98(d，1H)；7.93(bd，1H)；7.89(s，1H)；7.56(dd，1H)；7.29(dd，1H)；3.94(bs，4H)；3.44(s，2H)；3.02(m，2H)；2.97(m，2H)；1.35(s，9H)。MS(m/z)ES+：476(MH+)。
实施例26：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺盐酸盐
将2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺(65mg；0.137mmol)溶于HClconc(1ml)中，于室温1分钟后，形成沉淀物，过滤并干燥，得到目标化合物，为黄色结晶(64mg；100％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.54(s，1H)；9.80(bs，1H)；9.09(bs，1H)；8.57(s，1H)；8.34(d，1H)；8.30(bd，1H)；8.08(s，1H)；7.61(m，1H)；7.40(bt，1H)；4.12(m，2H)；3.97(m，2H)；3.49(s，2H)；2.99(m，4H)。MS(m/z)ES+：376(MH+)。保留时间：1.88分钟(LC-MS，方法2)
根据下述方法制备原料：
实施例26.a：2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
将7-溴-2-(3-氟-苯基)-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(以类似于实施例19的方法由3-氟苄脒制备)(120mg；0.37mmol)、6，8-二氧代-2，5-二氮杂-螺[3.5]壬-2-甲酸叔-丁酯(实施例18.e)(105mg；0.41mmol)和乙酸铵(72mg；0.94mmol)悬浮于MeOH(2.5ml)中，于室温搅拌过夜。用CH2Cl2稀释该反应混合物，经色谱纯化(SiO2；丙酮/己烷3∶7＞4∶6)，得到所述目标化合物，为淡黄色固体(93mg；52％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.29(s，1H)；8.55(s，1H)；8.34(d，1H)；8.28(dd，1H)；7.90(s，1H)；7.58(m，1H)；7.37(bt，1H)；3.88(bs，4H)；3.22(s，2H)；2.99(m，4H)；1.41(s，9H)。MS(m/z)ES+：476(MH+)。
实施例27：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氟-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺盐酸盐
将2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氟-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺(31mg；0.064mol)溶于HClconc(1ml)中。于室温2分钟后形成沉淀物，过滤并干燥，得到目标化合物，为黄色结晶(28mg；100％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：MS(m/z)ES+：390(MH+)。保留时间：1.90分钟(LC-MS，方法2)。
根据下述方法制备原料：
27.a：2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氟-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
将2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺(25mg；0.053mmol)的DMF(1ml)溶液冷却至5℃，搅拌下用KN(TMS)2(0.053mmol；0.066ml的0.8M的甲苯溶液)处理，于5℃5分钟后，加入MeI(0.05ml；0.8mmol)的DMF(0.1ml)溶液，继续搅拌5分钟。蒸发反应混合物，经色谱纯化(SiO2；丙酮/己烷3∶7＞6∶4)，得到所述目标化合物，为无色结晶(18mg；69％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.59(s，1H)；8.23(d，1H)；8.08(bd，1H)；7.93(s，1H)；7.61(m，1H)；7.38(dt，1H)；4.19(s，3H)；3.91(bs，4H)；3.29(bs，2H)；3.00(m，2H)；2.91(m，2H)；1.41(s，9H)。MS(m/z)ES+：490(MH+)。
实施例28：2-(3-氨基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
于室温下，搅拌2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺(游离碱，实施例26)(39mg；0.1mmol)、多聚甲醛(100mg)和NaCNBH3(100mg；1.65mmol)的MeOH(8ml)悬浮液，将该反应混合物搅拌10分钟，加入2N HCl(2ml)，搅拌2分钟，倾至饱和的K2CO3溶液中，该反应混合物用TBME萃取三次，合并的有机相经K2CO3干燥，过滤，蒸发至干，从MeOH中结晶后得到目标化合物，为淡黄色结晶(27mg；67％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.23(s，1H)；8.53(s，1H)；8.34(d，1H)；8.27(dd，1H)；7.63(s，1H)；7.58(m，1H)；7.37(bt，1H)；3.38(m，2H)；3.24(s 2H)；3.19(d，2H)；2.98(m，4H)；2.27(s，3H)。MS(m/z)ES+：390(MH+)。
保留时间：1.91分钟(LC-MS，方法2)。
实施例29：2-(3-氨基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氟-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
于室温，搅拌2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氟-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺(39mg；0.1mmol)(游离碱，实施例27)、多聚甲醛(50mg)和NaCNBH3(50mg；0.8mmol)的MeOH(8ml)悬浮液，将该反应混合物搅拌10分钟，加入2N HCl(2ml)，搅拌2分钟，倾至饱和的K2CO3溶液中，该反应混合物用TBME萃取三次，合并的有机相经K2CO3干燥，过滤，蒸发至干。经色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH/NH3conc95∶5∶1至90∶10∶2)，得到目标化合物，为淡黄色结晶(28mg；70％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.58(s，1H)；8.23(d，1H)；8.08(bd，1H)；7.69(s，1H)；7.59(m，1H)；7.38(bt，1H)；4.18(s，3H)；3.39(d，2H)；3.27(s，2H)；3.00(m，4H)；2.90M，2H)；2.28(s，3H)。MS(m/z)ES+：404(MH+)。
保留时间：2.12分钟(LC-MS，方法2)。
实施例30：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
将7-溴-2-(3-氟-苯基)-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(以类似于实施例19的方法由3-氟苄脒制备)(50mg；0.156mmol)、4-氮杂-螺[2.5]辛-5，7-二酮(43mg；0.313mmol)、乙酸铵(36mg；0.468mmol)溶于MeOH(3ml)中，于室温搅拌过夜，蒸发反应混合物，经色谱纯化(SiO2，己烷/丙酮1∶f，随后为TBME/MeOH 97∶3)，得到所述目标化合物，为灰白色结晶(33mg；59％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.16(s，1H)；8.53(s，1H)；8.32(d，1H)；8.27(dd，1H)；7.58(m，1H)；7.36(dt，1H)；7.27(s，1H)；3.03(m，2H)；2.93(m，2H)；2.89(s，2H)；0.79(m，2H)；0.72(m，2H)。MS(m/z)ES+：361(MH+)。保留时间：2.73分钟(LC-MS，方法2)。
根据下述方法制备原料：
实施例30.a：N-[1-(2-氧代-乙基)-环丙基]-丙酰胺酸乙基酯
于搅拌、冷却下将氯代羰基-乙酸乙基酯(2.75ml；22.1mmol)滴加至冷的(1-氨基-环丙基)-乙酸甲酯(Chemstep Product List，13926)(3.00g；23.2mmol)的三乙胺(6.4ml；46.2mmol)和CH2Cl2(150ml)溶液中，于室温搅拌30分钟，将该反应混合物倾至饱和NaHCO3的溶液中，用CH2Cl2萃取三次，合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。经色谱纯化(SiO2；己烷/丙酮6∶4)，得到目标化合物，为结晶状淡黄色固体(1.9g；34％)1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.40(s，1H)；4.07(q，2H)；3.60(s，3H)；3.12(s，2H)；2.58(s，2H)；1.17(t，3H)；0.71(m，2H)；0.66(m，2H)。MS(m/z)ES+：244(MH+)
实施例30.b：5，7-二氧代-4-氮杂-螺[2.5]辛-6-甲酸甲酯
将N-[1-(2-氧代-乙基)-环丙基]-丙酰胺酸乙基酯(200mg；0.823mmol)的甲苯(3ml)溶液加至钠(18.9mg；0.823mmol)的MeOH(1ml)溶液中，将该反应混合物回流45分钟，倾至水中，用TBME洗涤，水相用2N HCl(0.2ml)酸化，蒸发至干，得到目标化合物，为黄色树脂状物(162mg；100％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.39(s，1H)；3.73(s，3H)；3.18(s，1H)；2.48(s，2H)；0.76(m，2H)；0.64(m，2H)。MS(m/z)ES+：198(MH+)。
实施例30.c：4-氮杂-螺[2.5]辛-5，7-二酮
将5，7-二氧代-4-氮杂-螺[2.5]辛-6-甲酸甲酯(162mg；0.852mmol)在乙腈/水(3ml；9∶1)中回流1小时。蒸发反应混合物至干，溶于EtOAc/MeOH中，过滤不溶性物质，蒸发得到目标化合物，为淡棕色固体(102mg；85％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.28(s，1H)；3.59(s，2H)；2.48(s，2H)；0.83(m.2H)；0.70(m，2H)。MS(m/z)ES+：140(MH+)。
实施例31：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使3-氟苯基硼酸偶合，经色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH 97∶3＞95∶5)，用乙醚/MeOH(10∶1)研磨，得到目标化合物，为淡黄色固体(31mg；46％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：11.89(s，1H)；8.42(s，1H)；8.03(s，1H)；7.90(d，1H)；7.84(d，1H)；7.59(m，1H)；7.29(m，1H)；7.19(s，1H)；2.95(m，4H)；2.86(s，2H)；0.78(m，2H)；0.72(m，2H)。MS(m/z)ES+：360(MH+)。保留时间：2.07分钟(LC-MS，方法2)。
根据下述方法制备原料：
实施例31.a：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
于室温，将溶于MeOH(8ml)中的6-溴-3-氯代-7，8-二氢-6H-异喹啉-5-酮(实施例1.c)(360mg；1.383mmol)、4-氮杂-螺[2.5]辛-5，7-二酮(250mg；1.8mmol)和乙酸铵(851mg；11.06mmol)搅拌过夜。蒸发淡棕色溶液，经色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH 97∶3)，得到目标化合物，为淡棕色结晶(104mg；25％)
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：11.93(bs，1H)；8.13(s，1H)；7.42(s，1H)；7.22(s，1H)；2.91(m，2H)；2.86(m，2H)；2.84(s，2H)；0.77(m，2H)；0.71(m，2H)。MS(m/z)ES+：300(MH+)。
实施例32：2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例20.e)(40mg；0.127mmol)和3-氟苯硼酸(36mg；0.254mmol)偶合。经色谱纯化(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH3conc97∶3∶0.3)，得到目标化合物，为淡黄色固体(30mg；62％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.07(bs，1H)；8.42(s，1H)；8.04(s，1H)；7.99(s，1H)；7.90(d，1H)；7.75(bd，1H)；7.70(m，1H)；7.60(m，1H)；4.60(d，2H)；4.49(d，2H)；3.31(s，2H)；2.92(m，4H)。MS(m/z)ES+：376(MH+)。保留时间：1.78分钟(LC-MS，方法2)。
实施例33：2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例20.e)(40mg；0.127mmol)和3-氟-4-甲氧基苯硼酸(43mg；0.254mmol)偶合。经色谱纯化(SiO2；CH2Cl2/MeOH 95∶5)，得到目标化合物，为淡黄色固体(36mg；71％)1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.03(s，1H)；8.37(s，1H)；8.05(s，1H)；8.00(s，1H)；7.88(s，1H)；7.85(s，1H)；7.34(t，1H)；4.60(d，2H)；4.50(d，2H)；3.93(s，3H)；3.86(s，2H)；2.90(m，4H)。MS(m/z)ES+：406(MH+)。保留时间：1.75分钟(LC-MS，方法2)。
实施例34：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
将7-溴-2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(以类似于实施例14.c的方法，由3-氟-4-甲氧基苄脒(EP339252)制备)(100mg；0.285m mol)、5-氮杂-螺[3.5]壬-6，8-二酮(165mg；1.08mmol)(以类似于实施例30.c的方法，由1-氨基-环丁烷乙酸(MicroChemistry Building Blocks，15051)制备)和乙酸铵(66mg；0.85mmol)悬浮于MeOH(2ml)，于室温搅拌过夜，该反应混合物用CH2Cl2稀释，经色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH/NH3conc100∶0∶0＞96∶4∶0.6)，用丙酮研磨，得到目标化合物，为黄色结晶(35mg；31％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.14(s，1H)；8.46(s，1H)；8.31s，1H)；8.29(d，1H)；7.56(s，1H)；7.31(t，1H)；3.94(s，3H)；3.05(s，2H)；2.98(m，2H)；2.91(m，2H)；2.15(m，2H)；2.05(m，2H)；1.76(m，2H)。MS(m/z)ES+：405(MH+)。保留时间：2.84分钟(LC-MS，方法2)。
实施例35：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
将4-氮杂-螺[2.5]辛-5，7-二酮(实施例30.c)(45mg；0.32mmol)、7-溴-2-(4-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(实施例14.c)(72mg；0.216mmol)和乙酸铵(50mg；0.65mmol)悬浮于MeOH(2ml)中，于室温搅拌过夜。该反应混合物用CH2Cl2稀释，经色谱纯化(SiO2；TBME＞TBME/MeOH/NH3conc96∶4∶0.6)，用TBME研磨，得到目标化合物，为黄色结晶(24mg；30％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.08(bs，1H)；8.46(s，1H)；8.44(d，2H)；7.25(s，1H)；7.08(d，2H)；3.86(s，3H)；3.01(m，2H)；2.90(m，2H)；2.88(s，2H)；0.79(m，2H)；0.71(m，2H)。MS(m/z)ES+：373(MH+)。保留时间：2.46分钟(LC-MS，方法2)。
实施例36：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，进行该反应。经色谱纯化(SiO2；TBME＞TBME/MeOH/NH3conc96∶4∶0.6)，用丙酮研磨，得到所述目标化合物，为无色结晶(48mg；49％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.93(s，1H)；8.35(s，1H)；8.00(d，2H)；7.91(s，1H)；7.47(s，1H)；7.10(d，2H)；3.84(s，3H)；3.03(s，2H)；2.92(m，2H)；2.86(m，2H)；2.15(m，2H)；2.08(m，2H)；1.78(m，2H)。MS(m/z)ES+：386(MH+)。保留时间：1.84分钟(LC-MS，方法2)。
根据下述方法制备原料：
实施例36.a：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
将6-溴-3-氯代-7，8-二氢-6H-异喹啉-5-酮(实施例1.c)(200mg；0.77mmol)、5-氮杂-螺[3.5]壬-6，8-二酮(142mg；0.93mmol)(以类似于实施例30.c的方法，由1-氨基-环丁烷乙酸(MicroChemistry Building Blocks)制备)和乙酸铵(476mg；6.17mmol)溶于MeOH(8ml)中，于室温搅拌20h。蒸发反应混合物，经色谱纯化(SiO2；TBME＞TBME/MeOH/NH3conc98∶2∶0.4)，得到所述目标化合物，为灰白色结晶(82mg；34％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：11.92(bs，1H)；8.12(s，1H)；7.51d，1H)；7.42(s，1H)；3.01(s，2H)；2.88(m，2H)；2.83(s，2H)；2.14(m，2H)；2.03(m，2H)；1.77(m，2H)。MS(m/z)ES+：314(MH+)。
实施例37：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
将2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例36)(40mg；0.1mmol)的DMF(3ml)溶液冷却至5℃，于搅拌下，用KN(TMS)2(0.1mmol；0.125ml 0.8M的甲苯溶液)处理，于5℃5分钟后，加入MeI(29mg；0.2mmol)的DMF(0.25ml)溶液，继续搅拌5分钟。蒸发反应混合物，溶于CH2Cl2/丙酮，经色谱纯化(SiO2；丙酮/己烷3∶7＞7∶3)，得到所述目标化合物，为淡黄色结晶(24mg；59％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.42(s，1H)；8.05(d，2H)；7.84(s，1H)；7.52(s，1H)；7.07(d，2H)；3.97(s，3H)；3.84(s，3H)；3.10(2H)；2.90(m，2H)；2.79(m，2H)；2.15(m，2H)；2.07(m，2H)；1.85(m，1H)；1.77(m，1H)。MS(m/z)ES+：400(MH+)。保留时间：1.97分钟(LC-MS，方法2)。
实施例38：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以类似于实施例24的方法，进行该反应，得到目标化合物，为黄色结晶(23mg；100％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：9.82(bs，1H)；9.20(bs，1H)；8.55(s，1H)；8.24(s，1H)；8.08(d，2H)；8.02(s，1H)；7.23(d，2H)；4.12(m，2H)；4.03(s，3H)；3.99(m，2H)；3.90(s，3H)；3.61(s，2H)；2.99(bs，4H)。MS(m/z)ES+：401(MH+)。保留时间：1.27分钟(LC-MS，方法2)。
根据下述方法制备原料：
38.a：2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例37的方法，进行该反应。经色谱纯化(SiO2；丙酮/己烷3∶7＞6∶4)，得到目标化合物，为淡黄色结晶(27mg；60％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.43(s，1H)；8.05(d，2H)；7.84(bs，2H)；7.07(d，2H)；3.96(s，3H)；3.89(bs，4H)；3.84(s，3H)；3.27(bs，2H)；2.90(m，2H)；2.80(m，2H)；1.41(s，9H)。MS(m/z)ES+：501(MH+)。
实施例39：2-(3-氨基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
将2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例23)(31mg；0.08mmol)悬浮于MeOH(8ml)中，于室温、搅拌下与多聚甲醛(50mg)和NaCNBH3(50mg；0.79mmol)混合。5分钟后，该反应混合物变为几乎澄清的溶液，向反应混合物中加入2N HCl(3ml)，搅拌1分钟，倾至饱和的K2CO3溶液中，该反应混合物用TBME萃取三次，合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。经色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH/NH3conc95∶5∶1＞85∶15∶2)，得到目标化合物，为无色结晶(21mg；64％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.06(s，1H)；8.35MS(m/z)ES+：401(MH+)。保留时间：1.05分钟(LC-MS，方法2)。
实施例40：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使4-甲氧基苯基硼酸偶合，经色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH 97∶3＞95∶5)，得到目标化合物，为淡黄色结晶(37mg；66％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：11.90(s，1H)；8.36(s，1H)；8.00(d，2H)；7.92(s，1H)；7.07(d，2H)；3.84(s，3H)；2.93(m，2H)；2.90(m，2H)；2.87(s，2H)；0.78(m，2H)；0.72(m，2H)。MS(m/z)ES+：372(MH+)。保留时间：1.75分钟(LC-MS，方法2)。
实施例41：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-呋喃并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以类似于实施例25的方法进行该反应，得到目标化合物，为黄色结晶(82mg；97％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：9.98(m，1H)；9.04(m，1H)；8.54(s，2H)；8.09(d，2H)；8.05(s，1H)；7.14(d，2H)；4.12(m，2H)；4.00(m，2H)；3.86(s，3H)；3.73(s，2H)；3.08(m，2H)；3.02(m，2H)。MS(m/z)ES+：388(MH+)。保留时间：1.35分钟(LC-MS，方法2)。
根据下述方法制备原料：
实施例41.a：2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-呋喃并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-呋喃并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例25.a)和4-甲氧基苯基硼酸偶合。粗品产物用2N NaOH洗涤以除去过量的4-甲氧基苯基硼酸。经色谱纯化(SiO2；TBME＞TBME/MeOH/NH3conc98∶2∶0.2)，得到目标化合物，为无色结晶(92mg；78％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.48(s，1H)；8.31(s，1H)；8.06(d，2H)；7.75(s，1H)；7.06(d，2H)；3.94(bs，4H)；3.84(s，3H)；3.44(s，2H)；2.97(m，4H)；1.41(s，9H)。MS(m/z)ES+：488(MH+)。保留时间：1.35分钟(LC-MS，方法2)。
实施例42：2-(3-氨基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-呋喃并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例39的方法，使2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-呋喃并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例41)反应。经色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH/NH3conc95∶5∶1＞90∶10∶1)，得到目标化合物，为无色结晶(28mg；59％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.46(s，1H)；8.08(d，2H)；8.06(s，1H)；7.75(s，1H)；7.06(d，2H)；3.83(s，3H)；3.43(bd，2H)；3.39(s，2H)；3.04(m，2H)；2.95(m，4H)；2.27(s，3H)。MS(m/z)ES+：402(MH+)。保留时间：1.25分钟(LC-MS，方法2)。
实施例43：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-(3-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例34的方法，使7-溴-2-(3-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(以类似于实施例14.c的方法，由3-甲氧基-苄脒(TygerScientific Product)制备)与5-氮杂-螺[3.5]壬-6，8-二酮反应。过滤产物，用MeOH和TBME依次洗涤，得到目标化合物，为淡黄色结晶(80mg；69％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.13(bs，1H)；8.51(s，1H)；8.11(m，2H)；7.57(s，1H)；7.45(t，1H)；7.10(dd，1H)；3.88(s，3H)；3.07(s，2H)；2.98(m，2H)；2.94(m，2H)；2.16(m，2H)；2.07(m，2H)；1.76(m，2H)。MS(m/z)ES+：387(MH+)。保留时间：2.71分钟(LC-MS，方法2)。
实施例44：2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例20.e)和3-甲氧基苯基硼酸偶合。经色谱纯化(SiO2；CH2Cl2/MeOH 95∶5)，得到目标化合物，为淡棕色结晶(33mg；61％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.07(s，1H)；8.40(s，1H)；8.00(s，1H)；7.98(s，1H)；7.44(dd，1H)；7.42(s，1H)；7.04(dd，1H)；4.60(d，2H)；4.49(d，2H)；3.86(s，3H)；2.91(m，4H)；2.31(bs，2H)。MS(m/z)ES+：388(MH+)。保留时间：1.64分钟(LC-MS，方法2)。
实施例45：2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例20.e)和3-甲基苯基硼酸偶合。经色谱纯化(SiO2；CH2Cl2/MeOH 95∶5)，得到目标化合物，为淡棕色结晶(27mg；57％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.09(s，1H)；8.40(s，1H)；7.98(bs，2H)；7.89(s，1H)；7.85(d，1H)；7.41(t，1H)；7.28(d，1H)；4.61(d，2H)；4.50(d，2H)；3.31(s，2H)；2.91(m，4H)；2.43(s，3H)。MS(m/z)ES+：372(MH+)。保留时间：1.68分钟(LC-MS，方法2)。
实施例46：2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氯代-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例20.e)和3-氯代-苯基硼酸偶合。经色谱纯化(SiO2；CH2Cl2/MeOH 97∶3＞95∶5)，用TBME研磨产物，得到所述目标化合物，为淡棕色结晶(34mg；69％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.1(s，1H)；8.41(s，1H)；8.05(m，4H)；7.55(m，2H)；4.61(d，2H)；4.50(d，2H)；3.18(s，2H)；2.95(m，4H)。MS(m/z)ES+：392(MH+)。保留时间：9.64分钟(LC-MS，方法4)
实施例47：2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例20.e)和3-三氟甲基-苯基硼酸偶合。经色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH 95∶5)，用丙酮研磨产物，得到所述目标化合物，为淡棕色结晶(26mg；48％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.09(s，1H)；8.45(s，1H)；8.36(bs，2H)；8.10(s，1H)；8.00(bs，1H)；7.82(m，1H)；7.79(m，1H)；4.60(d，2H)；4.48(d，2H)；3.35(s，2H)；2.92(m，4H)。MS(m/z)ES+：426(MH+)。保留时间：2.48分钟(LC-MS，方法2)
实施例48：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
将7-溴-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(100mg；0.232mmol)和5-氮杂-螺[3.5]壬-6，8-二酮(46mg mg；0.3mmol)(以类似于实施例30.c的方法，由1-氨基-环丁烷乙酸(MicroChemistry BuildingBlocks)制备)和乙酸铵(54mg；0.67mmol)溶于MeOH(2.5ml)，于室温搅拌过夜，滤出沉淀物，依次用水、MeOH和TBME洗涤，得到目标化合物，为淡黄色结晶(54mg；48％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.11(s，1H)；8.44(s，1H)；8.42(d，2H)；7.55(s，1H)；7.09(d，2H)；4.19(bt，2H)；3.60(bt，4H)；3.05(s，2H)；2.97(m，2H)；2.90(m，2H)；2.74(bt，2H)；2.51(bs，4H)；2.18M，2H)；2.05(m，2H)；1.75(m，2H)。MS(m/z)ES+：486(MH+)。保留时间：1.59分钟(LC-MS，方法2)
根据下述方法制备原料：
48.a：4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄脒
将4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄腈(Maybridge CC 42116)(2.7g；11.64mmol)的THF(10ml)溶液与LiN(TMS)2(30mmol；30ml 1M的THF溶液)，于55℃搅拌30分钟，于室温放置30分钟，冷却至5℃，同时缓慢加入3N HCl(28ml)。10分钟后，用TBME洗涤该反应混合物，用固体NaOH将水相调节至pH～11，用固体K2CO3饱和，用TBME/MeOH(～10∶1)萃取数次，合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到目标化合物，为黄色结晶(2.7g；93％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：7.72(d，2H)；6.96(d，2H)；6.31(bs，3H)；4.13(t，2H)；3.59(m，4H)；2.71t，2H)；2.49(m，4H)。MS(m/z)ES+：250(MH+)。
48.b：8-乙氧基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-5，6-二氢-喹唑啉
以与实施例14.a类似的方法，进行该反应。经色谱纯化(SiO2；丙酮/己烷(1∶9＞4∶6)，用TBME研磨，得到目标化合物，为淡黄色结晶(1.25g；64％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.60(s，1H)；8.31(d，2H)；7.09(d，2H)；5.65(t，1H)；4.18(t，2H)；3.94(q，2H)；3.60(m，4H)；2.78t，2H)；2.74(m，2H)；2.50(m，4H)；2.40(m，2H)；1.39(t，3H)。MS(m/z)ES+：382(MH+)。
实施例48.c：2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮乙酸盐
以与实施例14.b类似的方法，进行该反应，得到的目标化合物为乙酸盐。(1.6g；100％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：9.06(s，1H)；8.34(d，2H)；7.12(d，2H)；4.19(t，2H)；3.60(t，4H)；2.99(t，2H)；2.76(m，4H)；2.50m，4H)；2.15(m，2H)；1.90(s，3H)。MS(m/z)ES+：354(MH+)。
48.d：7-溴-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮
以与实施例14.c类似的方法，进行该反应，得到目标化合物，为淡黄色结晶(1.17g；83％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：9.12(s，1H)；8.36(d，2H)；7.14(d，2H)；5.23(m，1H)；4.22(m，2H)；3.62(m，4H)；3.10(m，2H)；2.74(m，2H)；2.49(m，4H)；2.46(m，2H)。MS(m/z)ES+：434(MH+，100)；432(MH+；99)。
实施例49：(+)-2-(2-氨基-环丙基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
将2-(4-甲氧基-苯基)-5，8，9，10-四氢-6H-1，3，10-三氮杂-环丙(propa)[a]戊二烯并(pentaleno)[2，1-a]萘-7-酮肟(24mg；0.067mmol)溶于聚磷酸(2ml)中，加热至125℃2h，用水稀释该反应混合物，用饱和的Na2CO3水溶液调节pH～11，用EtOAc萃取三次。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，经色谱纯化(SiO2；丙酮/己烷3∶7＞100∶0)，得到产物，用TBME/MeOH(9∶1)研磨，得到目标化合物，为淡棕色结晶(5mg；21％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.32(s，1H)；8.47(s，1H)；8.45(d，2H)；7.80(s，1H)；7.09(d，2H)；3.86(s，3H)；3.24(m，1H)；2.99(m，2H)；2.91(m，2H)；2.40(m，1H)；1.31(m，1H)；.032(m，1H)。MS(m/z)ES+：359(MH+)。保留时间：2.00分钟(LC-MS，方法2)
根据下述方法制备原料：
实施例49a：(+)-2-(4-甲氧基-苯基)-5，8，9，10-四氢-6H-1，3，10-三氮杂-环丙[a]戊二烯并(propa[a]pentaleno)[2，1-a]萘-7-酮
于室温下，将7-溴-2-(4-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(实施例14.c)(50mg；0.15mmol)、双环[3.1.0]己-2，4-二酮(50mg；0.45mmol)(Synthesis 1970，7，368)、甲酸铵(500mg；7.9mol)、甲酸(750mg；16.3mmol)、甲酰胺(1g；22mmol)混合，搅拌1分钟，然后于预先加热至100℃的油浴上加热5分钟。该反应混合物逐渐溶解，冷却反应混合物，倾至水中，用EtOAc萃取三次。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，经色谱纯化(SiO2，丙酮/己烷2∶8)，得到产物，从丙酮/CH2Cl2中重结晶后得到目标化合物，为淡粉色结晶(14mg；27％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.52(bs，1H)；8.48(s，1H)；8.45(d，2H)；7.09(d，2H)；3.86(s，3H)；2.90(m，2H)；2.79(m，2H)；2.74(m，1H)；2.42(m，1H)；1.64(m，1H)；1.51m，1H)。MS(m/z)ES+：344(MH+)。
实施例49b：(+)-2-(4-甲氧基-苯基)-5，8，9，10-四氢-6H-1，3，10-三氮杂-环丙[a]戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮肟
将2-(4-甲氧基-苯基)-5，8，9，10-四氢-6H-1，3，10-三氮杂-环丙[a]戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮(25mg；0.074mmol)、羟胺盐酸盐(30mg；0.43mmol)和吡啶(30mg；0.38mmol)在乙醇(2ml)中回流1h，将该反应混合物倾至水中，用EtOAc萃取三次。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到目标化合物，为淡棕色无定形粉末(26mg；99％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：E/Z异构体～4∶1.12.15(s，1H)；10.29(s，1H)；8.45(d，2H)；8.40(s，1H)；7.07(d，2H)；.85(s，3H)；2.99(m，2H)；2.93(m，2H)；2.61(m，1H)；2.55(m，1H)；1.38(m，1H)；.094(m，1H)。MS(m/z)ES+：358(MH+)。
实施例50：(+)-2-(2-氨基-环丁基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-(2-氨基-环丁基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺和4-甲氧基苯基硼酸偶合。过滤粗品产物，用1-丙醇洗涤，经色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH/NH3conc98∶2∶0.4＞95∶5∶1)，得到目标化合物，为淡黄色结晶(21mg；58％)
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：11.87(s，1H)；8.36(s，1H)；8.00(d，2H)；7.93(s，1H)；7.31(bd，1H)；7.09(d，2H)；4.30(m，1H)；3.84(s，3H)；2.95(m，2H)；2.89(m，2H)；2.32(m，1H)；2.23(m，2H)；1.90(m，2H)。MS(m/z)ES+：372(MH+)。保留时间：1.64分钟(LC-MS，方法2)。
根据下述方法制备原料：
实施例50a：3-乙酰基-双环[3.2.0]庚烷-2，4-二酮
将顺式-环丁烷二甲酸酐(SYNTHON，德国，ST00576)(2.6g；20.6mmol)溶于1，2-二氯乙烷(24ml)中，冷却至5℃，同时用5分钟于搅拌下逐份加入AlCl3(5.57g；41.3mmol)，继续搅拌10分钟，然后快速加入乙酸异丙烯酯(2.24ml；20.7mmol)，缓慢温热该反应混合物至90℃，于该温度下保持20分钟，将该反应混合物冷却至室温，倾至10％NaHCO3水溶液(100ml)中，用甲醇(50ml)稀释，过滤，蒸发至干。将固体溶于乙醇，过滤并蒸发得到标化合物的钠盐，为白色结晶(3.2g；83％)。
MS(m/z)ES+：167(MH+)。保留时间：0.86分钟(LC-MS，方法2)。
实施例50b：双环[3.2.0]庚烷-2，4-二酮
将3-乙酰基-双环[3.2.0]庚烷-2，4-二酮的钠盐(实施例50a；3.2g；17.2mmol)溶于2N HCl(90ml)中并回流7小时，蒸发至干，溶于CH2Cl2，经色谱纯化(SiO2；洗脱剂：CH2Cl2、随后为TBME、然后为TBME/EtOH95∶5)，得到目标化合物，为黄色结晶(1.1g；51％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：酮-烯醇互变异构体。11.95(bs，1H)；5.25(s，1H)；2.98(bs，2H)；2.39(m，2H)；1.75(m，2H)。MS(m/z)ES+：125(MH+)。
实施例50c：(+)-2-氯代-5，8，9，10-四氢-6H-1，10-二氮杂环丁[a]戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
将6-溴-3-氯代-7，8-二氢-6H-异喹啉-5-酮(实施例1.c)(433mg；1.67mmol)和双环[3.2.0]庚烷-2，4-二酮(270mg；2.17mmol)和NaOAc(137mg；1.67mmol)悬浮于甲醇(5ml)中，于室温搅拌过夜。将该反应混合物蒸发至干，溶于HOAc(8ml)，加入NH4OAc(322mg；4.17mmol)，将混合物加热至130℃1小时。再加入一份NH4OAc(322mg；4.17mmol)，将混合物加热至130℃1小时。蒸发反应混合物，溶于丙酮，用CH2Cl2稀释，过滤，经色谱纯化(SiO2，丙酮/己烷2∶8＞3∶7)，得到所述目标化合物，为黄色结晶(66mg；14％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.29(s，1H)；8.20(s，1H)；7.49(s，1H)；3.72(m，1H)；3.42(m，1H)；2.90(m，2H)；2.84(m，2H)；2.58(m，1H)；2.48(m，1H)；1.81(m，2H)。MS(m/z)ES+：285(MH+)。
实施例50d：(+)-2-氯代-5，8，9，10-四氢-6H-1，10-二氮杂环丁[a]戊二烯并[2，1a]萘-7-酮肟
以类似于实施例49b的方法，制备肟化合物，得到目标化合物，为黄色结晶(36mg；53％)。MS(m/z)ES+：300(MH+)。保留时间：1.93(90％)，1.97(10％)分钟(LC-MS，方法2)。
实施例50e：(+)-2-(2-氨基-环丁基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
将外消旋2-氯代-5，8，9，10-四氢-6H-1，10-二氮杂环丁[a]戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮肟(实施例50c)(81mg；0.23mmol)悬浮于聚磷酸(4.5g)中，加热至125℃15分钟，将澄清反应混合物倾至冷的饱和的Na2CO3水溶液中，用EtOAc萃取三次。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到目标化合物，为黄色结晶(32mg；46％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：11.93(s，1H)；8.13(s，1H)；7.42(s，1H)；7.35(s，1H)；4.15(m，1H)；3.79(m，1H)；2.96(m，2H)；2.86(m，2H)；2.3(m，1H)；2.20(m，2H)；1.80(m，1H)。MS(m/z)ES+：300(MH+)。
实施例51：(+)-2-(2-氨基-环丁基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例50的方法进行该反应。纯化(SiO2；TBME/MeOH/NH3conc98∶2∶0.4＞96∶4∶0.8)后得到目标化合物，为黄色结晶(227mg；74％)。
MS(m/z)ES+：360(MH+)。保留时间：1.94分钟(LC-MS，方法2)。
实施例52：(+)-2-(2-氨基-环丙基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例50的方法进行该反应。纯化(SiO2；TBME/MeOH/NH3conc97∶3∶0.6＞95∶5∶1)后得到目标化合物，为黄色结晶(17mg；35％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.15(s，1H)；8.35(s，1H)；8.03(d，2H)；7.92(s，1H)；7.73(d，1H)；7.08(d，2H)；3.85(s，3H)；3.23(m，1H)；2.91(m，2H)；2.84(m，2H)；2.36(m，1H)；1.27(m，1H)；0.21(m，1H)。MS(m/z)ES+：358(MH+)。保留时间：1.50分钟(LC-MS，方法2)。
根据下述方法制备原料：
实施例52a：(+)-2-氯代-5，8，9，10-四氢-6H-1，10-二氮杂环丙[a]戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
以类似于实施例50c的方法进行该反应，得到目标化合物，为灰白色结晶(370mg；36％)，将其不经进一步纯化用于实施例52b。
实施例52b：(+)-2-氯代-5，8，9，10-四氢-6H-1，10-二氮杂环丙[a]戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮肟
以类似于实施例50d的方法进行该反应，得到目标化合物，为灰白色结晶(275mg；70％)。MS(m/z)ES+：286(MH+)。保留时间：1.61分钟(LC-MS，方法2)。
实施例52c：(+)-2-(2-氨基-环丙基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例50e的方法进行该反应，得到目标化合物，为淡棕色结晶(135mg；35％)。MS(m/z)ES+：286(MH+)。保留时间：1.61分钟(LC-MS，方法2)。
实施例54：2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例1d)和2-甲氧基吡啶-5-硼酸偶合，得到目标化合物，为灰白色结晶(26mg；42％)。
MS(m/z)ES+：373(MH+)。保留时间：1.62分钟(LC-MS，方法2)。
实施例55：2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例1d)和3-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Aldrich，676624)偶合，得到目标化合物，为黄色结晶(21mg；34％)。MS(m/z)ES+：373(MH+)。保留时间：1.64分钟(LC-MS，方法2)。
实施例56：2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例1d)和3-氟苯基硼酸(Sigma-Aldrich，订货号441643)偶合，得到目标化合物，为黄色结晶(25mg；46％)。MS(m/z)ES+：360(MH+)。保留时间：1.88分钟(LC-MS，方法2)。
实施例57：2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例1d)和4-甲氧基苯基硼酸(ABCR Product List，AB169111)偶合，得到目标化合物，为黄色结晶(31mg；46％)。MS(m/z)ES+：372(MH+)。保留时间：1.61分钟(LC-MS，方法2)。
实施例58：2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例17的方法，使7-溴-2-(3-氟-苯基)-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(以类似于实施例14c的方法，由3-氟苄脒制备)和5-氮杂-螺[2.5]辛-6，8-二酮(WO 2005014572，WO 2005013986)反应，得到目标化合物，为无色结晶(58mg；67％)。MS(m/z)ES+：361(MH+)。保留时间：2.49分钟(LC-MS，方法2)。
实施例59：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-乙氧基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以类似于实施例27的方法，将2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-乙氧基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺(以类似于实施例26的方法，由4-乙氧基苄脒制备)用HClconc处理，得到目标化合物，为黄色结晶(55mg；95％)。MS(m/z)ES+：416(MH+)。保留时间：1.98分钟(LC-MS，方法2)。
实施例60：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(4-氰基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和4-氰基苯基硼酸(ALDRICH，521418)偶合，得到目标化合物，为淡黄色结晶(35mg；63％)。MS(m/z)ES+：367(MH+)。保留时间：1.99分钟(LC-MS，方法2)。
实施例61：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(3-氰基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例60的方法进行与3-氰基苯基硼酸(Aldrich 513016)的反应，得到目标化合物，为灰白色结晶(25mg；47％)。MS(m/z)ES+：367(MH+)。保留时间：2.00分钟(LC-MS，方法2)。
实施例62：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-苯并呋喃-2-基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和苯并呋喃-2-硼酸(Aldrich，499943)偶合，得到目标化合物，为淡黄色结晶(35mg；45％)。MS(m/z)ES+：381(MH+)。保留时间：2.22分钟(LC-MS，方法2)。
实施例63：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(6-氰基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和2-氰基吡啶-5-硼酸(SYNCHEM OHG Product List，un119)偶合，得到目标化合物，为白色结晶(13mg；29％)。MS(m/z)ES+：368(MH+)。保留时间：1.98分钟(LC-MS，方法2)。
实施例64：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-吗啉(Focus SynthesisProducts FS000534)偶合，得到目标化合物，为白色结晶(45mg；59％)。MS(m/z)ES+：470(MH+)。保留时间：1.15分钟(LC-MS，方法2)。
实施例65：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-哌啶(中间体K)偶合，得到目标化合物，为淡黄色结晶(33mg；59％)。MS(m/z)ES+：438(MH+)。保留时间：1.24分钟(LC-MS，方法2)。
实施例66：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-硼酸(Aldrich 635995)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(28mg；71％)。MS(m/z)ES+：400(MH+)。保留时间：1.62分钟(LC-MS，方法2)。
实施例67：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(6-氟-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和2-氟吡啶-5-硼酸(ABCR，AB181129)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(36mg；74％)。MS(m/z)ES+：361(MH+)。保留时间：1.77分钟(LC-MS，方法2)。
实施例68：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和2-二甲基氨基吡啶-5-硼酸(Frontier Scientific，D9115)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(39mg；76％)。MS(m/z)ES+：386(MH+)。保留时间：1.49分钟(LC-MS，方法2)。
实施例69：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和6-甲基吡啶-3-硼酸(SYNCHEM OHG，un119)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(36mg；76％)。MS(m/z)ES+：386(MH+)。保留时间：1.41分钟(LC-MS，方法2)。
实施例70：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(4-乙氧基-3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和4-乙氧基-3-氟苯基-硼酸(ABCR，AB150605)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(32mg；59％)。MS(m/z)ES+：404(MH+)。保留时间：1.93分钟(LC-MS，方法2)。
实施例71：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(4-乙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和4-乙氧基苯基-硼酸(ABCR，AB175405)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(29mg；58％)。
MS(m/z)ES+：386(MH+)。保留时间：1.79分钟(LC-MS，方法2)。
实施例72：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(3-甲酰基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和3-甲酰基-4-甲氧基苯基-硼酸(ABCR，AB150374)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(160mg；79％)。MS(m/z)ES+：400(MH+)。保留时间：1.74分钟(LC-MS，方法2)。
实施例73：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(4-甲氧基-3-吗啉-4-基甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
将2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(3-甲酰基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例72)(40mg；0.10mmol)和吗啉(44mg；0.5mmol)溶于1，2-二氯乙烷/HOAc(4ml/0.25ml)，于室温用NaBH(OAc)3(42mg；0.2mmol)处理过夜，将该反应混合物蒸发至干，经色谱纯化(SiO2，TBME/MeOH 93∶7，然后TBME/MeOH/NH3conc85∶15∶3)，得到目标化合物，为淡黄色结晶(34mg；72％)。MS(m/z)ES+：471(MH+)。保留时间：1.25分钟(LC-MS，方法2)。
实施例74：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例73的方法，进行该反应，得到目标化合物，为灰白色结晶(26mg；54％)。MS(m/z)ES+：484(MH+)。保留时间：1.26分钟(LC-MS，方法2)。
实施例75：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(3-乙炔基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
将2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(3-甲酰基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例72)(100mg；0.1mmol)和(1-重氮-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯(Paragos，40364，Bestmann-Ohira试剂)(38mg；0.2mmol)、K2CO3(35mg；0.25mmol)溶于MeOH/CH2Cl2(3ml/1ml)中，于室温搅拌过夜。将该反应混合物蒸发至干，经色谱纯化(SiO2，TBME/MeOH 95∶5)，得到所述目标化合物，为淡黄色结晶(29mg；74％)。MS(m/z)ES+：396(MH+)。保留时间：1.83分钟(LC-MS，方法2)。
实施例76：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和吡啶-3-硼酸(ABCR，AB152416)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(34mg；60％)。MS(m/z)ES+：343(MH+)。保留时间：1.45分钟(LC-MS，方法2)。
实施例77：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[4-(3-羟基-3-甲基-丁基)-苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
将2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[4-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例81)(59mg；0.14mmol)和甲酸铵(38mg；1.39mmol)溶于甲醇(25ml)中，与Pd/C(10％；55mg)一起回流30分钟，过滤该反应混合物，蒸发至干，经色谱纯化(SiO2，TBME/MeOH/NH3conc95∶5∶1)，得到所述目标化合物，为淡黄色结晶(24mg；41％)。MS(m/z)ES+：428(MH+)。保留时间：1.76分钟(LC-MS，方法2)。
实施例78：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[4-(3-氨基-3-甲基-丁基)-苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例77的方法，处理2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[4-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例82)，得到目标化合物，为淡棕色结晶(21mg；50％)。MS(m/z)ES+：427(MH+)。保留时间：1.28分钟(LC-MS，方法2)。
实施例79：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基硼酸频哪醇酯和2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)偶合，得到目标化合物，为白色结晶(37mg；53％)。MS(m/z)ES+：446(MH+)。保留时间：1.96分钟(LC-MS，方法3)。
根据下述方法制备原料：
实施例79a：3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基硼酸频哪醇酯
将4-羟基-3-甲氧基苯基硼酸频哪醇酯(Aldrich，518786)(1g；4mmol)、2-溴代甲基)-甲基醚(0.83g；6mmol)和Cs2CO3(2.6g；8mmol)在DMF(10ml)中加热至130℃45分钟，该反应混合物用TBME/庚烷(5ml/5ml)稀释，过滤并蒸发，得到目标化合物，为黄色油状物，该产物不经进一步纯化用于实施例79。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：7.23(d，1H)；7.13(s，1H)；6.97(d，1H)；4.09(m，2H)；3.76(s，3H)；3.66(m，2H)；3.30(s，3H)；1.28(s，12H)。
实施例80：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(5-氰基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和(5-氰基吡啶-3-基)硼酸(Anichem P20027)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(43mg；73％)。MS(m/z)ES+：368(MH+)。保留时间：2.20分钟(LC-MS，方法3)。
实施例81：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[4-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和2-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-丁-3-炔-2-醇(中间体L)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(20mg；48％)。MS(m/z)ES+：424(MH+)。保留时间：1.88分钟(LC-MS，方法2)。
实施例82：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[4-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和1，1-二甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-丙-2-炔基胺(中间体A)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(20mg；56％)。MS(m/z)ES+：423(MH+)。保留时间：1.40分钟(LC-MS，方法2)。
实施例83：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和2-(哌啶-1-基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Frontier Scientific Catalog，P1758)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(32mg；45％)。MS(m/z)ES+：426(MH+)。保留时间：2.29分钟(LC-MS，方法3)。
实施例84：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(5-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和5-甲基吡啶-3-硼酸(ABCR Product List，AB175595)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(30mg；62％)。MS(m/z)ES+：357(MH+)。保留时间：1.90分钟(LC-MS，方法3)。
实施例85：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和3-氟-4-(N-吗啉代甲基)苯基硼酸频哪醇酯(Boron Molecular，BM632)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(50mg；70％)。MS(m/z)ES+：459(MH+)。保留时间：1.75分钟(LC-MS，方法3)。
实施例86：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(6-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和2-氟-3-甲基吡啶-5-硼酸(Boron Molecular，BM616)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(36mg；67％)。MS(m/z)ES+：375(MH+)。保留时间：2.32分钟(LC-MS，方法3)。
实施例87：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和5-甲氧基-3-吡啶硼酸频哪醇酯(Aldrich，676624)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(34mg；55％)。MS(m/z)ES+：373(MH+)。保留时间：1.92分钟(LC-MS，方法3)。
实施例88：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和2-甲氧基-5-吡啶硼酸(Aldrich，637610)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(45mg；73％)。MS(m/z)ES+：373(MH+)。保留时间：1.92分钟(LC-MS，方法3)。
实施例89：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(5-氟-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和3-氟吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Frontier Scientific，F2018)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(33mg；59％)。MS(m/z)ES+：361(MH+)。保留时间：2.18分钟(LC-MS，方法3)。
实施例90：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和6-乙氧基吡啶-3-硼酸(ABCR，AB173053)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(33mg；74％)。MS(m/z)ES+：387(MH+)。保留时间：2.23分钟(LC-MS，方法3)。
实施例91：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和2-三氟甲基-吡啶-5-硼酸(Focus Synthesis Product List，FS000599)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(37mg；58％)。MS(m/z)ES+：411(MH+)。保留时间：2.70分钟(LC-MS，方法3)。
实施例92：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和2-(三氟甲基)苯基硼酸(Frontier Scientific Catalog，T6300)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(20mg；33％)。MS(m/z)ES+：410(MH+)。保留时间：2.30分钟(LC-MS，方法3)。
实施例93：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和吡啶-3-硼酸(ABCR，AB152416)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(34mg；60％)。MS(m/z)ES+：343(MH+)。保留时间：1.45分钟(LC-MS，方法2)。
实施例94：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和3-(四氢-吡喃-4-基氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶偶合，得到目标化合物，为无色结晶(30mg；62％)。MS(m/z)ES+：443(MH+)。保留时间：2.14分钟(LC-MS，方法3)。
根据下述方法制备原料：
实施例94a：3-(四氢-吡喃-4-基氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
以类似于实施例1f的方法，使3-溴-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶(US2002058652)反应，得到目标化合物，为淡棕色树脂状物(292mg；95％)，该物质直接用于实施例94中。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.40(d，1H)；8.36(s，1H)；7.50(d，1H)；4.72(m，1H)；3.85(m，2H)；3.50(m，2H)；1.96(m，2H)；1.59(m，2H)；1.31(s，12H)。MS(m/z)ES+：306(MH+)。
实施例95：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和2-(2，4-二氟-苯氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶偶合，得到目标化合物，为无色结晶(35mg；47％)。MS(m/z)ES+：471(MH+)。保留时间：2.91分钟(LC-MS，方法3)。
根据下述方法制备原料：
实施例95a：5-溴-2-(2，4-二氟-苯氧基)-吡啶
于150℃将2，5-二溴代吡啶(3.0g；12.66mmol)、2，4-二氟苯酚(4.11g；31.65mmol)和K2CO3(5.25g；38mmol)在DMF(40ml)中搅拌3小时。将反应混合物倾至水中，用TBME萃取三次。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，经色谱纯化(SiO2，庚烷/TBME 97∶3)，得到所述目标化合物，为白色结晶(3.3g；85％)。MS(m/z)ES+：286，288(MH+)。保留时间：3.05分钟(LC-MS，方法2)。
实施例95b：2-(2，4-二氟-苯氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
以类似于实施例1f的方法，使5-溴-2-(2，4-二氟-苯氧基)-吡啶反应，得到目标化合物，为灰白色结晶(1.7g；98％)。MS(m/z)ES+：334(MH+)。保留时间：2.01分钟(LC-MS，方法2)。
实施例96：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和2-(四氢吡喃-4-基氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(MaybridgeBuilding Blocks，CC 58339)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(50mg；47％)。MS(m/z)ES+：443(MH+)。保留时间：2.19分钟(LC-MS，方法3)。
实施例97：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例36.a)和1-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-哌嗪(中间体J)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(49mg；69％)。MS(m/z)ES+：468(MH+)。保留时间：1.29分钟(LC-MS，方法2)。
实施例98：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例36.a)和2-(二甲基氨基)吡啶-5-硼酸(Frontier Scientific，D9115)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(30mg；50％)。MS(m/z)ES+：400(MH+)。保留时间：1.67分钟(LC-MS，方法2)。
实施例99：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例36.a)和5-甲氧基-3-吡啶硼酸频哪醇酯(Aldrich，676624)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(29mg；52％)。MS(m/z)ES+：387(MH+)。保留时间：1.81分钟(LC-MS，方法2)。
实施例100：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-(6-氟-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例36.a)和2-氟吡啶-5-硼酸(ABCR，AB181129)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(28mg；53％)。MS (m/z)ES+：375(MH+)。保留时间：1.94分钟(LC-MS，方法2)。
实施例101：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例36.a)和2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(ABCR Product List AB173868)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(41mg；48％)。MS(m/z)ES+：372(MH+)。保留时间：1.37分钟(LC-MS，方法2)。
实施例102：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-(5-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例36.a)和5-甲基吡啶-3-硼酸(ABCR Product List，AB175595)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(73mg；79％)。MS(m/z)ES+：371(MH+)。保留时间：1.76分钟(LC-MS，方法2)。
实施例103：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例36.a)和6-甲基吡啶-3-硼酸(SYNCHEM OHG，un119)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(45mg；51％)。MS(m/z)ES+：371(MH+)。保留时间：1.65分钟(LC-MS，方法2)。
实施例104：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例36.a)和吡啶-3-硼酸(ABCR，AB152416)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(65mg；75％)。MS(m/z)ES+：357(MH+)。保留时间：1.63分钟(LC-MS，方法2)。
实施例105：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-(5-氰基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例36.a)和(5-氰基吡啶-3-基)硼酸(Anichem P20027)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(77mg；48％)。MS(m/z)ES+：382(MH+)。保留时间：2.35分钟(LC-MS，方法3)。
实施例106：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-(6-氰基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例36.a)和2-氰基吡啶-5-硼酸(SYNCHEM OHG Product List，un119)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(46mg；48％)。MS(m/z)ES+：382(MH+)。保留时间：2.12分钟(LC-MS，方法2)。
实施例107：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例36.a)和2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(实施例79a)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(37mg；62％)。MS(m/z)ES+：460(MH+)。保留时间：2.12分钟(LC-MS，方法3)。
实施例108：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例36.a)和2-(四氢吡喃-4-基氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(MaybridgeBuilding Blocks，CC 58339)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(51mg；73％)。MS(m/z)ES+：457(MH+)。保留时间：2.36分钟(LC-MS，方法3)。
实施例109：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-[5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例36.a)和3-(四氢吡喃-4-基氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(实施例94a)偶合。得到目标化合物，为无色结晶(35mg；74％)。MS(m/z)ES+：457(MH+)。保留时间：2.30分钟(LC-MS，方法3)。
实施例110：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例36.a)和3-氟-4-(N-吗啉代甲基)苯基硼酸频哪醇酯(Boron Molecular，BM632)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(48mg；65％)。MS(m/z)ES+：473(MH+)。保留时间：1.90分钟(LC-MS，方法3)。
实施例111：2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例1d)和6-甲基吡啶-3-硼酸(SYNCHEM OHG，un119)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(46mg；59％)。MS(m/z)ES+：357(MH+)。保留时间：1.49分钟(LC-MS，方法2)。
实施例112：2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-(5-氟-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例1d)和3-氟吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Frontier Scientific，F2018)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(24mg；57％)。MS(m/z)ES+：361(MH+)。保留时间：1.88分钟(LC-MS，方法3)。
实施例113：2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-(5-氰基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例1d)和(5-氰基吡啶-3-基)硼酸(Anichem P20027)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(33mg；57％)。MS(m/z)ES+：368(MH+)。保留时间：1.90分钟(LC-MS，方法2)。
实施例114：2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例1d)和1，4-苯并二氧六环-6-硼酸(Aldrich，635995)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(16mg；35％)。MS(m/z)ES+：400(MH+)。保留时间：1.65分钟(LC-MS，方法2)。
实施例115：2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-(3-氰基-4-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例1d)和3-氰基-4-氟苯基硼酸(ABCR，AB173953)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(44mg；81％)。MS(m/z)ES+：385(MH+)。保留时间：2.21分钟(LC-MS，方法2)。
实施例116：2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-(6-氟-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例1d)和2-氟吡啶-5-硼酸(ABCR，AB181129)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(39mg；81％)。MS (m/z)ES+：361(MH+)。保留时间：1.76分钟(LC-MS，方法2)。
实施例117：2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例1d)和2-二甲基氨基吡啶-5-硼酸(Frontier Scientific，D9115)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(30mg；94％)。MS(m/z)ES+：386(MH+)。保留时间：1.56分钟(LC-MS，方法2)。
实施例118：8-[4-(3-氨基-3-甲基-丁基)-苯基]-2-(1-氨基甲基-环丙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例78的方法，处理8-[4-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯基]-2-(1-氨基甲基-环丙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例121)，得到目标化合物，为无色结晶(17mg；50％)。MS(m/z)ES+：427(MH+)。
保留时间：1.32分钟(LC-MS，方法2)。
实施例119：2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-[4-(3-羟基-3-甲基-丁基)-苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例1d)和2-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-丁-3-炔-2-醇(中间体L)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(5mg；58％)。MS(m/z)ES+：424(MH+)。保留时间：1.89分钟(LC-MS，方法2)。
实施例120：2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-(3-乙炔基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例75的方法，处理2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-(3-甲酰基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例122)，得到目标化合物，为无色结晶(24mg；74％)。MS(m/z)ES+：396(MH+)。保留时间：1.85分钟(LC-MS，方法2)。
实施例121：8-[4-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯基]-2-(1-氨基甲基-环丙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例1d)和1，1-二甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-丙-2-炔基胺(中间体A)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(21mg；58％)。MS(m/z)ES+：423(MH+)。保留时间：1.44分钟(LC-MS，方法2)。
实施例122：2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-(3-甲酰基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例1d)和3-甲酰基-4-甲氧基苯基-硼酸(ABCR，AB150374)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(45mg；70％)。MS(m/z)ES+：400(MH+)。保留时间：1.78分钟(LC-MS，方法2)。
实施例123：2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-嘧啶-5-基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例1d)和5-嘧啶基硼酸(Maybridge Building Blocks，CC 07412)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(35mg；77％)。MS(m/z)ES+：344(MH+)。保留时间：1.54分钟(LC-MS，方法2)。
实施例124：2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-吡啶-4-基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例1d)和吡啶-4-基硼酸(Maybridge Building Blocks，CC 04212)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(31mg；67％)。MS(m/z)ES+：343(MH+)。保留时间：1.47分钟(LC-MS，方法2)。
实施例125：2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例1d)和吡啶-3-硼酸(ABCR，AB152416)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(44mg；67％)。MS(m/z)ES+：343(MH+)。保留时间：1.25分钟(LC-MS，方法2)。
实施例126：2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-[4-(3-羟基-3-甲基-丁基)-苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例78的方法，处理2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-[4-(3-羟基-3-甲基-丁基)-苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺实施例119：2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-[4-(3-羟基-3-甲基-丁基)-苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例119)，得到目标化合物，为无色结晶(19mg；50％)。MS(m/z)ES+：428(MH+)。保留时间：1.96分钟(LC-MS，方法2)。
实施例127：2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-(6-氰基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例1d)和2-氰基吡啶-5-硼酸(SYNCHEM OHG Product List，un119)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(33mg；71％)。MS(m/z)ES+：368(MH+)。保留时间：1.95分钟(LC-MS，方法2)。
实施例128：2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例17的方法，使7-溴-2-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(以类似于实施例14c的方法，由吡啶-3-甲脒盐酸盐(Maybridge BuildingBlocks MO 07766)制备)与5-氮杂-螺[2.5]辛-6，8-二酮(WO 2005014572，WO2005013986)反应，得到目标化合物，为无色结晶(30mg；45％)。MS(m/z)ES+：344(MH+)。保留时间：1.67分钟(LC-MS，方法2)。
实施例129：8-[4-(3-羟基-3-甲基-丁基)-苯基]-2-(1-氨基甲基-环丙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例77的方法，处理8-[4-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯基]-2-(1-氨基甲基-环丙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例119)，得到目标化合物，为无色结晶(19mg；50％)。MS(m/z)ES+：427(MH+)。
保留时间：1.78分钟(LC-MS，方法2)。
实施例130：2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例1d)和4-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(MaybridgeBuilding Blocks CC 13539)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(43mg；71％)。MS(m/z)ES+：413(MH+)。保留时间：1.77分钟(LC-MS，方法2)。
实施例131：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以类似于实施例18的方法，处理2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，得到目标化合物，为黄色结晶(74mg；98％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：9.51(bs，1H)；9.05(bs，1H)；8.55(s，1H)；8.35(d，2H)；8.12(s，1H)；7.13(d，2H)；4.20(s，3H)；4.10(m，2H)；4.03(m，2H)；3.87(s，3H)；3.51(s，2H)；2.99(m，2H)；2.90(m，2H)。MS(m/z)ES+：402(M H+)。保留时间：1.79分钟(LC-MS，方法2)。
根据下述方法制备原料：
实施例131a：2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
将2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺(实施例18f)(118mg；0.24mmol)溶于DMF(5ml)中，冷却至5℃。加入KHMDS溶液(0.83M；0.29ml；0.24mmol)，于5℃将该反应混合物搅拌5分钟，与MeI(100mg；0.73mmol)混合。将该反应混合物温热至室温，蒸发至干，经色谱纯化(SiO2，丙酮/己烷3∶7＞4∶6)，得到所述目标化合物，为无色结晶(91mg；75％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.52(s)1H)；8.33(d，2H)；7.92(s，1H)；7.10(d，2H)；4.19(s，3H)；3.91(bs，4H)；3.85(s，3H)；3.28(bs，2H)；2.98(m，2H)；2.87(m，2H)；1.42(s，9H)。MS(m/z)ES+：502(MH+)。
实施例132：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氰基-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以类似于实施例18的方法，处理2-(3-氨基-1-叔-丁基氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氰基-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺，得到目标化合物，为黄色结晶(36mg；95％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：9.85(bs，1H)；9.20(bs，1H)；8.62(s，1H)；8.58(s，1H)；8.41(d，1H)；8.17(s，1H)；8.07(s，1H)；8.05(s，1H)；7.81(t，1H)；4.11(m，2H)；4.01(s，3H)；3.97(m，2H)；3.59(s，2H)；2.95(s，4H)。MS(m/z)ES+：396(MH+)。保留时间：1.57分钟(LC-MS，方法2)。
根据下述方法制备原料：
实施例132a：2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例131a的方法，处理2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例23a)，得到目标化合物，为无色结晶(323mg；91％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.20(s，1H)；7.88(s，1H)；7.47(s，1H)；3.87(bs，4H)；3.85(s，3H)；3.25(s，2H)；2.87(m，2H)；2.77(m，2H)；1.40(s，9H)。MS(m/z)ES+：429(MH+)。
实施例132b：2-(3-氨基-1-叔-丁基氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氰基-苯基)-1-甲基4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，处理2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺和3-氰基苯基硼酸(Aldrich 513016)，得到目标化合物，为无色结晶(52mg；90％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.54(s，1H)；8.51(s，1H)；8.44(d，1H)；7.97(s，1H)；7.89(d，1H)；7.85(s，1H)；7.71(t，1H)；3.97(s，3H)；3.88(bs 4H)；3.27(bs，2H)；2.88(m，2H)；2.83(m，2H)；1.39(s，9H)。MS(m/z)ES+：496(M H+)。
实施例133：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氟-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
根据实施例1的方法，以两步法制备目标化合物，原料为2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例132a)，使该化合物与3-氟苯基硼酸(Sigma-Aldrich，订货号441643)偶合。根据实施例18的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶(32mg；90％)。MS(m/z)ES+：389(MH+)。保留时间：1.54分钟(LC-MS，方法2)。
实施例134：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(6-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
根据实施例1的方法，以两步法制备目标化合物，原料为2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例132a)，使其与2-氟吡啶-5-硼酸(ABCR，AB181129)偶合，根据实施例18的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶(39mg；90％)。MS(m/z)ES+：390(MH+)。保留时间：1.38分钟(LC-MS，方法2)。
实施例135：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-[5-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
根据实施例1的方法，以两步法制备目标化合物，原料为2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例132a)，使其与3-(2-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(实施例135b)偶合。根据实施例18的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶(26mg；90％)。MS(m/z)ES+：466(MH+)。保留时间：1.85分钟(LC-MS，方法2)。
根据下述方法制备原料：
实施例135a：3-溴-5-(2-氟-苯基)-吡啶
将3，5-二溴代吡啶(ABCR Product List AB115322)(250mg；2.1mmol)、2-氟苯基硼酸(Sigma-Aldrich，订货号445223)(147mg；(2.1mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(148mg；0.4mmol)在DMF(8ml)和2N Na2CO3(1.3ml)中混合，于油浴中加热至160℃20分钟，将该反应混合物蒸发至干，溶于TBME/CH2Cl2(30ml/10ml)，用己烷(50ml)稀释，过滤，蒸发至干。将固体残留物溶于TBME(10ml)，用己烷稀释，过滤，经色谱纯化(SiO2，TBME/己烷5∶95)，得到所述目标化合物，为白色结晶(125mg；47％)。MS(m/z)ES+：252，254(MH+)。保留时间：2.79分钟(LC-MS，方法3)。
实施例135b：3-(2-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
于氩气环境下，将3-溴-5-(2-氟-苯基)-吡啶(221mg；0.88mmol)、双戊酰二硼(Frontier Scientific Catalog D6878)(269mg；1.05mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(20mg；0.025mmol)和KOAc(260mg；2.64mmol)在DMF(6ml)中加热至160℃20分钟，将深色反应混合物蒸发至干，溶于TBME，过滤并蒸发，残留物溶于乙醚，用己烷稀释，蒸发乙醚，过滤并蒸发，得到目标化合物，为淡棕色半结晶物质，将其不经进一步纯化直接用于实施例135。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.87(s，1H)；8.79(s，1H)；8.12(s，1H)；7.64(m，1H)；7.50(m，1H)；7.38(m，2H)；1.34(s，12H)。
实施例136：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-[5-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
根据实施例1的方法，以两步法制备目标化合物，原料为2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例132a)，使其与3-(4-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(实施例136b)偶合。根据实施例18的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶(25mg；90％)。MS(m/z)ES+：466(MH+)。保留时间：1.87分钟(LC-MS，方法2)。
根据下述方法制备原料：
实施例136a：3-(4-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
以类似于实施例135b的方法，将3-溴-5-(4-氟苯基)吡啶(SmallMolecules Product List 12-1489)用双戊酰二硼(Frontier Scientific CatalogD6878)处理，得到目标化合物，为淡棕色树脂状物(130mg)，将其不经进一步纯化直接用于实施例136中。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.99(s，1H)；8.77(s，1H)；8.17(t，1H)；7.82(dd，2H)；7.35(t，2H)；1.35(s，12H)。
实施例137：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以类似于实施例18的方法，获得目标化合物，为黄色结晶(61mg；95％)。MS(m/z)ES+：402(MH+)。保留时间：1.81分钟(LC-MS，方法2)。
根据下述方法制备原料：
实施例137a：2-(3-氨基-1-叔丁基氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例131a的方法，处理2-(3-氨基-1-叔丁基氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，得到目标化合物，为灰白色结晶(78mg；80％)1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.57(s，1H)；7.98(d，1H)；7.92(s，2H)；7.46(t，1H)；7.12(dd，1H)；4.20(s，3H)；3.91(bs，4H)；3.86(s，3H)；3.29(s，2H)；2.99(m，2H)；2.90(m，2H)；1.41(s，9H)。
MS(m/z)ES+：502(MH+)。
实施例137b：2-(3-氨基-1-叔丁基氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例18f的方法，使7-溴-2-(3-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(以类似于实施例14c的方法，由3-甲氧基-苄脒HCl(TygerScientific Product List M33012)制备)和6，8-二氧代-2，5-二氮杂-螺[3.5]壬-2-甲酸叔-丁酯(实施例18c)反应，得到目标化合物，为无色结晶(96mg；66％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.25(s，1H)；8.53(s，1H)；8.11(d，1H)；8.07(s，1H)；7.90(s，1H)；7.45(t，1H)；7.12(dd，1H)；3.88(s，7H)；3.22(s，2H)；3.00(m，2H)；2.94(m，2H)；1.41(s，9H)。
MS(m/z)ES+：488(MH+)。
实施例138：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺盐酸盐
根据实施例137、137a和137b中所述的方法，采用三步法制备该目标化合物，原料为7-溴-2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(以类似于实施例14c的方法，由3-氟-4-甲氧基苄脒制备，EP 339252，)，得到目标化合物，为黄色结晶(61mg)。MS(m/z)ES+：420(MH+)。保留时间：1.88分钟(LC-MS，方法2)。
实施例139：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-溴-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a ]萘-3-甲酸内酰胺盐酸盐
根据实施例137、137a和137b中所述的方法，采用三步法制备该目标化合物，原料为7-溴-2-(4-溴-苯基)-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(以类似于实施例14c的方法，由4-溴代苄脒制备，Combi-Blocks Catalog HC-6369，)，得到目标化合物，为黄色结晶(23mg)。MS(m/z)ES+：451(MH+)。保留时间：2.15分钟(LC-MS，方法2)。
实施例140：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
根据实施例1的方法，以两步法制备目标化合物，原料为2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例132a)，使其与5-甲氧基-3-吡啶硼酸频哪醇酯(Aldrich，676624)偶合。根据实施例18的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶(37mg)。MS(m/z)ES+：402(MH+)。保留时间：1.34分钟(LC-MS，方法2)。
实施例141：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
根据实施例1的方法，以两步法制备目标化合物，原料为2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例132a)，使其与2-甲氧基-5-吡啶硼酸(Aldrich，637610)偶合。根据实施例18的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶(37mg)。MS(m/z)ES+：402(MH+)。保留时间：1.37分钟(LC-MS，方法2)。
实施例142：2-(3-氨基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例39的方法进行该反应，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：416(MH+)。保留时间：1.36分钟(LC-MS，方法2)。
实施例143：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
根据实施例1的方法，以两步法制备目标化合物，原料为2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例132a)，使其与3，5-二甲氧基苯基硼酸(Combi-Blocks Catalog BB-2622)偶合。根据实施例18的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶。
MS(m/z)ES+：386(MH+)。保留时间：1.39分钟(LC-MS，方法2)。
实施例144：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
根据实施例1的方法，以两步法制备目标化合物，原料为2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例132a)，使其与3，4-二甲氧基苯基硼酸(Aldrich，480118)偶合。根据实施例18的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：431(MH+)。保留时间：1.12分钟(LC-MS，方法2)。
实施例145：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-8-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
根据实施例1的方法，以两步法制备目标化合物，原料为2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例132a)，使其与4-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(MaybridgeBuilding Blocks CC 13539)偶合。根据实施例18的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：442(MH+)。保留时间：1.20分钟(LC-MS，方法2)。
实施例146：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-吗啉-4-基-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
根据实施例1的方法，以两步法制备目标化合物，原料为2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例132a)，使其与3-吗啉代苯基硼酸频哪醇酯(Frontier Scientific Catalog M1882)偶合。根据实施例18的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：456(MH+)。保留时间：1.22分钟(LC-MS，方法2)。
实施例147：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
根据实施例1的方法，以两步法制备目标化合物，原料为2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例132a)，使其与2-二甲基氨基吡啶-5-硼酸(Frontier Scientific，D9115)偶合。根据实施例18的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：415(MH+)。保留时间：1.07分钟(LC-MS，方法2)。
实施例148：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
根据实施例1的方法，以两步法制备目标化合物，原料为2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例132a)，使其与1，4-苯并二氧六环-6-硼酸(Aldrich，635995)偶合。根据实施例18的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：429(MH+)。保留时间：1.18分钟(LC-MS，方法2)。
实施例149：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(6-哌啶基-吡啶-3-基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
根据实施例1的方法，以两步法制备目标化合物，原料为2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例132a)，使其与2-(哌啶-1-基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Frontier Scientific Catalog，P1758)偶合。根据实施例18的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：455(MH+)。保留时间：1.41分钟(LC-MS，方法2)。
实施例150：2-(3-氨基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(6-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例39的方法进行该反应，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：400(MH+)。保留时间：1.50分钟(LC-MS，方法2)。
实施例151：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(6-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
根据实施例1的方法，以两步法制备目标化合物，原料为2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例132a)，使其与6-甲基吡啶-3-硼酸(SYNCHEM OHG，un119)偶合。根据实施例18的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：386(MH+)。保留时间：1.21分钟(LC-MS，方法2)。
实施例152：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(吡啶-4-基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
根据实施例1的方法，以两步法制备目标化合物，原料为2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例132a)，使其与吡啶-4-基硼酸(Maybridge Building Blocks，CC 04212)偶合。根据实施例18的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：372(MH+)。保留时间：1.52分钟(LC-MS，方法2)。
实施例153：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(吡啶-3-基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
根据实施例1的方法，以两步法制备目标化合物，原料为2-(3-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-氯代-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例132a)，使其与吡啶-3-硼酸(ABCR，AB152416)偶合。根据实施例18的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：372(MH+)。保留时间：1.16分钟(LC-MS，方法2)。
实施例154：2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例156a)和2-(2，4-二氟-苯氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(实施例95b)偶合。以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶(MS(m/z)ES+：486(MH+)。保留时间：1.89分钟(LC-MS，方法2)。
实施例155：2-(3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例222b的方法，使2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例156)进行氮杂环丁烷的N-甲基化，得到目标化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400M Hz；DMSO-d6)：11.80(bs，1H)；8.38(s，1H)；8.20(s，1H)；7.93(bd，1H)；7.82(bd，1H)；7.55(m，1H)；7.25(m，1H)；7.14(bs，1H)；3.54(bs，2H)；3.35(bd，4H)；2.89(m，4H)；2.37(s，3H)。MS(m/z)ES+：389(MH+)。保留时间：1.50分钟(LC-MS，方法2)。
实施例156：2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
于150℃将2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(850mg；2.052mmol)、3-氟苯基硼酸(574mg；4.14mmol；Sigma-Aldrich，订货号441643)、Pd(PPh3)2Cl2(430mg；0.616mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(17mg；0.002mmol)、PPh3(1.07g；4.1mmol)和2N Na2CO3(6.2ml)在1-丙醇(30ml)中微波20分钟，该反应混合物用甲醇(20ml)稀释，过滤，蒸发至干，经色谱纯化(SiO2；TBM E/MeOH/NH3conc96∶4∶0.8)得到无色结晶，将其用乙醚/乙醇(8∶2)洗涤，干燥并溶于HClconc(10ml)。于室温搅拌该反应混合物3-4分钟，然后蒸发至干，产生的结晶用乙醇洗涤，干燥并与2N NaOH(10ml)混合，于室温搅拌悬浮液2-3分钟，滤出灰白色结晶，用水洗涤，干燥得到目标化合物(992mg；65％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.03(bs，1H)；8.41(s，1H)；8.22(s，1H)；7.93(d，1H)；7.83(dd，1H)；7.56(m，1H)；7.27(m，1H)；7.16(s，1H)；3.79(bd，2H)；3.60(s，2H)；3.46(bd，2H)；2.90(m，4H)。MS(m/z)ES+：375(MH+)。保留时间：1.36分钟(LC-MS，方法2)。
根据下述方法制备原料：
实施例156a：3-氨基甲酰基-氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔-丁酯3-乙酯。
将氮杂环丁烷-1，3，3-三甲酸1--丁酯3-乙基酯(实施例11b；21.5g；78.9mmol)和NEt3(17.6ml；126mmol)溶于THF(200ml)中，冷却至0℃，滴加氯代甲酸异丁酯(15.5ml；118mmol)，于0℃搅拌稠的悬浮液10分钟，用THF(200ml)稀释，充入NH3气体5分钟，于0℃搅拌15分钟，随后再充入NH3气体5分钟进行处理，使该反应混合物温热至室温，搅拌30分钟，倾至水中，用TBME萃取三次。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发并经色谱纯化(SiO2；TBME)，得到所述目标化合物，为无色结晶(17.3g；80％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：7.60(s，1H)；7.42(s，1H)；4.19(q，2H)；4.09(m，4H)；1.40(s，9H)；1.22(t，3H)。MS(m/z)ES+：273(MH+，30)；173(100)。
实施例156b：3-氰基-氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔-丁酯3-乙酯。
将3-氨基甲酰基-氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔-丁酯3-乙基酯(25.4g；93.5mmol)溶于THF(260ml)和吡啶(19.2g；243mmol)中，于搅拌下冷却至0℃。用10分钟滴加三氟乙酸酐(26.4ml；187mmol)，将混合物温热至室温，搅拌30分钟，倾至水中，用TBME萃取三次。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发并经色谱纯化(SiO2；庚烷/TBME 6∶4)，得到所述目标化合物，为棕色油状物(22.4g；94％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：4.24(m，6H)；1.41(s，9H)；1.27(t，3H)。MS(m/z)ES+：255(MH+)。
实施例156c：3-氨基甲基-氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔-丁酯3-甲酯
将3-氰基-氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔-丁酯3-乙基酯(7.75g；30.5mmol)在甲醇(1000ml)中与湿的RaNi(～28g)混合，于1atm氢气、室温下氢化2小时。过滤反应混合物，蒸发至干，得到目标化合物，为淡棕色树脂状物，缓慢结晶(6.8g；91％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：3.91(bs，2H)；3.75(bs，2H)；3.68(s，3H)；2.92(s，2H)；1.61(bs，2H)；1.38(s，9H)。MS(m/z)ES+：245(MH+，30)；189(60)；145(100)。
实施例156d：3-[(2-乙氧基羰基-乙酰基氨基)-甲基]-氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔-丁酯3-甲酯
于搅拌下将3-氨基甲基-氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔-丁酯3-甲酯(3.11g；12.7mmol)和三乙胺(1.95ml；14.01mmol)在CH2Cl2(55ml)中的溶液冷却至0℃。用15分钟滴加氯代羰基-乙酸乙基酯(1.9g；12.74mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液。使该反应混合物温热至室温，搅拌30分钟，倾至10％NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2萃取三次。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，经色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH 97∶3)，得到所述目标化合物，为无色树脂状物(3.8g；77％)，缓慢结晶。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.33(bt，1H)；4.09(q，2H)；3.95(bs，2H)；3.79(bs，2H)；3.69(s，3H)；3.56(d，2H)；3.24(s，2H)；1.39(s，9H)；1.19(t，3H)。MS(m/z)ES+：359(MH+；45)；303(100)；259(60)。
实施例156e：7，9-二氧代-2，6-二氮杂-螺[3.5]壬-2，8-二甲酸2-叔-丁酯8-甲酯
将金属钠(870mg；38mmol)溶于甲醇(55ml)中，与3-[(2-乙氧基羰基-乙酰基氨基)-甲基]-氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔-丁酯3-甲酯的甲苯(165ml)溶液混合。将该反应混合物加热至90℃1小时，冷却至7-9℃，滤出沉淀的白色结晶(目标化合物的Na-盐)，将结晶溶于水，用2N HCl酸化，用CH2Cl2萃取三次。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发得到目标化合物，为白色结晶(5.6g；48％)。将上述甲苯/甲醇滤液蒸发至几乎干燥，将树脂状物溶于2N HCl中并用CH2Cl2萃取三次，获得第二份的目标化合物。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到第二份目标化合物，为淡棕色固体(3.22g；27％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：9.18(bs 1H)；3.92(bs，2H)；3.75(s，3H)；3.60(bs，4H)；1.39(s，9H)。
MS(m/z)ES+：313(MH+，30)；257(100)。
实施例156f：7，9-二氧代-2，6-二氮杂-螺[3.5]壬-2-甲酸叔-丁酯
将7，9-二氧代-2，6-二氮杂-螺[3.5]壬-2，8-二甲酸2-叔-丁酯8-甲酯(实施例156g)(8.3g；26.6mmol)溶于乙腈/水(170ml；9/1)，回流1小时。将反应混合物蒸发至干，得到目标化合物，为白色结晶(6.35g；94％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.12(bs，1H)；3.90(bd，2H)；3.63(bd，2H)；3.59(d，2H)；3.36(s，2H)；1.40(s，9H)。MS(m/z)ES+：255(MH+，40)；199(100)。
实施例156g：2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
将6-溴-3-氯代-7，8-二氢-6H-异喹啉-5-酮(实施例1c)(1.57g；6.00mmol)和7，9-二氧代-2，6-二氮杂-螺[3.5]壬-2-甲酸叔-丁酯(实施例156)(1.83g；7.20mmol)以及NaOAc(492mg；6.00mol)悬浮于MeOH(20ml)，于室温搅拌过夜。将该反应混合物蒸发至干，溶于HOAc(35ml)中，加入NH4OAc(9.2g；120mmol)，将混合物回流30分钟。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.11(s，1H)；8.14(s，1H)；7.59(s，1H)；7.25(s，1H)；4.08(d，2H)；3.88(bs，2H)；3.56(2H)；2.89(m，2H)；2.83(m，2H)；1.42(s，9H)。
MS(m/z)ES+：415(MH+)。
实施例157：2-(3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例157b)和4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-吗啉(Focus Synthesis Products FS000534)反应，得到目标化合物，为无色结晶。(MS(m/z)ES+：500(MH+)。保留时间：0.83分钟(LC-MS，方法2)。
根据下述方法制备原料：
实施例157a：2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
将2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例156a)(170mg；0.41mmol)溶于HClconc(2ml)中，于室温放置2分钟，然后蒸发至干，将淡黄色固体溶于0.5N NaOH(4ml)中。目标化合物以灰白色固体沉淀出来(95mg；74％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.09(s，1H)；7.63(s，1H)；7.15(bs，1H)；3.77(bd，2H)；3.57(bs，2H)；3.35(bd，2H)；2.859m，2H)；2.80(m，2H)。
(MS(m/z)ES+：315(MH+)。保留时间：1.14分钟(LC-MS，方法2)。
实施例157b：2-(3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例222b的方法，进行2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例157a)的氮杂环丁烷的N-甲基化，得到目标产物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：11.91(bs，1H)；8.07(s，1H)；7.64(s，1H)；7.11(bs，1H)；4.10(bs，2H)；3.65(bs，2H)；3.26(bd，2H)；2.84(m，2H)；2.79(m，2H)；2.33(s，3H)。
MS(m/z)ES+：329(MH+)。保留时间：1.16分钟(LC-MS，方法2)。
实施例158：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(2-氟-6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-氟-6-甲基吡啶-3-三氟硼酸盐钾盐(Frontier Scientific F10077)和2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31.a)偶合，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：375(MH+)。保留时间：1.86分钟(LC-MS，方法2)。
实施例159：2-(3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(6-氟-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例156b)和2-氟吡啶-5-硼酸(ABCR，AB181129)偶合。以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团。以类似于实施例222b的方法，进行N-甲基化，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：390(MH+)。保留时间：1.27分钟(LC-MS，方法2)。
实施例160：2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(6-氟-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例156b)和2-氟吡啶-5-硼酸(ABCR，AB181129)偶合。以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：376(MH+)。保留时间：1.24分钟(LC-MS，方法2)。
实施例161：2-(3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(6-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例156b)和2-氟吡啶-5-硼酸(ABCR，Al181129)偶合。以类似于实施例137a的方法，进行吡咯-N-甲基化，以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团，以类似于实施例222b的方法，进行氮杂环丁烷-N-甲基化，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：404(MH+)。保留时间：1.33分钟(LC-MS，方法2)。
实施例162：2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(6-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例156b)和2-氟吡啶-5-硼酸(ABCR，AB181129)偶合。以类似于实施例137a的方法，进行吡咯-N-甲基化，以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：390(MH+)。保留时间：1.30分钟(LC-MS，方法2)。
实施例163：2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-4，5--二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例156b)和4-甲氧基苯基硼酸(ABCR Product List，AB169111)偶合。以类似于实施例137a的方法，进行吡咯-N-甲基化，以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：401(MH+)。保留时间：1.12分钟(LC-MS，方法2)。
实施例164：2-(3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例156b)和4-甲氧基苯基硼酸(ABCR Product List，AB169111)偶合。以类似于实施例137a的方法，进行吡咯-N-甲基化，以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团，以类似于实施例222b的方法，进行氮杂环丁烷-N-甲基化，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：415(MH+)。保留时间：1.15分钟(LC-MS，方法2)。
实施例165：2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例156b)和4-甲氧基苯基硼酸(ABCR Product List，AB169111)偶合。以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：387(MH+)。保留时间：1.03分钟(LC-MS，方法2)。
实施例166：2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以类似于实施例1的方法，使2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例156b)和2-三氟甲基-吡啶-5-硼酸(Focus Synthesis Product List，FS000599)偶合。以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：426(MH+)。保留时间：1.94分钟(LC-MS，方法3)。
实施例167：2-(3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例156b)和2-三氟甲基-吡啶-5-硼酸(Focus Synthesis Product List，FS000599)偶合。以类似于实施例137a的方法，进行吡咯-N-甲基化，以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团。以类似于实施例222b的方法，进行氮杂环丁烷-N-甲基化，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：454(MH+)。保留时间：2.04分钟(LC-MS，方法3)。
实施例168：2-(3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例156b)和2-三氟甲基-吡啶-5-硼酸(Focus Synthesis Product List，FS000599)偶合。以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团。以类似于实施例222b的方法，进行氮杂环丁烷-N-甲基化，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：440(MH+)。保留时间：1.98分钟(LC-MS，方法3)。
实施例169：2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例156b)和2-三氟甲基-吡啶-5-硼酸(Focus Synthesis Product List，FS000599)偶合。以类似于实施例137a的方法，进行吡咯-N-甲基化。以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：440(MH+)。保留时间：1.98分钟(LC-MS，方法3)。
实施例170：2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(2-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例156b)和2-氟苯基硼酸(Maybridge Building Blocks AC 35934)偶合。以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：375(MH+)。保留时间：1.34分钟(LC-MS，方法2)。
实施例171：2-(3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(2-氟-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例156b)和2-氟苯基硼酸(Maybridge Building Blocks AC 35934)偶合。以类似于实施例137a的方法，进行吡咯-N-甲基化。以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团。以类似于实施例222b的方法，进行氮杂环丁烷-N-甲基化，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：403(MH+)。保留时间：1.35分钟(LC-MS，方法2)。
实施例172：2-(3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(2-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例156b)和2-氟苯基硼酸(Maybridge Building Blocks AC 35934)偶合。以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团。以类似于实施例222b的方法，进行氮杂环丁烷-N-甲基化，得到目标化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：11.91(bs，1H)；8.45(s，1H)；8.00(s，1H)；7.85(dt，1H)；7.49(m，1H)；7.37(m，2H)；7.18(bs，1H)；3.58(s，2H)；3.31(m，4H)；2.92(m，4H)；2.39(s，3H)。
MS(m/z)ES+：389(MH+)。保留时间：1.18分钟(LC-MS，方法2)。
实施例173：2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(2-氟-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例156b)和2-氟苯基硼酸(May bridge Building Blocks AC 35934)偶合。以类似于实施例137a的方法，进行吡咯-N-甲基化。以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：389(MH+)。保留时间：1.31分钟(LC-MS，方法2)。
实施例174：2-(1-乙酰基-3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(2-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
将2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(2-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐(实施例170)(60mg；0.136mmol)和三乙胺(0.066ml；0.476mmol)溶于THF(1ml)中，冷却至0℃，与乙酰氯(0.012mg；0.15mmol)混合。搅拌该反应混合物5分钟，倾至2N NaHCO3/TBME(10ml/20ml)中。滤出白色沉淀物，用水洗涤，溶于MeOH，过滤，蒸发至干，得到目标化合物，为白色结晶。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.18(s，1H)；7.85(dt，1H)；7.72(s，1H)；7.35(m，1H)；7.20(m，2H)；4.19(bs，2H)；3.94(bs，2H)；3.46(s，2H)；2.91(m，2H)；2.77(m，2H)；1.81(s，3H)。MS(m/z)ES+：417(MH+)。保留时间：1.45分钟(LC-MS，方法2)。
实施例175：2-(3-氨基甲基-1-乙基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(2-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
将2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(2-氟-苯基)-4，5-氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐(实施例170)(60mg；0.136mmol)、三乙胺(0.066ml；0.476mmol)和乙基溴(0.08ml；1.07mmol)溶于甲醇中，回流30分钟，再加入一份乙基溴(0.08ml；1.07mmol)，继续回流30分钟。该反应混合物用CH2Cl2稀释，过滤，经色谱纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH3conc90∶10∶1)，得到所述目标化合物，为淡黄色结晶(35mg；65％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.18(bs，1H)；8.49(s，1H)；7.99(s，1H)；7.89(dt，1H)；7.49(m，1H)；7.37(m，3H)；3.93(m，2H)；3.82(m，4H)；3.71(s，2H)；2.97(m，2H)；2.89(m，2H)；1.07(t，3H)。
MS(m/z)ES+：403(MH+)。保留时间：1.25分钟(LC-MS，方法2)。
实施例176：2-[3-氨基甲基-1-(2-氟-乙基)-氮杂环丁烷-3-基]-8-(2-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
将2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(2-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐(实施例170)(60mg；0.136mmol)、三乙胺(0.066ml；0.476mmol)和1-氟-2-碘乙烷(100mg；0.6mmol)在MeOH(1ml)中回流1小时。反应混合物用CH2Cl2稀释，过滤，经色谱纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH3conc93∶7∶0.7)，得到所述目标化合物，为淡黄色结晶(21mg；38％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：11.49(bs，1H)；8.41(s，1H)；7.91(s，1H)；7.86(dt，1H)；7.40(m，1H)；7.25(m，2H)；6.66(bs，1H)；4.55(m，1H)；4.43(m，1H)；3.66(s，2H)；3.60(m，2H)；3.50(m，2H)；2.99(m，4H)；2.93(m，2H)。MS(m/z)ES+：421(MH+)。保留时间：1.31分钟(LC-MS，方法2)。
实施例177：2-(3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-呋喃并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例222b的方法，处理2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-呋喃并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐(实施例178)，得到目标化合物，为淡黄色结晶。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.56(s，1H)；8.00(m，2H)；7.94(dd，1H)；7.71(s，1H)；7.59(m，1H)；7.31(dt，1H)；4.00-3.65(m，4H)；3.77(s，2H)；3.02(m，2H)；2.97(m，2H)；2.45(s，3H)。
MS(m/z)ES+：390(MH+)。保留时间：1.90分钟(LC-MS，方法3)。
实施例178：2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-呋喃并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以类似于实施例156的方法，处理2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-呋喃并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例178a)，得到目标化合物，为黄色结晶(56mg；59％)
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：9.70(bs，1H)；9.32(bs，1H)；8.60(s，1H)；8.10(s，1H)；7.95(d，1H)；7.90(d，1H)；7.60(m，1H)；7.35(dt，1H)；4.45(m，2H)；4.06(m，2H)；3.86(s，2H)；3.05(m，2H)；2.98(m，2H)。MS(m/z)ES+：376(MH+)。保留时间：1.59分钟(LC-MS，方法2)。
实施例178a：2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-呋喃并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-呋喃并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例178b)和3-氟苯基硼酸(Sigma-Aldrich，订货号441643)反应，得到目标化合物，为无色结晶(118mg；98％)。
MS(m/z)ES+：476(MH+)保留时间：2.96分钟(LC-MS，方法2)。
实施例178b：2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-呋喃并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
于室温将溶于甲醇/水(2ml/0.2ml)中的6-溴-3-氯代-7，8-二氢-6H-异喹啉-5-酮(实施例1c)(140mg；0.54mmol)和7，9-二氧代-2，6-二氮杂-螺[3.5]壬-2-甲酸叔-丁酯(实施例156)(150mg；0.59mmol)和Cs2CO3(175mg；0.537mmol)搅拌10分钟，于50℃搅拌35分钟，将该反应混合物蒸发至干，溶于H2SO4conc(2ml)，于室温搅拌5分钟，将该反应混合物倾至饱和的Na2CO3溶液中，与(BOC)2O(600mg；2.7mmol)混合，用TBME萃取三次。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到结晶状残留物，用乙醚/乙醇洗涤，得到目标化合物，为无色结晶(104mg；47％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.26(s，1H)；7.70(s，1H)；7.52(s，1H)；4.15(bd，2H)；3.95(bd，2H)；3.69(d，2H)；2.94(dd，4H)；1.45(s，9H)。MS(m/z)ES+：416(MH+)。
实施例179：2-(1′-氨基-双环丙基-1-基)-8-(6-氟-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1′-氨基-双环丙基-1-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例179d)和2-氟吡啶-5-硼酸(ABCR Product List，AB175600)偶合，得到目标化合物，为无色结晶(29mg；58％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：11.19(s，1H)；8.82(d，1H)；8.54(dt，1H)；8.41(s，1H)；7.99(s，1H)；7.36(dd，1H)；7.26(s，1H)；2.95(m，2H)；2.89(m，2H)；1.11(m，2H)；0.84(m，2H)；0.66(m，2H)；0.52(m，2H)。MS(m/z)ES+：387(MH+)。保留时间：1.97分钟(LC-MS，方法2)。
根据下述方法制备原料：
实施例179a：1′-(2-乙氧基羰基-乙酰基氨基)-双环丙基-1-甲酸乙基酯
于室温，用15分钟、搅拌下将氯代羰基-乙酸乙基酯(1.24ml；11.2mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液滴加至1′-氨基-双环丙基-1-甲酸乙基酯(1.38g；8.16mmol)(Synlett.2003，2，265)和三乙胺(1.02ml；10.4mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中。继续搅拌5分钟，然后将该反应混合物倾至水中，用2N HCl酸化，用CH2Cl2萃取三次。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，经色谱纯化(SiO2；丙酮/庚烷9∶92＞2/8)，得到所述目标化合物，为灰白色结晶(1.9g；79％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.25(s，1H)；4.08(q，(2H)；4.06(q，2H)；3.16(s，2H)；1.19(t，3H)；1.15(t，3H)；1.00(m，2H)；0.96(m，2H)；0.70(m，2H)；0.65(m，2H)。MS(m/z)ES+：284(MH+)。
实施例179b：8，10-二氧代-7-氮杂-二螺[2.0.2.4]癸烷-9-甲酸甲酯
于搅拌下，将1′-(2-乙氧基羰基-乙酰基氨基)-双环丙基-1-甲酸乙基酯(1g；3.53mmol)的甲苯(15ml)溶液快速加至钠(81mg；3.53mmol)的甲醇(3ml)溶液中，将该反应混合物温热至85℃40分钟，冷却至室温，滤出沉淀物(目标化合物的钠盐)，用甲苯、庚烷洗涤，溶于水(0.6ml)中，用2N HCl(1.75ml)酸化，产生的树脂状物从水中倾出，通过用TBME(1ml)研磨结晶，得到目标化合物，为无色结晶(633mg；80％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.73(s，1H)；4.85(s，1H)；3.73(s，3H)；0.78(m，2H)；0.70(m，2H)；0.58(m，2H)；0.52(m，2H)。MS(m/z)ES+：224(MH+)。
实施例179c：7-氮杂-二螺[2.0.2.4]癸烷-8，10-二酮
将8，10-二氧代-7-氮杂-二螺[2.0.2.4]癸烷-9-甲酸甲酯(628mg；2.2mmol)在乙腈/水(9ml/0.9ml)中回流50分钟，冷却至室温，过滤并蒸发滤液，得到目标化合物，为无色固体(386mg；98％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.43(s，1H)；3.51(s，2H)；1.01(m，2H)；0.80(m，2H)；0.76(m，2H)；0.60(m，2H)。MS(m/z)ES+：166(MH+)。
实施例179d：2-(1’-氨基-双环丙基-1-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
将6-溴-3-氯代-7，8-二氢-6H-异喹啉-5-酮(实施例1c)(71mg；0.27mmol)、7-氮杂-二螺[2.0.2.4]癸烷-8，10-二酮(实施例18℃)(50mg；0.30mmol)和NaOAc(23mg；0.17mmol)溶于甲醇(1ml)中。将黄色溶液加热至50℃3小时，蒸发至干。残留物悬浮于HOAc(2ml)，与NH4OAc(212mg；2.7mmol)混合，于氩气环境中于120℃加热2小时，将该反应混合物倾至水中，用EtOAc萃取三次。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，经色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH/NH3conc95∶5∶1)，得到所述目标化合物，为淡黄色结晶(54mg；60％)
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：11.23(s，1H)；8.08(s，1H)；7.43(s，1H)；7.26(s，1H)；2.91(m，2H)；2.82(m，2H)；1.10(bs，2H)；0.81(bs，2H)；0.65(m，2H)；0.51(m，2H)。MS(m/z)ES+：326(MH+)。
实施例180：2-[3-(1-氨基-环丙基)-氮杂环丁烷-3-基]-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
将2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基]-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例180f)(11.5mg；0.023mmol)溶于HClconc(1ml)中，于室温搅拌2分钟，蒸发至干。用TBME洗涤黄色结晶，真空干燥，得到目标化合物(11mg；100％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：13.74(bs，1H)；9.41(bs，1H)；9.26(bs，1H)；8.84(s，1H)；8.57(s，1H)；8.00(d，2H)；7.73(m，1H)；7.59(s，1H)；7.51(m，1H)；4.53(m，2H)；3.99(m，2H)；3.06(bs，4H)；1.22(m，2H)；0.89(m，2H)。MS(m/z)ES+：401(MH+)。保留时间：1.44分钟(LC-MS，方法2)。
根据下述方法制备原料：
实施例180a：3-(1-氨基-环丙基)-氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔-丁酯3-异丙基和乙基酯
将3-氰基-氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔-丁酯3-乙基酯(实施例156)(0.93g；3.7mmol)、异丙醇钛(IV)(1.2ml；4.02mmol)的乙醚(20ml)溶液冷却至15℃，滴加EtMgBr(3M的乙醚溶液；2.4ml；7.32mmol)，于室温搅拌悬浮液1小时，冷却下加入BF3.OEt2(0.95ml；7.32mmol)，继续搅拌45分钟。向该反应混合物中滴加水(2ml)，用更多的水、2N HCl(2.8ml)稀释，用TBME洗涤两次，水相用饱和的Na2CO3溶液调节至pH 11，用TBME/EtOH(9∶1)萃取三次。合并的有机相经K2CO3干燥，过滤，经色谱纯化(SiO2，TBME/MeOH/NH3conc97∶3∶0.6)，得到目标化合物，为约1∶1混合物。
MS(m/z)ES+：299(MH+)和285(MH+)。
实施例180b：3-[1-(2-乙氧基羰基-乙酰基氨基)-环丙基]-氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔-丁酯3-异丙酯和乙酯。
将3-(1-氨基-环丙基)-氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔-丁酯3-异丙基和乙基酯(实施例180a)(520mg；1.8mmol)和三乙胺(0.28ml；2.4mmol)在CH2Cl2(20ml)中混合液冷却至18℃，在搅拌下滴加氯代羰基-乙酸乙基酯(0.25ml；2.01mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液，继续搅拌5分钟，将该反应混合物倾至水/2N H Cl(120ml/3ml)中，用TBME萃取三次，合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，经色谱纯化(SiO2，丙酮/己烷5∶95＞15∶85)，得到目标化合物，为～1∶1混合物(540mg；74％)。
MS(m/z)ES+：413(MH+)和399(MH+)。
实施例180c：8，10-二氧代-6，11-二氮杂-二螺[2.0.3.4]十一烷-6，9-二甲酸6-叔-丁酯9-甲酯
将3-[1-(2-乙氧基羰基-乙酰基氨基)-环丙基]-氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔-丁酯3-异丙酯和乙基酯(实施例180b)(350mg；0.35mmol)的混合物溶于甲苯(5ml)中，搅拌下滴加至钠(20mg；0.85mol)的MeOH(1ml)溶液中。将混合物加热至85℃45分钟，冷却，过滤产生的悬浮液(目标化合物的Na-盐)，用甲苯和异戊烷洗涤，将白色固体溶于水/2N HCl(20ml/0.5ml)，用CH2Cl2萃取三次。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到目标化合物，为几乎无色的泡沫状物(166mg；58％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：9.06(bs，1H)；3.90(bs，2H)；3.74(s，3H)；3.38(bd，2H)；3.08(s，1H)；1.37(s，9H)；0.98(bd，4H)。MS(m/z)ES+：339(MH+)。
实施例180d：8，10-二氧代-6，11-二氮杂-二螺[2.0.3.4]十一烷-6-甲酸叔-丁酯。
将8，10-二氧代-6，11-二氮杂-二螺[2.0.3.4]十一烷-6，9-二甲酸6-叔-丁酯9-甲酯(160mg；0.47mmol)在乙腈/水(3ml/0.3ml)中回流1小时，蒸发至干，得到目标化合物，为灰白色结晶(125mg；94％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.37(s，1H)；3.88(bd，2H)；3.46(bs，2H)；3.39(bd，2H)；1.38(s，9H)；0.90(bs 4H)。MS(m/z)ES+：281(MH+)。
实施例180e：2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基]-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
将2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基]-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例180d)(91mg；0.325mmol)和6-溴-3-氯代-7，8-二氢-6H-异喹啉-5-酮(实施例1c)(70mg；0.27mmol)和NaOAc(22mg；0.27mmol)溶于MeOH(2ml)中，蒸发至干。该混合物溶于HOAc(3ml)，，与NH4OAc(209mg；2.7mmol)混合，加热至90℃16小时，倾至水中，用EtOAc萃取三次。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，经色谱纯化(SiO2，TBME/MeOH/NH3conc96∶4∶0.8)，得到目标化合物，为黄色结晶(23mg；19％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.08(s，1H)；8.14(s，1H)；7.64(s，1H)；7.36(s，1H)；4.04(bd，2H)；3.71(bs 2H)；2.91(m，2H)；2.85(m，2H)；1.41(s，9H)；0.94(bs，2H)；0.80(bs，2H)。MS(m/z)ES+：441(MH+)。
实施例180f：2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基]-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基]-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺和3-氟苯基硼酸反应，得到目标化合物，为微黄色结晶(14mg；43％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.14(s，1H)；8.43(s，1H)；8.17(s，1H)；7.91(bd，1H)；7.84(bd，1H)；7.56(bt，1H)；7.34(bs，1H)；7.27(bt，1H)；4.09(d，2H)；3.75(bs，2H)；2.91(m，4H)；1.42(s，9H)；0.94(bs，2H)；0.82(bs，2H)。MS(m/z)ES+：501(MH+)。
实施例181：2-[3-氨基甲基-1-(2-甲氧基-乙基)-氮杂环丁烷-3-基]-8-(3-氯代-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例156b)和3-氯代苯基硼酸(Aldrich，417521)偶合。以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团。以类似于实施例176的方法，用1-溴-2-甲氧基-乙烷进行氮杂环丁烷-N-烷基化，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：449(MH+)。保留时间：1.71分钟(LC-MS，方法2)。
实施例182：2-(3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(4-甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以类似于实施例222b的方法，使2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例165)甲基化，得到目标化合物，为白色结晶。MS(m/z)ES+：401(MH+)。保留时间：1.13分钟(LC-MS，方法2)。
实施例183：2-(3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例156b)和2-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(ABCR，AB173057)偶合。以类似于实施例137a的方法，进行吡咯-N-甲基化。以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团。以类似于实施例222b的方法，进行氮杂环丁烷-N-甲基化，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：444(MH+)。保留时间：1.26分钟(LC-MS，方法2)。
实施例184：2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例156b)和2-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(ABCR，AB173057)偶合。以类似于实施例137a的方法，进行吡咯-N-甲基化。以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团。MS(m/z)ES+：430(MH+)。保留时间：1.24分钟(LC-MS，方法2)。
实施例185：2-(3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例156b)和2-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(ABCR，AB173057)偶合。以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团。以类似于实施例222b的方法，进行氮杂环丁烷-N-甲基化，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：430(MH+)。保留时间：1.15分钟(LC-MS，方法2)。
实施例186：2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例156b)和2-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(ABCR，AB173057)偶合。以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：416(MH+)。保留时间：1.55分钟(LC-MS，方法2)。
实施例187：2-[3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基]-8-(3-氯代-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例156b)和3-氯代苯基硼酸(Aldrich，417521)偶合。以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：391(MH+)。保留时间：1.52分钟(LC-MS，方法2)。
实施例188：2-[3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-8-(3-氯代-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例156b)和3-氯代苯基硼酸(Aldrich，417521)偶合。以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团。以类似于实施例222b的方法，进行氮杂环丁烷-N-甲基化，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：406(MH+)。保留时间：1.56分钟(LC-MS，方法2)。
实施例189：2-[3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基]-8-(3-氯代-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例156b)和3-氯代苯基硼酸(Aldrich，417521)偶合。以类似于实施例137a的方法，进行吡咯-N-甲基化。以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：406(MH+)。保留时间：1.32分钟(LC-MS，方法1)。
实施例190：2-[3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-8-(3-氯代-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例156b)和3-氯代苯基硼酸(Aldrich，417521)偶合。以类似于实施例137a的方法，进行吡咯-N-甲基化。以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团。以类似于实施例222b的方法，进行氮杂环丁烷-N-甲基化，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：420(MH+)。
保留时间：1.37分钟(LC-MS，方法1)。
实施例191：2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以类似于实施例156的方法，处理2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺(实施例191a)，得到目标化合物，为黄色结晶。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.51(bs，1H)；9.73(bs，1H)；9.01(bs，1H)；8.57(s，1H)；8.36(bd，1H)；8.28(bd，1H)；7.58(m，1H)；7.46(bs，1H)；7.36(m，1H)；4.55(bs，2H)；3.95(bs，2H)；3.77(s，2H)；2.98(m，4H)。MS(m/z)ES+：376(MH+)。保留时间：1.38分钟(LC-MS，方法1)。
根据下述方法制备原料：
实施例191a：2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
将7-溴-2-(3-氟-苯基)-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(实施例19)(286mg；0.894mmol)、7，9-二氧代-2，6-二氮杂-螺[3.5]壬-2-甲酸叔-丁酯(实施例156)(250mg；0.984mmol)和NH4OAc(172mg；2.235mmol)悬浮于甲醇(7ml)中，于室温搅拌过夜。将该反应混合物蒸发至干，经色谱纯化(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH3conc95∶5∶0.5)，得到白色固体，用甲醇/乙醚洗涤，得到目标化合物，为无色结晶(272mg；64％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.32(s，1H)；8.54(s，1H)；8.35(bd，1H)；8.27(bd，1H)；7.57(m，1H)；7.34(dt，1H)；7.31(bs，1H)；4.26(bd，2H)；3.85(bd，2H)；3.58(s，2H)；2.99(m，2H)；2.94(m，2H)；1.44(s，9H)。MS(m/z)ES+：476(MH+)。
实施例192：2-(3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例155的方法，处理2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]-萘-3-甲酸内酰胺(实施例191)，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：390(MH+)。保留时间：1.72分钟(LC-MS，方法2)。
实施例193：2-(1′-氨基-双环丙基-1-基)-8-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1′-氨基-双环丙基-1-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例179d)和6-甲基吡啶-3-硼酸(SYNCHEMOHG，un119)偶合，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：383(MH+)。保留时间：1.65分钟(LC-MS，方法2)。
实施例194：2-(1′-氨基-双环丙基-1-基)-8-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1′-氨基-双环丙基-1-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例179d)和3-氟-2-甲氧基吡啶-5-硼酸(Asymchem Product List 110641)偶合，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：417(MH+)。保留时间：2.14分钟(LC-MS，方法2)。
实施例195：2-(1′-氨基-双环丙基-1-基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1′-氨基-双环丙基-1-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例179d)和3-氟苯基硼酸(Sigma-Aldrich，订货号441643)偶合，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：386(MH+)。保留时间：2.01分钟(LC-MS，方法2)。
实施例196：2-(1′-氨基-双环丙基-1-基)-8-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1′-氨基-双环丙基-1-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例179d)和3-氟-4-(N-吗啉代甲基)苯基硼酸频哪醇酯(Boron Molecular，BM632)偶合，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：485(MH+)。保留时间：1.23分钟(LC-MS，方法1)。
实施例197：2-(1′-氨基-双环丙基-1-基)-8-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1′-氨基-双环丙基-1-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例179d)和2-二甲基氨基吡啶-5-硼酸(Frontier Scientific，D9115)偶合，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：412(MH+)。保留时间：1.45分钟(LC-MS，方法1)。
实施例198：2-(1′-氨基-双环丙基-1-基)-8-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1′-氨基-双环丙基-1-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例179d)和2-(四氢吡喃-4-基氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(MaybridgeBuilding Blocks，CC 58339)偶合，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：469(MH+)。保留时间：1.64分钟(LC-MS，方法1)。
实施例199：2-(1′-氨基-双环丙基-1-基)-8-[6-甲氧基-吡啶-3-基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1′-氨基-双环丙基-1-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例179d)和2-甲氧基-5-吡啶硼酸(Aldrich，637610)偶合，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：399(MH+)。保留时间：1.46分钟(LC-MS，方法1)。
实施例200：2-(1′-氨基-双环丙基-1-基)-8-[6-异丙氧基-吡啶-3-基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1′-氨基-双环丙基-1-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例179d)和2-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(ABCR，AB173057)偶合，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：427(MH+)。保留时间：2.17分钟(LC-MS，方法2)。
实施例201：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和3-氟-2-甲氧基吡啶-5-硼酸(Asymchem Product List 110641)偶合，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：391(MH+)。保留时间：1.56分钟(LC-MS，方法1)。
实施例202：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(2-氟-吡啶-4-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和2-氟吡啶-4-硼酸(SYNCHEM OHG Product List un100)偶合，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：361(MH+)。保留时间：1.56分钟(LC-MS，方法2)。
实施例203：2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(3-氟-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以类似于实施例137a的方法，进行2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺(实施例191a)的吡咯-N-甲基化。以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：390(MH+)。保留时间：1.78分钟(LC-MS，方法2)。
实施例204：2-(3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(3-氟-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例222b的方法，进行实施例203化合物的氮杂环丁烷-N-甲基化，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：404(MH+)。保留时间：1.84分钟(LC-MS，方法1)。
实施例205：2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(2，6-二氟-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例156b)和2，6-二氟吡啶基-3-硼酸(SynChem OHG UN085)偶合。以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：394(MH+)。保留时间：3.14分钟(LC-MS，方法1)。
实施例206：2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以类似于实施例191a的方法，使7-溴-2-(4-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(实施例14c)和7，9-二氧代-2，6-二氮杂-螺[3.5]壬-2-甲酸叔-丁酯(实施例156)缩合，以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：388(MH+)。保留时间：1.58分钟(LC-MS，方法2)。
实施例207：2-(3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例222b的方法，进行2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺的氮杂环丁烷-N-甲化，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：402(MH+)。保留时间：1.61分钟(LC-MS，方法2)。
实施例208：2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例222b的方法，进行2-[3-(1-氨基-环丙基)-氮杂环丁烷-3-基]-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例180)的氮杂环丁烷-N-甲基化，得到所述目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：415(MH+)。保留时间：1.41分钟(LC-MS，方法1)。
实施例209：2-[3-(1-氨基-环丙基)-氮杂环丁烷-3-基]-8-(3-氟-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以类似于实施例137a的方法，进行2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基]-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例180f)的吡咯-N-甲基化。以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶。
MS(m/z)ES+：415(MH+)。保留时间：1.55分钟(LC-MS，方法1)。
实施例210：2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-8-(3-氟-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例222b的方法，进行2-[3-(1-氨基-环丙基)-氮杂环丁烷-3-基]-8-(3-氟-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺的氮杂环丁烷N-甲基化，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：429(MH+)。保留时间：1.59分钟(LC-MS，方法1)。
实施例211：2-[3-(1-氨基-环丙基)-氮杂环丁烷-3-基]-8-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以与实施例1类似的方法，使2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基]-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例180e)和2-三氟甲基-吡啶-5-硼酸(Focus Synthesis Product List，FS000599)偶合。以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶。
MS(m/z)ES+：452(MH+)。保留时间：1.78分钟(LC-MS，方法2)。
实施例212：2-[3-(1-氨基-环丙基)-氮杂环丁烷-3-基]-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以类似于实施例191a的方法，使7-溴-2-(3-氟-苯基)-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(实施例19)和8，10-二氧代-6，11-二氮杂-二螺[2.0.3.4]十一烷-6-甲酸叔-丁酯(实施例180d)缩合。以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶。
MS(m/z)ES+：402(MH+)。保留时间：1.78分钟(LC-MS，方法2)。
实施例213：2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例222b的方法，进行实施例212化合物的氮杂环丁烷N-甲基化，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：416(MH+)。保留时间：1.81分钟(LC-MS，方法2)。
实施例214：2-[3-(1-氨基-环丙基)-氮杂环丁烷-3-基]-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以类似于实施例191a的方法，使7-溴-2-(4-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(实施例14c)和8，10-二氧代-6，11-二氮杂-二螺[2.0.3.4]十一烷-6-甲酸叔-丁酯(实施例180d)缩合。以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶。
MS(m/z)ES+：414(MH+)。保留时间：1.68分钟(LC-MS，方法2)。
实施例215：2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例222b的方法，进行实施例214化合物的氮杂环丁烷N-甲基化，得到目标化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：11.95(bs，1H)；8.49(d，2H)；8.44(s，1H)；7.28(s，1H)；7.06(d，2H)；3.84(s，3H)；3.50(d，2H)；3.15(d，2H)；2.97(m，2H)；2.90(m，2H)；2.32(s，3H)；1.05(m，2H)；0.78(m，2H)。MS(m/z)ES+：428(MH+)。保留时间：1.71分钟(LC-MS，方法2)。
实施例216：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(4-哌嗪-1-基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以与实施例1类似的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和4-(4-叔-丁氧基羰基哌嗪基)苯基硼酸(ABCR AB175376)偶合。以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.89(s，1H)；9.25(s，1H)；8.37(s，1H)；8.31(s，1H)；7.98(d，2H)；7.37(s，1H)；7.21(d，2H)；3.62(m，4H)；3.23(bs，4H)；3.03(s，4H)；2.92(s，2H)；0.79(m，2H)；0.73(s，2H)。MS(m/z)ES+：426(MH+)。保留时间：1.11分钟(LC-MS，方法2)。
实施例217：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例222b的方法，进行实施例216化合物的哌嗪N-甲基化，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：440(MH+)。保留时间：1.11分钟(LC-MS，方法2)。
实施例218：2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以类似于实施例191a的方法，使7-溴-2-(4-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(实施例14c)和7，9-二氧代-2，6-二氮杂-螺[3.5]壬-2-甲酸叔-丁酯(实施例156)缩合。以类似于实施例156的方法，进行吡咯N-甲基化。以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶。
MS(m/z)ES+：402(MH+)。保留时间：1.70分钟(LC-MS，方法2)。
实施例219：2-(3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例222b的方法，进行实施例218化合物的氮杂环丁烷-N-甲基化，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：416(MH+)。保留时间：1.73分钟(LC-MS，方法2)。
实施例220：2-(1′-氨基-双环丙基-1-基)-8-(4-哌嗪-1-基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以与实施例1类似的方法，使2-(1′-氨基-双环丙基-1-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例179d)和4-(4-叔-丁氧基羰基哌嗪基)苯基硼酸(ABCR AB175376)偶合。以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团，得到目标化合物，为黄色结晶。
MS(m/z)ES+：452(MH+)。保留时间：1.23分钟(LC-MS，方法2)。
实施例221：2-(1′-氨基-双环丙基-1-基)-8-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例222n的方法，进行实施例220化合物的哌嗪-N-甲基化，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：466(MH+)。保留时间：1.25分钟(LC-MS，方法2)。
实施例222：2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-8-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-三氟甲基-吡啶-5-硼酸(Focus SynthesisProduct List，FS000599)和实施例222b化合物偶合，得到目标化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：11.87(s，1H)；9.42(s，1H)；8.65(d，1H)；8.48(s，1H)；8.45(s，1H)；8.08(d，1H)；7.23(s，1H)；3.42(d，2H)；3.10(d，2H)；2.95(m，4H)；2.33(s，3H)；0.98(m，2H)；0.78(m，2H)。MS(m/z)ES+：466(MH+)。保留时间：1.83分钟(LC-MS，方法2)。
根据下述方法制备原料：
实施例222a：2-[3-(1-氨基-环丙基)-氮杂环丁烷-3-基]-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
将2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基]-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例180e)(270mg；0.61mmol)溶于HClconc(4ml)中，于室温放置2分钟，将该反应混合物蒸发至干，产生的HCl-盐溶于2N NaOH(4ml)，用2N HCl中和，目标化合物作为淡绿色结晶沉淀(200mg；97％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.09(s，1H)’；7.71(s，1H)；7.20(s，1H)；3.60(bd，2H)；3.40(m，2H)；2.89(m，2H)；2.82(m，2H)；1.02(m，2H)；0.74(m，2H)。MS(m/z)ES+：341(MH+)。保留时间：1.25分钟(LC-MS，方法2)。
实施例222b：2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
将2-[3-(1-氨基-环丙基)-氮杂环丁烷-3-基]-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例222a)(175mg；0.58mmol)悬浮于MeOH(40ml)中，与多聚甲醛(180mg)和NaCNBH3(560mg；9mmol)的MeOH(20ml)溶液混合。加入2N HCl(2ml)进行溶解和还原。于室温搅拌10分钟，加入固体K2CO3(500mg)，过滤该反应混合物，蒸发至干，经色谱纯化(SiO2，TBME/MeOH/NH3conc90∶10∶1)，得到目标化合物，为淡黄色结晶(113mg；54％)
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：11.88(bs，1H)；8.02(s，1H)；7.65(bs，1H)；7.07(bs，1H)；3.30(d，2H)；3.10(d，2H)；2.86(m，2H)；2.78(m，2H)；2.27(s，3H)；0.97(m，2H)；0.71(m，2H)。
MS(m/z)ES+：355(MH+)。保留时间：1.27分钟(LC-MS，方法2)。
实施例223：2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-8-(6-氟-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-氟吡啶-5-硼酸(ABCR，AB181129)和实施例222b的化合物偶合，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：416(MH+)。保留时间：1.41分钟(LC-MS，方法2)。
实施例224：2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-8-(3-氯代苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使3-氯代苯基硼酸(Aldrich，417521)和实施例222b的化合物偶合，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：431(MH+)。保留时间：1.69分钟(LC-MS，方法2)。
实施例225：2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-8-(4-甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使4-甲氧基苯基硼酸(ABCR Product List，AB169111)和实施例222b的化合物偶合，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：427(MH+)。保留时间：1.21分钟(LC-MS，方法2)。
实施例226：2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-8-(3-苄基氨基甲酰基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使3-(N-苄基氨基羰基)苯基硼酸(Combi-Blocks BB-3055)和实施例222b的化合物偶合，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：530(MH+)。保留时间：1.66分钟(LC-MS，方法2)。
实施例227：2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-8-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例156的方法，去除实施例228a化合物的BOC-保护基团。以类似于实施例222b的方法，进行氮杂环丁烷-N-甲基化，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：527(MH+)。保留时间：1.19分钟(LC-MS，方法2)。
根据下述方法制备原料：
实施例227a：2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基]-8-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例191a的方法，使7-溴-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(实施例48d)和8，10-二氧代-6，11-二氮杂-二螺[2.0.3.4]十一烷-6-甲酸叔-丁酯(实施例180d)缩合，得到目标化合物，为黄色结晶。
MS(m/z)ES+：613(MH+)。保留时间：2.03分钟(LC-MS，方法2)。
实施例228：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例191a的方法，使7-溴-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(实施例48d)和4-氮杂-螺[2.5]辛-5，7-二酮(实施例30C)缩合，得到目标化合物，为黄色结晶。
MS(m/z)ES+：472(MH+)。保留时间：1.51分钟(LC-MS，方法2)。
实施例229：2-(3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例191a的方法，使7-溴-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(实施例48d)和7，9-二氧代-2，6-二氮杂-螺[3.5]壬-2-甲酸叔-丁酯(实施例156)缩合。以类似于实施例156的方法，去除BOC-保护基团。以类似于实施例156的方法，进行氮杂环丁烷-N-甲基化，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：501(MH+)。保留时间：2.54分钟(LC-MS，方法2)。
实施例230：2-(1′-氨基-双环丙基-1-基)-8-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使7-氮杂-二螺[2.0.2.4]癸烷-8，10-二酮(实施例179c)和4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-吗啉(Focus Synthesis Products FS000534)反应，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：497(MH+)。保留时间：1.31分钟(LC-MS，方法2)。
实施例231：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例36a)和4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-吗啉(Focus SynthesisProducts FS000534)反应，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：485(MH+)。保留时间：1.26分钟(LC-MS，方法2)。
实施例232：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(US 2007287708)和2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)反应，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：416(MH+)。保留时间：1.82分钟(LC-MS，方法2)。
实施例233：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例36a)和2-甲氧基-5-吡啶硼酸(Aldrich，637610)反应，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：387(MH+)。保留时间：1.88分钟(LC-MS，方法2)。
实施例234：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例36a)和2-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(ABCR，AB173057)反应，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：415(MH+)。保留时间：2.32分钟(LC-MS，方法2)。
实施例235：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(ABCR，AB173057)和2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)反应，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：401(MH+)。保留时间：2.15分钟(LC-MS，方法2)。
实施例236：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使6-吗啉代吡啶-3-硼酸频哪醇酯(ABCRAB172701)和2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)反应，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：428(MH+)。保留时间：1.63分钟(LC-MS，方法2)。
实施例237：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(3-吗啉-4-基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使3-吗啉代苯基硼酸频哪醇酯(FrontierScientific Catalog M1882)和2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)反应，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：427(MH+)。保留时间：1.75分钟(LC-MS，方法2)。
实施例238：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使3-氟-4-甲氧基苯基硼酸(Aldrich 564036)和2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)反应，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：390(MH+)。保留时间：1.89分钟(LC-MS，方法2)。
实施例239：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(2-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以类似于实施例1的方法，使2-氟苯基硼酸(Maybridge BuildingBlocks AC 35934)和2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)反应，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：360(MH+)，保留时间：1.77分钟(LC-MS，方法2)。
实施例240：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(6-羟基甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-fl异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使6-(羟基甲基)吡啶-3-硼酸(Combi-BlocksBB-3541)与2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)反应，得到目标化合物，为无水结晶。
MS(m/z)ES+：373(MH+)。保留时间：1.35分钟(LC-MS，方法2)。
实施例241：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(2-氟-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-氟吡啶-3-硼酸(ABCR，AB175551)和2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)反应，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：361(MH+)，保留时间：1.75分钟(LC-MS，方法2)。
实施例242：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(4-吗啉-4-基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使4-吗啉代苯基硼酸(Maybridge BuildingBlocks CC 17412)和2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)反应，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：427(MH+)，保留时间：1.71分钟(LC-MS，方法2)。
实施例243：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[6-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
将2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(6-氟-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例67)(90mg；0.25mmol)、3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(ABCR，AB174329)(330mg；2.5mmol)和K2CO3(330mg；2.5mmol)溶于DMSO(0.8ml)中，于150℃微波80分钟。经色谱纯化(SiO2，丙酮/庚烷/HOAc 40∶60∶1)，得到目标化合物，为浅黄色结晶(46mg；44％)。
MS(m/z)ES+：434(MH+)，保留时间：1.77分钟(LC-MS，方法2)。
实施例244：8-(6-乙酰氧基甲基-吡啶-3-基)-2-(1-氨基-环丙基甲基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
将溶于吡啶(5ml)中的2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(6-羟基甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例240)(30mg；0.08mmol)冷却至5℃，于搅拌下滴加乙酰氯(0.06ml；0.8mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液，将反应混合物温热至室温，蒸发至干，溶于TBME中，用冷的2N Na2CO3洗涤，沉淀物为目标化合物，为灰白色结晶(31mg；93％)。MS(m/z)ES+：415(MH+)，保留时间：1.69分钟(LC-MS，方法2)。
实施例245：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(2，6-二氟-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2，6-二氟吡啶-3-硼酸(SYNCHEM OHGProduct List，un085)和2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)反应，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：379(MH+)，保留时间：2.03分钟(LC-MS，方法2)。
实施例246：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[4-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使4-{3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-丙基}-吗啉和2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)反应，得到目标化合物，为无色泡沫状物，
MS(m/z)ES+：469(MH+)，保留时间：1.22分钟(LC-MS，方法2)。
根据如下方法制备原料：
实施例246a：4-{3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-丙基}-吗啉
将4-[3-(4-溴-苯基)-丙基]-吗啉(WO 2003080586)(500mg；1.77mmol)，双戊酰二硼(449mg；1.77mmol)、Pd(dppf)Cl2(4.3mg；0.005mmol)和KOAc(519mg；5.3mmol)在DMF(10ml)中回流20分钟，再加入一份Pd(dppf)Cl2(4.3mg；0.005mmol)，继续回流20分钟。将反应混合物蒸发至干，溶于TBME中，过滤并蒸发。将残留物溶于庚烷，过滤并蒸发至干，得到目标化合物，为浅黄色油状物(600mg；99％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：7.54(d，2H)；7.19(d，2H)；3.54(bt，4H)；2.59(bt，2H)；2.30(bs，4H)；2.22(bt，2H)；1.70(m，2H)；1.27(s，12H).
MS(m/z)ES+：222(MH+)，保留时间：2.03分钟(LC-MS，方法2)。
实施例247：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[6-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
将2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(6-氟-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例67)(60mg；0.17mmol)、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(Atlantic Scitech Group，880012)(183mg；1.67mmol)和K2CO3(228mg；1.67mmol)在DMSO(1.8ml)中于150℃微波10分钟。将反应混合物蒸发至干，溶于CH2Cl2/MeOH(～3∶1)中，过滤并蒸发。将残留物悬浮于水中，过滤并用Et2O/EtOH(～3∶1)洗涤，得到目标化合物，为浅黄色结晶(48mg；69％)
MS(m/z)ES+：414(MH+)，保留时间：1.35分钟(LC-MS，方法2)。
实施例248：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-{4-[3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-丙基]-苯基}-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使1-{3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-丙基}-氮杂环丁烷-3-醇和2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)反应，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：455(MH+)，保留时间：1.20分钟(LC-MS，方法2)。
根据如下方法制备原料：
实施例248a：1-{3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-丙基}-氮杂环丁烷-3-醇
将1-溴-4-(3-溴-丙基)-苯(WO 2008008234)(450mg；1.6mmol)、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(Atlantic Scitech Group，880012)(950mg；8.7mmol)和K2CO3(1.2g；8.7mmol)于DMSO(4ml)中于150℃微波10分钟。将反应混合物蒸发至干，溶于TBME中，过滤，滤液经色谱纯化(SiO2，丙酮/庚烷3/7，然后丙酮/甲醇(1/0-95/5)，得到目标化合物，为黄色油状物(308mg；70％).
MS(m/z)ES+：270(MH+)，保留时间：1.54分钟(LC-MS，方法2)。
实施例248b：1-{3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-丙基}-氮杂环丁烷-3-醇
根据实施例1f所述方法，获得该目标化合物。该化合物可以不经进一步纯化直接用于下一步骤。
MS(m/z)ES+：317(MH+)。保留时间：1.97分钟(LC-MS，方法2)。
实施例250：2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-乙基-氮杂环丁烷-3-基]-8-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸
以与实施例1类似的方法，使2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-乙基-氮杂环丁烷-3-基]-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺和2-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(ABCR，AB173057)反应，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：470(MH+)，保留时间：1.71分钟(LC-MS，方法2)。
根据如下方法制备原料：
实施例250a：2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-乙基-氮杂环丁烷-3-基]-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
将2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例157a)(201mg；0.59mmol)、乙基溴(2.2g；20mmol)、三乙胺(0.29ml；2.07mmol)在甲醇(4ml)中于80℃微波下40分钟。反应混合物用CH2Cl2稀释，过滤，滤液经色谱纯化(CH2Cl2/MeOH/NH3conc95∶5∶0.5)。产生的结晶用Et2O洗涤，得到目标化合物，为无色结晶(118mg；54％).
MS(m/z)ES+：369(MH+)，保留时间：1.32分钟(LC-MS，方法2)。
实施例251：2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-乙基-氮杂环丁烷-3-基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-乙基-氮杂环丁烷-3-基]-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例250a)和2-甲氧基-5-吡啶硼酸(Aldrich，637610)反应，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：442(MH+)，保留时间：1.36分钟(LC-MS，方法2)。
实施例252：2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-乙基-氮杂环丁烷-3-基]-8-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-乙基-氮杂环丁烷-3-基]-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例250a)和3-氟-2-甲氧基吡啶-5-硼酸(Asymchem Product List 110641)反应，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：460(MH+)，保留时间：1.68分钟(LC-MS，方法2)。
实施例253：2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-乙基-氮杂环丁烷-3-基]-8-(2-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-乙基-氮杂环丁烷-3-基]-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例250a)和2-氟苯基硼酸(Maybridge Building Blocks AC 35934)反应，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：429(MH+)，保留时间：1.31分钟(LC-MS，方法2)。
实施例254：2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-8-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例157b)和2-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(ABCR，AB173057)反应，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：456(MH+)，保留时间：1.66分钟(LC-MS，方法2)。
实施例255：2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例157b)和2-甲氧基-5-吡啶硼酸(Aldrich，637610)反应，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：428(MH+)，保留时间：1.26分钟(LC-MS，方法2)。
实施例256：2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-8-(2-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例157b)和2-氟苯基硼酸(Maybridge Building Blocks AC 35934)反应，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：415(MH+)，保留时间：1.22分钟(LC-MS，方法2)。
实施例257：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(2-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺(实施例257d)和2-氟苯基硼酸(Maybridge Building Blocks AC 35934)反应，得到目标化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：
MS(m/z)ES+：361(MH+)，保留时间：2.12分钟(LC-MS，方法2)。
根据如下方法制备原料：
实施例257a：2-氯代-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮肟
将2-氯代-5，6，7，8-四氢-喹唑啉(Eur.J.Med.Chem.1982，17，75)(1.0g；5.9mmol)溶于THF(80ml)中，冷却至-78℃。滴加溶于THF(10ml)中的KOtBu(667mg；5.9mmol)，加入完成后搅拌5分钟。向橙色溶液中加入亚硝酸叔丁酯(2ml；27.8mmol)，将反应混合物温热至室温，10分钟后，将反应混合物倾至水/HOAc(800/1ml)中，用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，得到目标化合物，为黄橙色结晶(1.1g；95％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.16(s，1H)；8.61(s，1H)；2.70(m，4H)；1.77(m，2H)。1H-ROESY证明OH-构型.MS(m/z)ES+：198(MH+)，保留时间：1.36分钟(LC-MS，方法2)。
实施例257b：2-氯代-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮
将2-氯代-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮肟(实施例257a)(620mg；3.1mmol)溶于HClconc(12ml)中，与水(50ml)和丙酮(12ml)混合，加热至80℃20分钟。冷却黄色溶液，倾至Na2CO3/水(12g/150ml)中，用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，得到目标化合物，为黄色结晶(480mg；84％).
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.97(s，1H)；2.95(m，2H)；2.71(m，2H)；2.07(m，2H).
MS(m/z)ES+：183(MH+)，保留时间：1.17分钟(LC-MS，方法2)。
实施例257c：7-溴-2-氯代-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮
将2-氯代-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(570mg；3.1mmol)溶于HClconc(20ml)中，于室温下与溶于HClconc(3.4ml)中的Br2(500mg；3.1mmol)混合，将反应混合物温热至35℃10分钟，倾至水中，经乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，得到目标化合物，为棕黄色结晶(740mg；91％)，该化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例257d：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
将7-溴-2-氯代-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(实施例257c)(238mg；0.91mmol)、4-氮杂-螺[2.5]辛烷-5，7-二酮(实施例30c)(191mg；13.7mmol)和NaOAc(75mg；0.91mmol)溶于甲醇(3ml)中，于室温搅拌10分钟，加入NH4OAc(141mg；1.83mmol)，将反应混合物于室温搅拌过夜。过滤浅黄色沉淀物，用甲醇和TBME依次洗涤，干燥得到目标化合物，为微黄色结晶(175mg；64％).
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.30(s，1H)；8.28(s，1H)；7.27(s，1H)；2.96(m，2H)；2.86(m，2H)；2.79(s，2H)；0.74(m，2H)；0.64(m，2H).
MS(m/z)ES+：301(MH+)，保留时间：1.72分钟(LC-MS，方法2)。
实施例258：2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-8-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使3-氟-2-甲氧基吡啶-5-硼酸(AsymchemProduct List 110641)和2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例222b)反应，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：446(MH+)，保留时间：1.60分钟(LC-MS，方法2)。实施例259：2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-8-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例222b)和4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-吗啉(Focus Synthesis Products FS000534)反应，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：526(MH+)，保留时间：0.90分钟(LC-MS，方法2)。
实施例260：2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-8-[4-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例222b)和4-{3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-丙基}-吗啉(实施例246a)反应，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：524(MH+)，保留时间：0.95分钟(LC-MS，方法2)。
实施例261：2-(3-氨基甲基-1-环丙基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(3-苄基氨基甲酰基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基甲基-1-环丙基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺和3-(N-苄基氨基羰基)苯基硼酸(Combi-Blocks BB-3055)偶合，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：544(MH+)，保留时间：1.73分钟(LC-MS，方法2)。
根据如下方法制备原料：
实施例261a：2-(3-氨基甲基-1-环丙基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
将2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例157a)(400mg；1.274mmol)、三乙胺(0.62ml；4.46mmol)和溴代甲基环丙烷(Fluka 17163)(1.4g；10.3mmol)在甲醇(3ml)中于80℃微波25分钟，蒸发至干，经色谱纯化(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH3conc 93∶7∶0.7)，得到目标化合物，为浅黄色结晶(254mg；54％).
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.18(s，1H)；8.15(s，1H)；7.57(s，1H)；7.41(s，1H)；4.46(m，2H)；4.24(m，2H)；3.74(s，2H)；3.25(m，2H)；2.88(m，2H)；2.82(m，2H)；1.01(m，1H)；0.61(bd 2H)；0.42(bs，2H).
MS(m/z)ES+：369(MH+)，保留时间：1.36分钟(LC-MS，方法2)。
实施例262：2-(3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(3-苄基氨基甲酰基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例157b)和3-(N-苄基氨基羰基)苯基硼酸(Combi-Blocks BB-3055)偶合，得到目标化合物，为无色结晶。
MS (m/z)ES+：504(MH+)，保留时间：1.53分钟(LC-MS，方法2)。
实施例263：2-(3-氨基甲基-1-乙基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(3-苄基氨基甲酰基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，使2-(3-氨基甲基-1-乙基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺和3-(N-苄基氨基羰基)苯基硼酸(Combi-Blocks BB-3055)偶合，得到目标化合物，为无色结晶。
MS(m/z)ES+：518(MH+)，保留时间：1.60分钟(LC-MS，方法2)。
根据如下方法制备原料：
实施例263a：2-(3-氨基甲基-1-乙基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
于密封容器中，将2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例157a)(1.00g；3.18mmol)、三乙胺(1.56ml；11.14mmol)和乙基溴(5ml；66mmol)在甲醇(10ml)中于80℃加热15分钟。反应混合物用CH2Cl2稀释，过滤，滤液蒸发至干并经色谱纯化(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH3conc 90∶10∶1)，得到目标化合物，为浅黄色结晶(624mg；57％).
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：11.77(bs，1H)；8.09(s，1H)；7.64(s，1H)；7.15(s，1H)；3.55(s，2H)；3.28(s，4H)；2.85(m，2H)；2.75(m，2H)；2.49(q，2H)；0.93(t，3H).
MS(m/z)ES+：343(MH+)，保留时间：1.22分钟(LC-MS，方法2)。
实施例264：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-哌啶-1-基-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
将2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺(实施例257d)(26mg；0.087mmol)溶于哌啶(1ml)中，回流20分钟。将反应混合物蒸发至干，固体残留物从甲醇中结晶，用水、TBME和庚烷依次洗涤得到的结晶，得到目标化合物，为微黄色结晶(23mg；77％)
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：11.68(s，1H)；7.96(s，1H)；7.13(s，1H)；3.74(m，4H)；2.85(m，2H)；2.79(s，2H)；2.70(m，2H)；1.52(bs，2H)；1.50(bs，4H)；0.74(m，2H)；0.66(m，2H)。
MS(m/z)ES+：350(MH+)，保留时间：1.63分钟(LC-MS，方法2)。
实施例265：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
将2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺(实施例257d)(26mg；0.087mmol)溶于1，2，3，4-四氢异喹啉(1ml)中，加热至125℃20分钟，将反应混合物蒸发至干，固体残留物用NH3conc研磨，用水洗涤，从甲醇中重结晶，得到目标化合物，为黄色结晶(30mg；87％).
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：11.79(bs，1H)；8.03(s，1H)；7.20(m，5H)；4.88(s，2H)；4.03(t，2H)；2.86(m，4H)；2.83(s，2H)；2.71(t，2H)；0.75(m，2H)；0.65(m，2H).
MS(m/z)ES+：398(MH+)，保留时间：2.09分钟(LC-MS，方法2)。
实施例266：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(2，4-二氟-苯氧基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
将2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺(实施例257d)(30mg；0.01mmol)、2，4-二氟苯酚(200mg；1.5mol)和K2CO3(200mg；1.4mmol)在甲酰胺(2ml)中回流2分钟，将反应混合物用水洗涤，过滤沉淀物，依次用水、乙酸乙酯和甲醇洗涤，得到目标化合物，为浅黄色结晶(25mg；63％)
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.16(bs，1H)；8.12(s，1H)；7.42(m，2H)；7.25(s，1H)；7.12(m，1H)；2.96(m，2H)；2.84(m，2H)；2.81(s，2H)；0.76(m，2H)；0.68(m，2H)。
MS(m/z)ES+：395(MH+)，保留时间：2.33分钟(LC-MS，方法2)。
实施例267：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(2-氟-苯基氨基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
将2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺(实施例257d)(30mg；0.01mmol)和2-氟苯胺(Fluka46470)(200mg；1.8mmol)在甲酰胺(2ml)中加热至190℃40分钟，将反应混合物蒸发至干，得到的固体用水洗涤，经色谱纯化(SiO2；EtOAc/庚烷/HOAc 50∶50∶1)，从丙酮中结晶，得到目标化合物，为淡黄色固体(10mg；26％).
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：11.82(bs，1H)；8.19(s，1H)；8.14(bt，1H)；8.11(s，1H)；7.21(m，2H)；7.16(bt，1H)；7.03(m，1H)；2.92(t，2H)；2.82(s，2H)；2.77(t，2H)；0.74(m，2H)；0.65(m，2H).
MS(m/z)ES+：376(MH+)，保留时间：2.12分钟(LC-MS，方法2)。
实施例268：2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺盐酸盐
将2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺(实施例268a)(92mg；0.18mmol)溶于HClconc(2ml)中，于室温下快速搅拌形成的沉淀物2分钟，将反应混合物蒸发至干，溶于甲醇，再次蒸发并用甲醇研磨，得到目标化合物，为黄色结晶(90mg；100％).
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.56(s，1H)；9.73(bs，1H)；9.04(bs，1H)；8.53(s，1H)；8.36(m，2H)；7.47(bs，1H)；7.31(m，1H)；4.55(m，2H)；3.97(m，2H)；3.93(s，3H)；3.76(s，2H)；2.98(m，2H)；2.92(m，2H)。MS(m/z)ES+：406(MH+)，保留时间：1.69分钟(LC-MS，方法2)。
根据如下方法制备原料：
实施例268a：2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
于135℃，将2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺(实施例268b)(103mg；0.25mmol)、3-氟-4-甲氧基苯基硼酸(Aldrich 564036)(84mg；0.49mmol)、双-(三苯膦)-钯(II)-二氯化物(Pd(PPh3)2Cl2；Fluka15253)(52mg；0.074mmol)、三苯膦(195mg；0.74mmol)和2N Na2CO3(0.49ml；1mmol)在1-丙醇(4ml)中的悬浮液微波15分钟，过滤反应混合物，残留物用1-丙醇洗涤，滤液经色谱纯化(SiO2；丙酮/庚烷/HOAc 40∶60∶1)，得到目标化合物，为无色结晶(95mg；76％).
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.32(s，1H)；8.49(s，1H)；8.31(m，2H)；7.32(s，1H)；7.30(m，1H)；4.25(bd，2H)；3.92(s，3H)；3.83(bs，2H)；3.57(s，2H)；2.97(m，2H)；2.90(m，2H)；1.43(s，9H).
MS(m/z)ES+：506(MH+)，保留时间：2.89分钟(LC-MS，方法2)。
实施例268b：2-(3-氨基甲基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
将7-溴-2-氯代-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(实施例257c)(100mg；0.38mmol)、7，9-二氧代-2，6-二氮杂-螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔-丁基酯(实施例156)(147mg；0.57mmol)和NaOAc(32mg；0.38mmol)溶于甲醇(3ml)中，于室温搅拌10分钟，加入NH4OAc(59mg；0.76mmol)，于室温下将黄色悬浮液搅拌48小时，过滤黄色固体，用甲醇和TBME洗涤，得到目标化合物，为黄色结晶(105mg；66％).
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.69(s，1H)；8.34(s，1H)；7.34(s，1H)；4.21(bs，2H)；3.75(bs，2H)；3.55(s，2H)；2.94(m，2H)；2.87(m，2H)；1.41(s，9H).
MS(m/z)ES+：416(MH+)，保留时间：2.29分钟(LC-MS，方法2)。
实施例269：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-环戊氧基-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
将NaH(50％的矿物油液，25mg；0.52mmol)加至DMF/环戊醇(4ml/0.3ml)中，搅拌5分钟至气体停止产生。然后加入溶于DMF(0.5ml)中的2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺(实施例257d)(26mg；0.0087mmol)溶液，将反应混合物加热至150℃10分钟，过滤反应混合物，蒸发至干，经色谱纯化(SiO2；丙酮/庚烷/HOAc 40∶60∶1)，从丙酮中结晶后得到为无色结晶的目标化合物(7mg；25％)
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：11.61(s，1H)；7.92(s，1H)；7.15(s，1H)；4.28(m，1H)；2.85(m，2H)；2.79(s，2H)；2.67(m，2H)；1.93(m，2H)；1.67(m，2H)；1.52(m，2H)；1.43(m，2H)；0.73(m，2H)；0.64(m，2H).
MS(m/z)ES+：351(MH+)，保留时间：2.24分钟(LC-MS，方法2)。
实施例270：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-环戊基氨基-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
于170℃，将2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺(实施例257d)(26mg；0.0087mmol)和环戊基胺(1ml)在N，N-二甲基乙酰胺(2ml)中微波20分钟。将反应混合物蒸发至干，用水洗涤，从甲醇中结晶，得到目标化合物，为无色结晶(17mg；35％).
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.14(bs，1H)；8.15(s，1H)；7.21(s，1H)；5.35(m，1H)；2.91(m，2H)；2.79(m，5H)；1.91(m，2H)；1.71(m，2H)；1.69(m，2H)；1.59(m，2H)；0.73(m，2H)；0.65(m，2H).
MS(m/z)ES+：350(MH+)，保留时间：1.61分钟(LC-MS，方法2)。
实施例271：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(3-乙氧基羰基)-苯基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，进行2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(245.0mg；0.83mmol)(实施例31a)与3-乙氧基羰基苯基硼酸的偶合反应，从MeOH中结晶，得到目标化合物，为浅黄色结晶(320mg；99％)。MS(m/z)ES+：414(MH+)，保留时间：2.48分钟(LC-MS，方法2).
实施例272：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(3-羧基)-苯基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
将2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(3-乙氧基羰基)-苯基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(130mg；0.31mmol)的3.0ml甲醇溶液用1NNaOH(0.39ml；0.79mmol)处理，加热至回流2h，冷却至室温后，用2NHCl酸化溶液，过滤分离沉淀物，粗品产物直接用于下一步骤。
实施例273：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(3-(4-甲氧基甲基苄基氨基甲酰基)-苯基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
向2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(3-羧基)-苯基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(65.5mg；0.17mmol)、4-甲氧基甲基-苄基胺(51.5mg0.34mmol)和DIPEA(110μl；0.68mmol)在2.0ml DMF中的混合物中加入TBTU(84.4mg；0.26mmol)。于室温下将澄清溶液搅拌90min，倾至水中，用EtOAc萃取三次。粗品产物经MeOH中结晶纯化，得到无色结晶。MS(m/z)ES+：519(MH+)，保留时间：2.00分钟(LC-MS，方法2).
实施例274：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(3-(3-氮杂-4-甲氧基苄基氨基甲酰基)-苯基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例273类似的方法进行该反应，得到目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：506(MH+)，保留时间：1.82分钟(LC-MS，方法2).
实施例275：S-2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(3-(α-甲基苄基氨基甲酰基)-苯基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例273类似的方法进行该反应，得到目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：489(MH+)，保留时间：2.14分钟(LC-MS，方法2).
实施例276：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(3-苄基氨基甲酰基)-苯基-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例273类似的方法进行该反应，得到目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：475(MH+)，保留时间：2.02分钟(LC-MS，方法2).
实施例277：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(3-苄基苄基氨基甲酰基)-(5-氟苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，进行2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和3-(苄基氨基甲酰基)-5-氟苯基硼酸的偶合反应，经色谱纯化(SiO2；EtOAc＞EtOAc/MeOH9∶1)，得到目标化合物，为淡黄色固体。MS(m/z)ES+：493(MH+)，保留时间：2.33分钟(LC-MS，方法2).
实施例278：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(3-苄基苄基氨基甲酰基)-(6-氟苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，进行2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和3-(苄基氨基甲酰基)-6-氟苯基硼酸的偶合反应。经色谱纯化(SiO2；EtOAc＞EtOAc/MeOH9∶1)，得到目标化合物，为淡黄色固体。MS(m/z)ES+：493(MH+)，保留时间：2.06分钟(LC-MS，方法2).
实施例279：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(3-苄基苄基氨基甲酰基)-(4-氟苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，进行2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和3-(苄基氨基甲酰基)-4-氟苯基硼酸的偶合反应。经色谱纯化(SiO2；EtOAc＞EtOAc/MeOH9∶1)，得到目标化合物，为淡黄色固体。MS(m/z)ES+：493(MH+)，保留时间：0.85分钟(LC-MS，方法5).
实施例280：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(3-苄基氨基甲酰基)-(4-氟-3-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例1类似的方法，进行2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和N-苄基-6-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-烟酰胺的偶合反应。经色谱纯化(SiO2；EtOAc＞EtOAc/MeOH 9∶1)，得到目标化合物，为淡黄色固体。MS(m/z)ES+：494(MH+)，保留时间：2.23分钟(LC-MS，方法2).
根据如下方法制备原料：
a)3-溴-2-氟-烟酸
将3-溴-2-氟-5-甲基吡啶(1.0g；5.26mmol)加至KMnO4(2.10g；13.2mmol)的80ml水溶液中，加热至回流4h，冷却至室温后，通过Hyflo垫过滤混合物，浓缩滤液至体积为50ml，用2N HCl酸化至pH 3-4。得到的悬浮液经EtOAc萃取，用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，蒸发得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：221(MH+)，保留时间：0.79分钟(LC-MS，方法5).
b)N-苄基-5-溴-6-氟-烟酰胺
以与实施例273类似的方法进行该反应，得到目标化合物，为无色结晶。MS(m/z)ES+：310(MH+)，保留时间：1.11分钟(LC-MS，方法5).
c)N-苄基-6-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-烟酰胺
将N-苄基-5-溴-6-氟-烟酰胺(80mg；0.26mmol)、双戊酰二硼(131mg；0.52mmol)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(9.5mg；0.013mmol)和KOAc(157mg；1.55mmol)的2.5ml DME混合物在个人化学微波装置(Personal Chemistry microwave apparatus)上加热至150℃20min。用EtOAc稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩得到粗品产物，不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(m/z)ES+：275(MH+)(硼酸)，保留时间：2.73分钟(LC-MS，方法5)。
实施例281：4-(9-螺环丙基-7-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-2-基)-噻吩-2-甲酸苄基酰胺
以与实施例1类似的方法，进行2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-甲酸苄基酰胺的偶合反应，经色谱纯化(SiO2；EtOAc＞EtOAc/MeOH 9∶1)，得到目标化合物，为淡黄色固体。MS(m/z)ES+：481(MH+)，保留时间：2.03分钟(LC-MS，方法2).
根据如下方法制备原料：
a)4-溴-噻吩-2-甲酸苄基酰胺
以与实施例273类似的方法进行该反应，得到目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：297(MH+)，保留时间：1.20分钟(LC-MS，方法5).
b)4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-甲酸苄基酰胺
以与实施例280c类似的方法进行该反应，得到粗品目标化合物，为深色固体。MS(m/z)ES+：262(MH+)(硼酸)，保留时间：1.45分钟(LC-MS，方法5).
实施例282：5-(9，9-螺环丙基-7-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-2-基)-呋喃-2-甲酸苄基酰胺
以与实施例1类似的方法，进行2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(实施例31a)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-呋喃-2-甲酸苄基酰胺的偶合反应。从EtOAc中结晶纯化，得到目标化合物，为淡黄色固体。MS(m/z)ES+：465(MH+)，保留时间：2.16分钟(LC-MS，方法2).
根据如下方法制备原料：
a)5-溴-呋喃-2-甲酸苄基酰胺
以与实施例273类似的方法，进行该反应，得到目标化合物，为黄色油状物。MS(m/z)ES+：281(MH+)，保留时间：1.10分钟(LC-MS，方法5).
b)5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-呋喃-2-甲酸苄基酰胺
以与实施例280c类似的方法进行该反应，得到粗品目标化合物，为深色固体。MS(m/z)ES+：246(MH+)(硼酸)，保留时间：1.40分钟(LC-MS，方法5).
实施例283：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(2-甲氧基-5-噻唑基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
将2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-氯代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺(245.0mg；0.83mmol)(实施例31a)(50.0mg；0.167mmol)、2-甲氧基-5-三丁基锡烷基噻唑(80.9mg；0.20mmol)、PdCl2(PPh2)2(11.7mg；0.017mmol)和三苯膦(21.9mg；0.084mmol)于氩气环境中溶于1.5mlDMA中，于个人化学微波装置(个人化学微波装置)上加热至180℃20min。粗品产物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发后，粗品产物经色谱纯化(SiO2；EtOAc＞EtOAc/MeOH 9∶1)，得到目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：379(MH+)，保留时间：2.01分钟(LC-MS，方法2).
实施例284：2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(2-乙氧基-5-噻唑基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺
以与实施例283类似的方法进行该反应。经色谱纯化(SiO2；EtOAc＞EtOAc/MeOH 9∶1)，得到目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：393(MH+)，保留时间：2.19分钟(LC-MS，方法2).
实施例285：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-溴-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以与实施例26类似的方法，以3-溴-苄脒为原料，得到目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：438(MH+)，保留时间：1.97分钟(LC-MS，方法2).
实施例286：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-溴-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以与实施例27类似的方法，以3-溴-苄脒为原料，得到目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：452(MH+)，保留时间：2.14分钟(LC-MS，方法2).
实施例287：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氰基-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺盐酸盐
将N-Boc-2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-溴-苯基)-1-甲基-4，5-二-氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺(以与实施例27类似的方法制备)(75.0mg；0.136mmol)、Zn(CN)2(19.2mg；0.16mmol)、dppf(75.5mg；0.14mmol)、Pd2(dba)3(12.5mg；0.014mmol)和Zn屑(0.89mg；0.014mmol)在1ml DMA中的混合物在个人化学微波装置上加热至165℃20min，反应混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，“boc-保护的”中间体经从MeOH中结晶纯化，最后通过用1.0ml的4M HCl的二氧六环(1.0ml)溶液于RT 2小时进行boc的裂解。MS(m/z)ES+：397(MH+)，保留时间：1.80分钟(LC-MS，方法2).
实施例288：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-(3-溴苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
以与实施例34类似的方法，以3-溴-苄脒为原料，得到目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：437(MH+)，保留时间：3.25分钟(LC-MS，方法2).
实施例289：2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-(3-氰基苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
以与实施例287类似的方法，采用2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-(3-溴苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺作为原料，制备目标化合物，为无色固体。MS(m/z)ES+：382(MH+)，保留时间：1.50分钟(LC-MS，方法5).
实施例290：N-苄基-5-(10-螺环丙基-7-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-1，3，8，11-四氮杂-苯并[a]芴-2-基)-烟酰胺
以与实施例273类似的方法，采用5-(10-螺环丙基-7-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-1，3，8，11-四氮杂-苯并[a]芴-2-基)-烟酸乙酯和苄基胺为原料，制备目标化合物。经色谱纯化(SiO2；EtOAc＞EtOAc/MeOH 8∶2)，得到目标化合物，为淡黄色固体。MS(m/z)ES+：477(MH+)，保留时间：2.24分钟(LC-MS，方法2)。
根据如下方法制备原料：
a)5-(10-螺环丙基-7-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-1，3，8，11-四氮杂-苯并[a]芴-2-基)-烟酸乙酯
以与实施例58类似的方法，采用5-(7-溴-8-氧代-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基)-烟酸乙酯(以与实施例26类似的方法，采用5-甲脒基(Carbamimidoyl)-烟酸乙酯)和5-氮杂-螺[2.5]辛烷-6，8-二酮作为原料，得到粗品产物，该粗品产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(m/z)ES+：416(MH+)，保留时间：1.51分钟(LC-MS，方法5).
b)5-(10-螺环丙基-7-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-1，3，8，11-四氮杂-苯并[a]芴-2-基)-烟酸
以与实施例272类似的方法，进行酯的水解，得到浅白色结晶。MS(m/z)ES+：388(MH+)，保留时间：1.24分钟(LC-MS，方法5).
实施例291：N-苄基-3-(10-螺环丙基-7-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-1，3，8，11-四氮杂-苯并[a]芴-2-基)-苯甲酰胺
以与实施例290类似的方法，采用3-甲脒基-苯甲酸甲酯为原料，制备目标化合物，经色谱纯化(SiO2；EtOAc＞EtOAc/MeOH 1∶1)。MS(m/z)ES+：475(MH+)，保留时间：2.44分钟(LC-MS，方法2).
实施例292：3-(9-螺环丙基-7-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-1，3，8，11-四氮杂-苯并[a]芴-2-基)-N-(4-氟-苄基)-苯甲酰胺
以与实施例290类似的方法，采用3-甲脒基-苯甲酸甲酯为原料，制备目标化合物，经从MeOH/Et2O中结晶纯化。MS(m/z)ES+：494(MH+)，保留时间：2.53分钟(LC-MS，方法2).
实施例293：3-(9-螺环丁基-7-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-1，3，8，11-四氮杂-苯并[a]芴-2-基)-N-(4-氟-苄基)-苯甲酰胺
以与实施例290类似的方法，采用3-甲脒基-苯甲酸甲酯为原料，制备目标化合物，经从MeOH/Et2O中结晶纯化。MS(m/z)ES+：508(MH+)，保留时间：2.66分钟(LC-MS，方法2).
实施例294：N-(2，6-二氟-苄基)-3-(9-螺环丙基-7-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-1，3，8，11-四氮杂-苯并[a]芴-2-基)-苯甲酰胺
以与实施例290类似的方法，采用3-甲脒基-苯甲酸甲酯为原料，制备目标化合物，经从MeOH/Et2O中结晶纯化。MS(m/z)ES+：512(MH+)，保留时间：2.53分钟(LC-MS，方法2).
实施例295：N-(2，6-二氟-苄基)-3-(9-螺环丁基-7-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-1，3，8，11-四氮杂-苯并[a]芴-2-基)-苯甲酰胺
以与实施例290类似的方法，采用3-甲脒基-苯甲酸甲酯为原料，制备目标化合物，经从MeOH/Et2O中结晶纯化。MS(m/z)ES+：526(MH+)，保留时间：2.67分钟(LC-MS，方法2).
实施例296：2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-苄基氨基甲酰基-3-吡啶基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺盐酸盐
以与实施例287类似的方法，采用5-(7-溴-8-氧代-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基)-烟酸乙酯(实施例290)作为原料，制备目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：506(MH+)，保留时间：1.77分钟(LC-MS，方法2).
实施例297：N-苄基-4-(9-螺环丁基-7-氧代-5，6，7，8，9，10-六氢-1，3，8，10-四氮杂-并环戊二烯并(pentaleno)[2，1-a]萘-2-基)-苯甲酰胺
将N-苄基-4-(7-溴-8-氧代-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基)-苯甲酰胺(30mg；0.069mmol)和8-羟基-6-氧代-5-氮杂-螺[3.4]辛-7-烯-5-甲酸叔-丁基酯(19.7mg：0.082mmol)溶于2.0ml AcOH中，加入乙酸铵(18.6mg；0.24mmol)，将混合物在个人化学微波装置加热至140℃5min。蒸发溶剂后，将残留物溶于EtOAc，用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，经色谱纯化(SiO2；EtOAc＞EtOAc/MeOH 4∶1)，得到目标化合物，为淡黄色固体。MS(m/z)ES+：476(MH+)，保留时间：2.43分钟(LC-MS，方法2)。
根据如下方法制备原料：
a)4-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基)-苯甲酸
以与实施例272类似的方法，采用4-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基)-苯甲酸乙基酯(以与实施例26类似的方法采用4-甲脒基-苯甲酸乙酯制备)，制备目标化合物，为浅白色结晶。MS(m/z)ES+：269(MH+)，保留时间：3.13分钟(LC-MS，方法5).
b)N-苄基-4-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基)-苯甲酰胺
以与实施例273类似的方法进行反应，得到目标化合物，为黄色结晶。MS(m/z)ES+：358(MH+)，保留时间：2.55分钟(LC-MS，方法2).
c)N-苄基-4-(7-溴-8-氧代-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基)-苯甲酰胺
以与实施例14c类似的方法进行反应，得到目标化合物，为淡棕色结晶。该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
d){1-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二氧杂环己-5-亚基)-羟基-甲基]-环丁基}-氨基甲酸叔-丁酯
将1-叔-丁氧基羰基氨基-环丁烷甲酸(1.0g，4.6mmol)和米氏酸(Meldrum’s acid)(2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4，6-二酮，0.74g，5.1mmol)溶于20ml二氯甲烷中，加入4-二甲基氨基吡啶(0.88g，7.2mmol)和EDCI(1.07g，5.6mmol)，将混合物在冰箱或(4℃)放置过夜。将反应混合物用200ml二氯甲烷稀释，用0.1N HCl和盐水洗涤两次，干燥有机相，蒸发溶剂，得到目标化合物，该化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤
e)8-羟基-6-氧代-5-氮杂-螺[3.4]辛-7-烯-5-甲酸叔-丁酯
将{1-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二氧杂环己-5-亚基)-羟基-甲基]-环丁基}-氨基甲酸叔-丁基酯(1.2g，3.5mmol)在乙酸乙酯中回流4小时。真空蒸发溶剂，得到的残留物从乙醚中结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.5(s，1H)，4.73(s，1H)，2.87(dt，2H)，2.35-2.25(m，2H)，1.85(quint，2H)，1.51(s，9H)；LC-MS(m/z，ES-)：238(M-H)，保留时间：2.24mins(LC-MS，方法3)
实施例298：2-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-10-螺环丁基-5，6，8，9，10，11-六氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
将2-氯代-10-螺环丁基-5，6，8，9，10，11-六氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮(100mg，0.32mmol)和4-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-吗啉(154mg，0.48mmol)溶于3ml 4∶1的1-丙醇和2NNa2CO3溶液的混合物中。加入双(三苯膦)二氯化钯(11.2mg，0.016mmol)，将混合物在微波炉(Personal Chemistry)上加热至160℃20分钟。将反应混合物倾至NaHCO3水溶液中，用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发有机相，得到粗品产物，经从甲醇中结晶纯化。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：11.73(s，1H)，8.39(s，1H)，8.13(s，1H)，7.91(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.56(t，1H)，7.15(s，1H)，3.55-3.60(brs，6H)，3.44(s，2H)，2.84-2.90(m，4H)，2.37-2.45(m，8H)，2.10-2.30(m，2H)；LC-MS(m/z，ES+)：473(MH+)，保留时间：1.56mins(LC-MS，方法2)
根据如下方法制备原料：
a)1-[(2-甲氧基羰基-乙酰基氨基)-甲基]-环丁烷甲酸乙酯
将1-氨基甲基-环丁烷甲酸乙基酯(WO2006/100208)(1.26g，8.0mmol)和三乙胺(0.88ml，9.6mmol)溶于30ml二氯甲烷(DCM)中，将溶液冷却至0℃，在15分钟内加入甲基丙二酰氯(0.88ml，8.0mmol)的10ml DCM溶液，将反应混合物于0℃搅拌1小时，随后于室温搅拌72小时，反应混合物用400ml乙酸乙酯稀释，用NaHCO3溶液、1N HCl和盐水洗涤，蒸发溶剂，得到目标化合物，为粘的油状物。LC-MS(m/z，ES+)：258(MH+)，保留时间：1.28mins(LC-MS，方法8)
b)7，9-二氧代-6-氮杂-螺[3.5]壬-8-甲酸甲酯
将溶于15ml甲苯的1-[(2-甲氧基羰基-乙酰基氨基)-甲基]-环丁烷甲酸乙基酯(1.62g，6.3mmol)滴加至新鲜制备的钠(0.15g，6.5mmol)的甲醇(20ml)溶液中。将反应混合物回流3小时，然后用水萃取3次，水相用浓HCl酸化，酸性溶液用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发溶剂，得到粗品产物，该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
c)6-氮杂-螺[3.5]壬-7，9-二酮
将7，9-二氧代-6-氮杂-螺[3.5]壬-8-甲酸甲酯(1.30g，6.2mmol)在30ml乙腈/水(10∶1)中回流1小时。将反应混合物蒸发，产物经硅胶色谱纯化。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.02(s，1H)，3.40(brs，2H)，3.25(s，2H)，2.30-2.15(m，2H)，2.04-1.88(m，1H)，1.86-1.70(m，3H)；LC-MS(m/z，ES+)：153(MH+)，保留时间：0.86mins(LC-MS，方法2)
d)2-氯代-10-螺环丁基-5，6，8，9，10，11-六氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
将6-溴-3-氯代-7，8-二氢-6H-异喹啉-5-酮(实施例1c)(0.965g，3.70mmol)、6-氮杂-螺[3.5]壬-7，9-二酮(0.680g，4.44mmol)和乙酸铵(0.06g，11.1mmol)溶于40ml甲醇中，先于室温搅拌16小时，然后于60℃搅拌2小时。加入NaHCO3水溶液终止反应，将产物萃取至乙酸乙酯中，蒸发溶剂后获得粗品产物，经硅胶色谱纯化。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：11.82(s，1H)，8.12(s，1H)，7.62(s，1H)，7.18(s，1H)，3.43(s，2H)，2.83-2.78(m，4H)，2.45-2.30(m，2H)，2.10-1.94(m，2H)，1.85-1.75(m，2H)；LC-MS(m/z，ES+)：314(MH+)，保留时间：1.98mins(LC-MS，方法2)
实施例299：2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-10-螺环丁基-5，6，8，9，10，11-六氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
以与实施例298类似的方法，制备目标化合物。LC-MS(m/z，ES+)：404(MH+)，保留时间：1.99mins(LC-MS，方法1)
实施例300：2-(6-氟-吡啶-3-基)-10-螺环丁基-5，6，8，9，10，11-六氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
以与实施例298类似的方法，制备目标化合物。LC-MS(m/z，ES+)：375(MH+)，保留时间：1.96mins(LC-MS，方法2)
实施例301：2-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-10-螺环丙基-5，6，8，9，10，11-六氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
以与实施例298类似的方法，使2-氯代-7-氧代-10-螺环丙基-5，6，7，9，10，11-六氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-8-甲酸叔-丁酯(以与实施例3b类似的方法制备)和4-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-吗啉进行偶合反应，得到目标化合物。MS(m/z)ES+：459(MH+)，保留时间：1.75mins(LC-MS，方法2)。
以类似的方法，制备下列化合物：
实施例302：2-(5-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-10-螺环丙基-5，6，8，9，10，11-六氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
MS(m/z)ES+：428(MH+)。
实施例303：2-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-10-螺环丙基-5，6，8，9，10，11-六氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
LC-MS(m/z，ES+)：432(MH+)，保留时间：0.99mins(LC-MS，方法7)
实施例304：2-[3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基)-10-螺环丙基-5，6，8，9，10，11-六氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
LC-MS(m/z，ES+)：434(MH+)，保留时间：2.39mins(LC-MS，方法2)
a)1-溴-3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯
将3-溴-5-氟-苯酚(5.0g，26.2mmol)、2-溴乙基醚(4.0g，28.8mmol)和K2CO3(4.4g，31.4mmol)在50ml DMF中混合，于50℃搅拌过夜。加入NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯萃取，得到目标化合物。
b)2-[3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷
根据实施例306所述进行Pd纯化的硼化反应(borylation)，获得目标化合物，该粗品产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例305：2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-5-(7-氧代-10-螺环丙基-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-2-基)-苄腈
LC-MS(m/z，ES+)：496(MH+)，保留时间：1.76mins(LC-MS，方法2)
a)2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄腈
根据实施例306所述进行Pd纯化的硼化反应，获得目标化合物，LC-MS(m/z，ES+)：359(MH+)，保留时间：0.84mins(LC-MS，方法7)
实施例306：2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-(7-氧代-10-螺环丙基-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-2-基)-苄腈
LC-MS(m/z，ES+)：465(MH+)，保留时间：1.63mins(LC-MS，方法2)
a)5-溴-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄腈
于120℃将5-溴-2-氟苄腈(2.0g，10mmol)、碳酸铯(6.58g，20mmol)和1-甲基哌嗪(1.35ml，12mmol)在100ml DMSO中搅拌1小时。加入水终止反应，用乙酸乙酯萃取，干燥有机相，蒸发溶剂，获得的产物足够纯，可以直接用于下一步骤。LC-MS(m/z，ES+)：280(MH+)，保留时间：1.03mins(LC-MS，方法8)
b)2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄腈
将5-溴-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄腈(2.65g，9.5mmol)溶于100ml二氧六环中，加入双戊酰二硼(4.80g，18.9mmol)、乙酸钾(5.62g，56.8mmol)和Pd(Cl2)(dppf)2(774mg，0.95mmol)，于80℃搅拌反应混合物16小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，得到粗品目标化合物，该化合物不经进一步纯化直接使用。LC-MS(m/z，ES+)：328(MH+)，保留时间：0.87mins(LC-MS，方法7)
实施例307：2-吗啉-4-基-5-(7-氧代-10-螺环丙基-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-2-基)-苄腈
LC-MS(m/z，ES+)：452(MH+)，保留时间：2.33mins(LC-MS，方法2)
a)5-溴-2-吗啉代-苄腈
根据实施例306所述，制备该目标化合物。LC-MS(m/z，ES+)：280(MH+)，保留时间：1.03mins(LC-MS，方法8)
b)2-吗啉代-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄腈
根据实施例306所述，制备该目标化合物。LC-MS(m/z，ES+)：315(MH+)，保留时间：1.34mins(LC-MS，方法7)
实施例308：2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-(7-氧代-10-螺环丙基-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-2-基)-苄腈
LC-MS(m/z，ES+)：454(MH+)，保留时间：1.62mins(LC-MS，方法2)
a)2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄腈
根据实施例306所述，经Pd催化的硼化反应获得该目标化合物，粗品产物直接用于下一合成步骤。LC-MS(m/z，ES+)：317(MH+)，保留时间：0.83mins(LC-MS，方法7)
实施例309：2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(7-氧代-10-螺环丙基-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-2-基)-苄腈
LC-MS(m/z，ES+)：441(MH+)，保留时间：1.91mins(LC-MS，方法2)
a)5-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苄腈
将5-溴-2-羟基-苄腈(5.4g，27.0mmol)、2-溴乙基醚(2.76ml，29.7mmol)和K2CO3(4.5g，32.4mmol)在50ml DMF中混合。于50℃将反应混合物搅拌过夜，加入水，用乙酸乙酯萃取，得到目标化合物，经乙醚/己烷研磨进一步纯化。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：7.99(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.23(d，1H)，4.27(t，2H)，3.69(t，2H)，3.33(s，3H)。LC-MS(m/z，ES+)：273(M+NH4+)，保留时间：2.77mins(LC-MS，方法3)
b)2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄腈
基本上如实施例306所述，获得该目标化合物，将粗品产物直接用于下一步骤。LC-MS(m/z，ES+)：304(MH+)，保留时间：1.31mins(LC-MS，方法7)
实施例310：2-[4-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-10-螺环丙基-5，6，8，9，10，11-六氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
LC-MS(m/z，ES+)：434(MH+)，保留时间：0.74mins(LC-MS，方法7)
a)4-溴-1-氟-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯
将5-溴-2-氟-苯酚(5.0g，26.2mmol)、2-溴乙基醚(2.71ml，28.8mmol)和K2CO3(4.4g，31.4mmol)在50ml DMF中混合，于50℃搅拌6小时。再加入NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯萃取，获得目标化合物，为粘的油状物。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：7.40(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.08-7.14(m，1H)，4.21(t，2H)，3.66(t，2H)，3.30(s，3H)。LC-MS(m/z，ES+)：248(MH+)，保留时间：3.02mins(LC-MS，方法3)
b)2-[4-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷e
根据实施例306所述，获得目标硼化物，粗品产物直接用于下一合成步骤。LC-MS(m/z，ES+)：314(M+NH4+)，保留时间：3.57mins(LC-MS，方法3)
实施例311：2-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-氟-苯基]-10-螺环丙基-5，6，8，9，10，11-六氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
LC-MS(m/z，ES+)：447(MH+)，保留时间：1.28mins(LC-MS，方法2)
a)[2-(5-溴-2-氟-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺
将5-溴-2-氟-苯酚(5.0g，26.2mmol)、2-二甲基氨基乙基氯化物×HCl(5.66g，39.3mmol)和K2CO3(11.0g，78.5mmol)悬浮/溶于260ml无水丙酮中，于室温搅拌72小时。再加入NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯萃取，得到粗品产物，经硅胶色谱纯化。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：7.41(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.08-7.14(m，1H)，4.15(t，2H)，2.63(t，2H)，2.22(s，6H)。MS(m/z，ES+)：262(MH+).
b){2-[2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-二甲基-胺
根据实施例306所述，获得目标硼化物，粗品产物直接用于下一合成步骤。
实施例312：2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-10-螺环丙基-5-(7-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-2-基)-苄腈
LC-MS(m/z，ES+)：452(MH+)，保留时间：1.61mins(LC-MS，方法1)
a)5-溴-2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-苄腈
根据实施例306所述，制备目标化合物。LC-MS(m/z，ES+)：268(MH+)，保留时间：1.03mins(LC-MS，方法7)
b)2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄腈
根据实施例306所述，制备目标化合物。LC-MS(m/z，ES+)：315(MH+)，保留时间：1.17mins(LC-MS，方法7)
实施例313：2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-10-螺环丙基-5-(7-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-2-基)-苄腈
LC-MS(m/z，ES+)：493(MH+)，保留时间：1.68mins(LC-MS，方法1)
a)2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-5-溴-苄腈
根据实施例306所述，制备目标化合物。LC-MS(m/z，ES+)：308(MH+)，保留时间：1.01mins(LC-MS，方法7)
b)2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄腈
根据实施例306所述，制备目标硼化物。LC-MS(m/z，ES+)：356(MH+)，保留时间：1.18mins(LC-MS，方法7)
实施例314：2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-10-螺环丙基-5-(7-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-2-基)-苄腈
LC-MS(m/z，ES+)：493(MH+)，保留时间：1.40mins(LC-MS，方法2)
a)5-溴-2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苄腈
根据实施例306所述，制备目标化合物。LC-MS(m/z，ES+)：308(MH+)，保留时间：0.65mins(LC-MS，方法7)
b)2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄腈
根据实施例306所述，制备目标硼化物。LC-MS(m/z，ES+)：356(MH+)，保留时间：0.93mins(LC-MS，方法7)
实施例315：2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-10-螺环丙基-5-(7-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-2-基)-苄腈
LC-MS(m/z，ES+)：495(MH+)，保留时间：1.26mins(LC-MS，方法2)
a)5-溴-2-(4-羟基乙基-哌嗪-1-基)-苄腈
根据实施例306所述，制备目标化合物。LC-MS(m/z，ES+)：310(MH+)，保留时间：0.63mins(LC-MS，方法7)
b)2-(4-羟基乙基-哌嗪-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄腈
根据实施例306所述，制备目标硼化物，粗品产物可直接使用。LC-MS(m/z，ES+)：358(MH+)，保留时间：0.87mins(LC-MS，方法7)
实施例316：2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-10-螺环丙基-5，6，8，9，10，11-六氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
LC-MS(m/z，ES+)：441(MH+)，保留时间：1.09mins(LC-MS，方法2)
实施例317：3-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-10-螺环丙基-5-(7-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-2-基)-苄腈
LC-MS(m/z，ES+)：483(MH+)，保留时间：1.51mins(LC-MS，方法2)
a)5-溴-3-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄腈
根据实施例306所述，获得仍含有少量原料的目标化合物。LC-MS(m/z，ES+)：298(MH+)，保留时间：0.63mins(LC-MS，方法7)
b)3-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄腈
根据实施例306所述，制备目标硼化物，粗品产物可直接使用。LC-MS(m/z，ES+)：346(MH+)，保留时间：0.94mins(LC-MS，方法7)
实施例318：2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-10-螺环丙基-5-(7-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-2-基)-苄腈
LC-MS(m/z，ES+)：479(MH+)，保留时间：1.32mins(LC-MS，方法2)
a)5-溴-2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苄腈
根据实施例306所述，制备目标化合物。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：7.64(d，1H)，7.48(dd，1H)，6.71(d，1H)，3.50-3.68(m，2H)，3.27-3.38(m，2H)，2.74(qint，1H)，2.18(s，6H)，2.09-2.20(m，1H)，1.77(quint，1H)。LC-MS(m/z，ES+)：294(MH+)，保留时间：1.56mins(LC-MS，方法2)
b)2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄腈
根据实施例306所述，制备目标硼化物，粗品产物可不经纯化和鉴定直接使用。
实施例319：2-吗啉-4-基甲基-10-螺环丙基-5-(7-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-2-基)-苄腈
LC-MS(m/z，ES+)：466(MH+)，保留时间：2.09mins(LC-MS，方法3)
a)5-溴-2-吗啉-4-基甲基-苄腈
于室温下，将5-溴-2-溴甲基-苄腈(2.0g，7.3mmol)、吗啉(0.76g，8.7mmol)和K2CO3(1.0g，7.3mmol)的混合物在50DMF中搅拌72小时。过滤反应混合物，滤液在真空中干燥，得到目标化合物。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.11(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.53(d，1H)，3.60(s，2H)，3.56(t，4H)，2.39(t，4H)。LC-MS(m/z，ES+)：281(MH+)，保留时间：1.79mins(LC-MS，方法2)
b)2-吗啉-4-基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄腈
根据实施例306所述，制备目标硼化物，粗品产物可不经纯化直接使用。LC-MS(m/z，ES+)：329(MH+)，保留时间：1.27mins(LC-MS，方法8)
实施例320：10-螺环丙基-5，6，8，9，10，11-六氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
该目标化合物作为实施例316制备中的副产物获得。LC-MS(m/z，ES-)：264(M-H)，保留时间：0.99mins(LC-MS，方法2)
实施例321：2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-9-螺环丙基-5-(7-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-2-基)-苄腈
以与实施例1类似的方法，使2-氯代-7-氧代-9-螺环丙基-5，6，7，9，10，11-六氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴(100mg，0.33mmol)(实施例#31a)和2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄腈(82mg，0.25mmol)进行偶合反应，得到目标化合物。MS(m/z)ES+：465(MH+)。
实施例322：2-(3-氯代-4-吗啉-4-基-苯基)-9-螺环丁基-5，6，8，9，10，11-六氢-1，3，8，11-四氮杂-苯并[a]芴-7-酮
将7-溴-2-[3-氯代-4-吗啉-4-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(0.10g，0.2mmol)和5-氮杂-螺[3.5]壬-6，8-二酮(实施例34)(40mg，0.3mmol)溶于2ml甲醇中，加入乙酸铵(55mg，0.7mmol)，将混合物于室温下搅拌过夜。再加入NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发，得到粗品产物，该产物经RP-HPLC纯化(Waters X-Terra，乙腈/水梯度)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.1(s，1H)，8.49(d，1H)，8.43(s，1H)，8.33(dd，1H)，7.52(s，1H)，7.24(d，1H)，3.76(brs，4H)，3.07(brs，4H)，3.03(s，2H)，2.95(d，2H)，2.89(d，2H)，2.20-1.98(m，4H)，1.80-1.67(m，2H)；LC-MS(m/z，ES+)：476(MH+)，保留时间：2.85mins(LC-MS，方法2)
根据如下方法制备原料：
a)3-氯代-4-吗啉-4-基-苄腈
根据实施例306所述，由3-氯代-4-氟-苄腈和吗啉合成3-氯代-4-吗啉-4-基-苄腈。LC-MS(m/z，ES+)：223(MH+)，保留时间：1.11mins(LC-MS，方法7)
b)2-(3-氯代-4-吗啉-4-基-苯基)-8-乙氧基-5，6-二氢-喹唑啉
将3-氯代-4-吗啉-4-基-苄腈(3.0g，13.5mmol)溶于150ml无水THF中，加入六甲基二硅基胺基锂(lithium hexamethyldisilazide)(21.6ml1.0M的己烷溶液)，于室温下将混合物搅拌1小时，加入50ml NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯剧烈萃取，得到粗品脒。将该粗品物质(2.0g)溶于8ml甲醇，加入6-[1-二甲基氨基-甲亚基]-2-乙氧基-环己-2-烯酮(0.81g，4.2mmol)，将反应混合物在微波炉中加热至140℃15分钟。加入NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯萃取，随后用乙酸乙酯研磨，得到目标化合物，该化合物不经任何处理直接用于下一步骤。
c)2-(3-氯代-4-吗啉-4-基-苯基)-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮
将2-(3-氯代-4-吗啉-4-基-苯基)-8-乙氧基-5，6-二氢-喹唑啉(0.38g，1.0mmol)在20ml 25％乙酸水溶液中回流1小时。反应混合物用固体NaHCO3中和，产物用乙酸乙酯萃取。MS(m/z，ES+)：344(MH+).
d)7-溴-2-(3-氯代-4-吗啉-4-基-苯基)-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮
将2-(3-氯代-4-吗啉-4-基-苯基)-6，7-二氢-5H-喹唑啉-8-酮(328mg，0.95mmol)溶于乙酸(7ml)和HBrconc.(7ml)中，于室温下加入溴的HBrconc.(0.95ml 1N溶液)，搅拌1小时后，将混合物倾至冰上，用NaHCO3中和，得到的产物用乙酸乙酯萃取。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：9.10(s，1H)，8.43(s，1H)，8.28(d，1H)，7.30(d，1H)，5.21(dd，1H)，3.76(brs，4H)，3.09(brs，4H)，3.00-2.40(m，4H)；LC-MS(m/z，ES+)：422(MH+)，保留时间：3.05mins(LC-MS，方法2)
以与实施例322类似的方法，制备下列化合物：
实施例323：2-[3-氯代-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-9-螺环丁基-5，6，8，9，10，11-六氢-1，3，8，11-四氮杂-苯并[a]芴-7-酮
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.1(s，1H)，8.48(d，1H)，8.42(s，1H)，8.31(dd，1H)，7.52(s，1H)，7.22(d，1H)，3.07(brs，4H)，3.03(s，2H)，2.93(d，2H)，2.89(d，2H)，2.24(s，3H)，2.20-1.98(m，4H)，1.80-1.67(m，2H)，2H不清楚。LC-MS(m/z，ES+)：489(MH+)，保留时间：1.85mins(LC-MS，方法2)
实施例324：2-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-9-螺环丁基-5，6，8，9，10，11-六氢-1，3，8，11-四氮杂-苯并[a]芴-7-酮
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.1(s，1H)，8.46(s，1H)，8.22(s，1H)，8.21(d，1H)，7.52(s，1H)，7.51(t，1H)，3.57(brs，4H)，3.03(s，2H)，2.98-2.89(m，4H)，2.41(brs，4H)，2.20-1.98(m，4H)，1.80-1.67(m，2H)；LC-MS(m/z，ES+)：474(MH+)，保留时间：1.76mins(LC-MS，方法2)
实施例325：2-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-9-螺环丙基-5，6，8，9，10，11-六氢-1，3，8，11-四氮杂-苯并[a]芴-7-酮
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.08(s，1H)，8.47(s，1H)，8.22(s，1H)，8.21(d，1H)，7.51(t，1H)，7.22(s，1H)，3.57(brs，6H)，2.98-2.89(m，4H)，2.86(s，2H)，2.41(brs，4H)，0.76(brs，2H)，0.70(brs，2H)；LC-MS(m/z，ES+)：460(MH+)，保留时间：1.62mins(LC-MS，方法2)
实施例326：2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
LC-MS(m/z，ES+)：475(MH+)，保留时间：1.12mins(LC-MS，方法2)
实施例327：2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-9-螺环丁基-5，6，8，9，10，11-六氢-1，3，8，11-四氮杂-苯并[a]芴-7-酮
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：12.0(brs，1H)，9.18(s，1H)，8.50(d，1H)，8.37(s，1H)，7.47(s，1H)，6.92(d，1H)，3.71(brs，4H)，3.58(brs，4H)，2.98-2.89(m，4H)，2.20-1.95(m，4H)，1.79-1.66(m，2H)；LC-MS(m/z，ES+)：443(MH+)，保留时间：2.09mins(LC-MS，方法2)
实施例328：2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-9-螺环丙基-5，6，8，9，10，11-六氢-1，3，8，11-四氮杂-苯并[a]芴-7-酮
LC-MS(m/z，ES+)：429(MH+)，保留时间：1.93mins(LC-MS，方法2)
实施例329：2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺
LC-MS(m/z，ES+)：444(MH+)，保留时间：1.40mins(LC-MS，方法2)
实施例330：N-苄基-3-氟-5-(7-氧代-10-螺环丙基-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-1，3，8，11-四氮杂-苯并[a]芴-2-基)-苯甲酰胺
LC-MS(m/z，ES+)：460(MH+)，保留时间：2.70mins(LC-MS，方法1)
实施例G1：药用制剂
根据标准方法，制备具有如下组成的片剂，每片含有100mg前述实施例，例如实施例1-330中的一种活性化合物作为活性成分：
药用组合物
活性成分 100mg
结晶乳糖 240mg
Avicel 80mg
PVPPXL 20mg
Aerosil 2mg
硬脂酸镁 5mg
-----------
447mg
制备方法：将活性成分与载体物质混合，经压片机(Korsch EKO，Stempeldurchmesser 10mm)压片。
PVPPXL为聚乙烯聚吡咯烷酮，交联的(BASF，Ludwigshafen，德国)。
实施例P1：MK2抑制反应
采用如下所述的MAPKAPK2激酶体系，通常获得如下表所示的式(I)化合物的抑制值：
| 实施例 | IC50[nM] | 实施例 | IC50[nM] |
| 1 | 47 | 2 | 21 |
| 3 | 63 | 4 | 65 |
| 10 | ＞10 | 12 | ＞10 |
| 18 | 18 | 23 | 6 |
| 24 | 13 | 26 | 15 |
| 27 | 43 | 76 | 51 |
| 83 | 73 | 84 | 39 |
| 87 | 42 | 88 | 38 |
| 89 | 79 | 90 | 91 |
| 93 | 51 | 94 | 53 |
| 95 | 100 | 96 | 45 |
| 108 | 49 | 109 | 42 |
| 110 | 84 | 166 | 7 |
| 169 | 93 | 168 | 14 |
| 173 | 39 | 175 | 35 |
| 273 | 19 | 274 | 16 |
| 275 | 20 | 276 | 11 |
| 305 | 12 | 306 | 9 |
| 307 | 14 | 308 | 15 |
| 309 | 20 | 310 | 97 |
| 311 | 27 | 312 | 15 |
MAPKAPK2激酶分析
在含有5μM ATP、150μg/ml人MK2(HPLC在位纯化(HPLC purifiedin house)、30μg/ml活性人p38(HPLC纯化in house)的激酶缓冲液(25mMTRIS-HCL，pH7.5，25mM β-磷酸甘油酯，0.1mM原钒酸钠，25mM MgCl2，20μM DTT)中，将MAPKAPK2于22℃预激活30分钟。为了测定化合物对活化的MAPKAPK2的抑制，每一个反应均包含实验化合物(10μl；0.5％DMSO的终浓度)或载体对照、作为底物的250nM Hsp27肽生物素化的-AYSRALSRQLSSGVSEIR-COOH(10μl)和含有ATP(5μM的终浓度)的预激活的MAPKAP2激酶混合物(10μl)。为定义非特异性，反应在无底物存在下进行。于22℃温育45分钟后，采用125μM EDTA(10μl)中止激酶反应。将样品(10μl)转移至黑色低量(low volume)384-孔板(Greiner)，随后通过时间分辨荧光共振能量转移法(TR-FRET)测定磷酸化底物。采用含有兔抗-磷酸化-Hsp27(Ser82)抗体(2.5nM，Upstate)和作为荧光供体的抗-兔铕标记的第二抗体LANCE Eu-W1024(2.5nM；Perkin Elmer)以及作为荧光受体的抗生物素蛋白链霉素SureLight-APC(6.25nM；Perkin Elmer)的抗体混合物(10μl)，测定磷酸化的Hsp27。于22℃温育90分钟后，采用PHERAstar(BMG Labtech)于615和665nm测定板。扣除背景后，测定615/665nm的比例。值以对照值的抑制百分率表示。采用Excel XL fit4.0(Microsoft)，将实验数据拟合为曲线后，通过非线性回归测定各个化合物的IC50值。式I化合物优选具有的IC50值在5nM(优选6nM)至50μM(优选30μM)的范围内。
也可以采用另一种分析方法：
该另一种分析方法在384孔微量板中进行。每一个分析板含有8-点系列稀释的40种实验化合物以及作为参比化合物的两种16-点系列稀释的星孢菌素，再加上16个高对照(high-control)和16个低对照(low-control)。液体处理和温育步骤在配备Innovadyne Nanodrop Express的Thermo CatX工作站上进行。在进行移液步骤之间，吸管尖端在洗涤循环中采用洗涤缓冲液清洗。将激酶反应中止的板转移至Caliper LC3000工作站读数。磷酸化和非磷酸化的肽采用Caliper微流控移动转移技术(microfluidicmobilitishift technology)分离，通过磷酸化肽形成的量计算激酶活性。通过下列步骤，在384低量板中进行激酶反应：
1.0.05μl本文中所述化合物(采用1.8mM的90％DMSO/10％H2O溶液开始)
2.+4.5μl 2×HSP27-肽(FITC-Ahx-SRALSRQLSSGVSEIR-NH2，1.8μM)/ATP(10μM)
3.+4.5μl 2×MAPKAPK2酶溶液(0.013nM HIS-MK2，InvitrogenPV4019)
4.于30℃温育60分钟
5.+16μl中止/流动缓冲液
所有激酶反应在50mM HEPES，pH7.5，1mM DTT，0.02％Tween20，0.02％BSA，1mM MgCl2和0.6％DMSO中进行。
采用上述分析方法，获得下列IC50值：
| 实施例 | IC50[nM] | 实施例 | IC50[nM] |
| 38 | 20 | 39 | 45 |
| 41 | 21 | 50 | 21 |
| 51 | 28 | 52 | 35 |
| 54 | 22 | 55 | 11 |
| 59 | 13 | 60 | 75 |
| 63 | 89 | 64 | 97 |
| 65 | 46 | 66 | 60 |
| 67 | 55 | 68 | 49 |
| 69 | 35 | 75 | 98 |
| 77 | 85 | 78 | 18 |
| 82 | 24 | 99 | 72 |
| 101 | 98 | 102 | 62 |
| 103 | 57 | 104 | 67 |
| 111 | 5 | 112 | 9 |
| 113 | 23 | 114 | 41 |
| 115 | 36 | 116 | 25 |
| 117 | 19 | 118 | 16 |
| 119 | 89 | 120 | 40 |
| 123 | 30 | 124 | 55 |
| 125 | 16 | 126 | 34 |
| 129 | 34 | 130 | 45 |
| 131 | 6 | 132 | 14 |
| 133 | 18 | 134 | 20 |
| 135 | 32 | 136 | 23 |
| 137 | 49 | 138 | 10 |
| 139 | 18 | 140 | 12 |
| 141 | 17 | 142 | 34 |
| 143 | 69 | 144 | 58 |
| 145 | 29 | 146 | 45 |
| 147 | 89 | 148 | 15 |
| 149 | 23 | 150 | 92 |
| 151 | 35 | 152 | 15 |
| 153 | 17 | 154 | ＜3 |
| 155 | ＜3 | 156 | ＜3 |
| 157 | ＜3 | 158 | 51 |
| 159 | ＜3 | 160 | ＜3 |
| 161 | 86 | 162 | 20 |
| 163 | 6 | 164 | 22 |
| 165 | ＜3 | 170 | 13 |
| 172 | ＜3 | 180 | ＜3 |
| 181 | 79 | 182 | ＜3 |
| 183 | 9 | 184 | 9 |
| 185 | ＜3 | 186 | ＜3 |
| 187 | ＜3 | 188 | ＜3 |
| 189 | 6 | 190 | 7 |
| 191 | 6 | 192 | 6 |
| 193 | 12 | 194 | 42 |
| 197 | 38 | 198 | 20 |
| 199 | 23 | 200 | 37 |
| 203 | 34 | 204 | 22 |
| 205 | ＜3 | 206 | ＜3 |
| 207 | ＜3 | 208 | ＜3 |
| 209 | 3 | 210 | 45 |
| 211 | ＜3 | 212 | 5 |
| 213 | 19 | 214 | 6 |
| 215 | 18 | 216 | 18 |
| 217 | 93 | 218 | 30 |
| 219 | 20 | 220 | 26 |
| 221 | 29 | 222 | ＜3 |
| 223 | ＜3 | 224 | ＜3 |
| 225 | ＜3 | 226 | ＜3 |
| 227 | 7 | 229 | ＜3 |
| 230 | 36 | 231 | 72 |
| 235 | 65 | 236 | 22 |
| 238 | 68 | 240 | 11 |
| 243 | 69 | 244 | 43 |
| 246 | 100 | 247 | 50 |
| 248 | 80 | 250 | ＜3 |
| 251 | 3 | 252 | 8 |
| 253 | 15 | 254 | ＜3 |
| 255 | ＜3 | 256 | ＜3 |
| 259 | ＜3 | 260 | ＜3 |
| 261 | 11 | 262 | ＜3 |
| 263 | ＜3 | 264 | ＞10 |
| 266 | ＞10 | 268 | 8 |
| 282 | 21 | 283 | 98 |
| 285 | 7 | 286 | 48 |
| 287 | 25 | 290 | 86 |
| 296 | 17 | 298 | 20 |
| 299 | 39 | 300 | 15 |
| 301 | 29 | 302 | 22 |
| 311 | 27 | 312 | 15 |
| 313 | 8 | 314 | 12 |
| 315 | 9 | 316 | 11 |
| 317 | 51 | 318 | 6 |
| 319 | 38 | 321 | 9 |
| 326 | 15 | 329 | 6 |
本发明成分具有MAPKAPK2(MAP激酶活化的蛋白激酶)抑制活性。因此，本发明成分能够抑制炎性细胞因子例如TNF-α的产生，也能够有效地阻断这些细胞因子在其靶细胞上的作用。本发明成分的这些和其它药理学活性可以在标准实验方法中加以证明，例如本文中所述方法：
抑制TNF-α自hPBMCs释放的实验
根据本文所述方法，采用Ficoll-Plaque Plus(Amersham)密度分离技术，自健康志愿者制备人外周血单核细胞(hPBMCs)。在含有10％(v/v)胎牛血清(FCS)的RPMI 1640培养基(Invitrogen)中，将细胞以1×105个细胞/孔的密度接种到96孔板中。将细胞与系列稀释的实验化合物(0.25％v/v DMSO的终浓度)一起于37℃温育30分钟。向每个孔中加入IFNγ(10ng/ml)和脂多糖(LPS)(5μg/ml)刺激细胞，于37℃温育3h。简单离心(250×g 2分钟)后，从每个孔中取出上清液(10μl)样品，采用本文中所述HTRF TNF-α试剂盒(CisBio)，测定对抗TNF-α的校准曲线。采用Excel XL fit 4.0(Microsoft)，将实验数据拟合为曲线后，通过非线性回归测定各个化合物的IC50值。在本实验中，式I化合物优选具有的IC50抑制值在10nM(优选30nM)至30μM(优选10μM)的范围内。
采用本文中所述的TNF-α释放实验，显示式I化合物可以具有下列抑制值：
| 实施例 | IC50[nM] |
| 1 | 320 |
| 40 | 220 |
| 99 | 311 |
| 103 | 336 |
| 127 | 264 |
| 172 | 347 |
| 185 | 134 |
| 187 | 156 |
| 195 | 333 |
| 207 | 130 |
| 301 | 256 |
在LPS刺激小鼠中抑制TNF-α产生的实验
注射脂多糖(LPS)诱导了可溶性肿瘤坏死因子(TNF-α)向外周的快速释放。该模型用于分析TNF体内释放的可能存在的阻断剂。
将LPS(20mg/kg)静脉注射到OF1小鼠(雌性，8周龄)。1小时后，自动物取血，通过ELISA方法，采用TNF-α抗体分析血浆中TNF水平。采用20mg/kg的LPS，通常可以诱导产生水平为至多15ng的TNF-α/ml血浆。在注射LPS前1-4小时，口服或s.c.给予待评价化合物。LPS-诱导的TNF-释放抑制可以以读数取得。
具有代表性的本发明成分在该实验中通常能够抑制TNF释放，ED50为约1或优选3mg/kg p.o.至100或优选30mg/kg p.o.。
本发明成分(本文中也称为式I化合物或其副产物)可以用于预防和/或治疗疾病、病症和不适，所述疾病、病症和不适特别是由TNFα和其它促炎细胞因子包括IL-1、IL-6、IL-8和IFN-γ和/或由例如下文中所述的MK2介导。
本发明成分可以用于治疗任何一或多种下列疾病：结缔组织和关节疾病、瘤形成疾病、心血管疾病、眼科疾病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病、与血管生成相关的疾病、自身免疫性疾病和免疫疾病、过敏性疾病、传染性疾病、内分泌疾病、代谢性疾病、神经疾病和神经退行性疾病、疼痛、肝胆疾病、肌肉骨骼疾病、泌尿生殖疾病、妇产科疾病、创伤性疾病、肌肉疾病、外科疾病、牙科和口腔疾病、性功能障碍疾病、皮肤病、血液疾病和中毒性疾病。
本文中所述的自身免疫性疾病和炎性疾病选自：关节炎(如风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年慢性关节炎、反应性关节炎、关节炎变形、痛风性关节炎、骨关节炎、莱姆病)、急性滑膜炎、自身免疫性血液病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少症)、肠生脊椎关节病、强直性脊柱炎、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、胃炎、胰腺炎、克罗恩病、多发性硬化、腰脊椎关节病、腕管综合征、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、肾小球肾炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、Stevens-Johnson综合征、巨细胞动脉炎、混合性结缔组织病(Sharp综合征)、Reiter综合征、风湿热、皮肌炎、多肌炎、痛风、肌腱炎和滑囊炎、器官移植排斥反应(例如，心脏、肺、心肺合并、肝、肾、胰腺、皮肤或角膜移植受者的治疗)、移植物抗宿主病、细菌引起的炎症和病毒引起的炎症、败血病、感染性休克、白塞病、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、Muckle-Wells综合征、银屑病、皮肤红斑狼疮、皮炎、异位性皮炎、接触性皮炎、寻常性痤疮、湿疹、干燥病、I型糖尿病、Graves病、Hashimoto甲状腺炎、Sjogrens综合征、大疱病(例如寻常性天疱疮)和紫外线照射(晒伤)。
本文中所述的肿瘤性疾病选自肢端雀斑样原位黑色素瘤、光化性角化病、腺癌、腺瘤、家族性腺瘤性息肉病、息肉、腺肉瘤、腺鳞癌、肾上腺皮质癌、与AIDS相关的淋巴瘤、肛门癌、星形细胞瘤、巴氏腺癌、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑干神经胶质瘤、脑瘤、乳癌、支气管腺癌、毛细管癌、类癌、癌、癌肉瘤、海绵状血管癌、中枢神经系统淋巴瘤、脑星形细胞瘤、肝外胆管癌、软骨肉瘤、脉络丛乳头状瘤/癌、透明细胞癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、大肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、囊腺瘤、内胚窦瘤、子宫内膜增生、子宫内膜间质肉瘤、子宫内膜腺癌、室管膜癌、上皮样癌、食管癌(esophagal cancer)、Ewing肉瘤、纤维板层癌、局灶性结节性增生、胆囊癌、促胃液素瘤、生殖细胞瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、胶质母细胞瘤、血管母细胞瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝细胞癌、Hodgkin淋巴瘤、下咽癌、下丘脑和视通路神经胶质瘤、胰岛瘤、上皮内瘤、上皮中细胞癌(interepithelial cell carcinoma)、卡波西氏肉瘤、肾癌、喉癌、、平滑肌肉瘤、恶性雀斑样黑素瘤、与白血病相关的疾病、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、恶性间皮瘤、恶性胸腺瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、黑素瘤、脑瘤癌、Merkel细胞癌、间皮癌、转移癌、粘液表皮样癌、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、髓增生性疾病、急性和慢性骨髓性白血病、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤和神经上皮腺癌、结节性黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、燕麦细胞癌、oligodendroglial、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢生殖细胞癌、胰腺癌、浆液性乳头状腺癌、垂体瘤、浆细胞瘤、假肉瘤、肺母细胞瘤、副甲状腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤(pheochromcytoma)、皮肤瘤、浆细胞瘤、胸膜肺母细胞瘤(pleuropulmonay blastoma)、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、眼癌、横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液性癌、小细胞癌、小肠癌、软组织癌、鳞状癌、鳞状细胞癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、甲状腺癌、未分化癌、尿道癌、子宫肉瘤、眼色素层黑素瘤、疣状癌、阴道癌、活性肠肽瘤、外阴癌、Waldonstrom巨球蛋白血症、高分化癌和Wilm肿瘤。
本文中所述的心血管疾病选自心肌缺血、高血压、低血压、心律失常、肺高血压、低血钾、心脏缺血、心肌梗塞、心脏重塑、心脏纤维化、心肌坏死、动脉瘤、动脉纤维化、栓塞、血管斑块炎症、血管斑块破裂、水肿、积液、肝硬化、Bartter综合征、心肌炎、动脉硬化、动脉粥样硬化、钙化(例如血管钙化和瓣膜钙化)、冠状动脉疾病、急性冠脉综合征、心衰、充血性心衰、休克、心律失常、左心室肥大、心绞痛、糖尿病性肾病、肝炎、肾衰、视力受损、血管病、偏头痛、再生障碍性贫血、心脏损害、糖尿病性心肌病、肾功能不全、肾损害、肾动脉造影、外周血管疾病、左心室肥大、认知功能障碍、中风和头痛、
本文中所述的骨骼和肌肉疾病选自肌肉减少症、肌营养不良、与致病性TNF释放相关的恶病质或衰竭综合征(例如感染、癌症或器官功能障碍导致的并发症，特别是与AIDS有关的恶病质)和骨质疏松症。
本文中所述的呼吸道疾病选自哮喘和支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化、肺水肿、肺栓塞、肺炎、肺肉状瘤病、硅肺病、肺纤维化、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、原发性肺高血压和肺气肿。
本文中所述的神经性疾病和神经退行性疾病选自头痛、偏头痛、疼痛、牙痛、神经性和炎性疼痛、阿尔茨海默病、帕金森病、痴呆、记忆丧失、衰老、肌萎缩、ALS(肌萎缩侧索硬化症)、遗忘症、癫痫发作、多重硬化症、肌营养不良、癫痫、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、注意力缺失症、多动症、海绵状脑病、克雅雅各布症、亨廷顿舞蹈病、局部缺血和脑局部缺血。
特别的是，本发明成分可以用于预防和治疗自身免疫性疾病和炎性疾病，例如关节炎(如风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年慢性关节炎、反应性关节炎、关节炎变形、痛风性关节炎、骨关节炎、莱姆病)、急性滑膜炎、自身免疫性血液病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少症)、肠生脊椎关节病、强直性脊柱炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、胃炎、胰腺炎、克罗恩病、多发性硬化、腰脊椎关节病、腕管综合征、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、肾小球肾炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、Stevens-Johnson综合征、巨细胞动脉炎、混合性结缔组织病(Sharp综合征)、Reiter综合征、风湿热、皮肌炎、多肌炎、痛风、肌腱炎和滑囊炎、器官移植排斥反应(例如，心脏、肺、心肺合并、肝、肾、胰腺、皮肤或角膜移植受者的治疗)、移植物抗宿主病、细菌引起的炎症和病毒引起的炎症、败血病、感染性休克、白塞病、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、Muckle-Wells综合征、银屑病、皮肤红斑狼疮、皮炎、异位性皮炎、接触性皮炎、寻常性痤疮、湿疹、干燥病、I型糖尿病、Graves病、Hashimoto甲状腺炎、Sjogrens综合征、大疱病(例如寻常性天疱疮)、头痛、偏头痛、疼痛、牙痛、神经性和炎性疼痛、紫外线照射(晒伤)、动脉粥样硬化、心肌炎，
骨骼和肌肉疾病例如肌肉减少症、肌营养不良、与致病性TNF释放相关的恶病质或衰竭综合征(例如感染、癌症或器官功能障碍导致的并发症，特别是与AIDS有关的恶病质)，
呼吸道疾病例如哮喘和支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化、肺水肿、肺栓塞、肺炎、肺肉状瘤病、硅肺病、肺纤维化、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、原发性肺高血压和肺气肿，
肿瘤疾病例如腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、皮肤癌、乳癌、结肠癌、大肠癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、成胶质细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、卡波西式肉瘤、肾癌、恶性黑素瘤、与白血病相关的疾病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、转移性癌症、髓性增生性疾病、急性和慢性骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、垂体瘤、前列腺癌、肉瘤。
通常，本发明成分可以用于预防和治疗关节炎(如风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年慢性关节炎、反应性关节炎、关节炎变形、痛风性关节炎、骨关节炎、莱姆病)、急性滑膜炎、自身免疫性血液病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少症)、肠生脊椎关节病、强直性脊柱炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、胃炎、胰腺炎、克罗恩病、多发性硬化、腰脊椎关节病、腕管综合征、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、肾小球肾炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、Stevens-Johnson综合征、巨细胞动脉炎、混合性结缔组织病(Sharp综合征)、Reiter综合征、风湿热、皮肌炎、多肌炎、痛风、肌腱炎和滑囊炎、器官移植排斥反应(例如，心脏、肺、心肺合并、肝、肾、胰腺、皮肤或角膜移植受者的治疗)、移植物抗宿主病、细菌引起的炎症、败血病、感染性休克、白塞病、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、Muckle-Wells综合征、银屑病、皮肤红斑狼疮、皮炎、异位性皮炎、接触性皮炎、寻常性痤疮、湿疹、干燥病、Graves病、Hashimoto甲状腺炎、Sjogrens综合征、大疱病(例如寻常性天疱疮)、紫外线照射(晒伤)、动脉粥样硬化、心肌炎、头痛、偏头痛、疼痛、牙痛、神经性和炎性疼痛、肌肉减少症、肌营养不良、与致病性TNF释放相关的恶病质或衰竭综合征(例如感染、癌症或器官功能障碍导致的并发症，特别是与AIDS有关的恶病质)、哮喘和支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化、肺水肿、肺栓塞、肺炎、肺肉状瘤病、硅肺病、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、脑瘤、乳癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、大肠癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、成胶质细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、卡波西式肉瘤、肾癌、恶性黑素瘤、与白血病相关的疾病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、转移性癌症、髓性增生性疾病、急性和慢性骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌。
通常，本发明成分可以用于预防和治疗关节炎(如风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年慢性关节炎、反应性关节炎、关节炎变形、痛风性关节炎、骨关节炎、莱姆病)、急性滑膜炎、自身免疫性血液病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少症)、肠生脊椎关节病、强直性脊柱炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、胃炎、胰腺炎、克罗恩病、多发性硬化、腰脊椎关节病、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、肾小球肾炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、Stevens-Johnson综合征、皮肌炎、多肌炎、痛风、肌腱炎和滑囊炎、器官移植排斥反应(例如，心脏、肺、心肺合并、肝、肾、胰腺、皮肤或角膜移植受者的治疗)、移植物抗宿主病、细菌引起的炎症、败血病、感染性休克、白塞病、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、Muckle-Wells综合征、银屑病、皮肤红斑狼疮、皮炎、异位性皮炎、接触性皮炎、湿疹、干燥病、Graves病、Hashimoto甲状腺炎、Sjogrens综合征、大疱病(例如寻常性天疱疮)、紫外线照射(晒伤)、动脉粥样硬化、心肌炎、头痛、偏头痛、疼痛、牙痛、神经性和炎性疼痛、肌肉减少症、与致病性TNF释放相关的恶病质或衰竭综合征(例如感染、癌症或器官功能障碍导致的并发症，特别是与AIDS有关的恶病质)、哮喘和支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化、肺水肿、肺肉状瘤病、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、脑瘤、乳癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、大肠癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、成胶质细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、卡波西式肉瘤、肾癌、恶性黑素瘤、与白血病相关的疾病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、转移性癌症、髓性增生性疾病、急性和慢性骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌。
通常，本发明成分可以用于预防和治疗关节炎(如风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年慢性关节炎、反应性关节炎、关节炎变形、痛风性关节炎、骨关节炎、莱姆病)、急性滑膜炎、自身免疫性血液病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少症)、肠生脊椎关节病、强直性脊柱炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、胃炎、胰腺炎、克罗恩病、多发性硬化、腰脊椎关节病、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、肾小球肾炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、Stevens-Johnson综合征、皮肌炎、多肌炎、痛风、肌腱炎和滑囊炎、器官移植排斥反应(例如，心脏、肺、心肺合并、肝、肾、胰腺、皮肤或角膜移植受者的治疗)、移植物抗宿主病、败血病、感染性休克、白塞病、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、银屑病、皮肤红斑狼疮、皮炎、异位性皮炎、接触性皮炎、湿疹、干燥病、Graves病、Hashimoto甲状腺炎、Sjogrens综合征、大疱病(例如寻常性天疱疮)、紫外线照射(晒伤)、动脉粥样硬化、心肌炎、头痛、牙痛、神经性和炎性疼痛、与致病性TNF释放相关的恶病质或衰竭综合征(例如感染、癌症或器官功能障碍导致的并发症，特别是与AIDS有关的恶病质)、哮喘和支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化、肺肉状瘤病、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、多发性骨髓瘤、膀胱癌、脑瘤、乳癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、大肠癌、霍奇金淋巴瘤、肾癌、恶性黑素瘤、与白血病相关的疾病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、转移性癌症、髓性增生性疾病、急性和慢性骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌。
特别的是，本发明成分可以用于预防和治疗关节炎(如风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年慢性关节炎、反应性关节炎、关节炎变形、痛风性关节炎、骨关节炎、莱姆病)、急性滑膜炎、自身免疫性血液病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少症)、肠生脊椎关节病、强直性脊柱炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、胃炎、胰腺炎、克罗恩病、多发性硬化、腰脊椎关节病、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、肾小球肾炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、Stevens-Johnson综合征、皮肌炎、多肌炎、痛风、肌腱炎和滑囊炎、器官移植排斥反应(例如，心脏、肺、心肺合并、肝、肾、胰腺、皮肤或角膜移植受者的治疗)、移植物抗宿主病、败血病、感染性休克、白塞病、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、银屑病、皮肤红斑狼疮、皮炎、异位性皮炎、接触性皮炎、湿疹、干燥病、Sjogrens综合征、大疱病(例如寻常性天疱疮)、动脉粥样硬化、心肌炎、头痛、神经性和炎性疼痛、与致病性TNF释放相关的恶病质或衰竭综合征(例如感染、癌症或器官功能障碍导致的并发症，特别是与AIDS有关的恶病质)、哮喘和支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化、肺肉状瘤病、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、多发性骨髓瘤、恶性黑素瘤、与白血病相关的疾病、淋巴瘤、转移性癌症、髓性增生性疾病、急性和慢性骨髓性白血病。
通常，本发明成分可以用于预防和治疗关节炎(如风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年慢性关节炎、反应性关节炎、关节炎变形、痛风性关节炎、骨关节炎、莱姆病)、急性滑膜炎、肠生脊椎关节病、强直性脊柱炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、胃炎、胰腺炎、克罗恩病、多发性硬化、腰脊椎关节病、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、肾小球肾炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、多肌炎、肌腱炎和滑囊炎、移植物抗宿主病、败血病、感染性休克、白塞病、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、银屑病、皮肤红斑狼疮、皮炎、异位性皮炎、接触性皮炎、湿疹、干燥病、Sjogrens综合征、动脉粥样硬化、心肌炎、炎性疼痛、与致病性TNF释放相关的恶病质或衰竭综合征(例如感染、癌症或器官功能障碍导致的并发症，特别是与AIDS有关的恶病质)、哮喘和支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
本文中使用的术语对任何疾病或病症的“治疗”在一个实施方案中是指改善疾病或病症(也就是说，减慢或中止或减轻疾病的进展或其至少一种临床症状)。在另一份实施方案中，“治疗”是指缓解或改善至少一种体征参数，包括那些可能不被患者所察觉的参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指对疾病或病症进行调节，包括物理上的(例如，可识别症状的稳定)、生理学上的(例如体征参数的稳定)或它们两者。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延缓疾病或病症的发作或进展。
对于上面所有用途而言，标明的日剂量在约0.02至2500mg的范围内，特别是为0.03至约300mg的本发明化合物，优选0.03至30mg，更优选0.1至10mg。本发明成分可以每日给药二次或至多每周二次。
本发明成分可以以游离形式或以可药用盐形式给药。此类盐可以根据常规方法制备，具有与游离化合物相同等级的活性。本发明也提供了药用组合物，它包含游离形式或可药用盐形式的本发明成分以及可药用稀释剂或载体。此类组合物可以根据常规方法制备。本发明成分可以通过常规途径给药，例如通过肠胃外途径，例如以可注射溶液、微乳或混悬液的形式给药；通过肠道途径，例如口服给药，例如以片剂、胶囊或可饮用溶液的形式给药；通过舌下、局部或透皮途径给药，例如以皮肤霜剂或凝胶给药，或者以眼用霜剂、凝胶或滴眼剂的形式给药，或者通过吸入给药。
本发明化合物也可以与一或多种其它适当的活性成分同时、分别或按顺序联合给药，所述活性成分选自下列类别：抗IL-1成分，例如阿那白滞素(Anakinra)；抗细胞因子和抗细胞因子受体成分，例如抗TNFαAb、抗TNFα受体Ab、可溶性TNFα受体、抗IL-6R Ab、抗IL-15Ab、抗IL-17Ab、抗IL-12Ab；B-细胞和T-细胞调节药物，例如抗CD20Ab；CTLA4-Ig，改善疾病的抗风湿成分(DMARDs)，例如氨甲喋呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶；金盐，青霉素胺，羟基氯喹和氯喹，咪唑硫嘌呤，环磷酰胺，糖皮质激素类和非甾体抗炎药(NSAIDs)，例如环氧酶抑制剂，选择性COX-2抑制剂，能够调节免疫细胞迁移的成分，例如趋化因子受体拮抗剂，粘附分子调节剂，例如LFA-1、VLA-4抑制剂。
Claims (13)
1.式(IA)或(IB)的化合物、其药用可裂解酯或酰胺、和/或其可药用盐：
其中
R为氢、卤素、-Y-C3-C7环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的芳基-C2-C7-链烯基、单-或二-(未取代的或取代的C1-C7-烷基)-氨基或未取代的或取代的-芳基氨基；
A为-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-；
D为碳与其所连接的氮原子之间的键，或者为C(R4R5)；
R2和R3为氢，或者一起形成亚乙基或亚丙基桥，其中任何一个桥中的一个碳原子可以被O、S或NR6替代；
R3和R4为氢或C1-C4-烷基，或者一起形成亚乙基或亚丙基桥，其中任何一个桥中的一个碳原子可以被O、S或NR6替代；
或者R2和R3之一为氢且R4和R5之一为氢，而R2和R3中的另一个与R4和R5中的另一个一起形成亚乙基，其中的一个碳原子可以被O、S或NR6替代，或者形成亚甲基桥，
前提是在式(IA)或(IB)化合物中必须存在至少一个所述桥并且所述桥由R2和R3、R4和R5形成，或者由R2或R3与R4或R5形成，由此R2、R3、R4和R5中不超过两个为氢或C1-C4-烷基；
R6为氢、烷基、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、未取代的或取代的芳基-C1-C7-烷基或酰基，
X为CH或N；且
Y为O、S或NR7，其中R7为氢、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的芳基-C1-C7-烷基、未取代的或取代的饱和的杂环基或未取代的或取代的杂环基-C1-C7-烷基。
2.权利要求1的式(IA)或(IB)化合物、其药用可裂解酯或酰胺、和/或其可药用盐，其中，
未取代的或取代的芳基为具有6-28个、通常为6-18个环碳原子的芳基，可以为单-、双-、三-或四环，例如苯基、茚基、萘基或芴基，并且为未取代的或为被一或多个、特别是多至三个独立选自下列的取代基取代的：未取代的或取代的苯基，例如4-氟苯基；未取代的或取代的苯基氧基，例如2，4-二氟苯氧基；未取代的或取代的饱和的杂环基，例如1-吗啉基、4-烷基-哌嗪-1-基或1-哌啶基；C1-C7-烷基，例如甲基；卤代-C1-C7-烷基，例如三氟甲基或溴代甲基；羟基-C1-C7-烷基，特别是3-羟基-3-甲基-丁基；氨基-C1-C7-烷基，特别是3-氨基-3-甲基-丁基；单-或二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基；饱和的杂环基-C1-C7-烷基，例如吡咯烷基-C1-C7-烷基，特别是吡咯烷子基-甲基；咪唑烷基-C1-C7-烷基，特别是咪唑烷子基-C1-C7-烷基；吡唑烷基-C1-C7-烷基，特别是吡唑烷-1-基-C1-C7-烷基；哌啶基-C1-C7-烷基，特别是哌啶子基-甲基或2-哌啶子基-乙基；(未取代的或C1-C7-烷基取代的哌嗪子基)-C1-C7-烷基，特别是4-甲基哌嗪-1-基-甲基或-乙基；吗啉基-C1-C7-烷基，特别是吗啉代-甲基或2-吗啉代-乙基；硫代吗啉基-C1-C7-烷基，特别是硫代吗啉代-甲基或2-硫代吗啉代-乙基；S-氧代-硫代吗啉基-C1-C7-烷基，特别是S-氧代-硫代吗啉代-甲基或2-S-氧代-硫代吗啉代-乙基；或S，S-二氧代-硫代吗啉基-C1-C7-烷基，特别是S，S-二-硫代吗啉代-甲基或2-S，S-二-硫代吗啉代-乙基；C2-C7-链烯基；C6-C10-芳基-C2-C7-链烯基，例如(E，Z)-或优选(E)-或(Z)-苯乙烯基；C2-C7-炔基；氨基-C3-C7-炔基，特别是3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基；羟基-C3-C7-炔基，特别是3-羟基-3-甲基丁-1-炔基；卤代，特别是氟代、氯代或溴代；羟基，C1-C7-烷氧基，特别是甲氧基或异丙氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，特别是2-甲氧基-乙氧基；卤代-C1-C7-烷氧基，特别是三氟甲氧基；饱和的杂环基-C1-C7-烷氧基，优选吡咯烷基-C1-C7-烷氧基，特别是吡咯烷子基-甲氧基；咪唑烷基-C1-C7-烷氧基，特别是咪唑烷子基-C1-C7-烷氧基；吡唑烷基-C1-C7-烷氧基，特别是吡唑烷-1-基-C1-C7-烷氧基；哌啶基-C1-C7-烷氧基，特别是哌啶子基-甲氧基或2-哌啶子基-乙氧基；(未取代的或C1-C7-烷基-取代的哌嗪子基)-C1-C7-烷氧基，特别是4-甲基哌嗪-1-基-甲氧基或2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙氧基；吗啉基-C1-C7-烷氧基，特别是吗啉代-甲氧基或2-吗啉代-乙氧基；硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基，特别是硫代吗啉代-甲氧基或2-硫代吗啉代-乙氧基；S-氧代-硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基，特别是S-氧代-硫代吗啉代-甲氧基或2-S-氧代-硫代吗啉代-乙氧基或S，S-二氧代-硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基，特别是S，S-二-硫代吗啉代-甲氧基或2-S，S-二-硫代吗啉代-乙氧基；单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基，特别是二甲基氨基-乙氧基；C1-C7-亚烷二氧基，特别是亚乙二氧基，特别是与相邻的芳基环原子连接的两个氧原子一起；氨基；单-或二-(C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；甲酰基；羧基；C1-C7-烷氧基羰基；芳基-C1-C7-烷氧基羰基，特别是苯基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基甲酰基；单-或二-(C1-C7-烷基；不饱和的杂环基-C1-C7-烷基和/或芳基-C1-C7-烷基，特别是苯基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基；磺酰基(-S(O)2-OH)；氨磺酰基；单-或二-(C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨磺酰基；硝基；酰基和氰基；
未取代的或取代的杂环基为具有3-24个、更优选3-20环原子的单-或多环，特别是单环、双环或三环，其中所述环原子中的一个或多个、特别是一个、两个、三个或四个为相互独立选自N、O和S的杂原子，所述环为饱和的，例如选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基和S，S-二氧代硫代吗啉基；或者为部分不饱和的或不饱和的(＝在环中具有最多可能的共轭双键数)，例如选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、吲唑基、嘌呤基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、2，3-二氮杂萘基、二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、中氮茚基、咔唑基、β-咔啉基、吖啶基、菲啶基、吩嗪基、邻二氮杂菲基、萘嵌间二氮杂苯基、呋喃基、噻吩基(＝噻吩基)、2H-或4H-吡喃基或-噻喃基、噁唑基、噻唑基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、苯并呋喃基、2H-苯并[1，4]噁嗪基、异苯并呋喃基、2H-色烯基、2H-硫代色烯基、噻蒽基、呫吨基、啡噁噻基、吩噁嗪基和吩噻嗪基；其中杂环基为未取代的或者为被一或多个、优选一至三个独立选自取代的芳基中所述的取代基所取代的，特别是选自：C1-C7-烷氧基，例如甲氧基或异丙氧基；C1-C7-烷基，例如甲基；羟基-C1-C7-烷基，例如羟基-乙基；酰基，例如乙酰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，例如2-甲氧基乙氧基；卤代，例如氟代或氯代；氨基；单-或二-C1-C7-烷基-氨基和羟基；
单-或二-(未取代的或取代的C1-C7-烷基)-氨基为被一个或两个选自下列的取代基取代的氨基：C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-或单-或二-(C1-C7-烷基和/或C6-C10-芳基-C1-C7-烷基)或被一或多个、例如至多三个选自取代的芳基中所述的取代基取代的C1-C7-烷基；
在未取代的或取代的-芳基氨基中，未取代的或取代的芳基优选如上文所定义；
A为-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-，更优选-CH2-CH2-；
如果D为其所连接的两个碳原子之间的键，那么包括D的环具有5个环原子；
如果R2和R3一起形成亚乙基或亚丙基桥，其中任何一个桥中的一个碳原子可以被O、S或NR6替代，那么R2和R3与它们所结合的碳原子一起形成3-至4-元环；
如果R3和R4一起形成亚乙基或亚丙基桥，其中任何一个桥中的一个碳原子可以被O、S或NR6替代，那么R3和R4与它们所结合的碳原子一起形成3-至4-元环；
如果R2和R3之一为氢且R4和R5之一为氢，而R2和R3中的另一个与R4和R5中的另一个一起形成其中一个碳原子可以被O、S或NR6替代的亚乙基或者形成亚甲基桥，那么R2或R3与R4或R5与它们所连接的两个碳原子一起形成3-至4-元环；
前提是至少一个环是由R2和R3、R4和R5形成，或者由R2或R3与R4或R5形成，由此R2、R3、R4和R5中不超过两个为氢或C1-C4-烷基，指至少一个稠环或螺环必须由这些取代基和与这些取代基连接的碳原子形成；
烷基可以为支链、直链或环状，优选C1-C20-烷基，更优选C1-C7-烷基(低级烷基)，C1-C7烷基代表例如：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基或2，2-二甲基丙基；在取代的烷基中，该烷基可以被一或多个、例如至多三个芳基中所述的取代基取代，特别是被羟基取代；
未取代的或取代的芳基-C1-C7-烷基为被如上文所定义的未取代的或取代的芳基取代的C1-C7-烷基，优选被苄基取代；
环烷基代表具有3-12个环原子、优选3-8个环原子的环状烃，特别是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中环烷基可任选被一或多个独立选自取代的芳基中所述的取代基取代，特别是羟基，例如在(R，S)-、优选(R)-或(S)-型的情况下；在为R7的情况下，环烷基优选为环己基或环戊基，每一个为未取代的，优选被羟基取代；
酰基为有机酸、特别是羧酸或磺酸的残基，或者特别为C1-C7-链烷酰基，优选乙酰基，C1-C7-烷磺酰基，苯甲酰基，萘酰基，C1-C7-烷氧基羰基，优选叔-丁氧基羰基或C6-C10-芳基-C1-C7-烷氧基羰基，特别是苄氧基基羰基；
未取代的或取代的饱和的杂环基为如上文所定义的未取代的或取代的饱和的杂环基，为未取代的或者为被一或多个、特别是至多三个独立选自上文取代的芳基中所述的取代基取代的；
在未取代的或取代的杂环基-C1-C7-烷基中，未取代的或取代的杂环基优选如上文所定义，并且为未取代的或者为被一或多个、特别是至多三个独立选自上文取代的芳基中所述的取代基取代的，其中-C1-C7-烷基优选为-甲基。
3.权利要求1的式(IA)或式(IB)化合物、其药用可裂解酯或酰胺、和/或其可药用盐，其中，
R为苯基；吡啶基，特别是吡啶-2-基或2-苯基乙烯基；它们中的每一个为未取代的或者为被至多三个独立选自下列的取代基取代的：卤代-C1-C7-烷基，例如三氟甲基或溴代甲基；羟基-C1-C7-烷基，特别是3-羟基-3-甲基-丁基；氨基-C1-C7-烷基，特别是3-氨基-3-甲基-丁基；吡咯烷基-C1-C7-烷基，特别是吡咯烷子基-甲基；咪唑烷基-C1-C7-烷基，特别是咪唑烷子基-C1-C7-烷基；哌啶基-C1-C7-烷基，特别是哌啶子基-甲基或2-哌啶子基-乙基；(未取代的或C1-C7-烷基-取代的哌嗪子基)-C1-C7-烷基，特别是4-甲基哌嗪-1-基-甲基或-乙基；C6-C10-芳基-C2-C7-链烯基，例如(E，Z)-或优选(E)-或(Z)-苯乙烯基；氨基-C3-C7-炔基，特别是3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基；羟基-C3-C7-炔基，特别是3-羟基-3-甲基丁-1-炔基；卤代，特别是氟代、氯代或溴代；C1-C7-烷氧基，特别是甲氧基或异丙氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，特别是2-甲氧基-乙氧基；卤代-C1-C7-烷氧基，特别是三氟甲氧基；吡咯烷基-C1-C7-烷氧基，特别是吡咯烷子基-甲氧基；咪唑烷基-C1-C7-烷氧基，特别是咪唑烷子基-C1-C7-烷氧基；哌啶基-C1-C7-烷氧基，特别是哌啶子基-甲氧基或2-哌啶子基-乙氧基；(未取代的或C1-C7-烷基-取代的哌嗪子基)-C1-C7-烷氧基，特别是4-甲基哌嗪-1-基-甲氧基或2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙氧基；C1-C7-亚烷二氧基，特别是与两个与相邻的芳基环原子连接的氧原子一起；氨基；氨基甲酰基；硝基和氰基；
A为-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-，优选-CH2-或-CH2-CH2-；
D为与其连接的两个碳原子之间的键，或者为C(R4R5)；
R2和R3为氢，或者一起形成亚乙基或亚丙基桥，其中任何一个桥中的一个碳原子可以被O、S或NR6替代；
R3和R4为氢或C1-C4-烷基，或者一起形成亚乙基或亚丙基桥，其中任何一个桥中的一个碳原子可以被O、S或NR6替代；
或者R2和R3之一为氢且R4和R5之一为氢，同时R2和R3中的另一个与R4和R5中的另一个一起形成亚乙基桥，其中的一个碳原子可以被O、S或NR6替代，或者形成亚甲基桥；
前提是至少一个所述桥是由R2和R3、R4和R5形成，或者由R2或R3与R4或R5形成，由此R2、R3、R4和R5中不超过两个为氢或C1-C4-烷基；
R6为氢、C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基、未取代的或被羟基取代的C3-C8-环烷基、C1-C7-烷酰基或C1-C7烷氧基羰基；
X为CH或N；且
Y为O、N，或优选NR7，其中R7为氢、C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基或未取代的或被羟基取代的C3-C8-环烷基。
4.权利要求1的式I化合物、其药用可裂解酯或酰胺、和/或其可药用盐，该化合物选自：
2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺，
2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-((E)-苯乙烯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺，
2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺，
2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[4-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯基]-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[4-(3-氨基-3-甲基-丁基)-苯基]-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-((E)-苯乙烯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺，
2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[4-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯基]-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[4-(3-羟基-3-甲基-丁基)-苯基]-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-((E)-苯乙烯基)-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(1-乙酰基-3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-[4-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯基]-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-[4-(3-氨基-3-甲基-丁基)-苯基]-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(1-氨基甲基-环丙基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺，
2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，和
2-(3-氨基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺。
5.选自下列的化合物：
2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(6-氟-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺，
2-(1-氨基-环丙基甲基)-8-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺，
2-(1-氨基-环丁基甲基)-8-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺，
2-(3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(2-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺，
2-(3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐，
2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐，
2-[3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基]-8-(3-氯代-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺盐酸盐，
2-[3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-8-(3-氯代-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺，
2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺盐酸盐，
2-(3-氨基甲基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-8-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺，
2-[3-(1-氨基-环丙基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-8-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸内酰胺，
2-(3-氨基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-8-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-甲酸内酰胺，
其药用可裂解酯或酰胺、和/或其可药用盐。
6.根据权利要求1-5中任何一项的式(IA)或(IB)的化合物、其药用可裂解酯或酰胺、和/或其可药用盐，用作药物，特别是用作治疗依赖于MK-2和/或TNF活性的疾病的药物。
7.根据权利要求1-5中任何一项的式(IA)或(IB)的化合物、其药用可裂解酯或酰胺、和/或其可药用盐在生产用于治疗自身免疫性疾病或病症的药物中的用途。
8.根据权利要求1-5中任何一项的式(IA)或(IB)的化合物、其药用可裂解酯或酰胺、和/或其可药用盐在用于治疗细胞因子介导的疾病中的用途。
9.治疗细胞因子介导的疾病的方法，该方法包括给予需要此类治疗的患者有效量的根据权利要求1-5中任何一项的式(IA)或(IB)的化合物、其药用可裂解酯或酰胺、和/或其可药用盐。
10.药用组合物，该药用组合物包括根据权利要求1-5中任何一项的式(IA)或(IB)的化合物、其药用可裂解酯或酰胺、和/或其可药用盐以及至少一种可药用载体。
11.制备权利要求1的式(IA)或(IB)化合物的方法，该方法包括：
a)当制备其中X为CH且其他基团如式(IA)所定义的式(IA)化合物时，使下式(IIA)化合物
其中LG为离去基团且A、Y、R2、R3和D如权利要求1-5中任一项的式(IA)化合物所定义，在偶合条件下并在催化剂存在下与式(III)化合物反应：
R-B(Ra)2 (III)
其中R如权利要求1-5中任一项的式(IA)化合物所定义，且Ra为羟基或C1-C7-烷氧基，或者两个Ra基团一起形成未取代的或被至多4个C1-C4-烷基取代的C2-C4-亚烷基桥；或者
b)当生产其中A为-CH2-或-CH2-CH2-且X为N的式(IB)化合物时，使式(IV)化合物：
其中R如权利要求1-5中任一项的式(IB)化合物所定义，Hal为卤代且A＊为-CH2-或-CH2-CH2-，与式(V)化合物反应：
其中PG为保护基团，例如叔-丁氧基羰基，且R2、R3和D如式(IB)化合物所定义，该反应在下式(VI)的胺或其盐存在下进行：
R7-NH2 (VI)
其中R7如权利要求1-5中任一项的式(IB)化合物所定义，并且除去保护基团PG，或者
c)当生产式(IB)化合物时，使下式(VII)的化合物脱保护：
其中R、A、Y、R2、R3和D如权利要求1-5中任一项的式(IB)化合物所定义，且PG＊为氨基保护基团；
其中在变通方法a)、b)和c)中所提及的原料中，可以存在在适当的阶段除去的保护基团；
并且，如果需要，将可获得的游离形式的式(IA)或(IB)化合物分别转化为其药用可裂解酯或酰胺、和/或其可药用盐，将可获得的盐转化为游离形式的化合物或其他盐，和/或转化为不同的式(IA)或(IB)化合物，如果需要，将式(IA)或(IB)化合物的异构体分离为异构体。
12.组合产品，该组合产品包括根据权利要求1-5中任何一项的化合物以及一种或多种选自下列的活性药物：抗IL-1药物、抗细胞因子和抗细胞因子受体药物、B-细胞和T-细胞调节剂、疾病调节抗风湿药物(DMARD)、金盐、青霉胺、羟基氯喹、氯喹、硫唑嘌呤、糖皮质激素、非甾体抗炎药(NSAID)、选择性COX-2抑制剂、调节免疫细胞迁移的药物、趋化因子受体拮抗剂、粘附分子调节剂，用于同时、分开或顺序给药。
13.根据前述权利要求任何一项所述的治疗方法或化合物在治疗中的用途，其中所述治疗为预防和治疗下列疾病：关节炎(如风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年慢性关节炎、反应性关节炎、关节炎变形、痛风性关节炎、骨关节炎、莱姆病)、急性滑膜炎、肠生脊椎关节病、强直性脊柱炎、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、胃炎、胰腺炎、克罗恩病、多发性硬化、腰脊椎关节病、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、肾小球肾炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、多肌炎、肌腱炎、滑囊炎、移植物抗宿主病、败血病、感染性休克、白塞病、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、银屑病、皮肤红斑狼疮、皮炎、异位性皮炎、接触性皮炎、湿疹、干燥病、干燥综合征、动脉粥样硬化、心肌炎、炎性疼痛、与病态TNF释放有关的恶液质或衰竭综合征(例如感染后、癌症或器官功能障碍，特别是与AIDS有关的恶液质)、哮喘和支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
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