TW200904818A - Tetracyclic lactame derivatives - Google Patents

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TW200904818A
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TW
Taiwan
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amino
dihydro
alkyl
carboxylic acid
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TW097126806A
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Achim Schlapbach
Laszlo Revesz
Guido Koch
Original Assignee
Novartis Ag
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Description

200904818 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新㈣族化合物，尤其是可作為有絲分裂 原活化之蛋白質激酶活化蛋白質激酶·2 (祖2或祖酸激 酶-2)之抑制劑使用，關於彼等之使用方法，其用途，其製 造方式’及下文詳細地所示與其相關之其他方面。 【發明内容】 因此 本發明於第一方面
(IA) 係提供式（IA)或（IB)化合物
(IB) 其中 R為氫、鹵素、-Y-q-C：7環烷基、未經取代或經取代之芳基、 未經取代或經取代之雜環基、未經取代或經取代之芳基 -Q-C7-烯基、單-或二_(未經取代或經取代之烷基）胺 基或未經取代或經取代之芳胺基； A 為-CH2-、_ch2-Ch2-、-CH2-CH2-CH2_ 或-CH=CH-; D為在碳與其所結合之氮原子間之鍵結，或為C(R4R5); R2與R3為氫，或一起形成次乙基或三亞甲基橋基，於其每 —個之中’碳原子之一可被〇、S或NR6置換； R3與R4為氫或q -C4 -烧基，或一起形成次乙基或三亞甲基 橋基，於其每一個之中，碳原子之一可被〇、8或视6置換； 或R2與R3之一為氫，且似與尺5之一為氫，而汜與幻之另 132416 -6- 200904818 一個和似她之另—個-起形成其中碳原子之-可被Ο、 S或NR6置換之次乙基，或亞甲橋基， 其附帶條件是至少—個所指出之橋基必須存在於式㈤或 (ΙΒ)化合物中，且係藉㈣與幻，藉由R4細，或藉由R2 或’、R4或R5所形成，以致不超過兩個R2, R3, R4及R5為氫 或Cl -C4 -燒基； R6為氫、烧基、Ci_C7_烧基、南基七々_院基、羥基 f 烷基、未經取代或經取代之芳基_Ci_C7_烷基或醯基， X為CH或N ;且 γ為〇、S或NR7,其中R7為氫、未經取代或經取代之烷基、 未，座取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基 々-C7-烷基、未經取代或經取代之飽和雜環基或未經取代 或經取代之雜環基-Cl _C7_烷基； 其藥學上可接受之可分裂酯或醯胺及/或其藥學上可接受 之鹽。
R為氫 '未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之 雜環基、未經取代或經取代之芳基-CyC：7-烯基、單-或二_(未 經取代或經取代之q -C7 -烷基）-胺基或未經取代或經取代之 132416 200904818 芳胺基； 八為七吒-、_CH2-CH2_、-CH2-CH2-CH2_ 或-CH=CH-; β為在碳與其所結合之氮原子間之鍵結，或為C(R4R5); R2與R3為氫，或一起形成次乙基或三亞甲基橋基，於其每 一個之中’碳原子之一可被〇、S或NR6置換；
R3與R4為氫或Ci _C4_烷基，或一起形成次乙基或三亞甲基 橋基，於其每一個之中’碳原子之一可被0、S或NR6置換； 或112與R3之一為氫，且R4與R5之一為氫，而R2與R3之另 個和R4與R5之另一個一起形成其中碳原子之一可被〇、 S或NR6置換之次乙基，或亞曱橋基， 其附帶條件是至少一個所指出之橋基必須存在於式（IA)或 (IB)化合物中，且係藉由把與r3，藉由與，或藉由幻 或R3與R4或R5所形成，以致不超過兩個们，们，R4及^為氯 烧基； R6為氫、録、未經取代或經取狀芳基·Ci(7似或酿 基， X為CH或N ;且 Y為0、S，或尤其是. R7，其中R7為氫、未經取代或經取 代之貌基、未經取代或 次、、丄取代之環烷基、未經取代或經取 代之芳基-q-cv烷基、去姑^^ 、·主取代或經取代之飽和雜環某式 未經取代或經取代之 衣丞次 ..々雜紱基-C广c7-烷基； 其柰予上可接受之可分 之鹽。 77表®曰或醯胺及/或其藥學上可接受 為避免疑惑，應明瞭 ” F文所列示之術語係在整個本說明 132416 200904818 文與請求項中具有下述意義： 在本申凊案中，含氧取代基，例如烷氧基、烯氧基、炔 氧基、羰基或其類似基團，係意謂涵蓋其含硫同系物作為 曰代物，例如硫基烷基、烷基_硫基烷基、硫基烯基、烯基 a基烧基、硫基炔基、硫代羰基、績醯基、續醯氧基或其 類似基團。 齒基或_素表示氯基、氟基、溴基或碘基。 / 低奴（或ci_C7) 一詞，當指稱有機基團或化合物時，係 意明可為分枝或未分枝而具有至高且包含7個碳原子，較佳 為至尚且包含4個碳原子之化合物或基團。 未經取代或經取代之芳基通常為具有6至28個，典型上 具有6至18個環碳原子之芳基，且可為單、雙、三-或四 裒狀，例如苯基、茚基、莕基或第基，及係為未經取代， 或被或多個，尤其是至高三個取代基取代，取代基獨立 選自包括未經取代或經取代之苯基，譬如4-氟苯基，未經 ( 取代或經取代之苯基氧基，譬如2,4_二氟苯氧基’未經取代 或經取代之飽和雜環基，譬如1-嗎福啉基、4-烷基-六氫吡畊 -1-基或1-六氫吡啶基，Ci_c7_烧基，譬如曱基，鹵基_Ci_c7_ 燒基’ 4如二氟曱基或溴基曱基，羥基-C! -C7 -烧基，尤其 疋3-#i基-3-曱基_丁基’胺基_Ci_c7_烷基，尤其是3胺基_3甲 基-丁基’單-或二_Ci_C7_烷基_胺基_Cl_C7_烷基，飽和雜環基 -c?-烧基，譬如四氫吡咯基_Ci_C7_烷基，尤其是四氫吡咯 并_甲基’四氫咪唑基_Ci _C7_烧基，尤其是四氫咪唑并_Ci _C7_ 燒基’四氫卩比唑基-q-CV烷基，尤其是四氫吡唑_1_基-Cl_c7- 132416 200904818 院基’六氫咏咬基-c7-烷基，尤其是六氫吡啶基_甲基或 2-六氫吡啶基-乙基，（未經取代或q _C7_烷基_取代之六氫吡 15井基-CV烷基’尤其是4-曱基六氫吡畊小基-甲基或-乙 基，嗎福淋基-C】-C7 -烷基’尤其是嗎福啉基_甲基或2_嗎福 淋基-乙基’硫代嗎福啉基-q-q-烷基，尤其是硫代嗎福啉 基-甲基或2-硫代嗎福啉基-乙基，s_酮基_硫代嗎福啉基 Α -Ο；-烧基，尤其是S-酮基-硫代嗎福p林基-甲基或2-S-酮基-硫代嗎福啉基-乙基’或S，S-_r_酮基-硫代嗎福啉基％ -C7 -燒 基，尤其是s，s-二-硫代嗎福啉基_甲基或2_8,8_二_硫代嗎福啉 基-乙基，C2-C7-烯基，c6-c10-芳基-c2-C7-稀基，譬如（Ε,Ζ)-， 或較佳為（Ε)-或（Ζ)-苯乙烯基，c2-C7-炔基，胺基-C3-C7-快基， 尤其是3-胺基-3-甲基-丁-i_炔基，羥基_C3_C7_炔基，尤其是3_ 羥基-3-甲基丁 -1-炔基，鹵基，尤其是氟基、氯基或溴基， 羥基，q-c：7-烷氧基，尤其是甲氧基或異丙氧基，Ci_C7_烷 氧基-Ci-C：7-烷氧基，尤其是2-甲氧基_乙氧基，鹵基_C1_C7_ 烷氧基，尤其是三氟甲氧基，飽和雜環基_Ci _c7_烷氧基， 較佳為四氫吡咯基-q-cv烷氧基，尤其是四氫吡咯并_甲氧 基，四氫咪唑基-C7-烷氧基，尤其是四氫咪唑并_C1 _c” 燒氧基’四鼠卩比α坐基-C7 -院氧基，尤其是四氫卩比^坐_1_基 -q-C7·烷氧基，六氫吡啶基_Ci<7_烷氧基，尤其是六氫吡啶 基-甲氧基或2_六氫吡啶基-乙氧基，（未經取代或Ci _C7_烷基、 取代之六氫吡呼基）-c] -cv院氧基，尤其是4_甲基六氫吡畊小 基-曱氧基或2-(4-甲基六氫吡呼小基）_乙氧基，嗎福啉基 •C! -C7-烷氧基，尤其是嗎福啉基_甲氧基或2_嗎福啉基-乙氧 132416 -10· 200904818 基，硫代嗎福啉基-Cl_C7_烷氧基，尤其是硫代嗎福啉基-甲 氧基或2-硫代嗎福啉基_乙氧基，s_酮基_硫代嗎福啉基 ci -C7 -烷氧基，尤其是s_嗣基_硫代嗎福啉基-甲氡基或2_s_ 酮基-硫代嗎福啉基-乙氧基，或s，s_二酮基_硫代嗎福啉基 Ci -C：7 -烷氧基，尤其是8,8_二_硫代嗎福啉基-甲氧基或2_s，s_ 二- 硫代嗎福啉基-乙氧基，單_或二_(Ci_C7_烷基）_胺基_Ci_C7_ 烷氧基，尤其是二甲胺基-乙氧基，Ci_C7_次烷二氧基，尤 其是次乙二氧基，尤其是具有兩個結合至毗芳基環原子之 氧原子，胺基、單_或二_(Ci_C7_烷基及/或苯基烷基）_ 胺基、甲酿基、叛基、Ci_C7_烧氧幾基，芳基_Ci_c7_烧氧幾 基，尤其是苯基-Ci-C：7-烷氧羰基，胺甲醯基，單_或二_(Ci_c7_ 烷基、不飽和雜環基_Cl_C7_烷基及/或芳基_Ci_c7_烷基，尤 其是苯基-CV院基>胺曱醯基，磺醯基（_s(〇)2_〇H)、胺磺 醯基、單-或二-((VC7-烷基及/或苯基_Ci_c7_烧基）_胺磺醢 基、硝基、醯基及氰基。 特疋言之’未經取代或經取代之芳基較佳為具有6至18 個，更佳為具有6至14個環碳原子之芳基，其可為單_、雙_、 三- 或四環狀’尤其是例如苯基、茚基、茬基或第基，且為 未經取代，或被一或多自，尤其是至高三個取代基取代， 取代基獨立選自包括Cl _c广烷基，鹵基_Ci _C7_烷基，譬如三 氟曱基或溴基甲基，羥基_Ci_c7_烷基，尤其是3_羥基·3_曱基 -丁基’胺基-q-CV燒基，尤其是3_胺基；曱基_丁基，或飽 和雜裱基-Ci-C7-烷基，譬如四氫吡咯基_Ci_c7_烷基，尤其是 四氫吡咯并-甲基，四氫咪唑基_Ci_c7_烷基，尤其是四氫咪 132416
-IN 200904818 唑并-C7_烷基’四氫吡唑基-Cy-烷基，尤其是四氫吡唑 -1-基-(VC7-烧基，六氫吡啶基a-〇7-烧基’尤其是六氫吡唆 基·甲基或2-六氫吡啶基-乙基，（未經取代或Ci _c? _烷基-取代 之六氫P比畊基）-(：! -Cv -烧基，尤其是4-甲基六氫p比畊_1_基_甲 基或-乙基’嗎福I#基-C! -C：7 -烧基，尤其是嗎福p林基_甲基或 2-嗎福啉基-乙基’硫代嗎福啉基_Ci _C7 _院基，尤其是硫代 嗎福琳基-甲基或2-硫代嗎福啉基-乙基，S_酮基_硫代嗎福啉 貧_ 基_Cl _C7-烧基，尤其是s-酮基-硫代嗎福啉基-曱基或2-S-酮基 -硫代嗎福啉基-乙基，或S，s-二酮基-硫代嗎福啉基_Ci _c7_^ 基’尤其疋S，S-二-硫代嗎福p林基-甲基或2-S，S-二-硫代嗎福淋 基-乙基’（^-Ο/-稀基，C6_C10-芳基稀基，譬如（e，z)-， 或較佳為（e)-或（z)-苯乙烯基，cvc?-快基，胺基_C3_c7_快基， 尤其是3-胺基-3-曱基-丁 -1-炔基，羥基_c3_C7__炔基，尤其是3_ 羥基-3-甲基丁 -1-炔基，鹵基，尤其是氟基、氯基或溴基， L基，C】-C·/ -烧氧基，尤其是甲氧基或異丙氧基，_匸7 _炫 ( 氧基-Ci-q-烷氧基，尤其是2-甲氧基-乙氧基，_基^/厂 烷氧基’尤其是三氟甲氧基，飽和雜環基_Ci _c? _烷氧基， 較佳為四氫吡咯基-c〗-C7-烷氧基，尤其是四氫吡咯并-甲氧 基’四氫咪唾基-q-C7-烷氧基’尤其是四氫咪唑并_C1_C7_ 烷氧基，四氫吡唑基-Ci-C7_烷氧基，尤其是四氫吡唑_丨_基 •Ci -C7_烷氧基，六氫吡啶基-Ci -(:厂烷氧基，尤其是六氫吡啶 基-甲氧基或2-六氫峨咬基-乙氧基’（未經取代或q _C7_烧基_ 取代之六氫吡畊基）-Ci -C7_烷氧基，尤其是4_曱基六氫吡畊小 基-甲氧基或2-(4-甲基六氫峨喷-i-基）_乙氧基，嗎福啉基 132416 -12· 200904818 c! -c?-烧氧基，尤直县成拓认* 尤/、疋嗎褐啉基-甲氧基或2_嗎福啉基·乙氧 基，硫代嗎福啉基_c Γ 、 一 7-凡乳基，尤其是硫代嗎福卩林基-甲 氧基或2-硫代嗎福ρ林其 — 基'乙乳基，S-酮基-硫代嗎福啉基 -C1-C7-烧氧基，尤盆 八疋s’基-硫代嗎福啉基_甲氧基或2_s_ 酮基-硫代嗎福淋I g # „ 袖体基乙氧基，或s，s-二酮基_硫代嗎福啉基 _Ci -C7 -燒氧基，尤並是以·- /、 ，-一 _ ”1·代嗎福ρ林基-甲氡基或2-S,S- 一-硫代嗎福0林基-乙氧美，广广Αα λ-«· G虱基，Ci-C7-次烷二氧基，尤其是具有 兩個結合至田比芳基環周J71. ^ IS *7
丞衣原子之乳原子，胺基、單-或二-(Cl-C7- 烧基及/或苯基-C丨-C7 -按其、^ «. ^ 1沁沉基）-胺基、羧基，c〗_c7_烷氧羰基， 尤其是苯基-Cl-C7-燒氧幾基，胺甲酿基，單_或二备C7_烧 基及’或尤其是苯基_Ci_C7_烷基）_胺甲醯基，磺醯基 (-S(0)2 -OH)、胺績醯基、單_或二-(Ci _c7 _烧基及/或苯基4七厂 烧基）-胺續醯基、硝基及氰基。 在一項更佳具體實施例中，於R (芳基或雜環基）上之選 用取代基為一或多個，尤其是至高三個基團，獨立選自鹵 基^-匚7·烷基，譬如三氟甲基或溴基甲基，羥基_Ci_C7_烷基， 尤其是3-羥基-3-f基·丁基，胺基_Ci_C7_烷基，尤其是3_胺基 -3-甲基-丁基，四氫吡咯基_c] _C7_烷基，尤其是四氫吡咯并_ 甲基，四氫咪唑基-Ci-〇7 -烧基，尤其是四氫咪唑并_Ci _c7-烧基’六氫峨啶基-Cl_C7_烷基，尤其是六氫吡啶基_甲基或 2-六氫吡啶基-乙基，（未經取代或Ci _c7_烷基_取代之六氫吡 哜基HVC7-烷基，尤其是4-甲基六氫吡畊_丨_基_甲基或-乙 基’ c6 〇 -芳基-c2 -c7-稀基’譬如（E，z)-，或較佳為（E)-或（Z)- 苯乙烯基，胺基-CrC7-炔基，尤其是3-胺基_3-甲基-丁-1-炔 132416 -13- 200904818 基，每基_c3 _c7 _炔基，尤其是3_超基_3_甲基丁小快基，齒基， 尤其是氟基、氯基或漠基，Ci_C7_烷氧基，尤其是尹 異丙氧基，Cl-C7-燒氧基_Ci_c㈤氧基，尤其是2_甲氧基-乙 氧基，i基-Cl-C7-炫氧基，尤其是三敗甲氧基，四氨㈣ 基-㈣-烷氧基’尤其是四氫吡咯并_甲氧基，四氫咪唑美 A -C7 -燒氧基，尤其是四編并_Ci _c7 _燒氧基，六氫吨： 基-π-院氧基，尤其是六氫峨咬基_甲氧基或2_六氫峨唆 基-乙乳基’（未經取代或Ci_c7_烧基_取代之六氯心 基K「C7·烧氧基’尤其是4_甲基六氫㈣+基心基或冰 甲基六氫t井小基)_乙氧基，Ci_C7_次院二氧基，尤其是具
有兩個結合至毗关其搽 P 方基％原子之乳原子，胺基、胺甲醯基、 硝基及氰基。 _未經取代或經取代之雜環基較佳為單·或多.，尤其是單_、 二-或三環狀環，具有3至24個，更佳為3至2〇個環原子， 其中或多個’尤其是„、二、三或四個，係互相獨立為 k自N 0及S之雜原子，且為飽和，例如選自包括—氮四 圜基二四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫吡唑基、六氫。比啶 土 氣峨井基、二氫p引嗓基、異啕哚啉基、喵啶基、嗎 =啉基、硫代嗎福啉基、S-酮基-硫代嗎福啉基及s,s_二酮基 &代馬知p林基；或部份不飽和或不飽和卜帶有最高可能數 目之/、辆雙鍵在環中），例如選自包括响洛基、口米。坐基”比 基5丨圭基、嘌呤基、P比咬基、峨畊基、。密σ定基、嗒畊 基幻呆基、異Ρ引嗓基、ρ奎琳基、異峻淋基、口奎呼基、吹 ‘丁、疋基 Ρ奎°若ρ林基、Ρ奎唆琳基、Π幸Ρ林基、D栗Π定基、 132416 •14- 200904818 ?丨井基Ρ卡。坐基、/3-啤琳基、吖咬基、啡σ定基、。非畊基、 啡"林基 ' 喂°定基、呋喃基、硫苯基（=嘍吩基）、2Η-或4Η-哌 喃基或-硫代哌喃基、ρ号唑基 '嘧唑基、異咣基、咣基、笨 开咬喊基、2Η-苯并[Μ]噚畊基、異苯并呋喃基、2Η_吭烯基、 Α克稀基' ρ塞嗯基、ρ山基、苯氧硫陸圜浠基、_崎ρ井基 及非噻畊基；其中雜環基為未經取代，或被一或多個，較 佳為一至三個取代基取代，取代基獨立選自關於經取代芳 基所指出作為取代基者，尤其是選自C! -C7-烷氧基，譬如甲 氧基或異丙氧基，C1 -C7-烷基，譬如甲基，羥基-c]-c7-烷基， 譬如經基-乙基，醯基，譬如乙醯基，q-cv烷氧基-C丨-C7-烧氧基’譬如2·甲氧基乙氧基’ _基，譬如氟基或氯基， 月女基、單_或二-°7-烷基-胺基及羥基；更尤其是選自c】-c7-烷氧基，譬如曱氧基或異丙氧基，與Ci_c7_烷氧基-q-c^烷 氧基，譬如2-甲氧基乙氧基。 早-或二-(未經取代或經取代之c丨_烷基）_胺基較佳為被 一或兩個部份基團取代之胺基，取代基選自Ci_c7_烷基、 ci -C7 -烷氧基-c】-C7 -烷基、胺基_或單_或二_(Ci _烷基及/ 或C6_C10-芳基-Cl_C7_烷基），或被一或多個，例如至高三個 關於經取代芳基所指出作為取代基之其他取代基取代之 Cl _〇7 -烧基。 在未經取代或經取代之芳胺基中，未經取代或經取代之 芳基較佳係如上文定義。 A 為-CH2 -、-CH2 -CH2 -CH2 -或-CH=CH-，或更佳為 _ch2 _CH2 _。 若D為在碳與其所結合之氮原子間之鍵結，則包含d之環 132416 -15- 200904818 具有五個環原子。 若R2與R3—起形成次乙基或三亞甲基橋基，於其每一個 之中，碳原子之一可被〇、S或遣6置換，則汜與R3及結合 碳原子一起形成3-至4-員環。 若R3與R4—起形成次乙基或三亞曱基橋基，於其每一個 之中，碳原子之一可被〇、S或顺6置換，則幻與似及結合 破原子一起形成3-至4-員環。 若R2與R3之一為氫，且似與汜之一為氫，而们與汜之 另一個和R4與R5之另一個一起形成其中碳原子之一可被 〇 S或NR6置換之次乙基，或亞甲橋基，則幻或R3與 或R5和彼等所結合之兩個碳原子一起形成三-至四-員環。 其附帶條件是至少一個環係藉由幻與幻，藉由似與…， 或藉由R2或R3與R“tR5所形成，以致不超過兩個^，幻似 及R5為氫或Cl-C4_烷基，係意謂至少一個經環結或螺環必須 藉由此等取代基與彼等所結合之碳原子形成。 烷基可為分枝狀、未分枝或環狀，且較佳為Cl_C^_烷基， 更佳為q-C7-烷基（低碳烷基）。Ci_C7烷基表示例如：甲基、 乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第三丁基或2,2_二甲 基丙基。在經取代之烷基中，其可被一或多個，例如至高 一個々關於芳基所指出作為取代基所述之取代基取代，尤 其是羥基。 未，’查取代或經取代之芳基_Ci _c? _烷基為C〗_C7_烷基，其係 被如上文定義之未經取代或經取代之芳基取代，較佳為芊 基。 ’ 132416 -16- 200904818 環院基表示環妝构 哀狀k，含有3至12個環原子， =環原子（於是稱為環烧基）。環烧基表示例如為·= 基、核丁基、環戊基或環己基。㈣基可視情況被 固取代基取代，取代基獨立選自關於經取代芳基所出 為取代基者，太、JL θA 出作 ，、疋選自經基，例如呈（R，S)_，或較佳係呈 (R> 或（S)-形式。& _u 在以之情況中，環烷基較佳為環己基或環 戊基’各為未經取代，或較佳係被經基取代。 f \ i. ，基較佳為有機酸之基團，尤其是叛酸或續酸，且係尤 其疋Ci-C7-烷醯基，較佳為乙醯基，Ci_C7_烷磺醯基、苯甲 醯基、奈甲醯基’ Cl_C7_院氧幾基，較佳為第三·丁氧幾基， 或C6-C1()_芳基_Cl_C7·烧氧幾基，譬如爷氧羰基。 未經取代或經取代之飽和雜環基較佳為如上文定義之未 紅取代或經取代之雜環基，且為未經取代，或被一或多個， 尤其疋至尚二個取代基取代，取代基獨立選自關於上文經 取代芳基所指出之取代基。 在未經取代或經取代之雜環基_Cl _C7_烷基中，未經取代 或I取代之雜環基較佳係如上文定義，且為未經取代，或 被一或多個，尤其是至高三個取代基取代，取代基獨立選 自關於上文經取代芳基所指出之取代基，然而_Ci _C7_烷基 較佳為-甲基。 其藥學上可接受之可分裂酯或醯胺及/或其藥學上可接 受之鹽，係意謂化合物可以自由態形式，以鹽，以自由態 形式與鹽之混合物’或以生理學上可分裂酯（若存在則具有 醋化經基取代基）或醯胺（若存在則具有醯基化胺基或亞胺 132416 200904818 基）形式存在’其亦可3 4 J】至自由態及/或鹽形式。 藥子上可接又之鹽係指保持本發明化合物之生物有效性 與性質之鹽’ 1其在生物上或在其纟方面不會是不期望 的。在許多況中，由於胺基及/或羧基或其類似基團存 在，故本發明化合物係能夠形成酸及/或鹼鹽。藥學上可接 文之酸加成鹽可以無機酸與有機酸形成，例如醋酸鹽、天 冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、重碳酸鹽/碳酸鹽、酸性 硫酸鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙烷二 石頁酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸 鹽、葡萄糖酸鹽'醛糖酸鹽、六氟磷酸鹽、高苯甲酸鹽、 鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥 乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、 曱烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、莕酸鹽、2•苯磺酸鹽、菸鹼酸 鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥蓁酸鹽、 磷酸鹽/氫磷酸鹽/二氫磷酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥 珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟醋酸鹽。可自其衍 生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、確酸、碟酸 專。可自其衍生鹽之有機酸包括例如醋酸、丙酸、乙醇萨 丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二 酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、桂皮酸、苯乙醇酸、甲浐 石尹、I、乙貌續酸、對_甲苯確酸、柳酸等。藥學上可接心 驗加成鹽可以無機與有機鹼形成。可自其衍生_ 现 < 無機驗 b括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、鋼、鍾在 等；特佳者為銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。可自其 八 王®之有 132416 -18- 200904818 機驗包括例如一級、二級及三級胺類，經取代之胺類，包 括天然生成之經取代胺類、環狀胺類、驗性離子交換樹脂 等’特別是譬如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙 胺及乙醇胺。本發明之藥學上可接受鹽可自母體化合物、 驗性或酸性部份基團，藉習用化學方法合成。一般而言， 此種鹽可經由使此等化合物之自由態酸形式與化學計量之 適當鹼（譬如Na、CA、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、重碳 酸鹽或其類似物）反應，或經由使此等化合物之自由態鹼形 式與化學計量之適當酸反應而製成。此種反應典型上係在 水中，或在有機溶劑中，或在此兩者之混合物中進行。一 般而5，在可用之情況下，非水性媒質，例如醚、醋酸乙 醋、乙醇、異丙醇或乙腈，係為較佳。 \ 本發明係包括本發明之所有藥學上可接受之以同位素方 式標識之化合物，意即式（IA)或（IB)化合物，其十_或多個 原子係被具有相同原子序，㈣子質量或質量數不同I通 常在天然中所發現之原子質量或質量數之原子置換。 適合加入本發明化合物中之同位素之實例，包 位素’氫，譬如2H與3H ’碳，譬如"。、"。及“。，& ° 譬如％ ’氟’譬如4，硬，譬如1231與1251 13N與”N，氧，譬如15 §如 硫，譬如、。 0及〇，’譬如、，及 以較重質同位素取代，譬如氣，意即2H，可 大代謝安定性所造成之某些治療利益，例如增加、車乂 +生期或降低之劑量需要量， /體内 二「月况中可能較 132416 -19- 200904818 佳。 本發明之以同位音古4 μ 化合物，可一般性地藉=合物，意即式（ΙΑ)或㈣ 類似隨文所附實例愈製備二:者已知之習用技術，或藉 洛中所述之方法，使用適當以 ^, ^ ^ w朁代先則未經標識之試劑而製成。 於本文中使用之"華墨μ -P & ☆ 所古 、 σ接文之載劑”一詞包括任何及 所有洛劑、分散媒質、 層界面活性劑、抗氧化劑、防 腐Μ (例如抗細菌劑、抗真菌 具囷則）等摩劑、吸收延遲劑、 鹽、防腐劑、藥物、犖物立—节丨 柰物女疋劑、黏合劑、賦形劑、崩解 劑、潤滑劑、增甜劑、炉〇去添丨丨 ^矯未^、染料，其類似物質及其組 :’如—般熟諳此藝者所已知者（參閱，例如氏醫 藥科學，第18版Mack印刷公司，觸，第1289_1329頁）。除非 達到任何習用載劑係與活性成份不㈣之程纟，否則其在 治療或醫藥組合物中之用途係意欲被涵蓋在内。 無論在何處指出式IA或ffi化合物或根據本發明之化合 物’其係意欲包括任一種或多種此等形式。 藥學上可接受之酯類較佳為前體藥物酯衍生物，其可於 生理學條件下’藉由溶劑分解或分裂’轉化成本發明包含 自由態羥基之相應藥劑。適當藥學上可接受之前體藥物酿 類係為衍生自羧酸、碳酸單酯或胺甲基酸者，可有利地為 衍生自視情況經取代之低碳烷酸或芳基羧酸之酷類。 特定言之，本發明係關於實施例中所述之化合物，且可 選自下列式（IA)或（IB)化合物： 2-(1-胺基曱基-¾丙基）-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基）_p比咬_3_ 132416 -20- 200904818 基]-4,5-二氫-ΙΗ-ι»比B各并[2,3-f]異p奎p林-3-叛酸内醯胺， 2-(1-胺基甲基-環丙基）-8-((E)-苯乙烯基）-4,5-二氫-1H-吡咯并 [2,3-f]異峻# -3-羧酸内醯胺， 2-(1-胺基-環丁基甲基）-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基）-吡啶-3-基]-4,5-二氫-1H-P比洛并[2,3-f]異峻琳-3-叛酸内酼胺， 2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-[4-(3-胺基-3-甲基-丁 -1-炔基）-苯 基]-4,5-二氫-2H-1，2,7-三氮-環戊并[a]茶_3_叛酸内酸胺， 2-(1-胺基-環丙基曱基）-8-[4-(3-胺基-3-甲基-丁基）-苯基]-4,5-二氫_2H-1，2,7-三氮-環戊并[a]莕-3-叛酸内醯胺， 2-(1-胺基-環丁基甲基）-8-((E)-苯乙烯基）-4,5-二氫-1H-吡咯并 [2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺， 2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-[4-(3-羥基-3-甲基-丁 -1-炔基）-苯 基]-4,5-二氫-2H-1，2,7-三氣-環戊并[a]茶-3-叛酸内酿胺， 2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-[4-(3-羥基-3-甲基-丁基）-苯基]-4,5-二氫-2H-1，2,7_三氮-環戊并[a]莕-3-羧酸内醯胺， 2-(1-胺基-環丙基曱基）-8-[5-(2-曱氧基-乙氧基）-吡啶-3-基]-4,5-二氫-2H-1，2,7-三氮-環戊并[a]莕-3-羧酸内醯胺， 2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-((E)-苯乙烯基）-4,5-二氫-2H-1，2,7-三 氮-環戊并[a]苯-3-羧酸内醯胺， 2-(3-胺基-一氮四圜-3-基甲基）-8-(4-曱氧基-苯基）-4,5-二氫 -2H-1，2,7-三氮-環戊并[a]莕-3-羧酸内醯胺， 2-(1-乙醯基-3-胺基-一氮四圜-3-基曱基）各(4-甲氧基-苯 基H，5-二氫-2H-1,2,7-三氮-環戊并[a]莕-3-羧酸内醯胺， 2-(3-胺基-一氮四圜-3-基曱基）-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基）_p比咬 132416 •21 - 200904818 -3-基]-4,5-二II -2H-1，2,7-三氣-環戊并[a]茶-3-竣酸内醢胺， 2-(1-胺基-環丁基甲基）-8-(4-甲氧基-苯基）·4,5-二氫_ih-1,7,9-三氮-環戊并[a]莕-3-羧酸内醯胺， 2-(1-胺基-環丁基甲基）-8-[4-(3-胺基-3-甲基-丁 -i_炔基）_苯 基]-4,5-二氫-1H-1，7,9-三氮-環戊并[a]荅-3-羧酸内酸胺， 2-(1-胺基-環丁基甲基）-8-[4-(3-胺基-3-曱基-丁基）·苯基]_4,5-二氫-1H-1，7,9-三氮-環戊并[a]莕-3-缓酸内酸胺， 2-(1-胺基甲基-環丙基）-8-(4-曱氧基-苯基）-4,5-二氫-1H-1,7,9-三氮-環戊并[a]莕-3-羧酸内醯胺， 2-(3-胺基一氮四圜_3_基曱基）-8-(4-曱氧基-苯基）_4,5_二氫 -1H-1，7,9-三氮-環戊并[a]莕_3-羧酸内醯胺， 2-(1-胺基-環丁基甲基）-8-(3-氟苯基）-4,5-二氫-1H-1，7,9-三氮-環戊并[a]蕃-3-缓酸内酷胺， 2-(3-胺基-環氧丙烷_3_基甲基）_8_(4_甲氧基_苯基）_4,5_二氫 -1H-P比咯并[2,3-幻異峻淋_3_繞酸内醯胺， 2_(3_胺基-環氧丙烷-3-基甲基）-8-(4-曱氧基-苯基）_4,5-二氫 -1Ή-1，7,9-三氮-環戊并[a]莕_3_羧酸内醯胺， 2-(3-胺基-環氧丙烷_3_基甲基）_8_(3_氟苯基）_4,5_二氫 -1H-1，7,9-三氮-環戊并[a]莕_3_羧酸内醯胺， 及2-(3-胺基一氮四圜_3_基曱基>8_(4_甲氧基_苯基）_4,5_二氫 _1Η·Ρ比π各并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺， 或於實例中所指出且落在式IA或IB内之任何其他化合 物， 或亦為9-氯基甲基_9_羥甲基_2-(4-甲氧基-苯基）-5,6,8,9，10,11- 132416 -22- 200904818 六氫-1，3,8，11-四氮-苯并[a]第-7-酮，或 9-氣基甲基 _2-(3-氟苯基）-9-羥甲基-5,6,8,9，10，11-六氫-1，3,8，11_ 四氮-苯并[a]第-7-酮， 或2-(3-胺基氮四圜-3-基甲基）-8-(3-說苯基）-4,5-二氫-1H-p比咯并[2,3-f]異喳啉_3_羧酸内醯胺； 其藥學上可接受之酯或醯胺及/或其藥學上可接受之鹽。 本發明於另一方面係個別提供式（IA)或（IB)化合物，其藥 〆 學上可接受之可分裂酯或醯胺及/或其藥學上可接受之 鹽’供使用於動物之診斷或治療或預防治療，尤其是人類 身體’更尤其是如下文所述之疾病或症狀。 本發明於另—方面係個別提供式（IA)或（IB)化合物、其藥 學上可接受之可分裂酯或醯胺及/或其藥學上可接受之鹽 於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療自身免疫疾病或 症狀。 本發明於另—方面係個別提供式（IA)或（IB)化合物、其藥 1. 予上可接文之可分裂酯或醯胺及/或其藥學上可接受鹽之 用途，其係用於治療細胞活素所媒介，例如MFa所媒介， 及/或MK2相關之症狀。 八 月於另一方面係個別提供一種治療細胞活素所媒 "例如所媒介，及/或MK2相關症狀之方法，其包 品要此種治療之病患投予有效量之式（IA)或（迅）化合 物，其 M ^ 、’、上可接受之可分裂酯或醯胺及/或其藥學上可接 受之鹽。 毛月於另—方面係個別提供—種醫藥組合物，其包含 02416 -23· 200904818 式（IA)或（IB)化合物，並越與卜叮拉a /或其藥學上可接& 之可分裂醋或醯胺及 ,、 又之鹽，伴隨著一或多種藥學上可接受之 劑#釋切或载劑，此處亦被總稱為載劑物質。 在下文關於製造方法 、 , t 物兩者中，在RR^n 起物質以及於令間 在，哎幻，0，队似，你，117，丫及八存在之情況 我/…、有上文所予之意義，尤其是關於式从相化合物 為較佳者，若未另外提及時。 f. 人Γ另一^面，本發明係個別提供一種製備式㈤或㈣化 β、其樂學上可接受之可分裂醋或醯胺及/或其藥學上可 接受鹽之方法，其包括 a)對於製造式ΙΑ化合物’其中又⑽，且其他部份基 團均如關於式ΙΑ化合物所定義，係使式ΠΑ化合物，
其中LG為脫離基，且a ，Y，幻，R3及D均如關於式IA
--A (II) 化合物所定義，與式冚化合物， R-B妒)2 ⑽ 其中R係如關於式IA化合物所定義，且以經基或 q-cv烧氧基，或兩個部份基團Ra—起形成C2_C4_次 烷基橋基，其係為未經取代或被至高4M-C4_烧基 部份基團取代，在偶合條件T，於觸媒存在下反 應；或 132416 -24- 5 200904818 b)對於製造式IB化合物，其中A為_CH2 _或_CH2 _Ch2 _ 且X為N，係使式IV化合物，
R
Hal Ο (IV) 其中R係如關於式IB化合物所定義，Hal為鹵基，且
A為-CH2 - ’或為-CH2 -CH2 -，與式v化合物，
R3 (V) 其中PG為保護基，例如第三_丁氧羰基，且幻、R3 及D均如關於式IB化合物所定義，於式VI胺存在下 反應， R7-NH2 (vp 其中R7係如關於式I化合物或其鹽所定義，並移除 保遵基PG，或 f k c)對於製造式IB化合物，係使式νπ化合物去除保護，
R3 (VII) 其中R，Α，Υ，R2, R3及D均如關於式ΙΒ化合物所定義， 且PG*為胺基保護基，例如第三_丁氧羰基， 其中在方法變型a)、b)或c)中所指出之任何起始物 質内，保護基可存在，其可在適當階段下被移除； 132416 •25· 200904818 及若需要，則個別轉化可獲得之自由態式(ia)或㈣ 化合物成為其藥學上可接受之可分裂酯或醯胺及/ 或其藥學上可接受之鹽，轉化可獲得之鹽成為自由 態化合物’或成為不同鹽，及/或成為不同之式认 或IB化合物’若需要，則分離式（IA)4㈣化合物之 異構物成為其異構物。 f 關於在a)中之反應，脫離細較佳為低碳烷磺酿氧基， 或更佳為#基’尤其是氯基或漠基’且此偶合反應係在 Suzuki或Suzuki_Miyaura或類似反應條件下進行，例如使用適 當溶劑，譬如醇，例如μ丙醇，㈣，例如四氫呋喃，二甲 基甲醯胺或二…醯胺、二甲基_或二乙基乙醯胺、二甲 氧基乙炔’環狀烴，譬如甲苯，_烷，譬如二氯甲川，或 兩種或多種此種溶劑與選用水之混合物，於供交叉偶合之 貴金屬觸媒存在下，譬如鈀（11)複合物，例如雙（三苯膦）二 氯化把（Π)或[U，-雙（二苯基膦基）二環戊二浠鐵]_二氯把⑼ (例如二氣甲烷複合物），於鹼譬如碳酸鉀，鹼金屬 烷酸鹽，譬如醋酸鈉或鉀、氫氧化鈉或碳酸鈉存在下，在 70至160 C或其類似溫度範圍内之較佳溫度下；或根據另一 項較佳方法，在環狀醚溶劑例如四氫呋喃中，具有或未具 有水之存在，於供父叉偶合之觸媒存在下，例如貴金屬觸 媒，譬如鈀⑼複合物，例如參（二苯亞曱基丙酮）_二鈀（〇)， 或於作為先質之把一亞笨甲酿基丙酮存在下，其中可於適 當配位體存在下使用，譬如2-二環己基膦基_2，,6，_二曱氧基聯 苯（SPhos)或二環己基膦基二甲基胺基）聯苯(pi),且 132416 -26- 200904818 於鹼存在下，例如上文所提及者或磷酸鉀或鈉，並在80至 160。。範圍内之較佳溫度下；#需要，則可添加另_種或其 他觸媒，例如Pd(dPpf)cl2_CH2C12，或可使用觸媒之混合物了 在變型b)中之反應較佳可於適當溶劑存在下，例如醇， 譬如甲醇或乙醇，在較佳溫度下，例如在〇至5〇。〇之範圍内 進行。 在c)中之去除保護可根據標準方法進行。例如，作為胺 基保護基之第三-丁氧羰基可在如實例u、13及14中所述之 條件下被移除。 一般而言，保護基、其引進及其移除均如此項技藝中所 已知，例如在T_W_ Greene,，，有機合成上之保護基，，第3版 Wiley’ New York 1999或相當教科書或刊物中所述者。 在適當情況下，反應可於壓力下，在密閉容器中進行， 加熱可尤其是藉由微波完成。 呈自由態形式之式（IA)或（IB)化合物（本文亦稱為"本發 明化合物）可以習用方式被轉化成鹽形式，且反之亦然。 本發明化合物可自反應混合物回收，且以習用方式純 化。異構物’譬如對掌異構物，可以習用方式獲得，例如 藉分級結晶’或自相應經不對稱取代之例如光學活性起始 物質之不對稱合成。 在可根據變型a)、b)或c)之任一種所獲得式ία或IB化合物 之可能轉化中，胺基-或羥基-CrCV炔基可被轉化成其相應 之胺基-或羥基-c?-烷基’其方式是以適當還原劑，較佳 為氫’於觸媒存在下之還原，或藉由轉移氫化作用，例如 132416 -27· 200904818 使用f酸銨，兩種變型均於貴金 Μ # Λ Λ ί- μ _ ., 、屬觸媒存在下，尤其是鈀， 佳為在厌上’於適當溶劑中，譬如醇，例如甲醇或乙醇， 較佳係在室溫與反應混合物之 — 於回流下。 “度間之溫度下，例如
Ci -C7-烷氧基取代基，例 丨J戈忭為式IA或IB中尺之—部扮， 可例如利用呈鹽形式之咄昤 飞吡疋例如吡啶.HC1，在熔融體中， 例如於H)〇至21(TC下，被轉化成羥基。 氫R6可例如經由盘酸忐几札+ f 田/、馱南化物或酐或能夠引進R6之經活 化酯，例如R6-Q，在滷春、、&剎A ,, 牡迥田冷劑中，例如醚，譬如四氫呋喃， 例如於驗譬如碳酸納存在下，例如在如實例中所示之溫度 下反應，而被轉化成醯基R6。 在式IA或IB化合物中之丫 = 〇或8可例如經由與上文所提 及之式VI化合物’於溶劑不存在或存在下，譬如式％化合 物本身及/或醇，譬如丙醇，於鹼例如氫氧化鈉不存在或： 在下’在高溫下’例如在100至靴之範圍内反應， 化成Y = NR7。 在式IA或ffi化合物中之γ = _7可例如經由與上文所提 及之式VI化合物，於溶劑不存在或存在下，譬如式^化合 物本身，在高溫下，例如在100至16〇t之範圍内反應，而被 轉化成Y=〇或S。 於另一方面，本發明係提供一種組合，其包含如請求項 1至6中任一項之化合物，且併用一或多種活性劑選自下 列.抗IL-1劑、抗細胞活素與抗細胞活素受體劑、Β_細胞與 τ-細胞調制藥物、改善疾病之抗風濕劑（DMARD)、金鹽、青 132416 -28 - 200904818 黴胺、羥氯p奎與氣喳（chloroquine)、硝基脒唑硫嘌呤、類皮質 糖、非類固醇消炎劑（NSAID)、選擇性C〇x_2抑制' β ·!、會调 制免疫細胞潛移之藥劑、化學細胞活素受體拮抗劑、黏連 分子之調制劑，以供同時、個別或相繼投藥，例如以固— 組合之形式及/或以配件套組。 本發明係進一步關於無論是如上文或尤其是下文所述之 式ΙΑ化合物或式ΙΒ化合物，或其藥學上可接受之蜂。 本發明亦關於實例中所示之任一種式认或扭化合物，或 其藥學上可接受之鹽。 — 本發明亦關於請求項中之具體實施例，其因此係被包含 在說明中供參考。 3 起始物質可按下文圖式U6中所*，或按實例中特別描 述之方法，或以其類似方式合成。例々。，式π化合物可按 下文圖式2中關於化合物5所示獲得，式…化合物可按下文 圖式4中關於式15化合物所示獲得。 其他起始物質可市購’藉由實例中所述之方法或以其類 似方式’藉此項技藝中已知之方法’及/或以類似此種；法 王曰田悲 丨一"丨、D又ν八，夂/或呈經保護 形式之新穎起始物質與中間物，亦構成本發明之一部份°。 本發明之藥劑可藉由下文所述方法製備，其係用以㈣ 本發明而非限制其範圍： 若未給予反應溫度， 相對佔有率’例如在溶 則反應係在約室溫下進行。溶劑之 離劑或其類似物中，係以每體積之 132416 •29· 200904818 份數（v/v)表示。 【實施方式】 實驗程序 縮寫：
Ac 乙醯基 AcOH 醋酸 Boc 第三-丁氧羰基 鹽水 氯化鈉溶液，在水中，飽和，於室溫下 f χ tBu 第三-丁基 CH2 Cl2 二氯甲烷 cone. 濃 DMAP 4-二曱胺基吡啶 DMF Ν,Ν-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞颯 dppf (二苯基膦基）二環戊二烯鐵 EDC Ν-(3-.一曱胺基丙基）-Ν'-乙基-石炭化二亞胺 (.Et 乙基 EtOAc 醋酸乙酯 EtOH 乙醇 HC1濃 濃鹽酸（37%，在水中） Me 甲基 MeOH 甲醇 Meldrum 氏酸 2,2-二曱基-1,3-二氧陸圜-4,6-二酮 min, min. 分鐘 132416 -30- 200904818 MS 質量光譜法
Na2 S04 硫酸鈉 N-溴基琥珀醯亞胺 NEt3 三乙胺 nh3 氨 NH3濃 濃氨（25%，在水中） NMR 核磁共振 〇Ac 醋酸鹽 pph3 三苯膦
Si〇2 矽膠 TBME 第三-丁基甲基醚 THF 四氫呋喃 5主.在實例中所指出為”副產物”之化合物，於此試驗系統 中亦具活性，且因此構成本發明之一部份。 ’' ' 中間物2與3之合成係描述於圖式i中。3氣基_56,7,8_四氫 / \ -異喹啉丨係首先被轉化成其肪衍生物，其在水解作用後會 釋出所要之酮2。溴化作用係賦與溴基酮3。 在下述反應圖式中，A，x，D，γ，R，们，幻，恥，％及幻（於 些化學式中亦以&表示）均如關於式〗化合物所定義。 圖式1
溴基酮3係與六氫it比„定_2 4_ 酉同衍生物及醋酸銨或胺 132416 200904818 R7-NH2(較佳為醋酸鹽），在Me〇H中反應，而產生所要之產 物4與6 (圖式2)。Suzuki偶合係釋出產物5與7。 圖式2
3以六氫峨咬从二酮在中處理，接著為以聊*之 ^用，係物娜四氫侧_氧办：氮.苯并[餐7_ ^類似物8(圖式3)。8或祕高溫下1級賴_2 圖里係產生n，zuki偶合係以_。進行，產生咖。
132416 -32- 200904818 或者，對於式I化合物，其中X為N ,係使脒類12與6_fl_ 一甲基-胺基-亞甲-(E)-基]乙氧基環己_2_烯酮類似物13反 應成烯醇醚14 ’其在水解作用後獲得酮15 (圖式4)。 圖式4
/臭化係產生溴基酿1 16。後者係與六氫？比咬_2,4_二酮或四氫 吡咯-2,4-二酮化合物及(較佳係呈醋酸鹽形式），在 MeOH中反應，而產生四環狀產物17。或者，酮15之去質子 化作用，及使陰離子與草酸二乙醋反應，產生二酮18。後 者與肼之縮合係釋出三環狀4,5_二氫四氮_環戊并 [a]茬-3-羧酸乙酯或類似物19。N_烷基化作用，例如使用胺 類，例如式B〇C-NH-D-C(R2)(R3)-Br之胺類，係產生20，其在去 除保護與内醯胺化作用後釋出21 (圖式5)。 132416 200904818 圖式5
或者’酮2之去質子化作用’及使陰離子與草酸二乙酯 反應，產生二酮22 (圖式6)。後者與肼之縮合係釋出三環狀 8-氯基-4,5-二氫-2H-1，2,7-三氮-環戊并[a]莕斗羧酸乙酯或類似 物23。N-烷基化作用，例如使用Boc-NH-C(R2)(R3)-D-Br，去除 保護及内醯胺化作用，係釋出26。Suzuki偶合反應係產生 5,6,9,10-四氫-81«,8,10&,11-四氮-苯并[&]苐-7-酮或類似物25。 132416 34- 200904818 圖式6
實驗 實例1 : 2-(1-胺基甲基-環丙基)_8_[5_(2_甲氧基_乙氧基^比啶_3_ 基】_4,5_二氫-IH-p比洛并[2,3_fJ異p奎琳各叛酸内酿胺
將1-丙醇（4毫升）中之2_(1_胺基甲基_環丙基）_8•氯基_4,5_二 虱-1H-吡咯并異喹啉斗羧酸内醯胺（8〇毫克；〇 %毫莫 耳）、3-(2·甲氧基·乙氧基>5_(4,4,5,5•四甲基仰，〕]二氧蝴伍園-2-基 >比咬（149毫克；〇.53毫莫耳）、抑㈣⑽⑼毫克·議 毫莫耳）、Pd(dppf)cl2 CH2Cl2(8 7 毫克；〇 〇〇ι 毫莫耳）、_3(7〇 毫克；0.26毫莫耳）及2NNa2C〇3(〇8毫升；16毫莫耳）於3⑽ C下Μ波2〇刀叙。過濾反應混合物，並經由層析純化（別〇2，· 132416 -35- 200904818 TBME/MeOH/NH3滚95:5:1)，產生褐色樹脂，其係在以MeOH研 製後，釋出標題化合物，為黃色結晶。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) ： 11.20 (s, 1H) ； 8.83 (d, 1H) ； 8.42 (s, 1H) ； 8.37 (d, 1H)； 8.03 (s, 1H) ； 7.93 (dd, 1H) ； 7.13 (s, 1H) ； 4.29 (dd, 2H) ； 3.73 (dd, 2H)； 3.35 (s, 3H) ； 3.28 (d, 2H) ； 2.95 (m, 2H) ； 2.89 (m, 2H) ； 1.21 (dd, 2H)； 1.07 (dd, 2H). MS (m/z) ES+ ： 417 (MH+). 起始物質係按下述製成： l.a : 3-氣基-7,8-二氫-6H-異喳啉-5-酮月亏
將已溶於THF (65毫升）中之3-氯基-5,6,7,8-四氫-異喳啉 (Chemische Berichte 1948, 81，279) (8.82 克；52.6 毫莫耳），在攪拌 下，於室溫下，添加至KOtBu (11.78克；105.2毫莫耳）在THF (100毫升）中之溶液内。將紅色混濁溶液攪拌12小時，然後 冷卻至0°C。逐滴添加亞硝酸第三-丁酯（18.7毫升；157.8毫莫 耳），將反應混合物在室溫下攪拌4小時，並傾倒於鹽水上。 以醋酸乙酯萃取反應混合物三次，合併有機相，以Na2 S04 脫水乾燥，及蒸發至乾涸，產生所要之產物，為褐色結晶。 1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 11.83 (s, 1H) ； 8.28 (s, 1H) ； 7.66 (s, 1H) ； 2.72 (m, 2H) ； 2.66 (m, 2H) ； 1.77 (m, 2H). MS (m/z) ES+ ： (197, MH+). l.b . 3-氣基-7,8-二風-6H-異p奎p林-5-嗣 132416 -36- 200904818
將已溶於丙酮（1〇5毫升）與HC1濃（105毫升）中之3-氯基_7,8_ 二氫-6H-異喳啉-5-酮肪（9.10克；46.3毫莫耳）在6(rC下加熱1 小時。將反應混合物傾倒於2N Na] CO3上，並以醋酸乙|旨萃 取三次，合併有機相，以Na2S04脫水乾燥，及蒸發至乾酒。 層析（Si02 ;己炫> /丙酮85:15)產生所要之酮，為帶黃色結晶。 1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 8.57 (s, 1H) ； 7.66 (s, 1H) ； 2.96 (m, 2H) ； 2.71 (m, 2H) ； 2.10 (m, 2H). MS (m/z) ES+ ： 182 (MH+). l.c : 6-演基-3-氣基-7,8-二氮-6H-異峻淋-5-嗣
使3-氯基-7,8-二氣-6H-異邊ρ林-5-酮（4_5克，24.78毫莫耳）溶於 48%HBr中，且於攪拌下與Br2(3.96克；24.78毫莫耳）在Ac0H (27毫升）中合併。在室溫下30分鐘後，將反應混合物傾倒 於2NNa2C03上，並以TBME萃取三次。合併有機相，以Na2S04 脫水乾燥，及蒸發至乾涸，產生溴基酮，為褐色結晶，將 其使用在下一步驟中，無需進一步純化。 l.d . 2-(1-胺基曱基-環丙基）-8-氣基-4,5-· —氮-1Η-1»比洛并[2,3-f] 異喹啉-3-羧酸内醯胺
132416 -37- 200904818 使MeOH (5毫升）中之6_溴基-3-氯基-7,8-二氫-6H-異喹啉-5-酮（200毫克；0.77毫莫耳）與5-氮-螺[2.5]辛烷-6,8-二酮（230毫 克；1.1 毫莫耳）（WO 2005014572, WO 2005013986)以及醋酸銨 (178毫克；2.3毫莫耳）回流1小時，並於室溫下保持12小時。 再回流2小時後，蒸發反應混合物，溶於CH2C12中，過濾， 及經由層析純化（Si02 ; TBME/MeOH/NH3 漢 96:4··0_5 > 93:7:1)，產 生標題化合物，為帶黃色結晶。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 11.29 (s, 1H) ； 8.11 (s, 1H) ； 7.45 (s, 1H) ； 7.15 (s, 1H) ； 3.26 (d, 2H)； 2.92 (bt, 2H) ； 2.82 (bt, 2H) ； 1.19 (m, 2H) ； 1.04 (m, 2H). MS (m/z) ES+ ： (300, MH+). l.e : 5-溴基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶
Br 將2_甲氧基乙醇（2.7毫升；33.8毫莫耳）逐滴添加至NaH (55%懸浮液；1_62克；37 Μ毫莫耳）在DMF (6〇毫升）中之懸 浮液内。於攪拌30分鐘後，引進3,5-二溴基吡啶（4.0克；16.88 毫莫耳），並將混合物加熱至5(TC，歷經1小時。將反應混 合物傾倒在水上，且以醋酸乙酯萃取三次，合併有機相， 以Na2S04脫水乾燥，及蒸發至乾涸。層析（si〇2 ;己烷/丙酮 85:15)產生標題化合物，為黃色固體。1H_NMR (4〇〇 MHz ; DMSO-d6) ： 8.31 (d, 1H) ； 8.28 (d, 1H) ； 7.73 (t, 1H) ； 4.23 (dd, 2H)； 3.67 (dd, 2H) ； 3.32 (s, 3H). MS (m/z) ES+ ： 232,234 (MH+). 132416 -38 - 200904818 3-(2-甲氧基-乙氧基)_5-(4,4,5,5_四甲基·[响工氧领伍園冬 基）-P比咬
/
I 將DMH240毫升）中之5_漠基_3存甲氧基_乙氧基）_p比啶（6 7 克；28·9毫莫耳）、雙（品D内可基）二蝴（8.8克；μ.?毫莫耳）、 Pd(dPpf)cl2 .ch2 α2 (660 毫克；0.81 毫莫耳）及 K〇Ac (8 5 克；86 7 毫莫耳）加熱至16(TC，歷經20分鐘。使反應混合物蒸發， 溶於TBME中，過濾，並再一次蒸發，釋出標的化合物，為 半結晶性紅褐色固體，將其使用在下一步驟中，無需進一 步純化。 實例2 : 2-(1-胺基甲基-環丙基)_8_((E)_苯乙烯基）4,5二氫_ih_ 叶匕略并【2,3-f|異p奎琳_3_幾酸内醢胺
將1-丙醇（3毫升）中之2-(1-胺基甲基-環丙基）_8_氣基_4,5_二 氫-lH-p比洛并[2,3-f]異峻p林_3_羧酸内醯胺（74毫克；0.25毫莫 耳）、反式-2-苯基乙烯基二羥基硼烷（73毫克；〇.5毫莫耳）、
Pd(PPh3)2Cl2(52 毫克；〇_〇74 毫莫耳）、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(8 毫 132416 -39- 200904818 克；0.01 毫莫耳）、PPh3(65 毫克；0.24 毫莫耳）及 2NNa2CO3(0.74 毫升；1.4毫莫耳）於150°C下微波20分鐘。過濾反應混合物， 並經由層析純化（Si02 ; TBME/MeOH/NH3 濃 95:5:1 > 92:8:1)，產 生褐色樹脂，其係在以MeOH研製後，釋出標題化合物，為 黃色結晶。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 11.28 (s, 1H) ; 8·32 (s， 1Η) ； 7.66 (d, 2H) ； 7.57 (s, 1H) ； 7.54 (d, 1H) ； 7.43 (dd, 2H) ； 7.34 (m, 1H) ； 7.22 (d, 1H) ； 7.10 (s, 1H) ； 3.28 (s, 2H) ； 2.93 (m, 2H) ； 2.86 (m, 2H) ； 1.23 (m, 2H) ； 1.03 (m, 2H). MS (m/z) ES+ ： 368 (MH+). 實例3 : 2-(1-胺基-環丁基甲基)-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺
標題化合物係類似實例1製成。使反應混合物蒸發，並 經由層析純化（Si02 ; TBME/MeOH/NH3濃95:5:1)，產生褐色泡 沫物，其係在以MeOH研製後，釋出標題化合物，為帶綠色 結晶。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 11.89 (s，1H) ; 8.85 (s, 1H); 8.43 (s, 1H) ； 8.39 (d, 1H) ； 8.05 (s, 1H) ； 7.95 (s, 1H) ； 7.50 (s, 1H)； 4.30 (m, 2H) ； 3.74 (m, 2H) ； 3.35 (s, 3H) ； 3.04 (s, 2H) ； 2.92 (m, 4H)； 2.14 (m, 2H) ； 2.07 (m, 2H) ； 1.77 (m, 2H). MS (m/z) ES+ ： 431 (MH+). 起始物質係按下述製成： 132416 -40- 200904818 3.a : 6,8-二酮基々氮_螺【3·5】壬烷！羧酸第三丁
酉旨
OH HN 〇
CT 將CH2 (¾ (120毫升）中之（1_第三-丁氧羰基胺基_環丁基）醋 酸（6 克；26 毫莫耳）（Eur. j. Med. Chem 34 (1999) 363)、咖（7 $ 克；39毫莫耳）、DMAP(4.8克；39毫莫耳）及Meldmm氏酸(3.77 克，26毫莫耳）於室溫下攪拌過夜，並傾倒在2N HC1/水（40 笑升觸毫升）上。以CH2Cl2萃取兩次水相，合併有機相， 、a2 S04脫水乾燥’及蒸發至乾酒。使橘色殘留物溶於 酉曰酸乙酉曰（200毫升）中，並回流2 5小時，以己院（綱毫升） 稀釋’及經由層析純化（⑽2;己院/丙義8)，以適度純度 產生標題化合物’為帶黃色結晶’其係^以進行下一步驟。 3.b . 2·(1·第二-丁氧幾基胺基_環丁基甲基氣基仏二氫出_ 吡咯并[2,3-fj異喹啉_3_羧酸醯亞胺
使 MeOH (4 毫升u 中之6-溴基-3-氣基_7,8-二氫-6H-異喳啉-5- 酮(2〇匕毫克’ G.77宅莫耳）、6,8_二酮基_5_氮_螺阳]壬院讀 酸第三-丁酯(200毫克’· 〇93毫莫耳)及醋酸銨⑽毫克；ι5 毫莫耳）回流1小時，计 並於至/服下留置過夜。蒸發反應混合 物，溶於 TBME 中，日,ν Λ <ΛΤ Λτ ^ττ Α 且以0.5Ν NaOH洗滌。將有機相Ν s〇 132416 •41 · 200904818 脫X乾燥，蒸發至乾涸，並經由層析純化（別〇2 ;丙酮/己烷 2·8)，產生標題化合物，為稍微灰色結晶。 實例4 : 2-(1-胺基·環丁基甲基)各((E)苯乙烯基）4,5二氫_1H_ 吡咯并丨2,3-f)異喳啉·3_羧酸内醯胺
私題化合物係類似實例2製成。使反應混合物蒸發，並 經由層析純化（Si02 ; TBME/MeOH/NH3 濃 95:5:1 > 92:8:1)，產生 褐色樹脂’其係在以Me0H研製後，釋出標題化合物，為黃 色結晶。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 11.94 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 7.66 (d, 2H) ； 7.59 (d, 1H) ； 7.55 (s, 1H) ； 7.47 (s, 1H) ； 7.43 (dd, 2H)； 7.34 (dd, 1H) ； 7.22 (d, 1H) ； 3.02 (s, 2H) ； 2.89 (m, 4H) ； 2.14 (m, 2H)； 2.07 (m, 2H) ； 1.77 (m, 2H). MS (m/z) ES+ ： 382 (MH+). 實例5 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)_8-[4·(3_胺基_3_曱基_丁小炔基)_ 苯基】_4,5_二氫-2Η·1，2,7-三氮-環戊并[a]莕-3_羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(1-胺基甲基-環丙基）-8-氯基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺與1,1-二甲基-3-[4-(4,4,5,5-四 132416 •42- 200904818 曱基-[1，3,2]二氧爛伍圜-2-基）_苯基]_丙_2_炔基胺反應，並經由
層析純化（Si02 ; CH2Cl2/MeOH/NH3 漢 96:4:0.4)，自 CH2Cl2/MeOH 再結晶’產生標題化合物，為帶黃色結晶。(4〇〇 MHz ； DMSO-d6) ： 8.62 (s, 1H) ； 8.50 (s, 1H) ； 8.10 (m, 3H) ； 7.49 (d, 2H) ； 4.37 (s, 2H) ； 3.03 (m, 4H) ； 2.11 (s, 2H) ； 1.41 (s, 6H) ； 0.97 (bs, 2H) ； 0.93 (bs, 2H). MS (m/z) ES+ ： 424 (MH+). 起始物質係按下述製成： 5.a : (3-氣基-5-鲖基-5,6,7,8_四氫_異喳啉_6•基）_嗣基_酷酸乙酯
將鈉（253毫克；11毫莫耳）分次添加至(6毫升）中。 於完全溶解後，在室溫下引進草酸二乙酯（8〇〇毫克；5 $毫 莫耳），接著為EtOH (30毫升）中之3-氣基-7,8-二氫-6H-異喳啉 -5-酮（1克；5_5毫莫耳）。將反應混合物於室溫下搜摔3小時， 傾倒在IN HC1上，並以TBME萃取三次。合併有機相，以
Naz SO4脫水乾燥’及蒸發至乾涸’產生所要之產物，氣 ’為橘 色油。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 8.47 (s, 1H) ; 7.68 (s (s， 1JJ)， 4.29 (q，2H) ; 3·42 (bs, 1H) ; 2.86 (bt，2H) ; 2·63 (bt, 2H) ; 1 29 (t 3H) MS (m/z) ES+ ： 282 (MH+). 5.b : 8-氣基-4,5-二氫-2H-1，2,7-三氮-環戊并[a】萘羧酸乙gt 00 N^h 將EtOH (15毫升）中之氯基·5_酮基_5,6,7,8_四氫_異+林6 132416 -43 - 200904818
2.99 (m, 2H) , 2.97 (m, 2H) , 1.35 (t, 3H). MS (m/z) ES+ ： 278 (MH+). 5.c . 2-(1-第三-丁氧羰基胺基·環丙基甲基氣基_4,5二氫 •2H-1，2,7_二氮-環戊并[3】茶各叛酸乙西旨
將DMF (4毫升）中之8-氣基-4,5-二氫_2H-1，2,7-三氮-環戊并[a] 奈-3-缓酸乙g旨（239毫克；0.9毫莫耳）在5。(：下以LiOtBu (IN， 在THF中；0.9毫升；0.9毫莫耳）處理1〇分鐘。添加DMF (1 毫升）中之（1-第二-丁氧羰基胺基_1_甲烧續醯氧基甲基）_環_ 丙烷（US 4,622,418) (250毫克；0.9毫莫耳），並將混合物加熱 至l〇〇°C，歷經30分鐘。使反應混合物蒸發至乾涸，溶於 TBME中，且以〇.5NNaOH洗滌數次。使有機相以Na2S〇4脫水 乾燥，並蒸發至乾涸，產生標題化合物，為黃色結晶。丨 (400 MHz ； DMSO-d6) ： 8.37 (s, 1H) ； 7.62 (s, 1H) ； 7.04 (s, 1H) ； 4.69 (s, 2H) ； 4.33 (q, 2H) ； 3.02 (m, 2H) ； 2.95 (m, 2H) ； 1.37 (t, 3H) ； 1.35 (s, 9H) , 0.93 (m, 2H) ； 0.65 (m, 2H). MS (m/z) ES+ : 447 (MH+). 5.d : 2-(1-胺基-環丙基曱基)·8•氣基_4,5_二氫三氮環戊 132416 • 44 - 200904818 并[a】莕-3-鲮酸乙酯鹽酸鹽
n、n’ 〇^\
使2-(1-第三-丁氧羰基胺基_環丙基甲基）_8_氯基_4,5_二氫 々Η·1，2,7·三氮-環戊并[a]茶-3-羧酸乙酯（230毫克；0.53毫莫耳） 溶於HC1濃（2毫升）中’在室溫下保持2分鐘，蒸發至乾涸， 並以乙醚研製，釋出標的化合物，為灰白色固體。1HNMR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 8.25 (bs, 2H) ； 8.39 (s, 1H) ； 7.86 (s, 1H) ； 4.82 (s, 2H) ； 4.35 (q, 2H) ； 3.04 (m, 2H) ； 2.97 (m, 2H) ； 1.36 (t, 3H) ； 1.12 (m, 2H) ； 1.05 (m, 2H). MS (m/z) ES+ ： 347 (MH+). 5.e : 2-(1-胺基環丙基甲基)-8-氣基-4,5-二氫-2H-1，2,7_三氮-環戊 并[a]荅-3-羧酸内醯胺
0'
使2-(1-胺基-環丙基曱基）-8-氯基-4,5-二氫-2H-1,2,7-三氮-環 戊并[a]莕-3·羧酸乙酯鹽酸鹽（220毫克；0.57毫莫耳）與Cs2c〇3 (750毫克；2.28毫莫耳）溶於Me0H (12毫升）中，並攪拌45分 鐘。將所形成之沉澱物過濾’以水洗務：’及在真空中乾燥， 釋出標題化合物’為淡黃色結晶。1H-NMR (400 MHz ; 132416 •45- 200904818 DMSO-d6) ： 8.52 (bs, 1H) ； 8.37 (s, 1H) ； 7.59 (s, 1H) ； 4.37 (s, 2H)； 3.00 (m, 2H) ； 2.96 (m, 2H) ； 0.95 (d, 2H) ； 0.93 (d, 2H). MS (m/z) ES+ ： 301 (MH+). 實例6 : 2-(1-胺基-環丙基甲基）各[4-(3-胺基-3-甲基-丁基）-苯 基】-4,5-二氫-2H-1,2,7-三氮-環戊并[a】茶-3-叛酸内酿胺
使已溶於MeOH (10毫升）中之2-(1-胺基-環丙基甲基）_8_ [4-(3-胺基-3-甲基-丁 -1-炔基）-苯基]_4,5_二氫-2H-1,2,7-三氮-環戊 并[a]苯-3-羧酸内龜胺（45毫克；〇_1〇毫莫耳）及甲酸銨（4〇毫 克；0.52耄莫耳）與10% Pd/C (20毫克）一起回流3〇分鐘。將反 應混合物以CH2 Clz稀釋’過濾，蒸發，溶於水中，且標題 化合物係藉由添加2N NaOH調整pH至1〇而沉澱。過濾沉澱 物，以水洗滌，及乾燥，釋出標題化合物，為無色結晶。 1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 8.59 (s, 1H) ； 8.50 (bs, 1H) ； 8.05 (s, 1H) ； 8.00 (d, 2H) ； 7.34 (d, 2H) ； 4.37 (s, 2H) ； 3.03 (dd, 4H) ； 2.68 (m! 2H) ； 1.61 (m, 2H) ； 1.48 (bs, 2H) ； 1.09 (s, 6H) ； 〇.99 (bs, 2H) ； 0.94 (bs, 2H). MS (m/z) ES+ ： 428 (MH+). 實例7 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)各丨4_(3_羥基_3甲基丁小炔基 苯基H，5-二氫-2H-1，2,7-三氮-環戊并间蓁各羧酸内醯胺 132416 -46- 200904818
類似實例1，使2-(1-胺基曱基-環丙基）-8-氣基-4,5-二氫-1H-峨咯并[2,3-f]異喳啉_3·羧酸内醯胺與2-曱基-4-[4-(4,4,5,5-四曱 基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）-苯基]-丁 -3-炔-2-醇反應。使反應混 合物蒸發，溶於CH2Cl2/MeOH/NH3濃（90:10:1)中’並經由層析 純化（Si02 ; CH2Cl2/MeOH/NH3 濃（95:5:0.7 >90:10:1)，在以 MeOH 研製後，產生標題化合物，為帶黃色結晶。1H-NMR (400 MHz； DMSO-d6)： 8.63 (s, 1H)； 8.50 (s, 1H)； 8.13 (d5 3H)； 7.52 (d, 2H)； 5.51 (s, 1H) ； 4.37 (s, 2H) ； 3.03 (m, 4H) ； 1.50 (s, 6H) ； 0.97 (dd, 4H). MS (m/z) ES+ ： 425 (MH+). 實例8 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)_8_【4_(3經基各甲基·丁基)-苯 基】_4,5-二氫-2H-1，2,7-三氮-環戊并[a】莕_3_羧酸内醯胺
氫化作用係類似實例6進行。將混合物以CH2C12稀釋，過 濾，蒸發’並以水洗滌，產生標題化合物，為無色結晶。 1H-NMR (400 MHz； DMSO-d6)： 8.59 (s, 1H)； 8.49 (s, 1H)； 8.05 (s, 1H)； 8.00 (d, 2H) ； 7.34 (d, 2H) ； 4.37 (s, 2H) ； 4.28 (s, 1H) ； 3.03 (dd, 4H)； 132416 -47- 200904818 2.69 (m,2H)； 1.69 (m, 2H) ； 1.18 (s, 6H) ； 0.99 (bs, 2H) ； 0.94 (bs, 2H). MS (m/z) ES+ ： 429 (MH+). 實例9 : 2-(l-胺基-環丙基甲基)-8-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-4,5-二氫-2H-1，2,7-三氮·環戊并[a】莕-3-羧酸内醯胺
化合物係類似實例1製成，並經由層析純化（Si02 ; TBME/MeOH/NH3 濃 95:5:0.7>90:10:1)，以 MeOH 洗滌，產生標題 化合物，為帶黃色結晶。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6): 8.88 (d， 1H) ； 8.66 (s, 1H) ； 8.51 (s, 1H) ； 8.12 (d, 1H) ； 8.19 (s, 1H) ； 8.03 (dd, 1H) ； 4.38 (s, 2H) ； 4.32 (m, 2H) ； 3.73 (m, 2H) ； 3.03 (m, 4H) ； 2.52 (s, 3H) ； 0.97 (bs, 2H) ； 0.92 (bs, 2H). MS (m/z) ES+ ： 418 (MH+). 實例10 : 2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-((E)-苯乙烯基）-4,5-二氫 -2H-1，2,7-三氮-環戊并[a]莕-3-羧酸内醯胺
反應係按關於實例4所述進行（微波；150t，歷經20分 鐘），並於層析（丙酮/己烷2··8 > 6:4)及以MeOH研製後，釋出 標題化合物，為黃色結晶。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6): 8.53 (s, 1H) ； 8.49 (s, 1H) ； 7.79 (s, 1H) ； 7.69 (m, 3H) ； 7.41 (m, 2H) ； 7.33 132416 -48- 200904818 (m, 2H) ； 4.37 (s, 2H) ； 3.03 (m, 2H) ； 2.97 (m, 2H) ； 0.97 (bs, 2H)； 0.93 (bs, 2H). MS (m/z) ES+ ： 369 (MH+). 實例11 : 2-(3-胺基-一氮四圜-3-基曱基）-8-(4-曱氧基-苯基)-4,5-二氫-2H-1，2,7-三氮-環戊并[a】莕-3_羧酸内醯胺鹽酸鹽
使2-(1-第三-丁氧羰基-3-胺基-一氮四圜-3-基曱基）-8-(4-甲 氧基-苯基）-4,5-二氫-2H-1,2,7-三氮-環戊并[a]莕-3-羧酸内醯胺 (84毫克；0.17毫莫耳）溶於HC1濃（4毫升）中，並在室溫下保 持2分鐘。蒸乾，及自MeOH/TBME再結晶，產生標題化合物， 為黃色結晶。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 10.05 (bs, 1H); 9·29 (s, 1H) ； 9.21 (bs, 1H) ； 8.70 (s, 1H) ； 8.27 (s, 1H) ； 8.12 (d, 2H) ； 7.16 (d, 2H) ； 4.96 (s, 2H) ； 4.25 (m, 2H) ； 4.07 (m, 2H) ； 3.88 (s, 3H) ； 3.07 (s, 4H). MS (m/z) ES+ ： 387 (MH+). 起始物質係按下述製成： ll.a : —氮四圜-1,3,3-三羧酸1-第三-丁酯3,3-二乙基酯
132416 -49- 200904818 使EtOH中之1-卞基-一氮四圜-3,3-二叛酸二乙基g旨（1.9克； 〇.〇5 毫莫耳）（Synth. Commun. 2003, 33(19)，3347)、曱酸銨（2.0 克） 及Pd/C (10%，200毫克）回流50分鐘，過濾，蒸發，溶於CH2C12 中，並以水/10%醋酸萃取。藉由添加2N Na2 C03將水相調整 至pH 10，與（Boc)20 (2.8克）在CH2C12中合併，且於室溫下攪 拌30分鐘。使有機相以Na2S04脫水乾燥，蒸發至乾涸，及 經由層析純化（Si02 ; TBME/己烷5:95 > 15:85)，產生標題化合 物，為無色油。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 4.17 (q，4H); 3.33 (bs, 4H) ； 1.39 (s, 9H) ； 1.21 (t, 6H). MS (m/z) ES+ ： 302 (30, MH+)； 202 (100). ll.b : —氮四園-1,3,3-三羧酸1_第三-丁酯3-乙酯
使EtOH (12毫升）中之一氮四圜_i，3,3-三羧酸1-第三-丁酯 3,3-二乙基酯（1_2克；〇.4毫莫耳）於攪拌下冷卻至5。(：，並與 NaOH (60毫克；〇·〇4毫莫耳）在水(4毫升）中合併。使反應混 合物於室溫下留置1小時，加熱至50°C，歷經5分鐘，傾倒 在鹽水上’以2N HC1酸化，且以TBME萃取三次。將反應混 合物以TBME萃取三次，合併有機相，以Na2S〇4脫水乾燥， 及蒸發至乾涸，產生所要之產物，為無色結晶。1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) : 13.58 (bs, 1H) ； 4.20 (q, 2H) ； 4.12 (bs, 4H) ； 1.39 (s, 9H) ; 1.21 (t, 3H). MS (m/z) ES+ ： 274 (30 ； MH+) ； 174 (100). 132416 -50- 200904818 ll.c : 3_第三-丁氧羰基胺基-一氮四困·1，3_二羧酸1_第三 3-乙酯
將甲笨（6毫升）中之一氮四圜-1，3,3-三羧酸1-第三-丁酿3_乙 酯（1克；3.67毫莫耳）、三乙基-胺（0.52毫升；3.7毫莫耳）及 疊氮化二苯基磷醯（0.8毫升；3.67毫莫耳）加熱至80〇c，歷經 4小時。添加第三-丁醇（6毫升），並持續加熱4小時。將反 應混合物傾倒於2N NazCO3上，以TBME萃取三次，合併有機 相，以Naz SO4脫水乾燥，及蒸發至乾涸。經由層析純化 (Si〇2 ; TBME/己烷2:8 > 1:0)，產生所要之化合物，為無色結 晶。lH-NMR(400 MHz; DMSO-d6): 8_04(s，lH); 4_14(q，2H); 4.09 (bd, 2H) ； 3.81 (bd, 2H) ； 1.39 (s, 18H) ； 1.19 (t, 3H). MS (m/z) ES+ ： 345 (MH+). ll.d . 3-第二-丁氧幾基胺基-3-經曱基-一氣四園小叛酸第三 丁酯
使THF (15毫升）中之3_第三_丁氧羰基胺基一氮四圜 132416 -51 200904818 一羧酸1-第二-丁酯3-乙酯（520毫克；1.5毫莫耳）與LiBH4 (67 毫克；3宅莫耳）一起回流2〇分鐘。將反應混合物以水稀釋， 以2N HC1酸化，以分解過量LiBH4，再一次以2N Na2 c〇3中 和，並以TBME萃取三次。合併有機相，以Na2S〇4脫水乾燥， 及条發至乾涸’產生所要之產物，為無色結晶。(4〇〇 MHz ； DMSO-d6) ： 7.27 (bs, 1H) ； 5.07 (bt, 1H) ； 3.78 (bs, 4H) ； 3.46 (d, 2H) ； 1.40 (s, 9H) ； 1.38 (s, 9H). MS (m/z) ES+ ： 303 (MH+). ll.e: 3-第三-丁氧羰基胺基_3_甲烷磺醯氧基甲基一氮四園小 羧酸第三-丁酯
使已溶於CH2C12 (3毫升）中之3-第三-丁氧羰基胺基-3-羥曱 基-一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯（49〇毫克；h6毫莫耳）與三乙 胺（17毫升，19毫莫耳）冷卻至_5〇c ’並以氯化甲烷磺醯(28〇 毫克；2.43毫莫耳）處理。使反應混合物在〇〇c下保持％分 鐘，傾倒於水中之10%醋酸上，且以TBME萃取。將合併之 有機相以2N Ν^(：〇3洗滌，以Nad。4脫水乾燥，過濾，及蒸 發至乾涸’產生所要之產物，為無色結晶。1H_NMR (4〇〇 MHz , DMSO-d6) ： 7.75 (bs, 1H) ； 4.40 (s, 2H) ； 3.81 (bs, 4H) ； 3.23 (s, 3H) ; 1.40 (s，9H) ; 1.38 (s，9H). MS (m/z) ES+ : 381 (MH+). 2-(1-第二-丁氧幾基各第三_丁氧裁基胺基一氮四園各 基甲基)各氣基·4,5-二氫-2H-1，2,7-三氣-環戊并丨a】莕-3-羰酸乙酯 132416 -52· 200904818
(
將DMF (4毫升）中之8_氣基_4 5_二氯_职，2,7三氮·環戍并㈤ 奈-3-羧酸乙酯（320毫克；1.15亳莫耳）於5〇c下以u〇tBu (1N， 在THF，U6毫升，1.16¾莫耳）處理5分鐘。添加3_第三丁 氧幾基胺基-3-甲烷磺醯氧基甲基一氮四圜小羧酸第三丁 酉曰（0.32耄克，1_15毫莫耳），並將混合物加熱至9〇。〇，歷經 30为鐘。將反應混合物傾倒在鹽水上，且以TBME萃取三 次。使合併之有機相以Na〗SO*脫水乾燥，蒸發至乾涸，且 產生標題化合物’為無色結晶。1H-NMR (400 MHz; DM!SC)_d6> : 8.38 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) ； 7.42 (bs, 1H) ； 5.00 (bs, 2H) ； 4.34 (q, 2H)； 4.03 (bd, 2H) ； 3.79 (m, 2H) ； 3.00 (m, 2H) ； 2.95 (m, 2H) ； 1.40 (s, 18H)； 1.36 (t, 3H). MS (m/z) ES+ ： 562 (MH+). ll.g : 2-(3-胺基-一氮四園各基甲基）各氣基-4,5-二氫-2H-1，2,7- 三氮-環戊并[a]荅-3-羧酸乙酯二鹽酸鹽
使HC1濃（7毫升）中之2-(1-第三·丁氧羰基各第三·丁氧羰基 132416 -53 · 200904818 胺基-一氮四圜-3-基甲基）-8-氯-4,5-二氫-2H-1，2,7-三氮-環戊并 [a]莕-3-叛酸乙酯（440毫克；0.78毫莫耳）在室溫下保持丄分 鐘’然後蒸發至乾涸，並以EtOH洗滌，釋出標題化合物， 為無色結晶。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 9.75 (bs，1H) ; 9 35 (bs, 1H) ； 9.19 (bs, 2H) ； 8.40 (s, 1H) ； 7.90 (s, 1H) ； 5.17 (s, 2H) ； 4.46 (m, 2H) ； 4.39 (q, 2H) ； 4.29 (m, 2H) ； 3.04 (m, 2H) ； 2.98 (m, 2H)； I. 39 (t, 3H). MS (m/z) ES+ ： 362 (MH+). II. h : 2-(1-第三-丁氧羰基_3_胺基一氮四圜_3基曱基）各氯基 -4,5·二氩-2H-1，2,7-三氮·環戊并卜】莕_3·叛酸内醯胺
Ν \ 將MeOH (3毫升）中之2_(3-胺基一氮四圜_3_基曱基)_8_氣基 -4,5-一氫-2H-1，2,7-三氮-環戊并[a]莕_3_羧酸乙酯二鹽酸鹽（39 毫克，0_08毫莫耳）以CS2 c〇3 (2丨4毫克；〇 06毫莫耳）處理】小 時。添加THF/水（4毫升/丨毫升）中之(B〇c)2〇 (2〇〇毫克；〇 9毫 莫耳），並持續攪拌1小時。將反應混合物以水稀釋， 且以ΤΒΜΕ萃取三次，合併有機相，以Na2 s〇4脫水乾燥，及 蒸發至乾涸，產生所要之產物，為無色結晶。(4〇〇 MHz； DMSO-d6)： 9.10 (Sj iH); 8.37 (s, 1H)； 7.62 (s, 1H)； 4.68 (s, 2H)； 132416 -54- 200904818 3.99 (bq, 4H) , 2.98 (m, 4H) ； 1.40 (s, 9H). MS (m/z) ES+ ： 416 (MH+). ll.i: 2-(1-第三·丁氧羰基-3-胺基-一氮四圃·3·基甲基）_8_(4_甲氧 基-苯基）-4,5-二氫-2H-1，2,7-三氮-環戊并[a】莕_3_羧酸内醯胺
將1-丙醇（4毫升）中之2-(1-第三-丁氧羰基_3_胺基_一氮四圜 -3-基曱基）-8-氣基-4,5-二氫-211-1，2,7-三氮-環戊并[a]萘_3_羧酸 内醯胺（100毫克；0.24毫莫耳）、4-甲氧苯基二羥基硼烷（73 毫克；0.48毫莫耳）、Pd(PPh3)2Cl2 (50毫克；〇.〇7毫莫耳）' Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(8 毫克；0.01 毫莫耳）、pPh3(63 毫克；〇24 毫莫耳）、2NNa2C〇3(0.72毫升；1_4毫莫耳）於15〇。(：下微波20 分鐘。過濾反應混合物’蒸發’溶於CH2C12中，並在室溫 下以（Boc)2 Ο (300毫克；1.4毫莫耳）處理1〇分鐘。使反應混合 物經由層析純化（Si〇2 ;丙酮/己烷2:8 > 3:7)，產生標題化合 物，為無色結晶。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 9.07 (s, 1H); 8.57 (s, 1H) ； 8.08 (d, 2H) ； 8.03 (s, 1H) ； 7.08 (d, 2H) ； 4.68 (s, 2H)； 3.84 (s, 3H) ； 3.98 (bq, 4H) ； 3.00 (m, 2H) ； 2.98 (m, 2H) ； 1.40 (Sj 9H). MS (m/z) ES+ ： 487 (MH+). 實例12 : 2-(1-乙醯基_3_胺基-一氮四圓-3-基甲基）-8-(4-甲氧基_ 苯基K5-二氫-2H-1,2,7-三氮-環戊并[a]莕-3-羧酸内醯胺 132416 -55- 200904818
使2-(3-胺基一氮四圜_3_基甲基）各&甲氧基-笨基)_4,5-二氣 -2H-1，2,7-二氮-環戊并间蓁士羧酸内醯胺鹽酸鹽毫克； 0.023毫莫耳）懸浮於THp (丨毫升）中並以2N c〇3 (〇 5亳 升）’接著以氯化乙醯（1滴）處理。使反應混合物在室溫下 留置5分鐘，以TBME/水稀釋，且以TBME萃取。使有機相 以Naz SO#脫水乾燥，及蒸發至乾涸，產生所要之產物，為 無色結晶。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 9.12 (s，1H) ; 8.57 (s， 1H) ； 8.08 (d, 2H) ； 8.04 (s, 1H) ； 7.08 (d, 2H) ； 4.74 (d, 1H) ； 4.66 (d, 1H) ; 4.30 (d, 1H) ; 4·18 (d, 1H) ; 4.02 (dd，2H) ; 3.84 (s，3H) ; 2.98 (m， 4H) ； 1.81 (s, 3H). MS (m/z) ES+ ： 430 (MH+). 實例13: 2-(3-胺基-一氮四困-3-基甲基)-8-[5-(2·甲氧基·乙氧基)_ 吡咬-3-基】-4,5-二氳-2H-1，2,7-三氮-環戊并[a]萘-3-叛酸内醯胺 鹽酸鹽
132416 -56- 200904818 反應係類似實例11進行，產生標題化合物，為無色結晶： 1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 10.28 (bs, 1H) ； 9.25 (s, 1H) ； 9.08 (s, 1H) ； 8.73 (s, 1H) ； 8.60 (d, 1H) ； 8.46 (s, 1H) ； 4.96 (s, 2H) ； 4.44 (m, 2H) ； 4.24 (m, 2H) ； 4.04 (m, 2H) ； 4.02 (bs, 2H) ； 3.76 (m, 2H) ； 3.36 (s, 3H) ； 3.04 (s, 4H). MS (m/z) ES+ ： 433 (MH+). 起始物質可按下述製備： l3.a : 2-(1-第三-丁氧羰基3_胺基_一氮四園-3-基甲基)-8-[5-(2-甲 氧基-乙氧基)-吡啶_3-基]·4,5_二氫-2H-1,2,7-三氮-環戊并㈨萘各 羧酸内醯胺
反應係類似實例1進行’並使產物經由層析純化（Si〇2 ; TBME/MeOH/NH3 濃 98··2·_0.2 > 95··5··1)，產生標題化合物，為無色 結晶。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 9.08 (s，1Η) ; 8.88 (d, 1Η); 8.66 (s, 1H) ； 8.37 (d, 1H) ； 8.21 (s, 1H) ； 8.02 (m, 1H) ； 4.68 (s, 2H)； 4.32 (m, 2H) ； 4.00 (m5 4H) ； 3.73 (m, 2H) ； 3.35 (s, 3H) ； 3.02 (m, 4H)； 1.41 (s, 9H). MS (m/z) ES+ ： 533 (MH+). 實例14 : 2-(1-胺基-環丁基甲基）_8_(4_甲氧基_苯基）_4,5_二氫 -1H-1，7,9-三氮環戊[a】莕-3-羧睃内醯胺 132416 -57- 200904818
使2-(1-第三-丁氧羰基胺基-環丁基曱基）-8-(4-甲氡基-苯 基）-4,5-二氫-1H-1，7,9-三氮-環戊并[a]莕-3-羧酸醯亞胺（76毫 克；0.16毫莫耳）懸浮於HC1漠（2毫升）中，並在室溫下保持5 分鐘。蒸發HC1濃，且將殘留物以〇_5N NH4OH洗滌數次。使 固體乾燥’並自MeOH再結晶，產生標題化合物，為微黃色 結晶。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 12.10 (s，1H) ; 8.47 (s，1H); 8.43 (d, 2H) ； 7.55 (s, 1H) ； 7.08 (d, 2H) ； 3.85 (s, 3H) ； 3.07 (s, 2H)； 2.97 (m, 2H) ； 2.90 (m, 2H) ； 2.18 (m, 2H) ； 2.08 (m, 2H) ； 1.78 (m, 2H). MS (m/z) ES+ ： 387 (MH+). 起始物質可按下述製備： l4.a : 8_乙氧基_2_(4-甲氧基-苯基）_s，6_二氫-p套嗤琳
使6-[1-二曱胺基-亞甲-⑹-基]-2-乙氧基環己_2_烯酮（WO 2004/104007) (1克；5毫莫耳）與4-曱氧基苯甲脒（0.92克；6.1 毫莫耳）在EtOH (20毫升）中回流Μ小時。使反應混合物蒸發 至乾涸’溶於CH2 Cl2中，並經由層析純化（si〇2 ;丙酮/己烷 5:95) ’產生標題化合物，為黃色樹脂。m NMR (4〇〇 mhz ; 132416 -58- 200904818 DMSO-d6) ： 8.58 (s, 1H) ； 8.31 (d, 2H) ； 7.07 (d, 2H) ； 5.64 (t, 1H)； 3.93 (q, 2H) ； 3.84 (s, 3H) ； 2.78 (t, 2H) ； 2.40 (m, 2H) ； 1.40 (t, 3H). MS (m/z) ES+ ： 283 (MH+). 14.1):2-(4_曱氧基-苯基）-6,7-二氫-511-峻嗤琳-8-酮
使8-乙氧基-2-(4-甲氧基-苯基）-5,6-二氫-峻哇琳（860毫克； 3.05毫莫耳）溶於醋酸/水（16毫升/1.6毫升）中，並回流15分 鐘。蒸乾’釋出標題化合物，為黃色結晶。IH—NMR (4〇〇 MHz ; DMSO-d6) ： 9.04 (s, 1H) ； 8.34 (d, 2H) ； 7.10 (d, 2H) ； 3.86 (s, 3H)； 2.99 (t, 2H) ； 2.79 (t, 2H) ； 2.15 (m, 2H). MS (m/z) ES+ ： 255 (MH+). l4.c : 7_溴基_2_(4·甲氧基_苯基)_6,7_二氫-5H_喳唑啉_8酮
將48% HBr (30毫升）中之2-(4-甲氧基-苯基）-6,7-二氫-5H-喳 唾'# -8-酮（300毫克；1·2毫莫耳）以已溶於48q/()(0.8毫升） 中之Br2(189毫克；1.2毫莫耳）逐滴處理。將反應混合物加熱 至35°c，歷經ίο分鐘，傾倒在NaHC〇3/水（2〇克/100毫升）上， 並以TBME萃取三次。合併有機相，以Na2S〇4脫水乾燥，及 瘵發至乾涸，產生所要之產物，為褐黃色結晶。1H_NMR (4〇〇 MHz ； DMSO-d6) ： 9.08 (s, 1H) ； 8.33 (d, 2H) ； 7.10 (d, 2H) ； 5.22 (m, 1H) ； 3.84 (s, 3H) ； 3.07 (m, 2H) ； 2.73 (m, 1H) ； 2.45 (m, 1H). MS (m/z) ES+ ： 335, 333 (MH+) ； 255 (80). 132416 -59- 200904818 14.d : 2-(1-第三·丁氧羰基胺基_環丁基甲基）_8(4甲氧基苯 基)-4,5-二氫-m-l，7,9-三氮·環戊并丨a]萘_3_羧酸醯亞胺
使MeOH (3毫升）中之7-溴基-2-(4-甲氧基-苯基）-6,7-二氫-5H-峻如林-8-酮（!5〇毫克；〇.45毫莫耳）與6,8_二酮基_5_氮-螺[3 5] 壬烧-5-羧酸第三-丁酯（2〇〇毫克；〇·8毫莫耳）及醋酸銨（1〇〇毫 克’ 1 _3宅莫耳）在室溫下留置過夜。蒸發反應混合物，溶 於ΤΒΜΕ中’及以〇_5NNaOH洗滌。將有機相以Na2S04脫水乾 燥，蒸發至乾涸，並經由層析純化（Si〇2 ;丙酮/己烷2:8)， 產生標題化合物，為稍微綠色結晶。(4〇〇 MHz ; DMSO-d6) ： 12.38 (bs, 1H) ； 8.49 (s, 1H) ； 8.44 (d, 2H) ； 7.10 (d, 2H)； 3.87 (s, 3H) ； 3.23 (s, 2H) ； 2.95 (m, 4H) ； 2.56 (m, 2H) ； 2.06 (m, 2H)； 1.85 (m, 2H) ； 1.53 (s, 9H). MS (m/z) ES+ ： 487 (MH+). 實例15: 2-(1-胺基環丁基甲基)各【4分胺基_3·曱基_丁 4•炔基)_ 苯基】-4,5-二氫-1H-1，7,9-三氮-環戊并[a]莕_3_羧酸内醯胺
使2-(1-第三-丁氧羰基胺基_環丁基甲基）_8_[4_(3_胺基_3_甲 基-丁 -1-快基）-苯基]-4,5-二氫-1H-1,7,9-三氮-環戊并[a]莕-3-羧酸 醯亞胺（48毫克；〇·〇9毫莫耳）溶於HCi滚中，並在室溫下留置 132416 -60· 200904818 5分知。使此懸浮液蒸發，且經由層析純化（si〇2 ; TBME/Me〇H/ NH3濃95:5:0.5 > 80:20:2)，產生標題化合物，為無色結晶。 1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 12.16 (s, 1H) ； 8.51 (s, 1 Η) ； 8.46 (d5 2H) , 7.62 (bs, 2H) , 7.57 (s, 1H) ； 7.52 (d, 2H) ； 3.05 (s, 2H) ； 2.94 (m, 4H) ； 2.18 (m, 2H) ； 2.07 (m, 2H) ； 1.75 (m, 2H) ； 1.41 (s, 6H) ； MS (m/z) ES+ ： 438 (MH+ ； 80) ； 421 (l〇〇). 起始物質可按下述製備： 15.a : 2-(1-胺基-環丁基曱基）各(4_溴苯基）_4,5_二氫三 氮環戊并[a】莕-3-羧酸醯亞胺
使MeOH (2毫升）中之7-溴基-2-(4-溴苯基）_6,7_二氫_5H_喹唑 琳-8-酮（1〇〇毫克；0.26毫莫耳）（類似7_溴基_2_(4_曱氧基-苯 基）-6,7-二氫-5H-喳唑啉-8-酮，製自4-溴·苯脒）與6,8_二酮基_5_ 氮-螺[3.5]壬烷-5-羧酸第三丁酯（170毫克；〇36毫莫耳）及醋酸 1 銨（61毫克；〇·79毫莫耳）在室溫下留置過夜。蒸發反應混合 物，溶於TBME中，且以1N NaOH洗滌。將有機相以他28〇4 脫水乾燥，蒸發至乾涸，並經由層析純化（Si〇2 ; TBME/己烧 4.6)，產生標題化合物，為無色結晶。(4⑻μ抱； DMSO-d6) . 12.43 (bs, 1H) ； 8.55 (s, 1H) ； 8.55 (d, 2H) ； 7.77 (d, 2H)； 3-23 (s, 2H) ； 2.98 (m, 4H) ； 2.56 (s, 2H) ； 2.06 (m, 2H) ； 1.86 (m, 2H)； 1-55 (s, 9H). MS (m/z) ES+ ： 537 (MH+). 15.b· 2-(1-第二-丁氧羰基胺基_環丁基甲基）8_[4_(3胺基各甲基 132416 • 61 - 200904818 -丁 -1-炔基）-苯基]_4,5_二氫-1Η_1，7,9·三氮·環戊并丨3】茶各叛酸醯 亞胺
使2-(1-胺基-環丁基甲基）-8-(4-溴苯基）-4,5-二氫-1Η-1,7,9-三 f 氮環戊并0]茬-3-羧酸内醯胺（105毫克；0·19亳莫耳）、1,1-二 甲基-丙-2-炔基胺（98毫克；1.12毫莫耳）、Pd(pph3)2Cl2(28毫 克；0.04毫莫耳）及Cul (7.5毫克；〇.〇4毫莫耳）溶於DMF/NEt3 (3.5毫升/1.5毫升）中，並在100°C下微波8〇分鐘。使反應混合 物蒸發，且經由層析純化（Si〇2 ; TBME/MeOH/NH3濃98:2:0.4)， 在以TBME研製後，產生標題化合物，為無色結晶。旧-觀尺 (400 MHz ’ DMSO-d6) : 12.42 (bs，1H) ; 8.55 (s，1H) ; 8.47 (d，2H); 7.53 (d, 2H), 3.23 (s, 2H) ； 2.98 (m, 4H) ； 2.56 (m, 2H) ； 2.14 (bs, 2H)； I 2.05 (m, 2H) , 1.86 (m, 2H) ； 1.55 (s, 9H) ； 1.49 (s, 6H). MS (m/z) ES+ ： 538 (MH+). 實例16 : 2-(1-胺基-環丁基甲基)各[4 (3_胺基_3甲基_丁基)苯
反應係類似實例7進行。、經由層析純化（&〇2 ; TBM£/Me〇H/ 132416 -62- 200904818 NH3濃95:5:0.5 > 80:20:2)，產生標題化合物，為無色結晶。 1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 12.13 (bs, 1H) ； 8.49 (s, 1H) ； 8.44 (d, 2H) ； 7.67 (bs, 2H) ； 7.58 (s, 1H) ； 7.39 (d, 2H) ； 3.06 (d, 2H) ； 2.97 (m, 2H) ； 2.93 (m, 2H) ； 2.74 (m, 2H) ； 2.16 (m, 2H) ； 2.06 (m, 2H) ； 1.86 (m, 2H) ； 1.76 (m, 2H) ； 1.31 (s, 6H). MS (m/z) ES+ ： 442 (MH+). 實例17 : 2-(1-胺基甲基-環丙基)-8-(4-甲氧基-苯基）-4,5-二氫 -1H-1，7,9-三氮-環戊并[a]萘-3-羧酸内醯胺
使MeOH (3毫升）中之6-漠基-3-氣基-7,8-二氣-6H-異峻林-5-酮（150毫克；0·45毫莫耳）與5-氮-螺P.5]辛烷-6,8-二酮（134毫 克；0.67 毫莫耳）（WO 2005014572, WO 2005013986)、醋酸銨（104 毫克；1.3毫莫耳）於室溫下保持過夜。將已沉澱之產物過 濾，並以MeOH洗滌，產生標題化合物’為帶黃色結晶。 1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 11.51 (bs, 1H) ； 8.49 (s, 1H) ； 8.44 (d, 2H) ； 7.20 (s, 1H) ； 7.08 (d, 2H) ； 3.86 (s, 3H) ； 3.27 (d, 2H) ； 3.00 (dd, 2H) ； 2.89 (dd, 2H) ； 1.40 (dd, 2H) ； 1.02 (dd, 2H). MS (m/z) ES+ ： 373 (MH+). 實例18 : 2-(3-胺基-一氮四園-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4,5-二氫-1H-1，7,9-三氮·環戊并[a]萘-3-羧酸内醯胺鹽睃鹽 132416 -63- 200904818 κ 使2-(3-胺基-1-第二-丁氧羰基一氮四圜_3_基甲基）_8_(4_甲 虱基-苯基）-4,5-二氫-1H-1，7,9-三氮-環戊并[a]茬_3_羧酸内醯胺 (83毫克；0.17毫莫耳）懸浮於Hck(4毫升）中並在室溫下
攪拌3分鐘。蒸發混合物，且於減壓下乾燥，釋出標題化合 物，為無色結晶。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6): 12.56 (bs，1H); 9.70 (bs, 1H) ； 9.00 (bs, 1H) ； 8.50 (s, 1H) ； 8.47 (d, 2H) ； 8.08 (s, 1H)； 7.13 (d, 2H) ； 4.10 (m, 2H) ； 3.97 (m, 2H) ； 3.88 (s, 3H) ； 3.47 (s5 2H)； 2.99 (m, 4H). MS (m/z) ES+ ： 388 (MH+) 起始物質係按下述製成： 18.a · 3-甲氧羰基亞甲基_一氮四園+羧酸第三-丁酯
使3-S同基一氮四圜_丨_羧酸第三_丁酯（1.67克；9 7毫莫耳） 與甲氧羰基·亞甲基-三苯基磷烷（3·42克；〗〇·25毫莫耳）溶於 甲苯（5毫升）中’回流2·5小時’及在室溫下留置過夜。濾出 /儿1物’以ΤΒΜΕ洗滌，並使濾液經由層析純化（τβμε/己烷 2.8〉3·7) ’產生標題化合物’為無色結晶。1H-NMR (400 MHz ; 132416 -64- 200904818 DMSO-d6) ： 5.90 (m, 1H) ； 4.71 (bs, 2H) ； 4.58 (bs, 2H) ； 3.67 (s, 3H)； 1.42 (s，9H). MS (m/z) ES+: 171 (l〇; MH+ 減去第三-丁基）；57 (loo)· l8.b : 3-胺基_3_甲氧羰基甲基-一氮四園-1-緩酸第三_丁酯
將EtOH(20毫升）與液體NH3(11克）中之3-甲氧羰基亞甲基_ 一氮四圜-1-竣酸第三-丁 S旨（1·97克；8_7毫莫耳），在鋼圓筒 中，於80°C下加熱6小時。溶劑之蒸發，釋出標題化合物， 為黃色樹脂。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6): 3.81 (d, 2H) ; 3.65 (s, 2H) ； 3.60 (d, 2H) ； 2.86 (s, 3H) ； 2.07 (bs, 2H) ； 1.43 (s, 9H). MS (m/z) ES+ ： 245 (100, MH+) ； 189 (90). 18.c : 3-乙氧羰基甲基-3-(2-甲氧羰基-乙醯胺基)_一氮四園小 羧酸第三-丁酯
使已溶於CH2C12(100毫升）與三乙胺（3_4毫升；24.5毫莫耳） 中之3-胺基-3-曱氧羰基甲基一氮四圜_ι_叛酸第三_丁酯（2 克，8.2宅莫耳）冷卻至-5 C。在授拌下，慢慢添加氯幾基_ 醋酸乙酯（1.23毫升；9.8毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室 132416 -65- 200904818 溫，攪拌20分鐘，傾倒於2N HCl (15毫升）上，並以TBME萃 取三次。合併有機相，以飽和NaHC03溶液洗滌，以Na2 S04 脫水乾燥，及蒸發至乾涸。層析（Si02 ;己烷/丙酮7:3)產生 標題化合物，為無色結晶。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6): 8.62 (s, 1H) ； 4.08 (q, 2H) ； 3.88 (m, 4H) ； 3.60 (s, 3H) ； 3.21 (s, 2H) ； 3.02 (s, 2H) ； 1.38 (s, 9H) ； 1.18 (t, 3H). MS (m/z) ES+ ： 359 (80 ； MH+)； 303 (100). 18.d : 6,8-二酮基-2,5-二氮螺[3.5】壬烷-2,7-二羧酸2-第三-丁酯7-
使鈉（84毫克；3.6毫莫耳）溶於MeOH (3毫升）中，並與3-甲氧基-羰基甲基-3-(2-甲氧羰基-乙醯胺基）-一氮四圜-1-羧酸 ί 第三-丁酯（1.3克；3·6毫莫耳）在曱苯（15毫升）中合併。使混 合物回流90分鐘，冷卻至室溫，傾倒在ΤΒΜΕ上，且以水萃 取三次。將水相與2Ν HC1 (1.85毫升）合併，及蒸發至乾涸， 釋出標題化合物，為粉紅色泡洙物。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) ： 8.75 (s, 1H) ； 3.82 (m, 4H) ； 7.71 (s, 3H) ； 3.59 (s, 1H)； 2.84 (bs, 2H) ； 1.39 (s, 9H). MS (m/z) ES+ ： 313 (100, MH+) ； 257 (50). 18.e : 6,8-二酮基-2,5-二氮螺[3.5]壬烷-2-羧酸第三-丁酯 132416 -66- 200904818
使6,8-二酮基-2,5-二氮-螺[3.5]壬烷-2,7-二羧酸2-第三-丁酯7-甲醋（1.1克；3.5毫莫耳）在乙腈/水毫升/2毫升）中回流5〇 分鐘，並蒸發至乾涸。將殘留物以CH2C12研製，釋出標題 化合物，為無色結晶。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6):酮基-烯醇互變異構現象· 1〇.7〇 (s，1H) ; 8.75 (s，0·5Η) ; 7.55 (s, 0.5H); 4.85 (s, 1H) , 3.94 (bd, 2H) ； 3.86 (bd, 2H) ； 3.78 (bs (2H) ； 1.40 (s, 9H). MS (m/z) ES+ ： 255 (25 ； MH+) ； 199 (100). 18.f: 2-(3-胺基-1-第三-丁氧羰基一氮四圜-3-基甲基)_8-(4-甲氧 基-苯基)_4,5_二氫-1H-1，7,9·三氮·環戊并卜】莕·3_羧酸内醯胺 〇
Υ° \ 〇Κ 使7-漢’基-2-(4-甲氧基-本基）-6,7-二氫-511-0奎唾琳-8-酮（1〇〇毫 克；0.3毫莫耳）、6,8-二酮基-2,5-二氮-螺卩.5]壬烷_2-羧酸第三 -丁酯（100 :¾克，0.39毫莫耳）及醋酸錢（69毫克；〇 9毫莫耳） 溶於MeOH(2毫升）中’並在室溫下攪拌過夜。過濾沉澱物， 以TBME/MeOH洗務，且釋出標題化合物，為無色結晶。 132416 -67- 200904818 1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 12.21 (bs, 1H) ； 8.47 (s, 1H) ； 8.43 (d, 2H) ； 7.87 (s, 1H) ； 7.06 (d, 2H) ； 3.89 (bs, 4H) ； 3.86 (s, 3H) ； 3.20 (s, 2H)； 2.98 (m, 2H)； 2.91 (m, 2H)； 1.41 (s, 9H). MS (m/z) ES+： 488 (MH+) 實例19 : 2-(1-胺基-環丁基甲基)各(3_氟苯基)_4,5_二氫 工·氮-環戍并[a]茶-3-叛酸内酿胺
使漠基_2_(3-氣苯基）·6,7·二氫_5H-P套!7坐n林各酮（HQ毫克； 0.34毫莫耳）（類似上述之7_溴基_2_(4_甲氧基-苯基）6,7_二氫 -5H-喹唑啉-8-酮，製自3_氟基苯甲脒）與5_氮·螺[3 5]壬烷_M_ 二酮（68毫克；0.44毫莫耳）（類似上述之6,8_二酮基_2,5_二氮_ 螺[3_5]壬烷-2-羧酸第二-丁酯獲得）及醋酸録（8〇毫克；1〇3毫 莫耳）懸浮於MeOH (3毫升）中，並在室溫下攪拌過夜。將混 (合物加熱至50 C，歷經30分鐘，且獲得透明溶液。在冷卻 至i〇°c時’標題化合物係沉殿，為無色結晶。讯腿（4〇〇 MHz ； DMSO-d6) ： 12.18 (bs, 1H) ； 8.52 (s, 1H) ； 8.32 (m, 1H) ； 8.28 (m, 1H) ； 7.58 (m, 1H) ； 7.57 (s, 1H) ； 7.36 (dt, 1H) ； 3.06 (s, 2H) ； 2.98 (m,
二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉·3_羧酸内醯胺 132416 -68- 200904818
類似實例23，使2-(3-胺基-環氧丙烷-3-基甲基）-8-氯基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺與4-甲氧苯基二 羥基硼烷偶合。經由層析純化（Si〇2 ; O^az/MeOH/NHs濃 95:5:0.5)，產生標題化合物，為灰白色結晶。1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 12.06 (s, 1H) ； 8.35 (s, 1H) ； 8.01 (d, 2H) ； 7.97 (s, 1H)； 7.93 (s, 1H)； 7.08 (d, 2H)； 4.60 (d, 2H)； 4.49 (d, 2H)； 3.84 (s, 3H)； 2.89 (m, 4H) ； 0.85 (m, 2H). MS (m/z) ES+ ： 388 (MH+) 起始物質可按下述製備： 2〇.a : (3_胺基-環氧丙烷-3-基）-醋酸甲酯
將EtOH (20毫升）與液體NH3(11克）中之亞環氧丙烷-3-基· 醋酸甲酯（Angewandte Chemie，國際版（2006), 45(46)，7736-7739)、 酯（1·5克；11.72毫莫耳），在鋼圓筒中，於80°C下加熱5小時。 溶劑之蒸發，釋出標題化合物，為黃色樹脂。1H-NMR (400 MHz； DMSO-d6)： 4.42 (d, 2H)； 4.34 (d, 2H)； 3.61 (s, 3H)； 2.77 (s, 2H)； 2.33 (bs, 2H). MS (m/z) ES+ ： 145 (MH+ ； 15) ； 96 (100). 20.b : N-(3-甲氧羰基甲基-環氧丙烷-3-基）-丙醯胺酸乙酯 132416 -69- 200904818
__ -Λα 〇\ 使已溶於CH2C12(5毫升）與三乙胺（〇22毫升；j 6毫莫耳） 中之（3-胺基-環氧丙烷-3-基）-醋酸甲酯（95毫克；〇·655毫莫耳） 冷卻至-5°C。在攪拌下，慢慢添加氣羰基_醋酸乙酯（〇1毫升； 〇_79毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，授拌2〇分鐘，傾 倒於飽和NaHC〇3溶液上，並以CH2%萃取三次。合併有機 相，以NadO4脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。層析问〇2 ; 己烷/丙酮4:1)產生標題化合物，為黃色樹脂。1H_NMR (4〇〇 MHz ； DMSO-d6) ： 8.93 (s, 1H) ； 4.54 (dd, 4H) ； 4.09 (q, 2H) ； 3.60 (s, 3H), 3.23 (s, 2H) , 3.10 (s, 2H) ； 1.19 (t, 3H). MS (m/z) ES+ ： 260 (MH+) 20.c . 6,8-二酮基-2-氧-5-氮-螺[3.5]壬烷-7-羧酸甲酯與6·氣基甲 基_6_經甲基-2,4_二嗣基-六氫p比咬·3_叛睃甲醋
ci 产人X，——- 〇
-〇 i. cr 使鈉（93毫克；4.05毫莫耳）溶於MeOH (5毫升）中，並與N_(3-甲氧幾·基甲基-環氧丙烧-3-基）-丙醢胺酸乙§旨（1.05克；4.05毫 莫耳）在甲苯（15毫升）中合併。使混合物回流45分鐘，冷卻 至室溫’傾倒於TBME上，且以水萃取三次。以2N HC1 (2.2 毫升）使水相酸化，並蒸發至乾涸’釋出標題化合物，為橘 色泡沫物。將混合物使用於下述步驟中。 20.d : 2_氧-5-氮-螺μ·5]壬烷-6,8-二酮與6-氱基曱基_6_羥甲基 132416 -70- 200904818 +
六氫峨咬-2,4-二網
L〇 +
使6,8-二酮基-2_氧_5_氮-螺[3.5]壬燒錢酸甲醋與6氯基甲 基-6-經甲基-2,4-二酉同基-六氫峨咬_3_錢甲峰9克）在乙腊/ 水（1_35毫升AU5毫升）中回流6G分鐘。&發反應混合物，並 將所形成之殘留物以醋酸乙酯洗滌數次。 ,相蒸發，且釋出標的化合物，為橘色樹脂，== 步驟中，無需進一步純化。 2〇.e: 2-(3_胺基環氧丙烷·3_基甲基)各氣基_4,5二氫_ih峨咯并 [2,3-η異如林-3-叛酸内酿胺（與2_氣基冬氣基甲基冬經甲基
—〇
CI 使上述之2-氧-5-氮-螺[3_5]壬烷-6,8-二酮與6-氯基甲基-6-羥 甲基-六氫吡啶-2,4-二酮（150毫克；0.97毫莫耳）與6-溴基-3-氣 基-7,8-二氫-6Η-異喹啉-5·酮（126毫克；0.49毫莫耳）溶於MeOH (4宅升）中’添加醋酸銨（H2毫克；1.45毫莫耳），並將淡褐 色;谷液在室溫下授拌過夜。使反應混合物蒸發，且經由層 析純化（Si02 ; TBME/MeOH 97:3 > TBME/MeOH/NH3 濃 95:5:1)，產 生2-(3-胺基-環氧丙烧_3_基甲基）各氣基_4,5_二氫-1H-吡咯并 132416 71 - 200904818 [2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例20) : 1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) ： 12.1 (s, 1H) ； 8.15 (s, 1H) ； 7.40 (s, 1H) ； 6.93 (s, 1H)； 4.60 (d, 2H) ； 4.96 (d, 2H) ； 4.35 (d, 1H) ； 4.29 (d, 1H) ； 2.88 (m, 4H). MS (m/z) ES- : 314 (MH-)，與副產物2-氣基-9-氣基曱基-9-羥曱基 -5,6,8,9，10，11-六氫-3,8，11-三氮-苯并[a]苐-7-酮：1H-NMR (400 MHz； DMSO-d6)： 1.99 (s, 1H)； 8.13 (s, 1H)； 7.40 (s, 1H)； 6.87 (s, 1H)； 5.24 (t, 1H) ； 3.72 (dd, 2H) ； 3.51 (m, 1H) ； 3.45 (m, 1H) ； 3.00 (s, 2H)； 2.86 (m, 4H). MS (m/z) ES+ · 352 (MH+) 實例21 : 2-(3-胺基-環氧丙烷-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4,5-二氫-1H-1,7,9-三氮·環戊并[a】荅-3-羧酸内醢胺（與9-氣基甲基 _9_羥甲基_2_(4-甲氧基_苯基）-5,6,8,9，10，11-六氫-1，3,8，11-四氮-苯 并[a]薙-7-酮）
使2-氧-5-氮-螺[3.5]壬烧-6,8-二酉同與6-氯基曱基-6-經甲基-六 氫吡啶-2,4-二酮（50毫克；0.322毫莫耳）與7-溴基-2-(4-曱氧基-苯基）_6,7-二氫-5H-喳唑啉-8·酮（72毫克；0.21毫莫耳）及醋酸銨 (132毫克；1.72毫莫耳）懸浮於MeOH (2毫升）中，並在室溫下 攪拌過夜。使反應混合物經由層析純化（Si02 ; CH2Cl2/MeOH/ NH3 濃 97:3:0.3 ’ 接著為 TBME/MeOH/NH3 濃 97:3:0.6)，產生標題 132416 -72- 200904818 化合物與副產物，為灰白色結晶：2-(3-胺基-環氧丙烷-3-基 甲基）-8-(4-甲氧基-苯基）_4,5_二氫-1H-1，7,9-三氮-環戊并[a]莕-3-羧酸内醯胺（實例21)與9-氯基甲基-9-羥甲基-2-(4-甲氧基-苯 基）-5,6,8,9，10,11-六氫-1，3,8,11-四氮-苯并阗第-7-酮（副產物）。 實例 21: 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 12.23 (bs, 1H); 8.46 (s, 1H); 8.44 (d, 2H) ； 8.05 (s, 1H) ； 7.09 (d, 2H) ； 4.60 (d, 2H) ； 4.47 (d, 2H)； 3.86 (s, 3H) ； 3.31 (bs, 2H) ； 2.95 (m, 4H). MS (m/z) ES+ ： 389 (MH+) 副產物：1H-NMR (400 MHZ; DMSO-d6): 12.11 (bs, 1H); 8.46 (s, 1H); 8.43 (d, 2H) ； 7.08 (d, 2H) ； 6.88 (s, 1H) ； 5.22 (t, 1H) ； 3.86 (s, 3H)； 3.74 (dd, 2H)； 3.46 (m, 2H)； 3.10-2.85 (m, 6H). MS (m/z) ES+： 425 (MH+) 實例22 : 2-(3-胺基·環氧丙烷-3-基曱基)-8-(3-氟苯基)-4,5-二氫 -1H-1,7,9-三氮-環戊并[a]莕-3-羧酸内醯胺（與9-氣基甲基-2-(3-氣苯基）-9-經甲基_5,6,8,9，l〇，ll-六敦_ι，3,8，ιι_四氮_苯并【3】苐·7_ 酮）
化合物係類似實例21製成。經由層析純化（&〇2 ; ch2 Cl2/
MeOH 97.5:2.5) ’釋出標題化合物2-(3-胺基-環氧丙烷_3_基甲 基）-8-(3-氟苯基）-4,5-二氫-1H-1，7,9-三氮-環戊并[a]莕_3-羧酸内 醯胺（實例23)與9-氯基曱基-2-(3-氟苯基）_9_經甲基 -5,6,8,9，10，11-六氫-1，3,8，11-四氮-苯并[a]苐_7_酮（副產物），為無 132416 -73- 200904818 色結晶。 實例 22: 1H-NMR (400 MHz; DMSO_d6): 12.30 (bs, 1H); 8.54 (s, 1H); 8.32 (d, 1H) ； 8.27 (d, 1H) ； 8.07 (bs, 1H) ； 7.60 (dd, 1H) ； 7.36 (dt, 1H)； 4.62 (d, 2H) ； 4.48 (d, 2H) ； 3.36 (s, 2H) ； 2.99 (m, 4H). MS (m/z) ES+ ： 377 (MH+) 副產物：1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 12.21 (s, 1H); 8.54 (s, 1H); 8.32 (d, 1H) ； 8.27 (d, 1H) ； 7.58 (dd, 1H) ； 7.37 (dt, 1H) ； 6.92 (s, 1H)； 5.27 (t, 1H) ； 3.75 (dd, 2H) ； 3.53 (m, 1H) ； 3.47 (m, 1H) ； 3.07 (d, 2H)； 2.99 (bd, 2H) ； 2.96 (bd, 2H) ； MS (m/z) ES+ ： 413 (MH+) 實例23 : 2-(3-胺基-一氮四園-3·基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺鹽酸鹽
使2-(3-胺基-1-第三-丁氧羰基-一氮四圜-3-基甲基）-8-(4-甲 氧基-苯基）-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（26 毫克；0.05毫莫耳）溶於HC1濃（2毫升）中，並在室溫下留置1 分鐘，此時產物係以無色結晶沉澱。使混合物蒸發，於減 壓下乾燥，釋出標題化合物，為HC1-鹽。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) ： 13.22 (bs, 1H) ； 9.80 (bs, 1H) ； 9.01 (bs, 1H) ； 8.44 (s, 1H)； 8.17 (s, 1H) ； 8.04 (d, 2H) ； 7.26 (d, 2H) ； 4.10 (m, 2H) ； 3.96 (m, 2H)； 3.90 (s, 3H) ； 3.55 (s, 2H) ； 3.03 (s, 4H). MS (m/z) ES+ ： 387 (MH+) 132416 -74- 200904818 起始物質係按下述製成： 23.a : 2-(3_胺基-1-第三-丁氧羰基―氮 二氫·1Η-吡咯并[2,3-fJ異喳啉_3_羧酸内 四園_3_基曱基）各氣-4,5- 0
0
將已溶於制H (3·5毫升）中之㈣基·3·氯基·7,8•二氳.異 ‘林_5-_ (綱ί克；U5亳莫耳）與你二_基办二氮· 5] 壬烷-2-㈣第三-丁醋(324毫克；127毫莫耳)及醋酸銨— 毫克；3.47毫莫耳）加熱至贼過夜。將黑綠色溶液以cH2ci2 稀釋’過濾，蒸發至乾酒’ I經由層析純化(Si〇2 ;丙酮/ 己烧2··8 > 4:6)，釋出標題化合物，為淡褐色結曰曰曰。m_NMR _ MHz ； DMSO-d6) ： 12.07 (s, 1H) ； 8.13 (s, 1H) ； 7.84 (s, 1H) ； 7.45 (s, 1H) ; 3.86 (bs，4H) ; 3.18 (s, 2H) ; 2.88 (m，2H) ; 2.84 (m, 2H) ; 1.40 (s, 9H). MS (m/z) ES+ : 415 (MH+) 23.b: 2-(3-胺基-1-第三-丁氧羰基-一氮四圜_3_基曱基）_8-(4_甲氧 基-苯基）-4,5_二氫-1H-吡洛并[2,3-f]異？奎淋各叛酸内醯胺
132416 -75- 200904818 反應係類似實例12.i進行。經由層析純化（Si02 ;丙酮/己 烷3:7 > 6:4)，且自MeOH再結晶，釋出標題化合物，為淡褐 色結晶。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 12.03 (s，1H); 8.36 (s, 1H); 8.00 (d, 2H) ； 7.94 (s, 1H) ； 7.80 (s, 1H) ； 7.10 (d, 2H) ； 3.88 (bs, 4H)； 3.85 (s, 3H) ； 3.20 (s, 2H) ； 2.91 (m, 2H) ； 2.86 (m, 2H) ； 1.41 (s, 9H). MS (m/z) ES+ ： 487 (MH+) 下列化合物為可用於製造其他式I化合物之中間物，且個 別藉由如上文所示之圖式2、3或6或圖式4中所述之反應， 用以引進部份基團R : 中間物A : 1,1-二曱基-3-[4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯基]丙-2-炔基胺
使4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧棚伍圜-2-基）溪苯（】.0呢已11〇1]161:· Chem. 2006, 691 (26)，5725) (200 毫克；0.71 毫莫耳）、1,1-二甲基-丙-2-炔基胺（350 毫克；4.25 毫莫耳）、Pd(PPh3)2Cl2(99 毫克；0.14 毫莫耳）及Cul (27毫克；0.14毫莫耳）溶於DMF/NEt3 (3.5毫升 /1.5毫升）中，並在100°C下微波20分鐘。使反應混合物蒸發， 且經由層析純化（Si02 ; TBME/MeOH/M/NH3濃95:5:0.8)，產生標 題化合物，為帶黃色結晶。H-NMR (400Hz ; DMSO-d6) : 7.64 (d， 2H) ； 7.38 (d, 2H) ； 2.08 (bs, 2H) ； 1.39 (s, 6H) ； 1.31 (s, 12H). MS (m/z) ES+ ： 285 (MH+). 132416 -76- 200904818 中間物B :反式-2-苯基乙烯基二羥基硼烷（Sigma-Aldrich,順序 編號 473790) 中間物C: 1,4-苯并二氧陸圜-6-二羥基硼烷（Sigma-Aldrich，順序 編號 635995) 中間物D : 5-曱氧基p比唆二經基棚烧品吶可酯（Sigma-Aldrich， 順序編號676624) 中間物E : 2-甲氧基-5-I1比σ定二經基棚烧（Sigma-Aldrich,順序編 號 637610) 中間物F : 4-曱氧苯基二羥基硼烷（Sigma-Aldrich,順序編號 417599) 中間物0:4-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯氧 基]-乙基]•嗎福 p林（TimTec Overseas Stock, Newark, DE，19711, USA, 順序編號OVS20111867) 中間物Η : 4-(4-嗎福啉基曱基）-苯基二羥基硼烷品吶可酯 (Sigma-Aldrich,順序編號 68〇230) 中間物I: 2-(4-溴基曱基-苯基）-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜 (ABCR 產物，Karlsruhe, D-76187, Germany，順序編號 AB150276) 中間物J : 1·甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2_基）· 苄基]-六氫〃比？井
將DMF (4毫升）中之2-(4-溴基曱基-苯基）-4,4,5,5-四曱基 -[1，3,2]二氧硼伍圜（300毫克；1.01毫莫耳）、N-甲基六氫吡畊 132416 77· 200904818 (132毫克；l.32毫莫耳）及K2C〇3(l68毫克；L22毫莫耳）加熱 至8〇°C，歷經45分鐘。將反應混合物以MeOH稀釋，過濾， 並經由層析純化（Si〇2 ; CH2Cl2/MeOH/NH3滚95:5:0.5)，產生標 題化合物’為黃色樹脂。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6): 7.63 (d, 2H) ； 7.33 (d, 2H) ； 3.47 (s, 1H) ； 2.34 (bs, 8H) ； 2.16 (s, 3H) ； 1.30 (s, 12H). MS (m/z) ES+ ： 317 (MH+). 中間物K : l_[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2】二氧硼伍園-2-基）-苄基]_ 六氫峨咬
-[1，3,2]一氧蝴伍圜（25〇毫克；〇_84毫莫耳）、六氫p比咬（94毫克； 1.1毫莫耳）及K：2C〇3(140毫克；1_〇1毫莫耳）加熱至8〇°C，歷 經45分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，以TBME稀釋，過濾， 及洛發至乾涸’釋出標題化合物，為橘色結晶。1H_NMR (4〇〇 MHz ； DMSO-d6) ： 7.63 (d, 2H) ； 7.33 (d, 2H) ； 3.44 (s, 2H) ； 2.31 (bs, 4H) ； 1.50 (m, 4H) ； 1.39 (m, 2H) ； 1.30 (s, 12H). MS (m/z) ES+ ： 302 (MH+). 將DMF (4毫升）中之2_(4_溴基曱基-苯基）_4,4,5,5_四曱基 / i 中間物L· : 2_甲基_4_[4-(4,4,5,5_四甲基w，3，】】二氧硼伍圜_2基）_ 苯基]-丁 -3-炔-2-醇
OH
Br
OH 132416 -78 - 200904818 將DMF (140毫升）與三乙胺（6〇毫升）中之2_曱基_丁 _3_炔·2_ 醇(24毫升；247毫莫耳）、2-(4-溴苯基）-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二 氧硼伍園（8.7 克；30.85 毫莫耳）（J. Organomet. Chem. 2006, 691(26)， 5725)、Pd(PPh3)2Cl2(4.33 克；6.17 莫耳）、Cul (1_17 克；6.17 毫 莫耳）加熱至110°C，歷經20分鐘。使反應混合物蒸發至乾 涸，並使殘留物溶於己烷/丙酮（85:15)中，過濾，且將濾液 經由層析純化（Si〇2 ;己烷/丙酮85:15)，釋出標的化合物， 為淡褐色結晶。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 7.65 (d，2H) ; 7.40 (d, 2H) ； 5.51 (s, 1H) ； 1.48 (s, 6H) ； 1.31 (s, 12H). MS (m/z) ES+ ： 269 (100). 中間物M (圖式4) : 4-曱氧基苯曱脒（Sigma-Aldrich,順序編號 64785) 中間物N (圖式4) : 4-三氟曱氧基-苯甲脒（Tyger Scientific產物， Ewing，NJ 08638, USA,順序編號 T32010) 中間物0(圖式4): 4-乙氧基苯甲脒（Tyger Scientific產物，Ewing, NJ 08638, USA,順序編號 E33005) 中間物P (圖式4) : 4-((E)-苯乙烯基）-苯曱脒（J. Chem. Coc· 1942, 103) 中間物Q (圖式4) : 4-漠基苯甲脒苯甲脒（Tyger Scientific產物， Ewing，NJ 08638, USA，順序編號 B64081) 中間物R : 2,4-二氣苯基二經基棚烧（Sigma-Aldrich,順序編號 465070) 中間物S : 4_氟苯基二羥基硼烷（Sigma-Aldrich，順序編號47330) 中間物T : 2-敗笨基二經基棚烧（Sigma-Aldrich,順序編號 132416 -79- 200904818 445223) 中間物U : 3-氟苯基二羥基硼烷（Sigma-Aldrich,順序編號 441643) 於本文中使用之LC-MS方法 LC-MS 方法 1 :
Waters Acquity UPLC 方法 質譜儀：Waters，ZQ2000 型 管柱：Acquity管柱1.0x50毫米HSS T3 1.8微米 溶劑A :水+ 3 mM醋酸銨+ 0.05%甲酸 溶劑B :乙腈+ 0.04%甲酸 梯度液：線性，從A/B 98:2至A/B 2:98，在5分鐘内 LC-MS 方法 2 :
Waters Acquity UPLC 方法 質譜儀：Waters，ZQ2000 型 管柱：Acquity管柱2.1x50毫米HSS T3 1.8微米 溶劑A :水+ 3 mM醋酸銨+ 0.05%甲酸 溶劑B :乙腈+ 0.04%曱酸 梯度液：線性，從A/B 98:2至A/B 2:98，在5分鐘内 LC-MS 方法 3 :
Waters Acquity UPLC 方法 質譜儀：Waters，SQD型 管柱：Acquity管柱2.1x50毫米HSS T3 1.8微米 溶劑A :水+ 3 mM醋酸銨+ 0.05%曱酸 溶劑B :乙腈+ 0.04%曱酸 132416 -80- 200904818 梯度液：線性，從A/B 98:2至A/B 2:98，在5分鐘内 LC-MS 方法 4 :
Waters Acquity CapLC-LTQ 方法 質譜儀：ThermoFinnigan,線性離子拼型，ESI, APCI 管柱：Acquity管柱2.1x50毫米HSS T3 1.8微米 溶劑A ··水+ 3 mM醋酸銨+ 0.05%甲酸 溶劑B :乙腈+ 0.04%曱酸 梯度液：線性，從A/B 98:2至A/B 2:98，在5分鐘内 ί LC-MS 方法 5 :
Agilent 1100 Bin 質譜儀：ZQ 2000 管柱：Waters XBridge 3x30 毫米 2·5 微米 C18 溶劑A :水/乙腈（5%) + 0.2%甲酸 溶劑B :乙腈+ 0.2%曱酸 梯度液：線性，從A/B 9:1至A/B 5:95，在2.4分鐘内 LC-MS 方法 6 : ί
Agilent 1100 Bin 質譜儀：ZQ 2000 管柱：Waters XBridge 3x30 毫米 2.5 微米 C18 溶劑A :水/乙腈（5%) + 0.2%甲酸 溶劑B :乙腈+ 0.2%曱酸 梯度液：線性，從A/B 99:1至A/B 5:95，在2.9分鐘内 LC-MS 方法 7 :
Agilent 1100 Bin 132416 -81 - 200904818 質譜儀：ZQ 2000 管柱：Waters XBridge 3x30 毫米 2.5 微米 C18 溶劑A :水/乙腈（5%) + 0.5-1.0%甲酸 溶劑B :乙腈+ 0·5-1·0°/。甲酸 梯度液：線性，從Α/Β 90:10至Α/Β 5:95，在1.7分鐘内，以 Α/Β 5:95進一步溶離，至高2.40分鐘 LC-MS 方法 8 :
Agilent 1100 Bin 質譜儀：ZQ 2000 管柱：Waters XTerra 3x30 毫米 2.5 微米 C18 溶劑A :水/乙腈（5%) + 0.2%甲酸 溶劑B :乙腈+ 0.2%甲酸 梯度液：線性，從A/B 90:10至A/B 5:95，在1.5分鐘内，以 A/B 5:95進一步溶離，至高2.50分鐘 於本文中使用之市售試劑 胺基-環丁烧醋酸（MicroChemistry結構單位，15051) (1-胺基-環丙基）-醋酸甲自旨（Chemstep產物清單，13926) 2- 胺基吡啶-5-二羥基硼烷品吶可酯（ABCR產物清單， AB173 868) 苯并呋喃-2-二羥基硼烷（Aldrich，499943) 1，4_苯并二氧陸圜·6_二羥基硼烷（Aldrich, 635995) 雙-(三苯基膦）_二氯化鈀; pd(pph3 )2 α2 (Fluka, 15253) 雙（品吶可基）二硼（Frontier Scientiflc 目錄，D6878) 3- 溴基-5-(4-氟苯基）毗啶（Small M〇lecules產物清單，12_1489) 132416 -82- 200904818 4-溴基苯并醯亞胺醯胺，HC1 (c〇mbi_B1〇cks目錄，HC_6369) 溴基甲基環丙烷（Fluka，17163) 3-氯苯基二羥基硼烷（Aldrich, 417521) 4_氰基苯基二羥基硼烷（Aldrich，521418) 3-氰基苯基二羥基硼烷（Aidrich, 513016) 3- 氰基-4-氟苯基二羥基硼烷（ABCr, AB173953) 2_氰基吡啶-5-二羥基硼烷（SYNCHEM OHG產物清單，unll9) (5-氰基吡啶_3_基）二羥基硼烷（Anichem，P20027) 3.5- 二溴基吡啶（ABcr產物清單，AB115322) 3.3- 二氟一氮四圜鹽酸鹽（ABCr，AB174329) 2,6_二氟吡啶·3_二羥基硼烷(syncheM OHG產物清單，un085) 2.3- 二氫-苯并[ι，4]二氧陸圜烯_6_二羥基硼烷(Aldrich, 635995) 3’4-二曱氧基苯基二羥基硼烷（Aldrich, 48〇118) 3.5- 二曱氧基苯基二羥基硼烷（c〇mbi_B1〇cks目錄，BB_2622) —甲胺基叶匕咬-5-二經基硼烧（Frontier Scientific，D9115) 重氮基-2-酮基-丙基）-膦酸二曱醋（paragOS，40364，Bestmann-Ohira試劑） 4- 乙氧基-3-氟苯基-二羥基硼烷(ABCR, AB150605) 4_乙氧苯基-二羥基硼烷（ABCR，AB175405) 6-乙氧基吡啶_3-二羥基硼烷（ABCR，AB173〇53) 2- 氟苯胺（Fluka，46470) 3_氟基_4_甲氧苯基二羥基硼烷（Aldrich，564〇36) 3- 鼠基-2-甲氧基ρ比咬-5-二經基硼烧（Asymchem產物清單， 110641) 132416 -83- 200904818 2-氟基-3-甲基吡啶-5-二羥基硼烷（Boron Molecular，BM616) 2- 氣基-6-甲基ρ比咬-3-三氟棚酸釺鹽（Frontier Scientific, FI0077) 3- 氟基-4-(N-嗎福啉基甲基）苯基二羥基硼烷品吶可酯 (Boron Molecular, BM632) 2- 氟苯基二羥基硼烷（Maybridge結構單位，AC 35934) 3- 氟苯基二羥基硼烷（Sigma-Aldrich，順序編號441643) 2-氟基吡啶-3-二羥基硼烷（ABCR，AB175551) 2-氟基吡啶_4_二羥基硼烷（SYNCHEM OHG產物清單，unlOO) 2- 氟基吡啶-5-二羥基硼烷（ABCR, AB181129) 3- 氟基p比°定-5-二經基姻烧品啊可醋（Frontier Scientific, F2018) 3-曱醯基-4-曱氧苯基-二羥基硼烷（ABCR, AB150374) 3- 經基一氮四圜鹽酸鹽（Atlantic Scitech Group, 880012) 4- 羥基-3-曱氧苯基二羥基硼烷品吶可酯（Aldrich, 518786) 6-(羥曱基）吡啶-3-二羥基硼烷（Combi-Blocks, BB-3541) 2- 異丙氧基-5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）吡啶 (ABCR, AB173057) 在己烷中之鋰六曱基二矽氮烷1M (Fluka, 62445) 3- 甲氧基-苯甲脒HC1 (Tyger Scientific產物清單，M33012) 4- 曱氧苯基二羥基硼烷（ABCR產物清單，AB169111) 5- 曱氧基-3-吡啶二羥基硼烷品吶可酯（Aldrich, 676624) 2-甲氧基-5-吡啶二羥基硼烷（Aldrich, 637610) 5-甲氧基-3-吡啶二羥基硼烷品吶可酯（Aldrich, 676624) 4-曱基-7-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）-3,4-二氫 -2H-1，4-苯并 p号 p井（Maybridge 結構單位，CC 13539) 132416 -84- 200904818 6-甲基吡啶-3-二羥基硼烷（SYNCHEM OHG, unll9) 5- 甲基吡啶-3-二羥基硼烷（ABCR產物清單，AB175595)
4-(2-嗎福n林-4-基乙氧基）苯甲腈（Maybridge結構單位，CC 42116) 6- 嗎福啉基吡啶_3_二羥基硼烷品吶可酯（ABCR，ΑΒ1727〇1) 3- 嗎福p林基苯基二經基蝴烧品π内可g旨（Frontier Scientific目 錄，Ml882) 4- 嗎福u林基苯基二經基硼烧（Maybridge結構單位，CC 17412) f 2-(六氫ρ比唆-1-基）p比σ定_5_二經基硼烧品p内可醋（frontier
Scientific 目錄，P1758) 峨啶-3-二羥基硼烷（ABCR，AB152416) 巧匕。定-3-缓甲脒鹽酸鹽（Maybridge結構單位，MO 07766) p比D定-4-基二經基棚院（Maybridge結構單位，CC 04212) 5- 嘧啶基二羥基硼烷（Maybridge結構單位，CC 07412) 4-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯氧基]-乙 基}-嗎福卩林（Focus Synthesis 產物，FS000534) ^ , 2-(四氫哌喃-4-基氧基）-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基风啶（Maybridge結構單位，CC 58339)關於實例96 2-三II曱基比α定-5-二經基棚烧（Focus Synthesis產物清單， FS000599) 2-(三氟甲基）苯基二經基硼烧（Frontier Scientific目錄，T6300) 132416 -85- 200904818 結構單位 實例1d <J 實例31a ^ aXXX^0 實例2〇e L〇 XQ^。 cia^Q^° H-4 NH H V 實例52c 實例50e _J 實例36a 1~1 實例23a *—N V aX^t 賁例25a *—N Y° V 實例180e N 於 c,^X<〇 K~Oh 實例 179d <JL> CIXX^。 N—(/ NH / 實例 132a ^γ-0 V c1aXX^ N-^/ NH 實例 156a N 於 ciJ^5h 實例 178b 、。1^不 實例14c χςχ. 0 實例257c XQ^。 Nh-^H 實例257d ^ N-</ NH 實例261a -86- 132416 200904818
132416 87- 200904818 Λη 實例298c λνη 〇V W02005013986 W02005014572 Λνη 實例20d ? 〇'B^° ό 中間物A II 乂 nh2 〇V〇 .〇 中間物J 〇-Β^° Ο 申間物κ Λ\ 〇、B，0 ό II 乂 OH 中間物L V α〇— F 實例95b 實例79a §F 實例135b 實例 136a F °〇u濟& 實例48 〇 實例246a ?^y H0^_XrB'° 賁例248b 88- 132416 200904818 實例24 : 2-(3-胺基-一氮四困_3·基甲基）_8_(3_氟苯基)_4,5_二氫 -1H-P比洛并[2,3-fJ異峻琳-3-缓酸内酿胺鹽酸鹽
〇
K 使2-(3-胺基-1-第三-丁氧羰基一氮四圜_3_基甲基）_8_(3_氟 f
笨基）-4,5-二氫-1Η·ρ比洛并[2,3-f]異峻蛛-3-叛酸内醯胺（26.5毫 克；0.056毫莫耳）溶於HC1濃（1毫升）中，並在室溫下保持2 分鐘。蒸乾，且自MeOH/TBME再結晶，產生標題化合物， 為黃色結晶（26 毫克；100%)。ih-NMR (4〇〇 MHz ; DMSO-d6): 13.10 (bs, 1H)； 9.81 (bs, 1H) ； 9.00 (bs, 1H) ； 8.53 (s, 1H) ； 8.47 (s, 1H)； 8.14 (s, 1H) ； 7.95 (d, 2H) ； 7.73 (m, 1H) ； 7.51 (bt, 1H) ； 4.10 (m, 2H)； 3.96 (m, 2H) ； 3.56 (s, 2H) ； 3.03 (bs, 4H). MS (m/z) ES+ ： 375 (MH+). 滯留時間：1.46分鐘（LC-MS方法2) 起始物質係按下述製成： 24.a: 2-(3-胺基-1-第三-丁氧羰基·一氮四困_3_基甲基氟苯 基）-4,5-二氫-1H-P比略并[2,3-fJ異p奎琳-3-缓酸内醢胺
類似實例1 ’使2-(3-胺基-1-第三-丁氧羰基一氮四圜_3_基 132416 -89- 200904818 甲基）-8-氯-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,34異喹啉_3_羧酸内醯胺（實 例23_a) (58毫克，0.14毫莫耳）與3_氟基苯并二羥基硼烷（39毫 克，0.28毫莫耳）偶合。經由層析純化（si〇2 ; TBME/Me〇H/NH3 濃100:0:0至98:2:0.2) ’接著自EtOAc再結晶，產生標題化合物， 為無色結晶（28 毫克；43%)。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 12.04 (s, 1H) ； 8.43 (s, 1H) ； 8.06 (s, 1H) ； 7.92 (d, 1H) ； 7.85 (bs, 1H) ； 7.82 (s, 1H) ； 7.58 (bs, 1H) ； 7.30 (bt, 1H) ； 3.88 (bs, 4H) ； 3.22 (s, 2H) ； 2.93 (m, 4H) ； 1.41 (s, 9H). MS (m/z) ES+ ： 475 (MH+). 實例25 : 2-(3-胺基-一氮四困_3_基甲基)·8_(3_氟苯基)_4，s•二氫_ 咬喃并[2,3-f]異p奎琳-3-叛酸内醯胺二鹽酸鹽
使2-(3-胺基-1-第三-丁氧羰基一氮四圜_3_基曱基）_8_(3_氟 本基）_4,5-一氫-咬喃并[2,3-f]異峻林-3-竣酸内酸胺（4〇毫克； 0.08毫莫耳）溶於HC1濃（1毫升）中，並在室溫下保持i分鐘。 蒸乾，且以醚洗滌，釋出標題化合物，為黃色結晶。（39毫 克；100%)。lH-NMR(400 MHz; DMS0-d6): l〇_〇4(m, 1H); 9.l2(m 1H)； 8.64 (s, 1H)； 8.55 (s, 1H)； 8.11 (s, 1H)； 8.05 (s, 1H)； 8.01 (s, lH); 7.63 (dd, 1H) ； 7.42 (bt, 1H) ； 4.15 (m, 2H) ； 4.03 (m, 2H) ； 3.74 (s, 2H)； 3.11 (m, 2H) ; 3_02 (m, 2H)· MS (m/z) ES+ : 376 (MH+).滯留時間. 1.71分鐘（LC-MS方法2) 132416 -90- 200904818 起始物質係按下述製成： 實例25.a : 2-(3-胺基小第三-丁氧羰基一氮四園_3·基曱基）8 氣-4,5-二氫-吱喃并[2,3-f]異喹啉_3_羧酸内醯胺
0 〇Κ f 使6-溴基冬氯基_7,8·二氫-6H-異喳啉-5-酮（實例Lc) (5〇〇毫 克；1.93毫莫耳）與6,8_二酮基_2,5-二氮-螺[3.5]壬烷-2-羧酸第三 -丁醋（實例18.e) (588毫克；2.3毫莫耳）及NaOAc (158毫克；1 9 毫莫耳）溶於MeOH (5毫升）中，並在室溫下攪拌過夜。使反 應混合物蒸發至乾涸，溶於ΗβΟ4濃（10毫升）中’及攪拌（1〇 分鐘）’直到最初起泡已停止。將反應混合物傾倒在2N NaOH/冰上’並於攪拌下與tbmegoo毫升）及b〇C2〇(2克；9 毫莫耳）合併，歷經20分鐘。以τΒΜΕ萃取反應混合物三次。 ( 使合併之有機相以NhS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸， 釋出標的化合物，為稍微有色結晶（181毫克；23%)。 (400 MHz ; DMSO-d6) : 8.34 (s，1H) ; 8.27 (s，1H) ; 7.35 (s, 1H) ; 3.93 (bs, 4H) , 3.42 (s, 2H) ； 2.95 (m, 4H) ； 1.41 (s, 9H). MS (m/z) ES+ ： 416 (MH+). 實例25.b: 2-(3-胺基小第三丁氧羰基一氮四圜_3基甲基)·8(3_ 氣苯基）-4,5-二氫-吱喃并[2,34異喳啉各羧酸内醯胺 132416 -91 - 200904818
與3-氟苯基二羥基硼烷之偶合係類似實例丨進行。經由層 析純化（Si〇2 ; TBME/MeOH/NH3 漢 100:0:0 至 98:2:0.2)，並以 TBME f 研製，釋出標題化合物，為無色結晶（81毫克；71%)。1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 8.55 (s, 1H) ； 8.33 (s, 1H) ； 7.98 (d, 1H) ； 7.93 (bd, 1H) ； 7.89 (s, 1H) ； 7.56 (dd, 1H) ； 7.29 (dd, 1H) ； 3.94 (bs, 4H)； 3.44 (s, 2H) ； 3.02 (m, 2H) ； 2.97 (m, 2H) ； 1.35 (s, 9H). MS (m/z) ES+ ： 476 (MH+). 實例26 : 2-(3-胺基-一氮四園·3-基曱基)-8-(3-氟苯基）-4,5-二氫 / \ -1H-1，7,9-三氮_環戊并㈨蓁·3·羧酸内醯胺鹽酸鹽
Κ 使2-(3-胺基-1-第三-丁氧羰基-一氮四圜_3_基曱基）_8_(3_氟 苯基）-4,5-二氫-1H-1，7,9-三氮-環戊并[a]茬-3-羧酸内醯胺（65毫 克；0.137毫莫耳）溶於HC1濃（1毫升）中。在室溫下1分鐘後， 形成沉澱物’將其過濾’並乾燥’產生標題化合物，為黃 色結晶（64 毫克；1〇〇〇/0)。ih-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 12.54 (s, 132416 -92- 200904818 1H) ； 9.80 (bs, 1H) ； 9.09 (bs, 1H) ； 8.57 (s, 1H) ； 8.34 (d, 1H) ； 8.30 (bd, 1H) ； 8.08 (s, 1H) ； 7.61 (m, 1H) ； 7.40 (bt, 1H) ； 4.12 (m, 2H) ； 3.97 (m5 2H) ; 3.49 (s, 2H) ; 2.99 (m，4H)_ MS (m/z) ES+ : 376 (MH+).滯留時 間：1·88分鐘（LC-MS方法2) 起始物質係按下述製成： 實例26.a: 2_(3·胺基小第三·丁氧羰基_一氮四圓_3·基甲基)-8-(3-敗苯基）·4,5-二氫_111-1，7,9-三氮-環戊并[a】萘_3_羧酸内醯胺
使7-漠基_2-(3-氟苯基）_6,7-二氫-5H-喳唑啉-8-酮（類似實例 19 ’製自3-氟基苯甲脒）（12〇毫克；〇 37毫莫耳）、6,8-二酮基 •2,5-二氮-螺[3.5]壬烷-2-羧酸第三-丁酯（實例i&e) (1〇5毫克； 0.41毫莫耳）及醋酸銨（72毫克；〇 94毫莫耳）懸浮於Me〇H (2 5 毫升）中’並在室溫下攪拌過夜。將反應混合物以(^的❽稀 釋’且經由層析純化（Si〇2 ;丙酮/己烷3:7 > 4:6),產生標題 化合物，為淡黃色固體（93毫克；52%)。(4〇〇 ; 〇MSO-d6) ： 12.29 (s, 1H) ； 8.55 (s, 1H) ； 8.34 (d, 1H) ； 8.28 (dd, 1H)； 7.90 (s, 1H) ； 7.58 (m, 1H) ； 7.37 (bt, 1H) ； 3.88 (bs, 4H) ； 3.22 (s, 2H)； 2-99 (m, 4H) ； 1.41 (s, 9H). MS (m/z) ES+ ： 476 (MH+). 實例27: 2-(3-胺基-一氮四圜-3_基曱基)各氣苯基)小曱基_4，s_ 一氫-1H-1，7,9-三氮-環戊并[a]莕_3_羧酸内醯胺鹽酸鹽 132416 -93- 200904818
使2-(3-胺基-1-第三-丁氧羰基一氮四圜-3-基曱基）-8-(3-氟 苯基）-卜曱基-4,5-二氫-1H-1，7,9-三氮-環戊并[a]茶-3-羧酸内醯 胺（31毫克；0.064莫耳）溶於孤丨濃（1毫升）中。在室溫下2分 鐘後，形成沉澱物’將其過濾，並乾燥，產生標題化合物， 為百色結晶（28 毫克；1〇〇%)。ih-NMR (400 MHz ; DMSO-d6): MS (m/z) ES+ : 390 (MH+).滯留時間：L90 分鐘（lc_MS 方法 2) 起始物質係按下述製成： 27.a: 2-(3-胺基-1-第三丁氧羰基一氮四困_3_基甲基)_8分氟苯 其.承其_ 1 U Ί ^ Λ w 、龙 _ «»
7,9_二氮-環戊并㈤姦_3·羧酸内醯胺
Υ0 使廳（1毫升）中之2_(3_胺基第三_丁氧幾基一氮四園 -3-基甲基>8·(3·氟苯基Κ5•二氫仙切_三氮·環戊并附_3_ 羧酸内醯胺（25毫克；0·053毫莫耳）冷卻至5。〇，並於攪拌下 以KN(TMS)2_3毫莫耳；0.066毫升，在甲苯中之〇8莫耳濃 度溶液）處理。於5。(：下5分鐘後，添加_ (〇1毫升中2 _5毫升；〇·8毫莫耳）’及持續_5分鐘。使反應混 132416 -94- 200904818 合物瘵發’且經由層析純化（Si02 ;丙酮/己烷3:7 > 6:4)，產 生祆題化合物，為無色結晶（18毫克；69%)。1H-NMR (400 MHz ’ DMSO-d6) : 8.59 (s，1H) ; 8 23 ⑼ 1H) ; 8 Q8 (w，1H) ; 7 % (s， 1H) ’ 7.61 (m，1H) ; 7.38 (dt，1H) ; 4.19 (s，3H) ; 3.91 (bs，4H) ; 3.29 (bs， 2H)’ 3.00 (m，2H); 2.91 (m，2H); 1.41 (s，9H). MS (m/z) ES+: 490 (MH+). 實例28. 2-(3-胺基-甲基一氮四園_3基甲基) 8 氟苯基) 4,5_
將MeOH (8毫升）中之2_(3·胺基一氮四圜_3_基甲基）各(3_氟 苯基）-4,5-二氫-1H-1，7,9-三氮-環戊并㈤莕_3_羧酸内醯胺（自由 恶鹼，貫例26) (39毫克；〇.1毫莫耳）、聚甲醛（1〇〇毫克）及 NaCNBH3 (100毫克；丨.65毫莫耳）於室溫下攪拌成懸浮液。將 反應混合物授拌10分鐘，添加2N HC1 (2毫升），擾拌2分鐘， 並傾倒在飽和K2COs溶液上。將反應混合物以萃取三 次，使合併之有機相以K2 C〇3脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾 /固，於自MeOH結晶後，產生標題化合物，為帶黃色結晶（27 毫克；67%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 12.23 (s，1H) ; 8.53 (s, 1H) ； 8.34 (d, 1H) ； 8.27 (dd, 1H) ； 7.63 (s, 1H) ； 7.58 (m, 1H) ； 7.37 (bt, 1H) ； 3.38 (m, 2H) ； 3.24 (s, 2H) ； 3.19 (d, 2H) ； 2.98 (m, 4H) ； 2.27 (s, 3H). MS (m/z) ES+ · 390 (MH+)_ 滯留時間：i.9i 分鐘（lc_ms 方法2). 實例29 : 2-(3-胺基-1·甲基-一氮四園_3_基甲基）-8_(3_氟苯基)小 132416 -95- 200904818
甲基-4,5-二氫-1H-1，7,9-三氮-環戊并㈤萘_3_羧酸内醯胺
將MeOH (8毫升）中之2-(3-胺基一氮四圜_3_基甲基）_8_(3_氟 苯基）-1-甲基-4,5-二氫氮_環戊并[a]苯各羧酸内醯 胺（39毫克；0.1毫莫耳）（自由態鹼，實例27)、聚甲醛（5〇毫 克）及NaCNBH3 (50毫克；〇·8毫莫耳）於室溫下攪拌成懸浮液。 將反應混合物攪拌10分鐘，添加2Ν HC1 (2毫升），攪拌2分 鐘’並傾倒在飽和K2C03溶液上。以ΤΒΜΕ萃取反應混合物 三次，使合併之有機相以K2C03脫水乾燥，過濾，及蒸發至 乾涸。經由層析純化（Si〇2 ; TBME/MeOH/NH3濃95:5:1至 90:10:2)，釋出標題化合物，為淡黃色結晶（28毫克；70°/〇)。 1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 8.58 (s, 1H) ； 8.23 (d, 1H) ； 8.08 (bd, 1H) ； 7.69 (s, 1H) ； 7.59 (m, 1H) ； 7.38 (bt, 1H) ； 4.18 (s, 3H) ； 3.39 (d, 2H) ； 3.27 (s, 2H) ； 3.00 (m, 4H) ； 2.90 (m, 2H) ； 2.28 (s, 3H). MS (m/z) ES+ : 404 (MH+).滯留時間：2.12 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例30 : 2-(1-胺基-環丙基曱基)-8-(3-氣苯基)-4,5-二氫_1H-1，7,9-三氮-環戊并【a]莕-3-羧酸内醮胺
132416 -96- 200904818 將已溶於MeOH (3 ί:升）中之7-、;臭基_2-(3-氟苯基）_6,7-二氫 -5H-喳唑啉-8-酮（類似實例19，製自3_氟基苯甲脒）（5〇毫克； 0.156毫莫耳）、4-氮-螺P.5]辛烧-5,7-二_ (43毫克；0.313毫莫 耳）、醋酸敍（36毫克，0.468毫莫耳）於室溫下櫈拌過夜。使 反應混合物蒸發’並經由層析純化（Si〇2，己烧/丙酮1:f，接 著為TBME/MeOH 97:3) ’產生標題化合物’為灰白色結晶（33 毫克；59%)。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 12.16 (s,lH); 8.53 (s, 1H) ； 8.32 (d, 1H) ； 8.27 (dd, 1H) ； 7.58 (m, 1H) ； 7.36 (dt, 1H) ； 7.27
(s，1H)，3.03 (m, 2H)，2.93 (m, 2H) ; 2.89 (s, 2H) ; 0.79 (m，2H) ; 0.72 (m，2H)· MS (m/z) ES+ : 361 (MH+).滯留時間：2.73 分鐘（LC-MS 方法2). 起始物質係按下述製成： 實例30.a : N-[l-(2-酮基-乙基）-環丙基】_丙醯胺酸乙酯
於攪拌及冷卻下，將氯羰基-醋酸乙酯（2.75毫升；22.1毫 莫耳）逐滴添加至（1-胺基-環丙基醋酸曱酯（chemstep產物清 單，13926) (3.00克；23.2毫莫耳）在三乙胺（6·4毫升；46 2毫莫 耳）與CH2 (¾ (150毫升）中之溶液内。在室溫下攪拌3〇分鐘 後’將反應混合物傾倒於飽和NaHC〇3溶液上，並以CH2Cl2 萃取三次。使合併之有機相以叫吨脫水乾燥，過濾，及 热發至乾涸。經由層析純化⑶〇2 ;己烷/丙酮6:4)，產生標 132416 -97- 200904818 題化合物，為結晶性淡黃色固體（1.9克；34%)。1H-NMR (400 MHz； DMSO-d6)： 8.40 (s, 1H)； 4.07 (q, 2H)； 3.60 (s, 3H)； 3.12 (s, 2H)； 2.58 (s, 2H) ； 1.17 (t, 3H) ； 0.71 (m, 2H) ； 0.66 (m, 2H). MS (m/z) ES+ ： 244 (MH+) 實例30.b : 5,7-二酮基-4-氮-螺[2.5]辛烷-6-羧酸甲酯
將曱苯（3毫升）中之N-[l-(2-酮基-乙基）-環丙基]-丙醯胺酸 乙酯（200毫克；0.823毫莫耳）添加至鈉（18.9毫克；0.823毫莫 耳）在MeOH (1毫升）中之溶液内。使反應混合物回流45分 鐘，傾倒於水上，及以TBME洗滌。以2N HC1 (0.2毫升）使水 相酸化，並蒸發至乾涸，產生標題化合物，為黃色樹脂（162 毫克；100%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 8·39 (s, 1H) ; 3.73 (s, 3H) ； 3.18 (s, 1H) ； 2.48 (s, 2H) ； 0.76 (m, 2H) ； 0.64 (m, 2H). MS (m/z) ES+ ： 198 (MH+). 實例30.c : 4-氮-螺[2.5]辛烷-5,7-二酮
使5,7-二酮基-4-氮-螺[2.5]辛烷-6-羧酸甲酯（162毫克；0.852 毫莫耳）在乙腈/水（3毫升；9:1)中回流1小時。使反應混合 物蒸發至乾涸，並溶於EtOAc/MeOH中，自未溶解物質過濾， 及蒸發，而產生標題化合物，為淡褐色固體（102毫克；85%)。 132416 -98 - 200904818 1H-NMR (400 MHz； DMSO-d6)： 8.28 (s, 1H)； 3.59 (s, 2H)； 2.48 (s, 2H)； 0.83 (M.2H) ； 0.70 (m, 2H). MS (m/z) ES+ ： 140 (MH+). 實例31 : 2-(1-胺基環丙基甲基)-8-(3-氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡咯 并[2,3-f|異喹啉_3_羧酸内醯胺
與3-氟苯基二羥基硼烷之偶合係類似實例1進行。經由層 析純化（Si02 ; TBME/MeOH 97:3 > 95:5) ，及以乙醚/MeOH (10:1)研製，釋出標題化合物，為淡黃 色固體（31 毫克；46%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 11.89 (s， 1H) ； 8.42 (s, 1H) ； 8.03 (s, 1H) ； 7.90 (d, 1H) ； 7.84 (d, 1H) ； 7.59 (m, 1H) ； 7.29 (m, 1H) ； 7.19 (s, 1H) ； 2.95 (m, 4H) ； 2.86 (s, 2H) ； 0.78 (m, 2H) ; 0.72 (m, 2H)_ MS (m/z) ES+ : 360 (MH+).滯留時間：2.07 分 鐘（LC-MS方法2). 起始物質係按下述製成： 實例31.a : 2-(1-胺基環丙基甲基）-8-氣_4,5-二氫-1H-吡咯并 異喳啉-3·羧酸内醯胺
將已溶於MeOH (8毫升）中之6-溴基-3-氯基-7,8-二氫-6H-異 喳啉-5-酮（實例l.c) (360毫克；1.383毫莫耳）、4-氮-螺p_5]辛烷 132416 -99 - 200904818 -5,7-一酮（250毫克，1.8毫莫耳）及醋酸銨（8S1毫克；u 〇6毫莫 耳）於室溫下攪拌過夜。使淡褐色溶液蒸發，並經由層析純 化（Si〇2 ; TBME/MeOH 97:3)，且釋出標題化合物，為淡褐色 結晶（104 毫克；25%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 11.93 (bs, 1H) , 8.13 (s, 1H) ； 7.42 (s, 1H) ； 7.22 (s, 1H) ； 2.91 (m, 2H) ； 2.86 (m, 2H), 2.84 (s, 2H)； 0.77 (m, 2H)； 0.71 (m, 2H). MS (m/z) ES+： 300 (MH+). 實例32 : 2-(3-胺基-環氧丙烷_3_基甲基）各(3_氟苯基）_4,5_二氫 -1H-吡咯并異喹啉-3-叛酸内酿胺
類似實例1，使2-(3-胺基-環氧丙烷_3_基曱基）-8-氯基-4,5-二 氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例20.e) (40毫克； 0.127毫莫耳）與3-氟基苯二羥基硼烷（36毫克；0.254毫莫耳） 偶合。經由層析純化（Si〇2 ; CH2Cl2/MeOH/NH3;農 97:3:0_3)，產 生標題化合物，為淡黃色固體（3〇毫克；62%)。1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 12.07 (bs, 1H) ； 8.42 (s, 1H) ； 8.04 (s, 1H) ； 7.99 (s, 1H) ； 7.90 (d, 1H) ； 7.75 (bd, 1H) ； 7.70 (m, 1H) ； 7.60 (m, 1H) ； 4.60 (d, 2H)； 4.49 (d, 2H)； 3.31 (s, 2H)； 2.92 (m, 4H). MS (m/z) ES+： 376 (MH+). 滞留時間：1_78分鐘（LC-MS方法2). 實例33 : 2-(3-胺基-環氧丙烷-3-基甲基)-8-(3-氟基-4-甲氧基-苯 基）-4,5-二氩-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醢胺 132416 -100- 200904818 Ο
Ο 類似實例1，使2-(3-胺基-環氧丙烷_3_基甲基）_8_氯基_4,5_二 氫-1H-吡咯并[2,3_f|異喳啉-3-綾酸内醯胺（實例2〇 e) (4〇毫 克，0.127毫莫耳）與3-氟基-4-甲氧基苯二羥基硼烷（43毫克； 0.254宅莫耳）偶合。經由層析純化（別〇2 ; CH2Cl2/Me〇H 95:5)， f 產生標題化合物，為淡黃色固體（36毫克；71%)。(4〇〇 MHz ； DMSO-d6) ： 12.03 (s, 1H) ; 8.37 (s, 1H) ； 8.05 (s, 1H) ； 8.00 (s, 1H), 7.88 (s, 1H)； 7.85 (s, 1H)； 7.34 (t, 1H)； 4.60 (d, 2H)； 4.50 (d, 2H)； 3_93 (s，3H)，3.86 (s，2H) ; 2.90 (m，4H). MS (m/z) ES+: 4〇6 (MH+).滯 留時間：1.75分鐘（LC-MS方法2). 實例34 : 2-(1-胺基-環丁基甲基)_8_(3_氣基_4_甲氧基苯基) 4,5· 二氫-111-1，7,9-三氮-環戊并[a】萘·3_羧酸内醯胺
使7-溴基-2-(3-氟基-4-甲氧基-苯基）_6,7-二氫-5Η-4：唑4 -8-酮 (類似實例14.C，製自3-氟基-4-曱氧基苯曱脒（EP339252)) (100 毫克；0.285毫莫耳）、5-氮-螺[3·5]壬烷-6,8-二酮（165毫克；1.08 毫莫耳）（類似貫例30.C ’製自1-胺基-環丁烧醋酸(MicroChemistry 結構單位，15051))及醋酸銨（66毫克；0.85毫莫耳）懸浮於 MeOH (2毫升）中’並在室溫下攪拌過夜。將反應混合物以 132416 -101 - 200904818 CH2C12 稀釋，且經由層析純化（Si〇2 ; TBME/MeOH/NH3 濃 100:0:0 > 96:4:0.6)，及以丙酮研製，產生標題化合物，為黃色結晶 (35 毫克；31%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 12.14 (s，1H); 8.46 (s, 1H) ； 8.31(s, 1H) ； 8.29 (d, 1H) ； 7.56 (s, 1H) ； 7.31 (t, 1H)； 3.94 (s, 3H) ； 3.05 (s, 2H) ； 2.98 (m, 2H) ； 2.91 (m, 2H) ； 2.15 (m, 2H)； 2_05 (m，2H) ; 1.76 (m, 2H). MS (m/z) ES+ : 405 (MH+)_ 滯留時間： 2.84 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例35 : 2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-(4-甲氧基-苯基）-4,5-二氫 1Η-1，7,9·三氮-環戊并[a]萘-3-羧酸内醯胺
使4-氮-螺P.5]辛烷-5,7-二酮（實例30.C) (45毫克；0.32毫莫 耳）、7-溴基-2-(4-甲氧基-苯基）-6,7-二氫-5H-喳唑啉-8-酮（實例 14.C) (72毫克；0.216毫莫耳）及醋酸銨（50毫克；0.65毫莫耳） ί 懸浮於MeOH (2毫升）中，並在室溫下攪拌過夜。將反應混 合物以CH2C12稀釋，且經由層析純化（Si02 ; TBME > TBME/ MeOH/NH3濃96:4:0.6)，及以TBME研製，產生標題化合物，為 黃色結晶（24 毫克；30%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 12.08 (bs, 1H) ； 8.46 (s, 1H) ； 8.44 (d, 2H) ； 7.25 (s, 1H) ； 7.08 (d, 2H) ； 3.86 (s, 3H) ； 3.01 (m, 2H) ； 2.90 (m, 2H) ； 2.88 (s, 2H) ； 0.79 (m, 2H) ； 0.71 (m，2H). MS (m/z) ES+ : 373 (MH+).滯留時間·· 2·46 分鐘（LC-MS 方法2). 132416 -102- 200904818 實例36: 2-(1-胺基-環丁基甲基)-8-(4-曱氧基-苯基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺
f 反應係類似實例1進行。經由層析純化（Si02 ; TBME > TBME/MeOH/NH3滚96:4:0.6)，並以丙酮研製，產生標題化合 物，為無色結晶（48 毫克；49%)。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 1.93 (s, 1H) ； 8.35 (s, 1H) ； 8.00 (d, 2H) ； 7.91 (s, 1H) ； 7.47 (s, 1H)； 7.10 (d, 2H) ； 3.84 (s, 3H) ； 3.03 (s, 2H) ； 2.92 (m, 2H) ； 2.86 (m, 2H)； 2.15 (m, 2H) ； 2.08 (m, 2H) ； 1.78 (m, 2H). MS (m/z) ES+ ： 386 (MH+). 滯留時間：1.84分鐘（LC-MS方法2). 起始物質係按下述製成： 實例36.a . 2-(1-胺基-環丁基甲基）-8-氣基-4,5-二氮-1H~p比洛并 [2,3-η異峻琳-3-缓酸内醯胺
使6-溴基-3-氯基-7,8-二氫-6Η-異喹啉-5-酮（實例l.c) (200毫 克；0.77毫莫耳）、5-氮-螺[3.5]壬烷-6,8-二酮（142毫克；0.93毫 莫耳）（類似實例30.C，製自1-胺基-環丁烷醋酸（MicroChemistry 結構單位））及醋酸銨（476毫克；6.17毫莫耳）溶於MeOH (8毫 升）中，並在室溫下攪拌20小時。使反應混合物蒸發，且經 由層析純化（Si02 ; TBME > TBME/MeOH/NH3 濃 98:2:0.4)，產生 132416 •103· 200904818 標題化合物，為灰白色結晶（82毫克；34%)。1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 11.92 (bs, 1H) ； 8.12 (s5 1H) ； 7.51 (d, 1H) ； 7.42 (s, 1H) , 3.01 (s, 2H) , 2.88 (m, 2H) ； 2.83 (s, 2H) ； 2.14 (m, 2H) ； 2.03 (m, 2H) ； 1.77 (m, 2H). MS (m/z) ES+ ： 314 (MH+). 實例37 : 2-(1-胺基-環丁基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基甲基·4,5_ 二氫-1Η-吡咯并μ，3·η異喹啉-3-羧酸内醯胺
使DMF (3毫升）中之2-(1-胺基-環丁基甲基）_8_(4_甲氧基_苯 基）-4,5-二氫-lH-p比σ各并[2,3-f]異4 4 -3-缓酸内醯胺（實例36) (40毫克；0.1毫莫耳）冷卻至5°C ’並於攪拌下以KN(TMS)2(0.1 毫莫耳；0.125毫升，在甲苯中之0.8莫耳濃度溶液）處理。 在5°C下5分鐘後，添加DMF (0·25毫升）中之Mel (29毫克；0.2 毫莫耳），並持續授拌5分鐘。使反應混合物蒸發，溶於 CH2 CL /丙酮中，及經由層析純化（si〇2 ;丙酮/己烧3:7 > 7:3)， 產生標題化合物，為淡黃色結晶（24毫克；59%)。1H-NMR (400 MHz； DMSO-d6)： 8.42 (s, 1H)； 8.05 (d, 2H)； 7.84 (s, 1H)； 7.52 (s, 1H)； 7.07 (d, 2H) ； 3.97 (s, 3H) ； 3.84 (s, 3H) ； 3.10 (2H) ； 2.90 (m, 2H) ； 2.79 (m, 2H) ； 2.15 (m, 2H) ； 2.07 (m, 2H) ； 1.85 (m, 1H) ； 1.77 (m, 1H). MS (m/z) ES+ : 400 (MH+).滯留時間：1.97 分鐘（lc_mS 方法 2). 實例38 : 2-(3-胺基-一氮四園基甲基)_8_(4_甲氧基_苯基)小甲 基-4,5-二氫-1Η-吡咯并[2,3-fJ異喳啉-3-羧酸内醯胺鹽酸鹽 132416 •104- 200904818
反應係類似實例24進行，產生標題化合物，為黃色鈇曰 曰曰 (23 毫克 ’ 100%)。1H-NMR (4〇〇 mhz ; DMS〇_d6) : 9 82 (bs,识）； 9.20 (bs, 1H) , 8.55 (s, 1H) ； g.24 (s, 1H) ； 8.08 (d, 2H) ； 8.02 (s, 1¾)； 7.23 (d, 2H) , 4.12 (m, 2H) ； 4.03 (Sj 3H) ; 3.99 (m, 2H) ； 3.90 (s, 3H)； 3.61 (s, 2H) ; 2.99 (bs，4H)· MS (m/z) ES+ : 4〇l (MH+).滯留時間： 1.27 分鐘（LC-MS 方法 2). 起始物質係按下述製成： 38.a: 2-(3-胺基小第三-丁氧羰基一氮四困_3_基甲基)各(4甲氧 基-苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H_吡咯并[2,3_η異喹啉_3•羧酸内醯胺
反應係類似實例37進行。經由層析純化（Si〇2 ;丙酮/己院 3:7 > 6:4)，產生標題化合物，為淡黃色結晶（27毫克；60%)。 1H-N1VIR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 8.43 (s, 1H) ； 8.05 (d, 2H) ； 7.84 (bs, 2H) ； 7.07 (d, 2H) ； 3.96 (s, 3H) ； 3.89 (bs, 4H) ； 3.84 (s5 3H) ； 3.27 (bs, 2H)； 2.90 (m, 2H)； 2.80 (m, 2H)； 1.41 (s, 9H). MS (m/z) ES+： 501 (MH+). 實例39 : 2-(3-胺基-1-甲基_一氮四園-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯 132416 • 105 - 200904818 基）-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧睃内醯胺
使2-(3-胺基一氮四圜-3-基曱基）-8-(4-甲氧基-苯基）-4,5-二氫 -1H-叶t略并[2,3-f]異P奎淋-3-缓酸内醢胺（實例23) (31毫克；〇.〇8 毫莫耳）懸浮於MeOH (8毫升）中，並在攪拌下，於室溫下與 聚甲醛（50毫克）及NaCNBH^O毫克；0.79毫莫耳）合併。5分 鐘後，反應混合物變成幾乎透明溶液；將2N HC1 (3毫升）添 加至反應混合物中，攪拌1分鐘，並傾倒在飽和K2C〇3溶液 上。以TBME萃取反應混合物三次。使合併之有機相以 Naz SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。經由層析純化 (Si02 ; TBME/MeOH/NH3 浪 95:5:1 > 85:15:2)，產生標題化合物， 為無色結晶（21 毫克；64%)。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 12.06 (s，1H) ; 8.35 MS (m/z) ES+ : 401 (MH+).滯留時間：ι_05 分鐘 (LC-MS 方法 2). 實例4〇: 2-(1胺基-環丙基甲基)-8_(4_甲氧基-苯基)_4，s_二氫_m_ 比咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺
與4-曱氧苯基二羥基硼烷之偶合係類似實例1進行。經由 層析純化（Si〇2 ; TBME/MeOH 97:3 > 95:5)，產生標題化合物， 132416 -106- 200904818 為帶黃色結晶（37 毫克；66%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6): 11.90 (s, 1H) ； 8.36 (s, 1H) ； 8.00 (d, 2H) ； 7.92 (s, 1H) ； 7.07 (d, 2H)； 3.84 (s, 3H) ； 2.93 (m, 2H) ； 2.90 (m, 2H) ； 2.87 (s, 2H) ； 0.78 (m, 2H)； 0_72 (m，2H). MS (m/z) ES+: 372 (MH+)·滯留時間：1.75 分鐘 (LC-MS 方法 2). 實例41 : 2-(3-胺基-一氮四園-3-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-4,5-二氫-呋喃并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺鹽酸鹽
K 反應係類似實例25進行，且釋出標題化合物，為黃色結 晶（82 毫克；97%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6): 9·98 (m, 1H); 9.04 (m, 1H) ； 8.54 (s, 2H) ； 8.09 (d, 2H) ； 8.05 (s, 1H) ； 7.14 (d, 2H)； 4.12 (m, 2H) ； 4.00 (m, 2H) ； 3.86 (s, 3H) ； 3.73 (s, 2H) ； 3.08 (m, 2H)； 3.02 (m，2H). MS (m/z) ES+ : 388 (MH+)_ 滯留時間：1.35 分鐘 (LC-MS 方法 2). 起始物質係按下述製成： 實例41.a: 2-(3-胺基-1-第三-丁氧羰基一氮四園_3_基甲基)8_(4_ 甲氧基-苯基）-4,5-二氫-呋喃并[2 3_幻異喳啉_3羧酸内醯胺 132416 -107- 200904818 ο
類似實例1，使2-(3-胺基·1-第三-丁氧羰基一氮四圜各基 甲基）-8-氯基-4,5-二氫-吱喃并[2,3-f]異奎琳-3-叛酸内醯胺（實 例25.a)與4-曱氧苯基二經基棚烧偶合。將粗產物以2N NaOH 洗滌，以移除過量4-曱氧苯基二羥基硼烷。經由層析純化 (Si02 ; TBME > TBME/MeOH/NH3 濃 98:2:0.2)，產生標題化合物， 為無色結晶（92 毫克；78%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 8·48 (s, 1H) ； 8.31 (s, 1H) ； 8.06 (d, 2H) ； 7.75 (s5 1H) ； 7.06 (d, 2H) ； 3.94 (bs, 4H) ； 3.84 (s, 3H) ； 3.44 (s, 2H) ； 2.97 (m5 4H) ； 1.41 (s, 9H). MS (m/z) ES+ : 488 (MH+).滯留時間：1.35 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例42 : 2-(3-胺基-1-甲基_一氮四圜-3-基甲基)-8-(4-曱氧基-苯 基)-4,5-二氫-呋喃并【2,3-fJ異喹啉-3-羧酸内醢胺
類似實例39，使2-(3-胺基一氮四圜-3-基甲基）-8-(4-甲氧基-苯基）-4,5-二氫-呋喃并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例41)反 應。經由層析純化（Si〇2 ; TBME/MeOH/NH3 濃 95:5:1>90:10:1)， 產生標題化合物，為無色結晶（28毫克；59%)。(400 132416 -108- 200904818 MHz； DMSO-d6)： 8.46 (s, 1H)； 8.08 (d, 2H)； 8.06 (s, 1H)； 7.75 (s, 1H); 7.06 (d, 2H) ； 3.83 (s, 3H) ； 3.43 (bd, 2H) ； 3.39 (s, 2H) ； 3.04 (m, 2H)； 2.95 (m，4H) ; 2.27 (s, 3H). MS (m/z) ES+ : 402 (MH+)_ 滯留時間： 1.25 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例43 : 2-(1-胺基-環丁基甲基）_8_(3_甲氧基-苯基）_4,5_二 -1H-1，7,9-三氮·環戊并[a]莕各羧酸内醯胺
類似實例34 ’使7-溴基-2-(3-曱氧基-苯基）-6,7-二氫-5H-4唑 琳-8-酮（類似實例14χ ’製自3-甲氧基-苯曱脒（Tyger Scientific 產物））與5-氮-螺[3.5]壬烷-6,8-二酮反應。過濾產物，並以 MeOH，接著以TBME洗滌，釋出標題化合物，為淡黃色結 氫 晶（80 毫克；69%)。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 12.13 (bs, 1H); 8.51 (s, 1H) ； 8.11 (m, 2H) ； 7.57 (s, 1H) ； 7.45 (t, 1H) ； 7.10 (dd, 1H)； 3.88 (s, 3H) ； 3.07 (s, 2H) ； 2.98 (m, 2H) ； 2.94 (m, 2H) ； 2.16 (m, 2H)； 2.07 (m，2H) ; 1.76 (m，2H). MS (m/z) ES+ : 387 (MH+)·滯留時間： 2.71 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例44 : 2-(3-胺基-環氧丙烷-3·基甲基)_8-(3-甲氧基苯基)_4,5_ 二氫-lH-p比洛并[2,3-fJ異p奎琳-3-幾酸内酿胺
類似實例1，使2-(3-胺基-環氧丙烷_3_基甲基)_8_氣基_4,5_二 132416 -109- 200904818 氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喹淋-3-羧酸内醯胺（實例2〇.e)與3-曱氧 苯基二羥基硼烷偶合。經由層析純化（si〇2 ; CH2Cl2/Me〇H 95:5)，產生標題化合物’為淡褐色結晶（33毫克；61%)。 1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 12.07 (s, 1H) ； 8.40 (s, 1H) ； 8.00 (s, 1H) ； 7.98 (s, 1H) ； 7.44 (dd, 1H) ； 7.42 (s, 1H) ； 7.04 (dd, 1H) ； 4.60 (d, 2H) ； 4.49 (d, 2H) ； 3.86 (s, 3H) ； 2.91 (m, 4H) ； 2.31 (bs, 2H). MS (m/z) ES+ : 388 (MH+)_ 滯留時間：1.64 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例45 : 2-(3-胺基-環氧丙烷基甲基)_8_(3_甲基_苯基)_4,5_二 氫-1H-P比洛并[2,3-f]異τ»奎p林-3-叛酸内酿胺
類似實例1，使2-(3-胺基-環氧丙烷-3-基甲基）-8-氯基-4,5-二 氫-1H-吡咯并[2,3-fj異喳啉羧酸内醯胺（實例20.e)與3-曱基 苯基二羥基硼烷偶合。經由層析純化（Si〇2 ; CH2Cl2/MeOH 95:5) ’產生標題化合物，為淡褐色結晶（27毫克；57%)。 1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 12.09 (s, 1H) ； 8.40 (s, 1H) ； 7.98 (bs, 2H)； 7.89 (s, 1H)； 7.85 (d, 1H)； 7.41 (t, 1H)； 7.28 (d, 1H)； 4.61 (d, 2H)； 4.50 (d, 2H) ； 3.31 (s, 2H) ； 2.91 (m, 4H) ； 2.43 (s, 3H). MS (m/z) ES+ ： 372 (MH+).滯留時間：丨68分鐘（LC_MS方法2) 實例46 : 2-(3-胺基-環氧丙烷_3_基曱基）_8_(3_氯苯基）_4,5_二氫 -1H-吡哈并[2,3-fJ異唆琳各羧酸内醯胺 132416 -110- 200904818
類似實例1，使2-(3-胺基-環氧丙烷-3-基甲基）-8-氣基-4,5-二 氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例20.e)與3-氣苯 基二羥基硼烷偶合。經由層析純化（Si02 ; CH2Cl2/MeOH 97:3 > 95:5) ’並以TBME研製產物，產生標題化合物，為淡褐色結 晶（34 毫克；69%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 12.1 (s, 1H); 8.41 (s, 1H) ； 8.05 (m, 4H) ； 7.55 (m, 2H) ； 4.61 (d, 2H) ； 4.50 (d, 2H)； 3.18 (s，2H) ; 2.95 (m, 4H). MS (m/z) ES+ : 392 (MH+).滞留時間： 9.64分鐘（LC-MS方法4) 實例47 : 2-(3-胺基-環氧丙烷-3-基甲基）-8-(3-三氟曱基-苯 基）-4,5-二氫-1H-咐洛并[2,3_f]異p奎琳_3_叛酸内酿胺
類似實例1 ’使2-(3-胺基-環氧丙烷-3-基甲基）-8-氣基_4,5-二 氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例20.e)與3-三氟 甲基-苯基二經基爛烧偶合。經由層析純化（Si〇2 ; TBME/MeOH 95:5) ’並以丙研製產物’產生標題化合物，為淡褐色結 晶（26 毫克；48%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6): 12.09 (s，1H); 8.45 (s, 1H) ； 8.36 (bs, 2H) ； 8.10 (s, 1H) ； 8.00 (bs, 1H) ； 7.82 (m, 1H)； 7.79 (m, 1H) ； 4.60 (d5 2H) ； 4.48 (d, 2H) ； 3.35 (s, 2H) ； 2.92 (m, 4H). 132416 -111· 200904818 MS (m/z) ES+ : 426 _+)滯留時間：2 48 分鐘（lc_ms 方法 2) 實例48 : 2-(1-胺基-環丁基甲基）_8_[4_(2_嗎福啉*基乙氧基> 苯基]-4,5-二氫-1H-1，7,9-三氮戊并[a】莕_3_綾酸内酿胺
使7-溴基-2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）_苯基]_6,7_二氫_5H_+ 唾啉-8-酮（100毫克；0.232毫莫耳）與5_氮-螺[3.5]壬烷_6,8_二酮 (46毫克毫克；0.3毫莫耳）（類似實例3〇.c，製自i_胺基-環丁 烷醋酸（MicroChemistry結構單位））及醋酸銨（54毫克；〇 67毫莫 耳）溶於MeOH (2.5毫升）中，並在室溫下攪拌過夜。濾出沉 澱物，連續以水、MeOH及TBME洗滌，釋出標題化合物， 為淡黃色結晶（54 毫克；48%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6): 12.11 (s, 1H) ； 8.44 (s, 1H) ； 8.42 (d, 2H) ； 7.55 (s, 1H) ； 7.09 (d, 2H)； 4.19 (bt, 2H) ； 3.60 (bt, 4H) ； 3.05 (s, 2H) ； 2.97 (m, 2H) ； 2.90 (m, 2H)； 2.74 (bt, 2H) ； 2.51 (bs, 4H) ； 2.18 (m, 2H) ； 2.05 (m, 2H) ； 1.75 (m, 2H). MS (m/z) ES+ : 486 (MH+).滯留時間：1.59 分鐘（LC-MS 方法 2) 起始物質係按下述製成： 48.a : 4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-苯甲脒
132416 -112- 200904818 將THF (10毫升）中之4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-苯甲腈 (Maybridge CC 42116) (2_7 克；11.64 毫莫耳）與 LiN(TMS)2(30 毫莫 耳；30毫升，在THF中之1M溶液）合併，並於55°C下攪拌30 分鐘，在室溫下保持30分鐘，且冷卻至5°C，同時慢慢添加 3N HC1 (28毫升）。10分鐘後，將反應混合物以TBME洗滌， 並以固體NaOH將水相調整至pH~ll，以固體K2C03飽和，及 以TBME/MeOH (〜10··1)萃取數次。使合併之有機相以Na2S04 脫水乾燥，過濾，並蒸發，產生標題化合物，為黃色結晶 (2.7 克；93%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 7·72 (d, 2H) ; 6.96 (d, 2H) ； 6.31 (bs, 3H) ； 4.13 (t, 2H) ； 3.59 (m, 4H) ； 2.71 (t, 2H) ； 2.49 (m, 4H). MS (m/z) ES+ ： 250 (MH+). 48.b. 8-乙氧基-2-[4-(2-嗎福**林-4-基-乙氧基)-苯基]-5,6-二氮-峻唾11 林
反應係類似實例14.a進行。經由層析純化（Si02 ;丙酮/己 烷（1:9 > 4:6)，並以TBME研製，釋出標題化合物，為淡黃色 結晶（1.25 克；64%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6): 8.60 (s, 1H); 8.31 (d, 2H) ； 7.09 (d, 2H) ； 5.65 (t, 1H) ； 4.18 (t, 2H) ； 3.94 (q, 2H)； 3.60 (m, 4H) ； 2.78 (t, 2H) ； 2.74 (m, 2H) ； 2.50 (m, 4H) ； 2.40 (m, 2H)； 1.39 (t, 3H). MS (m/z) ES+ ： 382 (MH+). 實例48.c ·· 2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基)-苯基]-6,7-二氫-5H-喹唑 132416 -113 - 200904818 啉-8-酮醋酸鹽
反應係類似實例14.b進行。標題化合物係被單離成醋酸 鹽（1.6 克，100%)。ιη-NMR (4〇〇 mhz ; DMS〇_d6) : 9 〇6 (s, 1H); 8.34 (d, 2H) ； 7.12 (d, 2H) ； 4.19 (t, 2H) ； 3.60 (t, 4H) ； 2.99 (t, 2H)； 2.76 (m, 4H) ； 2.50 (m, 4H) ； 2.15 (m5 2H) ； 1.90 (s, 3H). MS (m/z) ES+ ： 354 (MH+). 48.d : 7-溪基-2-[4-(2-嗎福啉_4_基-乙氧基)_苯基】_6,7_二氩·5H_喹 嗤p 林-8-嗣
反應係類似實例14.c進行，產生標題化合物，為淡黃色結 晶（1_17 克；83%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 9.12 (s, 1H); 8.36 (d, 2H) ； 7.14 (d, 2H) ； 5.23 (m, 1H) ； 4.22 (m, 2H) ； 3.62 (m, 4H)； 3.10 (m, 2H) ； 2.74 (m, 2H) ； 2.49 (m, 4H) ； 2.46 (m, 2H). MS (m/z) ES+ ： 434 (MH+, 100) ； 432 (MH+ ； 99). 實例49 : (±)-2-(2-胺基-環丙基）-8-(4-曱氧基-苯基）-4,5-二氫 _1H-1，7,9-三氮·環戊并[a]荅·3_羧酸内醢胺 132416 • 114- 200904818
使2-(4-甲氧基-苯基”/夂池四氫-册心义他三氮-環丙并间 雙伍圜并[2，l-a]莕-7-酮肪（24毫克；〇〇67毫莫耳）溶於多磷酸 (2笔升）中，並加熱至125。(：，歷經2小時。將反應混合物以 水稀釋’以Na] CO3在水中之飽和溶液調整至pH〜丨丨，且以 EtOAc萃取三次。使合併之有機相以Na2S〇4脫水乾燥，過 濾，及蒸發至乾涸，並經由層析純化（si〇2 ;丙酮/己烷3:7> 100:0)，而產生產物，將其以TBME/MeOH (9:1)研製，且釋出 標題化合物，為淡褐色結晶（5毫克；21%)。ih-NMR (400 MHz; DMSO-d6) ： 12.32 (s, 1H) ； 8.47 (s, 1H) ； 8.45 (d, 2H) ； 7.80 (s, 1H)； 7.09 (d, 2H) ； 3.86 (s, 3H) ； 3.24 (m, 1H) ； 2.99 (m, 2H) ； 2.91 (m, 2H)； 2.40 (m, 1H) ； 1.31 (m, 1H) ； .032 (m, 1H). MS (m/z) ES+ ： 359 (MH+). 滯留時間：2.00分鐘（LC-MS方法2) 起始物質係按下述製成： 實例49a : (+)_2·(4_甲氧基苯基）_5,8,9，10四氫三氮-環 丙并[a]雙伍圜并[2，l-a】莕-7·鋼
將7-溴基-2-(4-甲氧基-苯基）_6,7_二氫-5H-喳唑啉-8-酮（實例 14.C) (50毫克；0.15毫莫耳）、雙環并[3.1.0]己烷-2,4-二酮（50毫 132416 -115- 200904818 克；0.45 毫莫耳）（Synthesis 1970, 7, 368)、甲酸銨（500 毫克；7.9 莫耳）、甲酸（750毫克；16.3毫莫耳）、曱醯胺（丨克；22毫莫 耳）於室溫下混合，並攪拌1分鐘，然後在預熱至1〇〇°c之油 浴中加熱5分鐘。使反應混合物逐漸溶解。使反應混合物冷 卻，且傾倒於水上，以EtOAc萃取三次。使合併之有機相以 Naz SO#脫水乾燥，過濾，蒸發至乾涸，並經由層析純化 (Si〇2 ’丙酮/己烷2:8)，而產生產物，其係自丙酮/CH2cl2再 結晶後，釋出標題化合物，為稍微粉紅色結晶（14毫克； 27%) 〇 1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 12.52 (bs, 1H) ； 8.48 (s, 1H)； 8.45 (d, 2H) ； 7.09 (d, 2H) ； 3.86 (s, 3H) ； 2.90 (m, 2H) ； 2.79 (m, 2H)； 2.74 (m, 1H)； 2.42 (m, 1H)； 1.64 (m, 1H)； 1.51 (m, 1H). MS (m/z) ES+ ： 344 (MH+). 實例49b . (±)-2-(4-甲氧基-苯基)_5,8,9，1〇_四氫•三氮-環 丙并【a】雙伍園并[Ha】茶_7_嗣肟
使2-(4-甲氧基-苯基）_5,8,9,1〇_四氫三氮-環丙并间 雙伍圜并[2,1-a]茶_7_酮（25冑克；撕毫莫耳）、經胺鹽酸鹽⑼ 毫克；0.43毫莫耳）及吡啶（3〇毫克；〇38毫莫耳）於乙醇毫 升）中U小h。將反應混合物傾倒在水上，並以齡A。 萃取三次。使合併之有機相以灿⑽脫水乾燥，過遽，及 条發至乾酒，釋出標的化合物，為淡褐色非晶質粉末⑼毫 132416 -116- 200904818 克；99%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : E/Z 異構物〜4:1· 12.15 (s, 1H) ； 10.29 (s, 1H) ； 8.45 (d, 2H) ； 8.40 (s, 1H) ； 7.07 (d, 2H) ； .85 (s, 3H) ； 2.99 (m, 2H) ； 2.93 (m, 2H) ； 2.61 (m, 1H) ； 2.55 (m, 1H) ； 1.38 (m, 1H) ； .094 (m, 1H). MS (m/z) ES+ ： 358 (MH+). 實例50 : (±)-2-(2-胺基-環丁基）-8-(4-甲氧基-苯基）-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3·羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(2-胺基-環丁基）-8-氣基-4,5-二氫-1Η-吡咯 并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺與4-甲氧苯基二羥基硼烷偶 合。將粗產物過濾，以1-丙醇洗;條’經由層析純化（Si〇2 ; TBME/MeOH/NH3濃98:2:0.4 > 95:5:1)，且產生標題化合物，為帶 黃色結晶（21 毫克；58%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 11.87 (s, 1H) ； 8.36 (s, 1H) ； 8.00 (d, 2H) ； 7.93 (s, 1H) ； 7.31 (bd, 1H) ； 7.09 (d, 2H) ； 4.30 (m, 1H) ； 3.84 (s, 3H) ； 2.95 (m, 2H) ； 2.89 (m, 2H) ； 2.32 (m，1H) ; 2.23 (m，2H) ; 1.90 (m，2H). MS (m/z) ES+ : 372 (MH+).滯 留時間：1.64分鐘（LC-MS方法2). 起始物質係按下述製成： 實例50a : 3-乙醯基-雙環并[3.2.0]庚烷-2,4-二酮
使順式-環 丁烷二羧酸酐（SYNTHON, Germany, ST00576) (2.6 132416 -117- 200904818 克；20_6毫莫耳）溶於1,2-二氯乙烷（24毫升）中，並冷卻至5 °C，同時於攪拌下，在5分鐘内，以少量分次添加A1C13 (5.57 克；41.3毫莫耳）。持續攪拌10分鐘，然後迅速添加醋酸異 丙烯酯（2.24毫升；20.7毫莫耳）。使反應混合物慢慢溫熱至 90°C，並在此溫度下保持20分鐘。使反應混合物冷卻至室 溫，且傾倒在10% NaHC03水溶液（100毫升）上，以甲醇（50毫 升）稀釋，過濾，及蒸發至乾涸。使固體溶於乙醇中，過濾， 並蒸發，釋出標題化合物之鈉鹽，為白色結晶（3.2克；83%)。 MS (m/z) ES+ : 167 (MH+).滯留時間：0·86 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例50b :雙環并[3.2.0]庚烷-2,4-二酮 r\
使3-乙醯基-雙環并p.2.0]庚烷-2,4-二酮之鈉鹽（實例50a; 3.2 克；17.2毫莫耳）溶於2N HC1 (90毫升）中，並回流7小時，蒸 發至乾涸，溶於CH2C12中，並經由層析純化（Si02 ;溶離劑： CH2C12，接著為TBME，然後為TBME/EtOH 95:5)，釋出標題 化合物，為黃色結晶（1.1克；51%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6):酮基-烯醇互變異構物.11.95 (bs，1H) ; 5.25 (s，1H); 2.98 (bs, 2H) ； 2.39 (m, 2H) ； 1.75 (m, 2H). MS (m/z) ES+ ： 125 (MH+). 實例50c: (±)-2-氣基-5,8,9，10-四氫-6H-1，10-二氮環丁 [a]雙伍園并 [2，l-a]莕-7-酮 132416 -118 - 200904818
使6-溴基-3-氯基-7,8-二氫-6H-異喳啉-5-酮（實例l.c) (433毫 克；1.67毫莫耳）與雙環并[3.2.0]庚烷-2,4-二酮（270毫克；2.17 毫莫耳）及NaOAc (137毫克；1.67毫莫耳）懸浮於甲醇（5毫升） 中，並在室溫下攪拌過夜。使反應混合物蒸發至乾涸，溶 於HOAc (8毫升）中，添加NH4OAc (322毫克；4.17毫莫耳）， 且將混合物加熱至130°C，歷經1小時。添加第二份NH4OAc (322毫克；4.17毫莫耳），並將混合物加熱至130°C，歷經1 小時。蒸發反應混合物，溶於丙酮中，以CH2C12稀釋，過 濾，及經由層析純化（Si02，丙酮/己烷2:8 > 3:7)，產生標題 化合物，為黃色結晶（66毫克；14%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) ： 12.29 (s, 1H) ； 8.20 (s, 1H) ； 7.49 (s, 1H) ； 3.72 (m, 1H)； 3.42 (m, 1H) ； 2.90 (m, 2H) ； 2.84 (m, 2H) ； 2.58 (m, 1H) ； 2.48 (m, 1H)； 1.81 (m, 2H). MS (m/z) ES+ ： 285 (MH+). 實例50d: (±)-2-氣基-5,8,9，10-四氫-611-1，10-二氮環丁[3]雙伍園并 [2，la]莕-7-酮月亏
此肟係類似實例49b製成，且釋出標題化合物，為黃色結 晶（36 毫克；53%)。MS (m/z) ES+ : 300 (MH+).滞留時間：1_93 (90%), 1.97 (10%)分鐘（LC-MS 方法 2). 132416 -119- 200904818 實例50e : (± )-2-(2-胺基-環丁基）-8·氣基-4,5-二氫_1H-吡咯并 [2,3-f|異喹啉_3_羧酸内醯胺
使外消旋2-氯基_5,8,9,10_四氫-6H-1，10-二氮環丁 [a]雙伍圜并 [2，l-a]莕-7-酮肟（實例5〇c) (81毫克；0.23毫莫耳）懸浮於多磷 酸（4.5克）中’並加熱至125。(：，歷經15分鐘。將透明反應混 合物傾倒在冷飽和Na2C03水溶液上，且以EtOAc萃取三次。 使合併之有機相以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸， 且釋出標題化合物，為黃色結晶（32毫克；46%)。1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 11.93 (s, 1H) ； 8.13 (s, 1H) ； 7.42 (s, 1H) ； 7.35 (s, 1H) ； 4.15 (m, 1H) ； 3.79 (m, 1H) ； 2.96 (m, 2H) ； 2.86 (m, 2H) ； 2.3 (m, 1H) ； 2.20 (m, 2H) ； 1.80 (m, 1H). MS (m/z) ES+ ： 300 (MH+). 實例51 · (± )-2-(2-胺基-環丁基)-8-(3-^苯基)_4,5_二氫比略并 [2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺
反應係類似實例50進行，且於純化（Si〇2 ; TBME/Me〇H/NH3 濃98:2:0.4 > 96:4:0.8)後，釋出標題化合物，為黃色結晶（227毫 克；74°/。）。MS (m/z) ES+. 360 (MH+).滯留時間：194 分鐘（LC_MS 方法2). 132416 -120- 200904818 實例52 ·· (± )-2-(2-胺基-環丙基）_8-(4·甲氧基-苯基）_4,5_二氫 -1Η-1，7-二氮-環戍并[a]恭-3-缓酸内酿胺
反應係類似實例50進行，且於純化（Si〇2 ; TBME/MeOH/NH3 濃97:3:0.6 > 95:5:1)後，釋出標題化合物，為黃色結晶（17毫 克；35%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 12.15 (s, 1H) ; 8.35 (s’ 1H)； 8.03 (d, 2H)； 7.92 (s, 1H)； 7.73 (d, 1H)； 7.08 (d, 2H)； 3.85 (s, 3H)； 3.23 (m, 1H) ； 2.91 (m, 2H) , 2.84 (m, 2H) ； 2.36 (m, 1H) ； 1.27 (m, 1H)； 0_21 (m，1H). MS (m/z) ES+: 358 (MH+).滯留時間：υο 分鐘 (LC-MS 方法 2). 起始物質係按下述製成： 實例52a: (+)-2-氯基-5,8,9，l〇-四氩―讯山抓二氮環丙[a】雙伍圓并 [2，l-a】莕-7-酮
反應係類似實例50c進行’且釋出標題化合物，為灰白色 結晶（370耄克；36%) ’將其使用於實例52b中，無需進—步 純化。 實例52b: (+)-2-氣基-5,8,9，l〇-四氩二氮環丙㈤雙伍圓并 P，l-a]荅-7-酮肟 132416 -121- 200904818
OH 反應係類似實例50d進行，且釋出標題化合物，為灰白色 結晶（275 毫克；7〇%)。MS (m/z) ES+ : 286 (MH+)·滯留時間： 1.61 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例Me : (±)-2-(2-胺基-環丙基氟苯基）_4，心二氫_ih说咯 并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醢胺
反應係類似實例50e進行，且釋出標題化合物，為褐色結 晶（135 毫克；35%)。MS (m/z) ES+ : 286 (MH+)·滯留時間：！ 61 分鐘（LC-MS方法2). 實例54 : 2-(1-胺基甲基-環丙基)_8_(6_甲氧基-p比咬_3_基）_4,5_二 氫-1H-P比咯并[2,3-fJ異p奎琳-3-叛酸内酿胺
類似實例1，使2·(1-胺基曱基-環丙基）-8-氯基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例Id)與2-甲氧基吡啶 -5-二經基硼烧偶合，且產生標題化合物，為灰白色結晶（26 毫克；42%)。MS (m/z) ES+ : 373 (MH+).滞留時間：1.62 分鐘 132416 -122- 200904818 (LC-MS 方法 2). 實例55 : 2-(1-胺基甲基·環丙基)-8-(5-甲氧基·峨啶-3-基)_4,5-二 氫-1H-毗咯并[2,3-fJ異喹啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(1-胺基甲基-環丙基）-8-氯基-4,5-二氫-1H-吡咯并P,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例Id)與3-甲氧基吡咬 -5-二羥基硼烷品吶可酯（Aldrich, 676624)偶合，且產生標題化 合物，為黃色結晶（21毫克；34%)。MS (m/z) ES+: 373 (MH+).滯 留時間：1.64分鐘（LC-MS方法2). 實例56 : 2-(1-胺基曱基-環丙基)-8-(3-氣苯基)-4,5·二氫-1H·吡洛 并丨2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(1-胺基甲基-環丙基）-8-氯基-4,5-二氫-1H-p比咯并P,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例Id)與3-氟苯基二經 基蝴燒（Sigma-Aldrich,順序編號441643)偶合，且產生標題化 合物，為黃色結晶（25毫克；46%)。MS (m/z) ES+: 360 (MH+).滞 留時間：1.88分鐘（LC-MS方法2). 實例S7: 2-(1-胺基曱基-環丙基)各(4-甲氧基-苯基)-4,5-二氫-1H- 132416 -123 - 200904818 吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(1-胺基曱基-環丙基）各氯基_4,5_二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例Id)與4-曱氧苯基二 羥基硼烷（ABCR產物清單，AB169111)偶合，且產生標題化合 物，為黃色結晶（31 毫克；46%)。MS (m/z) ES+ : 372 (MH+).滯 留時間：1.61分鐘（LC-MS方法2). 實例58 : 2-(1-胺基甲基-環丙基)-8-(3-氟苯基)-4,5-二氫-1Η·1，7,9-三氮-環戊并[a]莕-3-羧酸内醯胺
類似實例17，使7-漠基-2-(3-ft苯基）-6,7-二氫-5H-p套唾p林-8-_ (類似實例14c，製自3-氟基苯曱脒）與5-氮-螺[2.5]辛烷-6,8-二酮（WO 2005014572, WO 2005013986)反應，且產生標題化合 物，為無色結晶（58 毫克；67%)。MS (m/z) ES+ : 361 (MH+)·滯 留時間：2.49分鐘（LC-MS方法2). 實例S9 : 2-(3-胺基-一氮四圜-3-基甲基)-8-(4-乙氧苯基)-1-甲基 '4，S-二氫-1H-1，7,9·三氮-環戊并[a]萘-3-羧酸内醯胺鹽酸鹽 !32416 124· 200904818
類似實例27，將2·(3-胺基-1-第三-丁氧数基一氮四園_3_基 甲基）-8-(4-乙氧苯基）-1-曱基-4,5-二氫-即1，7,9-三氮-環戊并[a] 莕-3-羧酸内醯胺（類似實例26，製自4_乙氧基苯甲脒）以HC1 濃處理’且提供標題化合物，為黃色結晶（55毫克；95%)。
MS (m/z) ES+ : 416 (MH+).滯留時間：1.98 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例60 : 2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-(4-氣基-苯基)_4,5_二氫-1H-吡咯并[2,3·η異喹啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-氯基-4,5-二氫-1Η-吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)與4-氰基苯基二 羥基硼烷（Aldrich, 521418)偶合，且提供標題化合物，為帶黃 色結晶（35 毫克；63%)。MS (m/z) ES+ : 367 (MH+)·滯留時間： 1-99 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例61 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)-8-(3-氰基-苯基）-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-η異喹啉-3-羧酸内醯胺 132416 .125- 200904818
反應係類似實例60，使用3-#其贫甘 ^ . 鼠暴本基二經基棚烧（Aldrich, 513016)進行，且释出標題化合物，炎—y 你艰化σ物為灰白色結晶（25毫克； 47%)。MS (m/z) ES+ : 367 (MH+、、、黑 n* Ba
V ^ )印留時間：2.00分鐘（LC-MS 方法2). 實例62 : 2_(1-胺基-環丙基曱基)各苯并呋喃_2·基_4,5_二氫·ih_ 叶b洛并[2,3_fj異p奎琳_3·缓酸内醯胺
類似實例1，使2-(1-胺基-環丙基甲基）_8_氯基_4,5_二氫_1Η· 吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)與苯并咬喃_2_二 羥基硼烷（Aldrich，499943)偶合’且提供標題化合物，為帶普 色結晶（35 毫克；45%)。MS (m/z) ES+ : 381 (MH+).滞留時間： 2.22 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例63 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)-8-(6_氣基-p比咬-3-基）-4,5_二氮 -1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺
132416 -126- 200904818 類似實例1，使2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-氣基-4,5-二氫_iH-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)與2-氰基吡唆_5· 二羥基硼烷（SYNCHEM OHG產物清單，unll9)偶合，且提供標 題化合物，為白色結晶（13毫克；29%)。MS (m/z) ES+: 368 (MH+). 滯留時間：1.98分鐘（LC-MS方法2). 實例64 : 2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）_ 苯基]-4,5-二氫-1H_吡咯并[2,3-fj異喹啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(1-胺基-環丙基曱基）-8-氣基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)與4-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯氧基]-乙基卜嗎福啉（F〇cus Synthesis產物，FS000534)偶合，且提供標題化合物，為白色結 晶（45 毫克；59%)。MS (m/z) ES+ : 470 (MH+).滯留時間：ι·ΐ5 分鐘（LC-MS方法2). 實例65 : 2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-(4-六氮P比咬小基曱基_苯 基)·4,5-二氫-1H-P比洛并異p金p林_3·叛酸内醯胺
類似實例1 ’使2-(1-胺基環丙基曱基）_8_氣基·4,5_二氫_m_ 132416 -127- 200904818 吡咯并[2,3-fJ異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)與l-[4-(4,4,5,5-四 甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）_苄基]-六氫吡啶（中間物κ)偶 合，且提供標題化合物，為帶黃色結晶（33毫克；59%)。MS (m/z) ES+ : 438 (MH+).滯留時間：1.24 分鐘（LC-MS 方法 2)· 實例66 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)_8_(2,3_二氫-苯并[1，4】二氧陸圃 烯-6-基)-4,5-二氫-1H·吡咯并異喳啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-氣基-4,5-二氫-1H-吡π各并[2,3-f]異4 林-3-叛酸内醯胺（實例31a)與2,3-二氫-苯并 [1，4]一氧陸圜晞-6-二經基棚烧（Aldrich, 635995)偶合，且提供標 題化合物’為無色結晶（28毫克；71%)。MS (m/z) ES+: 400 (MH+). 滯留時間：1.62分鐘（LC-MS方法2). 實例67: 2-(1-胺基環丙基甲基)_8·(6·氟·峨啶·3·基)-4,5-二氫·1Η-ρ比咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(1-胺基-環丙基甲基）_8_氣基_4,5_二氫·1Η· ν比咯并[2,3-f]異<4 ν»林-3-羧酸内醯胺（實例31a)與2-氟基吨咬_5_ 二羥基硼烷（ABCR，AB181129)偶合，且提供標題化合物，為 132416 -128- 200904818 無色結晶（36 毫克；74%)。MS (m/z) ES+ : 361 (MH+)_ 滞留時 間：1.77分鐘（LC-MS方法2). 實例68 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)-8-(6_二甲胺基-峨啶-3-基)·4,5-二氫-1Η-吡咯并[2,3_η異喳啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-氯基-4,5-二氫-1Η-吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)與2-二甲胺基吡 °定-5-二經基棚烧（Frontier Scientific, D9115)偶合，且提供標題化 合物，為無色結晶（39毫克；76%)。MS (m/z) ES+: 386 (MH+).滯 留時間：1.49分鐘（LC-MS方法2). 實例69 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)-8-(6-甲基-吡啶-3-基）_4,5_二氫 -1H-吡咯并[2,3-fJ異喳啉-3_羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(1-胺基-環丙基曱基）-8-氣基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)與6-曱基吡啶_3_ 二羥基硼烷（SYNCHEM OHG，unll9)偶合’且提供標題化合 物’為無色結晶（36 毫克；76°/❶）。MS (m/z) ES+ : 386 (MH+).滯 留時間：1.41分鐘（LC-MS方法2)_ 實例70: 2-(1-胺基-環丙基甲基)-8-(4-乙氧基-3-氟苯基)_4,5_二氫 132416 -129- 200904818 -1H-吡咯并[2,3-fJ異喳啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1 ’使2-(1-胺基-環丙基甲基）_8_氯基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)與4-乙氧基-3-氣 苯基-二羥基硼烷（ABCR，AB150605)偶合，且提供標題化合 物，為無色結晶（32 毫克；59%)。MS (m/z) ES+ : 404 (MH+).滯 留時間：1.93分鐘（LC-MS方法2). 實例71 . 2-(1-胺基-環丙基甲基)-8-(4-乙氧基苯基)_4,5_二氫 吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(1-胺基·環丙基甲基）-8_氯基_4,5_二氫 17比略并P，3-fj異峻淋-3-羧酸内醯胺（實例31a)與4-乙氧苯基_二 經基硼烷（ABCR，AB175405)偶合’且提供標題化合物，為無 色結晶（29 毫克；58%)。MS (m/z) ES+ : 386 (MH+).滞留時間. 1·79 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例72 : 2-(1-胺基-環丙基甲基甲醯基_4·甲氧基-笨 基）-4,5-二氫_1H吡咯并[2,3_fj異喹啉：羧酸内醯胺 132416 -130- 200904818
類似實例1，使2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-氯基-4,5-二氫_ih-11比°各并[2,3-fj異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)與3-甲醯基_4-甲 氧苯基·二羥基硼烷（ABCR，AB150374)偶合，且提供標題化合 物’為無色結晶（160 毫克；79%)。MS (m/z) ES+ : 400 (MH+)·滞 留時間：1；74分鐘（LC-MS方法2). 實例73 : 2-(1-胺基_環丙基甲基）_8_(4_甲氧基_3_嗎福啉_4•基甲 基-苯基）-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-fj異喳啉-3-羧酸内醯胺
使2-(1-胺基-環丙基甲基）各(3_曱醯基斗曱氧基_苯基）_4,5_二 氫-1H-吡咯并[；2,3-幻異P奎琳-3-羧酸内醯胺（實例π) (4〇毫克； 0.10毫莫耳）與嗎福啉（44毫克；0.5毫莫耳）溶於ι，2-二氣乙烷 /HOAc (4毫升/0.25毫升）中，並在室溫下以NaBH(OAc)3 (42毫 克；0.2毫莫耳）處理過夜。使反應混合物蒸發至乾涸，且 經由層析純化（Si02 ’ TBME/MeOH 93:7，然後為 TBME/MeOH/NH3 濃85:15:3)，釋出標題化合物，為帶黃色結晶（34毫克；72%)。 MS (m/z) ES+ : 471 (MH+)_ 滯留時間：1.25 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例74 : 2-(1-胺基-環丙基曱基)各[4-曱氧基-3·(4_甲基·六氫吡 啡-1-基甲基)-苯基】-4,5·二氩-1Η-吡咯并p，3-fj異喳啉-3-羧酸内 132416 -131 · 200904818 醯胺
反應係類似實例73進行，且提供標題化合物，為灰白色 結晶（26 毫克；54%)。MS (m/z) ES+: 484 (MH+).滯留時間：！ 26 分鐘（LC-MS方法2). 實例75 :印-胺基環丙基甲基）-8-(3-乙炔基-4-甲氧基_苯基). 4,5_二氫-1H-吡咯并[2,3_fj異峻,林_3_羧酸内酿胺
使2-(1-胺基-環丙基甲基）_8-(3-甲醯基_4_甲氧基_苯基）_4 5二 氫-1H-吡咯并[2,3-f]異峻琳-3-羧酸内醢胺（實例72) (1〇〇毫克. 0.1毫莫耳）與（1_重氮基_2_酮基-丙基膦酸二甲_ 40364, Bestmann-Ohira 試劑）（38 毫克；〇·2 毫莫耳）、K2C〇 (35 毫 克；0.25毫莫耳）溶於MeOH/a^CW毫升/1毫升）中，並在室 溫下攪拌過夜。使反應混合物蒸發至乾涸，且經由声析純 化（Si〇2，TBME/MeOH 95:5)，產生標題化合物，為帶黃色結 晶（29 毫克；74%)。MS (m/z) ES+ : 396 (MH+).滯留時間：1 83 分鐘（LC-MS方法2). 132416 -132- 200904818 實例76: 2-(ι-胺基-環丙基甲基)_8_峨啶-3-基_4,5-二氫-πκ略 并丨2,3-f|異喳啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-氣基-4,5-二氫_1H. 吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)與吡啶_3_二羥基 硼烷（ABCR, AB152416)偶合，且提供標題化合物，為無色結 晶（34 毫克；60%)。MS (m/z) ES+ : 343 (MH+).滯留時間：i 45 分鐘（LC-MS方法2). 實例77 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)-8-[4-(3-羥基-3-甲基·丁基）_苯 基】-4,5_二氩-1H-吡咯并[2,3-fl異喳啉-3-羧酸内醯胺
使2-(1-胺基-環丙基曱基）-8-[4-(3-經基-3-曱基-丁 -1-炔基）·苯 基]-4,5-二氫-lH-p比η各并[2,3-f]異峻淋-3-叛酸内醯胺（實例81) (59毫克；0.14毫莫耳）與甲酸銨（38毫克；1.39毫莫耳）溶於 曱醇（25毫升）中，並在Pd/C (10% ; 55毫克）上回流30分鐘。 將反應混合物過濾’蒸發至乾涸，及經由層析純化（Si〇2， TBME/MeOH/NH3濃95:5:1) ’產生標題化合物，為帶黃色結晶 (24 毫克；41。/〇)。MS (m/z) ES+ : 428 (MH+).滯留時間：l76 分 鐘（LC-MS方法2). 132416 • 133 - 200904818 實例78 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)-8-[4-(3-胺基-3-甲基-丁基)-苯 基】-4,5-二氫-1H-吡咯并【2,3-f]異喹啉_3_羧酸内醯胺
類似實例77，將2-(1-胺基-環丙基甲基）_8_[4-(3-胺基-3-甲基-丁 -1-快基）-本基]-4,5-二氯-ΙΗ-ρ比洛并[2,3-f]異p奎〇林-3-缓酸内酿 胺（實例82)處理，且釋出標題化合物，為淡褐色結晶（21毫
克；50%)。MS (m/z) ES+: 427 (MH+).滯留時間：1.28 分鐘（LC-MS 方法2). 實例79 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)-8_丨3_甲氧基_4·(2_甲氧基_乙氧 基)-苯基]-4,5-二氫-1Η-Ρ比洛并[2,3-ί]異ρ奎淋-3-缓酸内酿胺
類似實例1 ’使3_曱氧基·4_(2_甲氧基_乙氧基)_苯基二羥基 硼烷品吶可酯與2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-氯基-4,5-二氫-1Η-吡各并[2,3-f]異峻嘛_3_叛酸内醯胺（實例3叫偶合，且提供標 題化 & 物，為白色結晶（37 毫克；53%)。MS (m/z) ES+: 446 (MH+). 滯留時間：1.96分鐘（LC_MS方法3). 起始物質係按下述製成： 實例79a. 3-甲氧基邻曱氧基乙氧基)·苯基二經基棚烧品啊 可酯 132416 -134- 200904818
將DMF (10毫升）中之4-羥基-3-甲氧苯基二羥基硼烷品吶 可酯（Aldrich, 518786) (1克；4毫莫耳）、2-溴基甲基）-甲基醚（0.83 克，6毫莫耳）及Cs2 C03 (2_6克；8毫莫耳）加熱至130°C，歷 經45分鐘。將反應混合物以TBME/庚烷（5毫升/5毫升）稀釋， 過濾’及蒸發’釋出標題化合物，為黃色油，使用於實例 79 中，無需進一步純化。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 7.23 (d, 1H) ； 7.13 (s, 1H) ； 6.97 (d, 1H) ； 4.09 (m, 2H) ； 3.76 (s, 3H) ； 3.66 (m, 2H) ； 3.30 (s, 3H) ； 1.28 (s, 12H). 實例80 : 2-(1-胺基-環丙基曱基)-8-(5-氰基-峨啶-3-基)-4,5·二氫 -1H-吡咯并[2,3-f|異喹啉-3-羧睃内醯胺
類似實例1，使2-(1-胺基-環丙基曱基）冬氣基_4,5·二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)與（5-氰基峨咬-3-基）二羥基硼烷（Anichem, P20027)偶合，且提供標題化合物， 為無色結晶（43 毫克；73%)。MS (m/z) ES+ : 368 (MH+).滯留 時間：2.20分鐘（LC-MS方法3). 實例81. 2-(1-胺基-環丙基曱基)-8-[4-(3-經基-3-甲基-丁小快基)_ 本基]_4,5-二氮-1H-P比洛并[2,3-f]異ρ奎琳 -3-幾酸内酿胺 132416 -135- 200904818
類似實例1 ’使2-(1-胺基-環丙基甲基）各氯基_4,5_二氫_1H_ 吡咯并[2,3-f]異喳淋-3-羧酸内醯胺（實例31a)與2-甲基 -4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜 _2_基）-苯基]-丁 -3-炔-2-醇 (中間物L)偶合，且提供標題化合物，為無色結晶（2〇毫克；
48%)。MS (m/z) ES+ : 424 (MH+).滯留時間：1_88 分鐘（LC-MS 方法2). 實例82 : 2-(1·胺基-環丙基曱基)_8_[4_(3_胺基各甲基-丁炔基)_ 苯基H，5-二氫-1H-P比洛并異p奎》•林·3·叛酸内酿胺
類似實例1，使2-(1-胺基-環丙基甲基）各氣基_4 5_二氫_1Η_ 3比洛并[2,3-f]異ί»奎淋-3-幾酸内酿胺（實例3la)與1,1-二曱基 -3-[4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）·苯基;丙_2-炔基胺 (中間物A)偶合，且提供標題化合物，為無色結晶（2〇毫克；
56%)。MS (m/z) ES+ : 423 (MH+).滞留時間：1.4〇 分鐘（LC-MS 方法2). 實例83 : 2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-(3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯吡啶 -5’-基)-4,5-二氫-1H-»»比嘻并[2,3-f]異p奎琳-3-叛酸内醯胺 132416 -136- 200904818
N ^
類似實例1，使2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-氯基_4,5_二氫_1H_ 吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)與2-(六氫吡啶-l-基）峨°定-5-二經基棚烧品响可酿（Frontier Scientific目錄，P1758) 偶合’且提供標題化合物，為無色結晶（32毫克；45%)。MS (m/z) ES+ : 426 (MH+).滯留時間：2.29 分鐘（LC-MS 方法 3). 實例84 : 2-(1-胺基-環丙基曱基)-8·(5-甲基_p比咬_3_基）_4,5_二氩 -1H-吡咯并[2,3-f|異喳啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1 ’使2-(1-胺基-環丙基曱基）_8_氣基_4,5_二氫_m_ 11比洛并[2,3-f]異ρ奎琳-3-叛酸内醯胺（實例31a)與5-甲基？比β定_3_ 二羥基硼烷（ABCR產物清單，AB175595)偶合，且提供標題化 合物’為無色結晶（30毫克；62%)。MS (m/z) ES+: 357 (MH+).滞 留時間：1.90分鐘（LC-MS方法3). 實例85 : 2-(1-胺基-環丙基曱基)-8-(3-氟基-4-嗎福》林_4_基甲基_ 苯基)-4,5-二氩-1Η-Ρ比洛并[2,3-fJ異ρ套淋-3·叛酸内醯胺
132416 -137- 200904818 類似實例1，使2-(1-胺基-環丙基甲基）_8_氯基_4,5_二氫·m_ 吡咯并[2,3-f]異喹啉-3_羧酸内醯胺（實例31a)與3_氟基斗⑺-嗎 福基甲基）苯基二羥基硼烷品吶可酯（B〇r〇n M〇lecular， BM632)偶合’且提供標題化合物，為無色結晶（5〇毫克；
70%)。MS (m/z) ES+ : 459 (MH+).滯留時間：1J5 分鐘（LC_MS 方法3). 實例86 : 2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-(6-氟基·5_甲基-吡啶_3_ 基）-4,5-二氫·ιη-ρ比洛并異ρ奎I*林·3·缓酸内酿胺
類似實例1 ’使2-(1-胺基環丙基甲基）各氣基_4,5-二氫_1Η_ ρ比略并P，3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)與2-氟基-3-曱基 ?比°疋-5-二經基硼烧（Boron Molecular, BM616)偶合，且提供標題 化合物，為無色結晶（36毫克；67%)。MS (m/z) ES+ : 375 (MH+). 滯留時間：2.32分鐘（LC-MS方法3). 實例87 : 2-(1·胺基-環丙基甲基)-8-(5-甲氧基比啶_3_基)_4,5_二 氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉_3_羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(1-胺基-環丙基曱基）-8-氯基-4,5-二氫-1H-口比11 各并P，3-f]異喳啉_3_羧酸内醯胺（實例31a)與孓曱氧基_3_p比 132416 •138- 200904818 啶二羥基硼烷品吶可酯（Aldrich，676624)偶合，且提供標題化 合物，為無色結晶（34毫克；55%)。MS (m/z) ES+: 373 (MH+).滞 留時間：1.92分鐘（LC-MS方法3). 實例88 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4,5-二 氫-1H-吡咯并[2,3-fJ異喳啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(1-胺基-環丙基曱基）-8-氯基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)與2-甲氧基-5-吡 啶二羥基硼烷（Aldrich，637610)偶合，且提供標題化合物，為 無色結晶（45 毫克；73%)。MS (m/z) ES+ : 373 (MH+).滯留時 間：1.92分鐘（LC-MS方法3). 實例89: 2-(1-胺基-環丙基甲基)-8-(5-氟-峨啶-3-基)-4,5_二氫-1H-吡咯并[2,3-fl異喹啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-氣基-4,5-二氫-1H-p比咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)與3-氟基吡啶-5-二經基删炫> 品b内可g旨（Frontier Scientific, F2018)偶合，且提供標 題化合物，為無色結晶（33毫克；59%)。MS (m/z) ES+: 361 (MH+). 滯留時間：2.18分鐘（LC-MS方法3). 實例90: 2-(1-胺基-環丙基甲基)-8-(6-乙氧基吡啶·3_基)-4,5-二氫 132416 • 139- 200904818 -1H-吡洛并[2,3-f]異口奎淋-3-竣酸内醯胺
产〇
類似實例1，使2-(1-胺基-環丙基甲基）_8_氯基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)與6-乙氧基吡啶 -3-二羥基硼烷（ABCR, AB173053)偶合，且提供標題化合物， 為無色結晶（33 毫克；74%)。MS (m/z) ES+ : 387 (MH+).滞留 時間：2.23分鐘（LC-MS方法3)· 實例91 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)-8-(6-三氟甲基-咏啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-fJ異喹啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(1-胺基-環丙基甲基）各氯基_4,5_二氫-1H-p比咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)與2-三氟甲基-峨 啶二羥基硼烷（F〇cus Synthesis產物清單，FS000599)偶合，且 提供標題化合物，為無色結晶（37毫克；58%)。MS (m/z) ES+ : 411 (MH+).滯留時間：2.70分鐘（LC-MS方法3). 實例92 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)_8_(2_三氟甲基_苯基)_4,5_二氩 -1H-吡咯并[2,3-η異喳啉-3-羧酸内醢胺
132416 -140- 200904818 類似實例1，使2-(1-胺基-環丙基甲基）-8·氯基_4,5_二氫_1H_ 被11 各并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)與2-(三1甲基） 本基_故基棚烧（Frontier Scientific目錄，T6300)偶合，且提供標 題化合物，為無色結晶（20毫克；33%)。MS (m/z) ES+: 410 滯留時間：2.30分鐘（LC-MS方法3). 實例93 : 2_(1_胺基-環丙基甲基）_8·峨啶各基_4,5_二氫_1H_p比略 并[2,3-f]異p奎琳_3_叛酸内醯胺
類似實例1，使2-(1-胺基-環丙基曱基）-8-氣基-4,5-二氮_1H. 峨咯并[2,3-f]異喳啉-3-缓酸内醯胺（實例31a)與吡啶_3_二經基 硼烷（ABCR，AB152416)偶合，且提供標題化合物，為無色結 晶（34 毫克；60%)。MS (m/z) ES+ : 343 (MH+).滯留時間：i 45 分鐘（LC-MS方法2)· 實例94 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)-8-[5-(四氫-喊喃_4_基氧基X 咬_3_基】_4,5·二氫-1Η·ρ比洛并[2,3-fl異峻林叛酸内醯胺
類似實例1，使2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-氣基-4,5-二氣_ih. 吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醢胺（實例31a)與3-(四氫_喊喃 132416 -141 - 200904818 -4-基氧基）-5-(4,4,5,5-四f基_[u，2]:氧棚伍圜_2_基）_说啶偶 合’且提供標題化合物，為無色結晶（3〇毫克；62%)。MS (m/z) ES+ · 443 (MH+)_滯留時間：214分鐘①c_ms方法3). 起始物質係按下述製成·· 實例94a · 3_(四K $ 基氧基)5 (4,4,5,5四甲基[⑻】二氧 硼伍囷_2_基）-吡啶
類似貫例If ’使3-溴基_5-(四氫-哌喃-4-基氧基）-吡啶（US 2002058652)反應，產生標題化合物，為淡褐色樹脂（292毫 克，95°/〇)，直接使用於實例94中。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) · 8.40 (d, 1H) ； 8.36 (s, 1H) ； 7.50 (d, 1H) ； 4.72 (m, 1H)； 3.85 (m,2H)； 3.50 (m, 2H) ； 1.96 (m, 2H) ； 1.59 (m, 2H) ； 1.31 (s, 12H). MS (m/z) ES+ ： 306 (MH+). 實例95 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)·8·[6·(2,4-二氟-苯氧基比啶_3_ 基】·4,5-二氫-1H-P比哈并[2,3-f]異p奎p林_3_叛酸内酿胺
類似實例1，使2-(1-胺基-環丙基曱基）_8_氯基_4,5_二氫_1H_ 132416 -142- 200904818 P比B各并[2,3-q異峻《•林_3_羧酸内醯胺（實例31a)與2_(2,4_二氟苯 氧基）-5-(4,4,5,5-四甲基二氧硼伍圜_2_基）_吡啶偶合，且 提供標題化合物’為無色結晶（35毫克；47%)。Ms (j^z) ES+ : 471 (MH+).滯留時間：2·91分鐘（LC_MS方法3). 起始物質係按下述製成： 實例95a . 5-溴基-2-(2,4-二氟-苯氧基)_吡啶
Dr
將DMF (4〇毫升）中之2,5-二溴基吡啶（3.0克；12.66毫莫 耳）、2,4_二氟紛（4.11 克；31.65 毫莫耳）及 K2C03(5.25 克；38 毫莫耳）於150 C下攪拌3小時。將反應混合物傾倒在水上， 並以TBME萃取：r 次。使合併之有機相以Na2 S〇4脫水乾燥， 過遽，蒸發至乾固 ’及經由層析純化（Si02，庚烷/TBME 97:3), 產生標題化合物， '為白色結晶（3.3 克；85%)。MS (m/z) ES+ : 286,288 (MH+).滞留時間：3.05 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例 95b : 2_(2,4-二 氟-苯氧基)-5_(4,4,5,5-四甲基-[I，3,2]二氧硼伍 圓-2-基）-P比咬 Ψ • } Λ λ: 132416 -143- 200904818 類似實例If，使5-演基-2-(2,4-二氟-苯氧基）_峨α定反應，且 獲得標題化合物’為灰白色結晶（1.7克；98%)。MS (m/z) ES+ : 334 (MH+).滯留時間：2·01分鐘（LC-MS方法2). 實例96 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)-8-【6-(四氫-喊喃基氧基比 咬-3-基]-4,5-二氫-lH-p比略并[2,3-fj異p奎淋-3-叛酸内酿胺
類似實例1 ’使2-(1-胺基-環丙基甲基）-8_氯基_4,5_二氫_1H_ 吡咯并P，3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)與2-(四氫哌喃_4-基氧基）·5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-> —氧棚伍園-2-基）ρ比α定（Maybridge 結構單位，CC 58339)偶合’且提供標題化合物，為無色結晶 (50 毫克；47%)。MS (m/z) ES+ : 443 (MH+).滞留時間：2.19 分 鐘（LC-MS方法3). 實例97 : 2-(1-胺基-環丁基甲基)各[4-(4-甲基-六氫吡畊小基甲 基)-苯基]-4,5_二氫-1H·吡咯并[2,3-f|異喳琳-3-羧酸
類似實例1 ’使2-(1-胺基-環丁基甲基）_8_氯基_4,5_二氫_1H_ 叶匕D各并[2,3-f]異峻淋-3-缓酸内醯胺（實例36.a)與1-甲基 _4-[4-(4,4,5,5·四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）-芊基]-管件κ中 間物J)偶合，且提供標題化合物，為無色結晶（49毫克；
69%)。MS (m/z) ES+ : 468 (MH+).滯留時間：1.29 分鐘（LC-MS 132416 -144- 200904818 方法2). 實例98 : 2-(1-胺基-環丁基曱基）-8-(6-二甲胺基比啶-3-基）-4,5-一氮·1Η-ρ比洛并[2,3-fJ異ρ奎β林-3-缓酸内酿胺
類似實例1，使2-(1-胺基環丁基甲基）-8-氣基-4,5-二氫-1Η-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例36.a)與2-(二甲胺基） p比咬-5-二經基棚烧（Frontier Scientific, D9115)偶合，且提供標題 化合物，為無色結晶（30毫克；50%)。MS (m/z) ES+ : 400 (MH+). 滯留時間：1.67分鐘（LC-MS方法2). 實例99 : 2-(1-胺基-環丁基甲基)-8-(5-甲氧基·吡啶-3-基)-4,5-二 氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3·羧酸内醯胺 κ.
類似實例1，使2-(1-胺基-環丁基甲基）-8-氯基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異4啉-3-叛酸内醢胺（實例36_a)與5-甲氧基冰叶匕 °定二經基侧烧品B内可酯（Aldrich, 676624)偶合，且提供標題化 合物’為無色結晶（29毫克；52%)。MS (m/z) ES+: 387 (MH+).滯 留時間：1.81分鐘（LC-MS方法2). 實例100 . 2-(1-胺基-環丁基甲基氣-p比咬-3-基）·4,5-二氫 -1Η·峨嘻并[2,3-fj異邊淋-3-缓酸内醯胺 132416 .145- 200904818
類似實例1，使2-(1-胺基-環丁基甲基）-8-氯基-4,5-二氫-iH_ 吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例36.a)與2-氟基吡咬 二羥基硼烷（ABCR, AB181129)偶合，且提供標題化合物，為 無色結晶（28 毫克；53%)。MS (m/z) ES+ : 375 (MH+).滯留時 間：1·94分鐘（LC-MS方法2). 實例101 : 2-(1-胺基-環丁基甲基)-8-(6-胺基-吡啶-3-基)-4,5-二氣 -1H-吡咯并[2,3_f]異喹啉-3-羧酸内醯胺
V 類似實例1，使2-(1-胺基-環丁基甲基）-8-氯基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-叛酸内醯胺（實例36.a)與2-胺基吡啶-5-二羥基硼烷品吶可酯（ABCR產物清單，AB173868)偶合，且提 供標題化合物，為無色結晶（41毫克；48%)。MS (m/z) ES+ : 372 (MH+).滯留時間：1.37分鐘（LC-MS方法2). 實例102 : 2-(1-胺基-環丁基甲基)-8-(5-甲基-被啶-3-基)·4,5-二氫 -1Η-吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1 ’使2-(1-胺基-環丁基曱基）各氯基-4,5-二氫-1Η- 132416 -146- 200904818 p比略并[2,3-f]異喹啉_3_羧酸内醯胺（實例36.a)與5-甲基吡啶-3-二經基硼烷(ABCR產物清單，AB175595)偶合，且提供標題化 合物，為無色結晶（73毫克；79%)。MS (m/z) ES+: 371 (MH+).滞 留時間：1.76分鐘（LC-MS方法2). 實例1〇3 . 2-(1_胺基_環丁基甲基)_8_(6_甲基比咬_3_基)_4,5_二氫 •1H-吡咯并[2,3_η異喳啉_3_羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(1-胺基-環丁基甲基）-8-氣基-4,5-二氫_1Η_ π比咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醢胺（實例36.a)與6-甲基Ρ比咬_3_ 二羥基硼烷（SYNCHEM OHG, unll9)偶合，且提供標題化合 物’為無色結晶（45 毫克；51%)。MS (m/z) ES+ : 371 (MH+)滞 留時間：1.65分鐘（LC-MS方法2). 實例104 : 2-(1-胺基-環丁基甲基)-8·Ρ比啶-3-基-4,5·二氫4H峨洛 并[2,3-fj異喳啉：羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(ι-胺基-環丁基曱基）各氯基_4>二氮_ih 吡咯并[2,3-f]異p奎琳-3-羧酸内醯胺（實例36.a)與峨。定一 _ 基硼烷（ABCR，AB152416)偶合，且提供標題化合物，為無色 結晶（65 毫克；75%)。MS (m/z) ES+: 357 (MH+).滯留時間.i 63 分鐘（LC-MS方法2). 132416 -147- 200904818 實例l〇5 : 2_(1·胺基環丁基甲基)_8_(5_氰基比啶_3_基)_4,5_二氣 -1H_p比咯并[2,3_ί]異<4淋·3_缓酸内醯胺
類似實例1 ’使2-(1-胺基-環丁基甲基）—8_氣基_4,5_二氫_ιΗ_ 吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例36_a)與（5-氰基吡咬 -3-基）二羥基硼烧（Anichem, P20027)偶合，且提供標題化合 物’為無色結晶（77 毫克；48%)。MS (m/z) ES+ : 382 (MH+).滞 留時間：2.35分鐘（LC-MS方法3). 實例106 : 2·(1-胺基-環丁基甲基)-8-(6-氰基比啶各基)-4,5-二氣 -1H-吡咯并[2,3_fj異喳啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(1-胺基-環丁基甲基）冬氯基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例36.a)與2-氰基吡啶_5-一每基删烧（SYNCHEM OHG產物清單，uni 19)偶合，且提供標 題化合物，為無色結晶（46毫克；48%)。MS (m/z) ES+: 382 (MH+：). 滯留時間：2.12分鐘（LC-MS方法2). 實例107: 2-(1-胺基-環丁基甲基)_8-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧 基）-苯基]-4,5-二氫-1H-P比洛并[2,3-f]異p奎”林-3-叛酸内醯胺 132416 -148- 200904818
類似實例！，使2-(1·胺基-環丁基甲基）冬氯基_4,5_二氫_iH_ 吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例36 a)與2_[3_曱氧基 -4-(2-甲氧基-乙氧基）-苯基]_4,4,5,5_四甲基二氧硼伍圜 (實例79a)偶合，且提供標題化合物，為無色結晶（37毫克； 62%)。MS (m/z) ES+ : 460 _+)·滯留時間：212 分鐘（LC MS 方法3). 實例108 : 2-(1_胺基_環丁基甲基)四氫_略喃斗基氧基)吡 咬-3-基】-4,5-一風-lH-n比洛并[2,3-f|異峻琳_3_缓酸内酿胺 α
類似實例1，使2-(1-胺基-環丁基甲基）各氯基_4,5_二氫_lH 峨洛并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例36.a)與2_(四氫味喃 -4-基氧基）-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜_2_基风咬 (Maybridge結構單位，CC 58339)偶合，且提供標題化合物，為 無色結晶（51 毫克；73%)。MS (m/z) ES+ : 457 (MH+).滯留時 間：2.36分鐘（LC-MS方法3). 實例109 : 2-(1-胺基-環丁基甲基)-8·[5-(四氫·喊喃_4_基氧基)峨 咬-3-基]-4,5-二氫-1Η-Ρ比洛并[2,3-f]異峻淋_3_缓酸内酿胺 132416 -149- 200904818
類似實例1，使2-(1-胺基-環丁基甲基）各氯基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異峻-3-羧酸内醯胺（實例36.a)與3-(四氫喊喃 -4-基氧基）-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）吡啶（實例 94a)偶合，且提供標題化合物，為無色結晶（35亳克；74%)。 MS (m/z) ES+ : 457 (MH+).滞留時間：2.30 分鐘（LC-MS 方法 3). 實例110: 2-(1-胺基-環丁基甲基)_8_(3_氟基_4_嗎福啉_4基甲基_ 苯基）-4,5-二氫-1H-P比洛并[2,3-fJ異I»套琳_3_叛酸内醯胺
BM632)偶合，且提供標題化合物，$無色結晶⑽毫克
方法3).
:1.90 分鐘（LC-MS
-1H_p比洛并[2,3_fj異p套琳_3_叛酸内酿胺 132416 -150- 200904818
類似實例1 ’使2-(1-胺基甲基-環丙基）-8-氣基·4,5-二氫_1H_ 峨°各并[2,3-f]異4淋-3-敌酸内醯胺（實例Id)與6-曱基p比咬_3_ 二羥基硼烷（SYNCHEM OHG，unll9)偶合，且提供標題化合 物，為無色結晶（46 毫克；59%)。MS (m/z) ES+ : 357 (MH+).滞 留時間：1.49分鐘（LC-MS方法2). 實例112 · 2-(1-胺基甲基-環丙基)-8-(5-氟-ρ比咬-3-基）-4,5-二氣 -1H-吡咯并[2,3-f|異喹啉-3·羧酸内醯胺
類似貫例1 ’使2-(1-胺基甲基-環丙基）-8-氯基-4,5-二氫-1H-吡咯并P，3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例Id)與3-氟基吡咬·5_ 二經基蝴炫品π内可酯（Frontier Scientific, F2018)偶合，且提供標 題化合物，為無色結晶（24毫克；57%)。MS (m/z) ES+: 361 (MH+y 滯留時間：1.88分鐘（LC-MS方法3). 實例113 : 2-(1-胺基曱基·環丙基)-8-(5-氰基比啶-3-基)-4,5-二氫 -1H-吡咯并[2,3-f|異喳啉-3-羧酸内醯胺
132416 • 151 - 200904818 類似實例1，使2-(1-胺基甲基-環丙基）_8_氯基_4 5_二氫_1Ή 吡咯并[2,3-q異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例ld)與（5_氰基吡啶_3 基）二羥基硼烷（Anichem，P20027)偶合，且提供標題化合物， 為無色結晶（33 耄克；57%)。MS (m/z) ES+ : 368 (MH+).滯留 時間：1.90分鐘（LC-MS方法2). 實例II4: 2-(1-胺基曱基-環丙基)_8_(2,3_二氫_苯并氧陸園 烯-6-基）-4,5-二氫-1Η-吡咯并[2,3-fj異喹啉_3·羧酸
類似實例1，使2-(1-胺基曱基-環丙基）·8_氣基_4,5_二氫_1H 吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例id)與ι，4_苯并二氧陸 圜-6-二羥基硼烷（Aldrich，635995)偶合，且提供標題化合物， 為無色結晶（16 毫克；35%)。MS (m/z) ES+ : 400 (MH+)滞留 時間：1.65分鐘（LC-MS方法2). 實例115 : 2-(1-胺基甲基-環丙基)-8-(3-氰基-4-氟苯基)_4,5_二氣 -1H-吡咯并[2,3-fJ異喳琳-3-羧酸
類似實例1 ’使2_(1-胺基甲基-ί哀丙基）-8_氯基_4,5_二氣_ιη 吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例Μ)與3_氣基冰氣苯 基二羥基硼烷（ABCR，AB173953)偶合，且提供標題化合物， 132416 -152- 200904818 為無色結晶（44 毫克；81%)。MS (m/z) ES+ : 385 (MH+).滞留 時間：2.21分鐘（LC-MS方法2). 實例116 : 2-(1-胺基甲基-環丙基）-8-(6-氟-峨啶各基）-4,5-二氫 -1H-吡咯并【2,3-f]異喳啉-3-羧酸
類似實例1，使2-(1-胺基甲基-環丙基）-8-氣基-4,5-二氯_ιΗ_ 吡咯并P，3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例Id)與2-氟基吡。定_5_ 二羥基硼烷（ABCR，AB181129)偶合，且提供標題化合物，為 無色結晶（39 毫克；81%)。MS (m/z) ES+ : 361 (MH+).滞留時 間：1.76分鐘（LC-MS方法2). 實例117 : 2-(1-胺基曱基·環丙基)-8-(6-二曱胺基-峨啶_3_基)_4,5_ 二氫-1H·吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸
類似實例1 ’使2-(1-胺基甲基-環丙基）-8-氯基-4,5-二氫-1H— 峨°各并[2,3-f]異4:琳-3-羧酸内醯胺（實例Id)與2-二曱胺基叶匕 咬二經基棚烧（Frontier Scientific，D9115)偶合，且提供標題化 合物’為無色結晶（3〇毫克；94%)。MS (m/z) ES+: 386 (MH+).滯 留時間：1.56分鐘（LC-MS方法2). 實例118 : 8-[4-(3-胺基-3-甲基-丁基)-苯基】-2-(1-胺基甲基-環丙 基)-4,5·二氫-1H_吡咯并【2,3_fj異喳啉-3-羧酸内酿胺 132416 -153 - 200904818
將8-[4-(3-胺基-3-甲基-丁 ·ι_炔基苯基]_2_(1_胺基甲基_環丙 基）-4,5-二氫-1Η-吡咯并[2,3-f]異喳啉羧酸内醯胺（實例121) 類似實例78處理，且釋出標題化合物，為無色結晶（17毫 克；50%)。MS (m/z) ES+: 427 (MH+).滯留時間：1.32 分鐘（LC-MS 方法2). 實例119 : 2-(1-胺基曱基-環丙基）_8_[4_(3-羥基-3-甲基-丁基)-苯 基】-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3峒異喹啉_3_羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(1-胺基甲基-環丙基）_8_氯基_4,5_二氳-1H-吡咯并[2,3-f]異p奎淋-3-羧酸内醯胺（實例id)與2-甲基 -4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯基]-丁 -3-炔-2-醇 (中間物L)偶合，且提供標題化合物，為無色結晶（5毫克；
58%)。MS (m/z) ES+ : 424 (MH+).滯留時間：1.89 分鐘（LC-MS 方法2). 實例120 : 2-(1-胺基曱基-環丙基）-8-(3-乙炔基_4_甲氧基-苯 基）-4,5-二氫-1H-P比咯并[2,3-f]異τ»奎淋-3-叛酸内酿胺 132416 -154- 200904818
將2-(1-胺基甲基-環丙基）_8_(3_甲醯基_4_曱氧基_苯基）_4,5_二 氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例122)類似實例 75處理，且產生標題化合物，為無色結晶（24毫克；74%)。 ( MS (m/z) ES+ : 396 (MH+)·滯留時間：1.85 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例121 : 8·[4-(3-胺基-3·甲基丁小炔基)_苯基】_2 (1胺基甲基_ 環丙基）-4,5-一氫-1Η-Ρ比略并[2,3-fJ異ρ奎琳_3_叛酸内醯胺
類似實例1，使2-(1-胺基曱基-環丙基>8_氯基_4,5_二氫_1H_ p比σ各并[2,3-f]異p奎琳-3-叛酸内酸胺（實例ld)與二甲基 -3-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2-基）_苯基]_丙_2_快基胺 (中間物A)偶合，且提供標題化合物，為無色結晶（21毫克； 58〇/〇)。MS (m/z) ES+: 423 (MH+).滯留時間：144 分鐘（LC_MS 方法2). 實例122 : 2-(1-胺基甲基-環丙基）-8-(3-甲醯基_4_甲氧基_苯 基W-二氫-IH-p比洛并[2,3-fJ異p奎》»林-3-叛酸内酿胺 132416 -155· 200904818
類似實例1，使2-(1-胺基甲基-環丙基）-8-氯基-4,5-二氫-1H-"比"各并[2,3_f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例Id)與3-甲醯基-4-甲 氧苯基-二羥基硼烷（ABCR, AB150374)偶合，且提供標題化合 物’為無色結晶（45 毫克；70%)。MS (m/z) ES+ : 400 (MH+).滯 留時間：1.78分鐘（LC-MS方法2). 實例123 : 2-(1-胺基甲基-環丙基)-8-喊啶-5-基-4,5-二氩-1H-吡洛 并【2,3f)異峻琳_3_羧酸内醯胺
類似實例1 ’使2-(1-胺基甲基-環丙基）-8-氣基-4,5-二氫-1H_ 比洛并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例Id)與5-嘧啶基二經 基删烷(Maybridge結構單位，CC 07412)偶合，且提供標題化合 物，為無色結晶（35 毫克；77%)。MS (m/z) ES+ : 344 (MH+).滞 留時間：1.54分鐘（LC-MS方法2). 實例124 : 2-(1-胺基甲基·環丙基)-8_p比咬-<4-基-4,5-二氫-ijj-n比洛 并丨2,3-fJ異喳啉_3_羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(1-胺基甲基-環丙基）-8-氯基·4,5_二氫_1Η_ 132416 -156- 200904818 11比咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例id)與峨咬_4_基二和 基硼烷（Maybridge結構單位，CC 04212)偶合，且提供標題化人 物’為無色結晶（31 毫克；67%)。MS (m/z) ES+ : 343 (MH+)滞 留時間：1.47分鐘（LC-MS方法2). 實例125 : 2-(1-胺基甲基-環丙基)_8_吡啶-3-基_4,5-二氫-1H-吡咯 并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(1-胺基甲基-環丙基）各氯基_4,5_二氫_1H 吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例id)與吡啶_3_二羥基 硼烷（ABCR，AB152416)偶合，且提供標題化合物，為無色結 晶（44 毫克；67%)。MS (m/z) ES+ : 343 (MH+).滯留時間：125 分鐘（LC-MS方法2). 實例126 : 2-(1-胺基甲基-環丙基)-844-(3-羥基各甲基_丁基)_苯 基]-4,5-二氫-1H-P比洛并[2,3-f]異p奎琳-3-叛酸内醯胺
2-(1-胺基甲基-環丙基）-8-[4-(3-羥基-3-曱基-丁基）·苯基]·4,5. 二氫-lH-p比洛并p，3-f]異4：琳-3-綾酸内酿胺實例η9 :將2-(1. 胺基甲基-環丙基）-8-[4-(3-羥基-3-曱基-丁基）·苯基]_4,5_二氫 -lH-p比口各并p，3-f]異峻淋-3-羧酸内醯胺（實例H9)類似實例78 132416 -157- 200904818
處理’且釋出標題化合物，為無色結晶（19毫克；50%)。MS (m/z) ES+ : 428 (MH+).滯留時間：1.96 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例127 : 2-(1-胺基甲基-環丙基)_8_(6_氰基比啶_3_基)_4,5_二氫 -1Η-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醢胺
類似實例1，使2-(1-胺基甲基-環丙基）·8·氣基_4,5_二氫_1H_ p比β各并[2,3-f]異p奎琳-3-叛酸内龜胺（實例⑷與2-氰基峨唆-5-二羥基硼炫< (SYNCHEM OHG產物清單，unii9)偶合，且提供標 題化合物，為無色結晶（33毫克；71%)。MS (m/z) ES+: 368 (MH+). 滯留時間：1.95分鐘（LC-MS方法2). 實例128 : 2-(1-胺基甲基-環丙基)·8-ρ比咬_3_基_4,5_二氫-1H-1，7,9-三氮-環戊并[a】莕-3-羧酸内醯胺
類似實例I7 ’使7-溴基-2-吡咬-3-基-6,7-二氫-5H-4：唑'# -8-酮（類似實例14c，製自吡啶-3-羧甲脒鹽酸鹽（Maybridge結構 單位，MO 07766))與 5-氮-螺[2.5]辛院-6,8-二酮（WO 2005014572, WO 2005013986)反應，產生標題化合物，為無色結晶（3〇毫克； 45%)。MS (m/z) ES+ : 344 (MH+).滯留時間：！ 67 分鐘（LC_MS 方法2). 實例129 : 8-[4-(3-經基-3-甲基丁基)_苯基]·2·(ι_胺基甲基_環丙 132416 -158- 200904818 基）-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-fJ異喳啉_3_羧酸内醯胺
將8-[4-(3-羥基-3-甲基-丁 -1-炔基苯基]_2_(1_胺基甲基_環丙 基）-4,5_一氫-1H-P比洛并[2,3-f]異喹啦-3-羧酸内醢胺（實例n9) 類似貫例77處理’且釋出標題化合物，為無色結晶（π毫克；
50%)。MS (m/z) ES+ : 427 (MH+)·滯留時間：1 78 分鐘（LC-MS 方法2). 實例130 : 2-(1·胺基甲基-環丙基）各(4_曱基_3,4_二氫·2Η_苯并 [1,4]<^·呼-7-基)-4,5-一氫-1Η-Ρ比略并[2,3-f]異ρ奎”林-3-叛酸内酿胺
類似實例1，使2-(1-胺基曱基-環丙基>8_氣基_4,5_二氫心乩 i 吡咯并[2,3-f]異喹啉_3-羧酸内醯胺（實例id)與4-甲基-7-(4,4,5 5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）-3,4-二氫-2H-1，4-苯并气啡 (Maybridge結構單位，CC 13539)偶合，且提供標題化合物，為 無色結晶（43 毫克；71%)。MS (m/z) ES+ : 413 (MH+).滞留時 間：1.77分鐘（LC-MS方法2). 實例131 : 2-(3-胺基-一氮四園-3-基甲基)-8-(4_甲氧基_笨基）士 甲基-4,5-二氫-1H-1，7,9-三氮-環戊并[a】茶-3-叛酸内酿胺鹽酸鹽 132416 -159- 200904818
將2-(3-胺基-1-第三-丁氧羰基一氮四圜-3-基曱基）-8-(4-甲 氧基-苯基）-1-曱基-4,5-二氫-1H-1，7,9-三氮-環戊并[a]莕-3-羧酸 内醯胺類似實例18處理，且釋出標題化合物，為黃色結晶 (74 毫克；98%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 9.51 (bs, 1H); 9.05 (bs, 1H) ； 8.55 (s, 1H) ； 8.35 (d, 2H) ； 8.12 (s, 1H) ； 7.13 (d, 2H)； 4.20 (s, 3H) ； 4.10 (m, 2H) ； 4.03 (m, 2H) ； 3.87 (s, 3H) ； 3.51 (s, 2H)； 2.99 (m，2H) ; 2.90 (m，2H). MS (m/z) ES+ : 402 (MH+).滯留時間： 1.79 分鐘（LC-MS 方法 2). 起始物質係按下述製成： 實例131a : 2-(3-胺基第三丁氧羰基·一氮四圜_3_基甲基 ¢. \. (4-甲氧基-苯基）-1-甲基_4,5•二氫三氮_環戊并间莕_3_ 羧酸内醯胺
使2-(3-胺基-1-第三_丁氧羰基_一氮四圜_3_基甲基）_8_(4_甲 氧基-苯基）-4,5-二氫三氮-環戊并[a]萘各羧酸内醯胺 132416 -160- 200904818 (實例18f) (118毫克；0_24毫莫耳）溶於DMF (5毫升）中，並冷 卻至5°C。添加KHMDS溶液（0.83M ; 0.29毫升；0.24毫莫耳）， 將反應混合物在50°C下攪拌5分鐘，且與Mel (100毫克；0.73 毫莫耳）合併。使反應混合物溫熱至室溫，蒸發至乾涸，及 經由層析純化（Si〇2，丙酮/己烷3··7 > 4:6)，產生標題化合物， 為無色結晶（91 毫克；75%)。1H-NMR(400 MHz; DMSO-d6): 8.52 (s，1H); 8.33 (d，2H) ; 7.92 (s，1H); 7.10 (d, 2H); 4.19 (s，3H); 3.91 (bs, 4H) ; 3_85 (s，3H) ; 3.28 (bs，2H) ; 2.98 (m，2H) ; 2.87 (m, 2H) ; 1.42 (s， 9H). MS (m/z) ES+ ： 502 (MH+). 實例132 : 2-(3-胺基-一氮四園-3-基甲基）-8-(3-氰基-笨基)甲 基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺鹽酸鹽
將2-(3-胺基-1-第三-丁氧羰基一氮四圜_3_基甲基）_8_(3_氰 基-苯基）-1-甲基_4,5_二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喹啉_3_羧酸内醯 胺類似實例18處理’且提供標題化合物，為黃色結晶（36毫 克；95%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 9.85 (bs, 1H) ; 9.20 (bs， 1H)； 8.62 (s, 1H)； 8.58 (s, 1H)； 8.41 (d, 1H)； 8.17 (s, 1H)； 8.07 (s, 1H)； 8.05 (s, 1H) ； 7.81 (t, 1H) ； 4.11 (m, 2H) ； 4.01 (s, 3H) ； 3.97 (m, 2H)； 3.59 (s，2H) ; 2.95 (s，4H). MS (m/z) ES+ : 396 (MH+).滯留時間： 1.57 分鐘（LC-MS 方法 2). 132416 -161 - 200904818
氣基-1-甲基-4,5-二氣-1H_吡咯并異喳啉各羧酸内醢胺
K
K 將2-(3-胺基-1-第三-丁氧羰基一氮四園_3_基甲基）各氣_4,5_ 二氫-1H-说咯并[2,3-f]異喳啉_3_羧酸内醯胺（實例23a)類似實 例131a處理，且提供標題化合物，為無色結晶（323毫克； 91%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 8.20 (s，1H) ; 7.88 (s，1H); 7.47 (s, 1H) ； 3.87 (bs, 4H) ； 3.85 (s, 3H) ； 3.25 (s, 2H) ； 2.87 (m, 2H)； 2.77 (m, 2H) ； 1.40 (s, 9H). MS (m/z) ES+ ： 429 (MH+). 實例13此：2-(3-胺基小第三-丁氧羰基一氮四園_3_基甲基）各 (3-氰基-苯基）小曱基4，s-二氩-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸 内醯胺
132416 -162- 200904818 將2-(3-胺基-1-第三-丁氧羰基一氮四圜-3-基曱基）-8-氯基 -1-甲基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺與3-氰 基苯基二羥基硼烷（Aldrich，513016)類似實例1處理，且提供 標題化合物，為無色結晶（52毫克；90%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) ： 8.54 (s, 1H) ； 8.51 (s, 1H) ； 8.44 (d, 1H) ； 7.97 (s, 1H)； 7.89 (d, 1H) ； 7.85 (s, 1H) ； 7.71 (t, 1H) ； 3.97 (s, 3H) ； 3.88 (bs, 4H)； 3.27 (bs, 2H) ； 2.88 (m, 2H) ； 2.83 (m, 2H) ； 1.39 (s, 9H). MS (m/z) ES+ ： 496 (MH+). 實例133 : 2_(3-胺基-一氮四園-3-基曱基）-8-(3-氟苯基）-1-甲基 _4,5_二氫-1H-P比洛并[2,3-f|異峻淋-3-叛酸内酿胺鹽酸鹽
標題化合物係根據實例1，以兩個步驟製自2-(3-胺基-1-第 三-丁氧羰基-一氮四圜-3-基曱基）-8-氣基-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例132a)，使其與3-氟苯 基二經基棚烧（Sigma-Aldrich,順序編號441643)偶合。根據實 例18移除BOC-保護基，釋出標題化合物，為黃色結晶（32毫 克；90%)。MS (m/z) ES+: 389 (MH+).滯留時間：1.54 分鐘（LC-MS 方法2)· 實例134 : 2-(3-胺基-一氮四園-3-基甲基）-8-(6-氟-吡啶-3·基）小 132416 -163- 200904818 甲基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-fj異喳啉-3-羧酸内醯胺鹽酸鹽
標題化合物係根據實例1，以兩個步驟製自2-(3-胺基-1-第 三-丁氧羰基-一氮四圜-3-基曱基）-8-氯基-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例132a)，使其與2-氟基 吡啶-5-二羥基硼烷（ABCR, AB181129)偶合。根據實例18移除 BOC-保護基，釋出標題化合物，為黃色結晶（39毫克；90%)。 MS (m/z) ES+ ： 390 (MH+).滯留時間：1.38 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例135 : 2-(3-胺基-一氮四囿-3-基甲基)-8-[5-(2-氟苯基)-吡啶-3-基】-1-曱基-4,5-二氩-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺鹽酸鹽
V- 標題化合物係根據實例1，以兩個步驟製自2-(3-胺基-1-第 三-丁氧羰基-一氮四圜-3-基甲基）-8-氣基-1-甲基-4,5-二氫-1H-11比咯并P，3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例132a)，使其與3-(2-氟 苯基）-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶（實例 135b)偶合。；f艮據實例18移除BOC-保護基，釋出標題化合物， 132416 -164· 200904818 為黃色結晶（26 毫克；90%)。MS (m/z) ES+ ·· 466 (MH+).滯留 時間：1.85分鐘（LC-MS方法2). 起始物質係按下述製成： 實例135a : 3-溴基-5-(2-氟苯基)-吡啶
將3,5-二溴基吡啶（ABCR產物清單，AB115322) (250毫克；2.1 毫莫耳）、2-氟苯基二羥基硼烷（Sigma-Aldrich,順序編號 445223) (147 毫克；（2.1 毫莫耳）、Pd(PPh3)2Cl2 (148 毫克；0_4 毫 莫耳）在DMF (8毫升）與2N Na2C03(1.3毫升）中合併，並於油 浴中加熱至160°C，歷經20分鐘。使反應混合物蒸發至乾涸， 溶於TBME/CH2C12(30毫升/10毫升）中，以己烷（50毫升）稀釋， 過濾，及蒸發至乾涸。使固體白色殘留物溶於TBME (10毫 升）中，以己烷稀釋，過濾，並經由層析純化（Si02，TBME/ 己烷5:95)，產生標題化合物，為白色結晶（125毫克；47%)。 MS (m/z) ES+ : 252,254 (MH+).滯留時間：2.79 分鐘（LC-MS 方法 3)· 實例135b : 3-(2-氟苯基）-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍園-2-基）-?比咬
132416 -165- 200904818 於氬氣下，將3-溴基-5-(2-氟苯基）_吡啶（221毫克；〇·88毫莫 耳）雙（σσ 吶可基）二硼（Frontier Scientific 目錄，D6878) (269 毫 克’ 1.05毫莫耳）、pd(pph3 h a (2〇毫克；〇 〇25毫莫耳）及奶如 (260毫克，2.64毫莫耳）在DMF (6毫升）中加熱至16〇(3c，歷經 20为釦。使暗色反應混合物蒸發至乾涸，溶於τβμε中，過 濾，及蒸發。使殘留物溶於乙醚中，以己烷稀釋，乙醚蒸 發，過濾，及蒸發，產生標題化合物，為褐色半結晶性物 貝使用在貫例135中’無需進一步純化。ih-NMR (400 MHz ; DMS0-d6) ： 8.87 (s, 1H) ； 8.79 (s, 1H) ； 8.12 (s, 1H) ； 7.64 (m, 1H)； 7.50 (m，1H) ; 7.38 (m, 2H) ; 1.34 (s，12H). 實例136 : 2·(3-胺基-一氮四困_3_基甲基)各【5_(4_氟苯基)_吡啶-3_ 基】-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡咯并異喳啉-3·羧酸内醢胺鹽酸鹽
標題化合物係根據實例1，以兩個步驟製自2_(3_胺基_丨_第 二-丁氧羰基一氮四圜-3-基甲基）-8-氣基-1-甲基-4,5-二氫-1H-?比各并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例132a)，使其與3-(4-氟 苯基）-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2_基）_吡啶（實例 136b)偶合。根據實例18移除b〇C_保護基，釋出標題化合物， 為黃色結晶（25 毫克；90%)。MS (m/z) ES+ : 466 (MH+).滯留 時間：1.87分鐘（LC-MS方法2). 132416 -166· 200904818 起始物質係按下述製成： 實例136a . 3-(4_氟苯基）_5-(4,4,5,5-四甲基-[I，3,2】二氧蝴伍圜-2-基)->»比咬
類4义只例135b ’將3->臭基_5-(4-氟苯基）p比淀（Small Molecules 產物α單’ 12-1489)以雙（品吶可基）二爛^pr〇ntjer scientific目錄， D6878)處理，且釋出標題化合物，為褐色樹脂（13〇毫克）， 使用於實例136中，無需進一步純化。(4〇〇 MHz; DMSO-d6) ： 8.99 (s, 1H) ； 8.77 (s, 1H) ； 8.17 (t, 1H) ； 7.82 (dd, 2H)； 7.35 (t, 2H) ； 1.35 (s, 12H).
實例137 : 2-(3-胺基一氮四園_3_基甲基）各(3甲氧基苯基)+ 甲基-4,5-一氫-1H-1，7,9-三氮-環戊并间萘_3羧酸内醯胺鹽酸鹽
色結晶（61毫克； :1.81 分鐘（LC-MS 標題化合物係類似實例18獲得，為^ 95%)。MS (m/z) ES+ : 402 (MH+).滯留時間 方法2). 132416 •167· 200904818 起始物質係按下述製成： 實例137a: 2-(3_胺基小第三_丁氧叛基-一氣四園各基甲基）·8.
將2-(3-胺基-1-第三-丁氧羰基一氮四圜_3_基甲基）8_(3_甲 氧基-苯基）-4,5-二氫-1H-1，7,9-三氮-環戊并[a]莕_3·羧酸内醯胺 類似實例131a處理，且釋出標題化合物，為灰白色結晶（78 毫克；80%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 8.57 (s，1H); 7.98 (d， 1H) ; 7.92 (s，2H) ; 7.46 (t，1H) ; 7.12 (dd, 1H) ; 4.20 (s，3H) ; 3.91 (bs， 4H) ; 3.86 (s，3H) ; 3.29 (s，2H) ; 2.99 (m，2H) ; 2.90 (m, 2H) ; 1.41 (s, 9H). MS (m/z) ES+ ： 502 (MH+). 實例137b : 2-(3-胺基-1-第三-丁氧羰基-一氮四園-3-基甲基)_8· (3-甲氧基-苯基）-4,5-二氫-1H-1，7,9-三氮-環戊并㈤莕_3_羧酸内 醯胺
類似實例18f，使7-溴基-2-(3-曱氧基-苯基）-6,7-二氫-5H-喳唑 132416 -168 - 200904818 啉冬酮（類似實例⑷，製自3-甲氧基-苯甲脒Ηα) (Tyger Scientific產物清單，M33〇12)與6,8_二酮基_2,5_二氮螺[3 5]壬烷 -2-缓酸第三-丁酯（實例18c)反應，且提供標題化合物，為無 色結晶（96 毫克；66%)。m-NMR (4〇〇 MHz ; DMS〇_d6) : 12 25 (s, 1H)； 8.53 (s, 1H)； 8.11 (d, 1H)； 8.07 (s5 1H)； 7.90 (s5 1H)； 7.45 (t, 1H)； 7.12 (dd, 1H) ； 3.88 (s, 7H) ； 3.22 (s, 2H) ； 3.00 (m, 2H) ； 2.94 (m, 2H)； 1.41 (s, 9H). MS (m/z) ES+ ： 488 (MH+). f 實例138 : 2-(3-胺基-一氮四圜_3_基甲基氟基_4_甲氧基 苯基）-1-曱基-4,5-二氫-1H-1，7,9-三氮-環戊并㈤莕_3_羧酸内醯 胺鹽酸鹽
標題化合物係按照實例137、137a及137b中所述之程序 以三個步驟製自7·溴基_2_(3_氟基斗甲氧基_苯基）_6,7•二氫_5沁 4。坐4 -8-酮（類似實例14c，製自3_氟基冰甲氧基笨甲脉 EP339252)，產生標題化合物，為黃色結晶（61毫克）。Ms ES+ : 420 (MH+)·滯留時間：L88 分鐘（LC_MS 方法 2). 實例139 : 2-(3-胺基-一氮四園_3_基曱基溴苯基）七甲基 _4,5_二氫-1Η-1，7,9·三氮-環戊并[a]萘_3_羧酸内醯胺鹽酸鷗
132416 •169- 200904818 標題化合物係按照實例137、137a及137b中所述之程序， '乂 一個步驟製自臭基-2-(4->臭苯基）-6,7-二風-5H-p奎〇>坐p林-8-嗣 (類似實例14c，製自4_溴基苯甲脒，Combi-Blocks目錄， HC-6369) ’產生標題化合物，為黃色結晶（23毫克）。ms (m/z) ES+ : 451 (MH+).滯留時間：2.15 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例140 : 2-(3-胺基-一氮四圜·3·基甲基）_8_(5_甲氧基_，比啶_3_ 基)-1-甲基-4,5-二氫_1H_吡咯并[2,3-fj異喹啉-3-羧酸内醯胺鹽酸鹽
標題化合物係根據實例1，以兩個步驟製自2-(3-胺基-1-第 三-丁氧羰基-一氮四圜-3-基曱基）-8-氣基-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例i32a)，使其與5-曱氧 基-3-吡啶二羥基硼烷品吶可酯（Aldrich，676624)偶合。根據實 例18移除BOC-保護基’釋出標題化合物，為黃色結晶（37毫 克）。MS (m/z) ES+ : 402 (MH+).滯留時間：1.34 分鐘（LC-MS 方 法2). 實例141 : 2-(3·胺基·一氮四圓-3-基曱基甲氧基-峨啶-3-基）-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳琳_3_羧酸内醯胺鹽酸鹽 132416 -170- 200904818
標題化合物係根據實例i，以兩個步驟製自2_(3·胺基+第 二-丁氧羰基-一氮四圜-3-基曱基）-8-氣基-1-甲基-4,5-二氫-1Η_ 吡咯并[2,3-f]異喹啉_3_羧酸内醯胺（實例132a)，使其與2-曱氧 基-5-p比唆二經基删烧（Aldrich, 637610)偶合。根據實例18移除 BOC-保護基，釋出標題化合物，為黃色結晶（37毫克）。Ms (m/z) ES+ : 402 (MH+).滯留時間：[37 分鐘(LC-MS 方法 2). 實例142 : 2-(3-胺基-1-曱基一氣四園_3_基甲基）-8·(6-甲氧基_ 吡啶-3-基)-1-甲基-4,5-二氫_1Η-吡咯并[2,3-fj異喳琳-3-羧酸内醯胺
反應係類似實例39進行，且釋出標題化合物，為無色結 晶。MS (m/z) ESL 416 (MH+).滯留時間：136 分鐘（LC MS 方 法2). 實例143: 2-(3-胺基一氮四園·3·基甲基)各(3,5二甲氧基-苯基) i甲基-4,5-二氫-1Η-吡咯并【2,3_η異喳啉各羧酸内醯胺璺酸鹽 132416 -171 - 200904818
標題化合物係根據實例1，以兩個步驟製自2-(3-胺基-1-第 三-丁氧幾基-一氮四圜-3-基甲基）-8-氯基-1-甲基_4,5_二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例132a)，使其與3,5-二 甲氧基苯基二羥基硼烧（Combi-Blocks目錄，BB-2622)偶合。根 據實例18移除BOC-保護基，釋出標題化合物，為黃色結晶。 MS (m/z) ES+ : 386 (MH+).滯留時間：1.39 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例144 : 2-(3-胺基-一氮四園-3-基甲基）-8-(3,4-二甲氧基-苯 基H-甲基-4,5-二氫-1H-吡咯并異喹啉-3_羧酸内醯胺鹽酸鹽
標題化合物係根據實例1，以兩個步驟製自2-(3-胺基-1-第 三-丁氧羰基一氮四圜-3-基曱基）-8-氣基-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例132a)，使其與3,4-二 曱氧基苯基二羥基硼烷（Aldrich, 480118)偶合。根據實例18移 除BOC-保護基，釋出標題化合物，為黃色結晶。MS 〇n/z) ES+ : 431 (MH+).滯留時間：U2 分鐘（LC-MS 方法 2). 132416 -172- 200904818 實例l45 : 2-(3-胺基-一氮四圜_3_基曱基Η-甲基_8_(4_甲基_3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊_7_基）_4,5·二氫-1H-吡咯并【2,3_fj異喳琳 -3-羧酸内醯胺鹽酸鹽
標題化合物係根據實例1，以兩個步驟製自2_(3_胺基小第 三-丁氧羰基一氮四圜-3-基曱基）-8-氣基-1-甲基_4,5_二氫-1H-峨洛并P，3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例132a)，使其與4-甲基 -7-(4,4,5,5-四甲基 _ι，3,2-二氧硼伍圜-2-基）-3,4-二氫-2H-M-苯并 吟畊（Maybridge結構單位，CC 13539)偶合。根據實例18移除 B0C-保護基’釋出標題化合物，為黃色結晶。MS (m/z) ES+ : 442 (MH+).滯留時間：uo分鐘（LC-MS方法2). 實例146 : 2-(3•胺基-一氮四圓-3-基甲基）-8-(3-嗎福啉-4-基-苯 基）-1-曱基-4，S-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺鹽酸鹽
標題化合物係根據實例1 ’以兩個步驟製自2-(3-胺基-1-第 三-丁氧羰基一氮四圜-3-基甲基）·8-氯基小甲基-4,5-二氫-1H· 132416 -173 - 200904818 吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例132a)，使其與3_嗎福 啉基苯基二羥基硼烷品吶可酯（Frontier Scientific目錄，Ml882) 偶合。根據實例18移除BOC-保護基，釋出標題化合物，為 黃色結晶。MS (m/z) ES+ : 456 (MH+).滯留時間：122分鐘 (LC-MS 方法 2). 實例147: 2-(3-胺基-一氮四園-3-基甲基)-8-(6-二甲胺基-(»比咬_3_ 基）-1-曱基-4,5·二氫-1H-P比略并[2,3-f]異奎琳-3-叛酸内酿胺鹽酸盥
標題化合物係根據實例1，以兩個步驟製自2-(3-胺基-1-第 三-丁氧羰基-一氮四圜-3-基甲基）-8-氯基-1-甲基_4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例132a)，使其與2-二曱 胺基p比D定-5-二經基硼烧（Frontier Scientific, D9115)偶合。根據實 例18移除BOC-保護基’釋出標題化合物，為黃色結晶。MS (m/z) ES+ : 415 (MH+)_ 滯留時間：1.07 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例148 : 2-(3-胺基-一氮四困-3-基曱基）-8-(2,3-二氫-苯并【1，4] 二氧陸園烯-6-基）-1_甲基_4,5-二氩-1H-吡咯并p，3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺鹽酸鹽 132416 -174· 200904818
f 才示題化合物係根據實例1，以兩個步驟製自2-(3-胺基-1-第 二-丁氧幾基氮四圜_3_基曱基）各氣基小甲基_4,5•二氫_1H_ π比π各并[2,3-f]異喳啉_3_羧酸内醯胺（實例13如，使其與丨，4-苯 并一氧陸圜'6-二羥基硼烷(Aldrich, 635995)偶合。根據實例18 移除B〇C_保護基’釋出標題化合物，為黃色結晶。MS (m/z) ES+ · 429 (MH+).滯留時間：U8分鐘（LC_MS方法2) 實例149: 2-(3-胺基一氮四園_3_基甲基)_8_(6_六氫吡啶基比啶 -3-基）小甲基_4,5_二氫-1H-吡咯并[2,3-η異喹啉-3-羧酸内醯胺 鹽酸鹽
標題化合物係根據實例1，以兩個步驟製自2-(3-胺基-1-第 二-丁氧幾基-一氮四圜-3-基曱基）-8-氯基-1-曱基-4,5-二氫-1H_ 吡咯并[2,3-fj異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例132a)，使其與2-(六氫 峨咬-1-基）吡唆-5-二羥基硼烧品吶可酯（Frontier Scientific目錄， P1758)偶合。根據實例18移除BOC-保護基，釋出標題化合物， 為黃色結晶。MS (m/z) ES+ : 455 (MH+).滞留時間：1.41分鐘 132416 _ 175、 200904818 (LC-MS 方法 2). 實例150 : 2-(3-胺基-1-甲基一氮四圜-3-基甲基)各(6-甲基-I»比啶 -3-基）-1-曱基_4,5_二氫-1H-P比洛并[2,3-fj異峻淋-3-叛睃内酿胺
反應係類似實例39進行，且釋出標題化合物，為無色結 晶。MS (m/z) ES+ : 400 (MH+).滯留時間：ι·5〇 分鐘（LC-MS 方 法2). 實例1幻：2_(3·胺基-一氮四園-3-基甲基)·8-(6_甲基-p比啶_3_基)_ι_ 曱基-4,5-二氫-1Η-Ρ比嘻并[2,3-f]異啥琳-3-叛酸内酿胺鹽酸鹽
標題化合物係根據實例1，以兩個步驟製自2-(3-胺基第 三-丁氧羰基一氮四圜-3-基甲基）-8-氯基-1-甲基·4,5-二氫-1H_ 吡咯并[2,3-f|異喳琳-3-羧酸内醯胺（實例132a)，使其與6-曱基 吡啶-3-二羥基硼烷（SYNCHEM OHG，unll9)偶合。根據實例18 移除BOC-保護基，釋出標題化合物，為黃色結晶。MS (以^ ES+ : m (MH+).滯留時間：1.21 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例I52 : 2_(3_胺基-一氮四困-3-基甲基)-8十比咬_4_基)-1_甲基 132416 -176- 200904818 4’5二氣-lH-p比洛并[2,3_f]異喳啉各羧酸内醯胺盥酸鹽
標題化合物係根據實例丄，以兩個步驟製自2_(3_胺基―丨―第 二-丁氧幾基-一氮四圜_3_基曱基）各氯基小甲基_4,5_二氫_1Η· 吡咯并[2,3-f]異喹啉_3_羧酸内醯胺（實例132a)，使其與吡啶-4_ 基二羥基硼烷(Maybridge結構單位，CC 04212)偶合。根據實例 18移除BOC-保護基，釋出標題化合物，為黃色結晶。MS (m/z) ES+ = 372 (MH+).滯留時間：U2 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例153 : 2_(3_胺基-一氮四園-3-基甲基）-8-〇»比咬-3-基）-1-甲基 _4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉_3_羧酸内醯胺鹽酸鹽
標題化合物係根據實例1，以兩個步驟製自2-(3-胺基-1-第 二-丁氧羰基-一氮四圜-3-基甲基）-8-氣基-1-曱基-4,5-二氫-1H-p比略并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例132a)，使其與吡啶-3-二經基硼烷（ABCR，AB152416)偶合。根據實例18移除BOC-保 護基’釋出標題化合物，為黃色結晶。MS (m/z) ES+: 372 (MH+). 132416 -177- 200904818 滯留時間：1.16分鐘（LC-MS方法2). 實例154: 2-(3-胺基甲基-一氮四園-3-基)-8-[6-(2,4-二氟苯氧基)_ 吡啶-3-基]-4,5_二氫-1H-吡咯并[2,3_f]異喹啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(3-胺基曱基-1-第三-丁氧羰基一氮四圜 -3-基）-8-氣基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺 (實例 156a)與 2-(2,4-二氟-苯氧基）-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3，2]二氧 硼伍圜-2-基）-ρ比咬（實例95b)偶合。類似實例156移除BOC-保 護基’產生標題化合物，為黃色結晶。（MS (m/z) ES+: 486 (MH+y 滯留時間：1.89分鐘（LC-MS方法2). 實例155 : 2-(3-胺基曱基-1-甲基-一氮四園_3_基）_8_(3•氟苯
>； 使2-(3-胺基甲基一氮四圜_3_基>8_(3_氟苯基）_4,5_二氫_ih 吡咯并[2,3-f]異喹啉_3_羧酸内醯胺（實例156)類似實例22沘一 氮四圜-N-甲基化，且釋出標題化合物，為無色結晶。 (400 MHz ； DMSO-d6) ： 11.80 (bs, 1H) ； 8.38 (s, 1H) ; 8.2〇 (s, 1H)； 7-93 (bd, 1H)； 7.82 (bd, 1H)； 7.55 (m, 1H)； 7.25 (m, 1H); 7Λ4 (bs? 1H); 132416 •178- 200904818 3.54 (bs, 2H) ； 3.35 (bd, 4H) ； 2.89 (m, 4H) ； 2.37 (s, 3H). MS (m/z) ES+ ： 389 (MH+).滯留時間：1.50分鐘（LC-MS方法2)· 實例156 : 2-(3-胺基甲基-一氮四園-3-基)-8-(3-氟苯基)-4,5-二氫 -1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醢胺
將1-丙醇（30毫升）中之2-(3-胺基曱基-1-第三-丁氧羰基-一 氮四圜-3-基）-8-氯-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内 醯胺（850毫克；2.052毫莫耳）、3-氟苯基二羥基硼烷（574毫克； 4.14 毫莫耳；Sigma-Aldrich,順序編號 441643)、Pd(PPh3)2Cl2(430 毫克；0.616 毫莫耳）、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (17 毫克；0.002 毫莫 耳）、PPh3(l_07克；4.1 毫莫耳）及 2NNa2C03(6.2 毫升）於 150°C 下微波20分鐘。將反應混合物以甲醇（20毫升）稀釋，過濾， 蒸發至乾涸，並經由層析純化（Si02 ; TBME/MeOH/NH3濃 96:4:0.8)，產生無色結晶，將其以乙醚/乙醇（8:2)洗滌，乾燥， 且溶於HC1濃（10毫升）中。將反應混合物在室溫下攪拌3-4分 鐘，然後蒸發至乾涸。以乙醇洗滌所形成之結晶，乾燥， 與2N NaOH (10毫升）合併，並將此懸浮液於室溫下攪拌2-3 分鐘。過濾灰白色結晶，以水洗滌，及乾燥，釋出標題化 合物（992 毫克；65%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 12.03 (bs, 1H) ； 8.41 (s, 1H) ； 8.22 (s, 1H) ； 7.93 (d, 1H) ； 7.83 (dd, 1H) ； 7.56 (m, 132416 -179- 200904818 1H) ； 7.27 (m, 1H) ； 7.16 (s, 1H) ； 3.79 (bd, 2H) ； 3.60 (s, 2H) ； 3.46 (bd, 2H) ; 2.90 (m, 4H). MS (m/z) ES+ : 375 (MH+)·滯留時間：1.36 分 鐘（LC-MS方法2). 起始物質係按下述製成： 實例156a: 3-胺甲醯基-一氮四囿-1,3-二羧酸1-第三-丁酯3-乙酯
使一氮四圜-1,3,3-三羧酸1-第三-丁酯3-乙酯（實例lib ; 21.5 克；78.9毫莫耳）與NEt3 (17_6毫升；126毫莫耳）溶於THF (200 毫升）中，並冷卻至〇°C。逐滴添加氯曱酸異丁酯（15.5毫升； 118毫莫耳）。將濃稠懸浮液於0°C下再攪拌1〇分鐘，以THF (200毫升）稀釋，並引進NH3-氣體，歷經5分鐘，在0°C下攪 拌15分鐘，接著為第二次NH3-氣體處理，歷經5分鐘。使反 應混合物溫熱至室溫，並攪拌30分鐘，傾倒於水上，及以 TBME萃取三次。使合併之有機相以Na2 S04脫水乾燥，過濾， 蒸發，且經由層析純化（Si02 ; TBME)，產生標題化合物， 為無色結晶（17_3 克；80%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6): 7.60 (s, 1H) ； 7.42 (s, 1H) ； 4.19 (q, 2H) ； 4.09 (m, 4H) ； 1.40 (s, 9H) ； 1.22 (I，jri)· (m/z) · z/：)(丄virl~r，：>u)， i/j (iuU)· 實例156b : 3-氰基-一氮四圜-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3_乙酯 132416 -180- 200904818
使3-胺曱醯基-一氮四圜-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3-乙酯（25.4 克；93.5毫莫耳）溶於THF (260毫升）與吡啶（19.2克；243毫莫 耳）中，並在攪拌下冷卻至〇°C。逐滴添加三氟醋酸酐（26.4 毫升；187毫莫耳），歷經10分鐘，使混合物溫熱至室溫， 並攪拌30分鐘，傾倒於水上，且以TBME萃取三次。使合併 之有機相以Na2 S04脫水乾燥，過濾，蒸發，及經由層析純 化（Si02 ;庚烷/TBME 6:4)，產生標題化合物，為淡褐色油（22.4 克；94%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 4.24 (m, 6H) ; 1_41 (s， 9H) ； 1.27 (t, 3H). MS (m/z) ES+ ： 255 (MH+). 實例156c: 3-胺基甲基一氮四圜-1，3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
將甲醇（1000毫升）中之3-氰基-一氮四圜-1,3-二羧酸1-第三-丁酯3-乙酯（7.75克；30.5毫莫耳）與潮濕RaNi (〜28克）合併， 並在室溫及1大氣壓之氫下氫化2小時。過濾反應混合物， 及蒸發至乾涸，產生標題化合物，為淡褐色樹脂，其係慢 慢結晶（6.8 克；91%)。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 3·91 (bs, 2H); 3.75 (bs, 2H) ； 3.68 (s, 3H) ； 2.92 (s, 2H) ； 1.61 (bs, 2H) ； 1.38 (s, 9H). 132416 -181 - 200904818 MS (m/z) ES+ ： 245 (MH+, 30) ； 189 (60) ； 145 (100). 實例156d: 3-[(2-乙氧羰基-乙醯胺基）-甲基】-一氮四圜-1，3-二羧 酸1-第三-丁酯3-甲酯
使CH2C12(55毫升）中之3-胺基曱基-一氮四圜-1,3-二羧酸1-第三-丁酯3-曱酯（3.11克；12.7毫莫耳）與三乙胺（1·95毫升； 14.01毫莫耳）於攪拌下冷卻至0°C。在15分鐘内，逐滴添加 CH2C12(15毫升）中之氯羰基-醋酸乙酯（1.9克；12.74毫莫 耳）。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌30分鐘，傾倒於10% NaHC03水溶液上，及以CH2C12萃取三次。使合併之有機相 以Na2 S04脫水乾燥，過濾，蒸發，並經由層析純化（Si02 ; TBME/MeOH 97:3)，產生標題化合物，為無色樹脂（3.8克； 77%)，其係慢慢結晶。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 8.33 (bt, 1H) ； 4.09 (q, 2H) ； 3.95 (bs, 2H) ； 3.79 (bs, 2H) ； 3.69 (s, 3H) ； 3.56 (d, 2H)； 3.24 (s, 2H)； 1.39 (s, 9H)； 1.19 (t, 3H). MS (m/z) ES+： 359 (MH+ ； 45) ； 303 (100) ； 259 (60). 實例156e : 7,9-二酮基-2,6-二氮-螺[3.5]壬烷-2,8-二羧酸2-第三-丁酯8-甲酯 132416 -182- 200904818
Ο 〇
f 使納金屬（870毫克；38毫莫耳）溶於甲醇（55毫升）中，並 與3-[(2-乙氧羰基_乙醯胺基）_曱基]_一氮四圜_丨，3_二羧酸丨第 丁 ί曰3-甲酯在甲笨中之溶液（165毫升）合併。將反應混合 物加熱至90。(：，歷經！小時，冷卻至7-9°c ,且濾出已沉澱之 白色結晶（標題化合物之Na-鹽）。使結晶溶於水中，藉由添 加2N HC1酸化，並以c^d2萃取三次。使合併之有機相以 NasSO4脫水乾燥’過濾，蒸發，且產生標題化合物，為白 色結晶（5.6克；48%)。第二份收取之標題化合物係藉由使上 述曱苯/曱醇濾液蒸發至幾乎乾涸，使樹脂溶於2N Ηα中， 並以CH2 (¾萃取二次而獲得。使合併之有機相以Na2 s〇4脫水 乾燥，過濾’蒸發’且產生第二份收取之標題化合物，為 褐色固體（3_22 克；27%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 9.18 (bs 1H)； 3.92(bs,2H)； 3.75 (s,3H)； 3.60 (bs, 4H) ； 1.39 (s, 9H). MS (m/z) ES+ ： 313 (MH+, 30) ； 257 (100). 實例l%f : 7,9·二酮基_2,6_二氮-螺丨3.5]壬烷_2_羧酸第三_丁
〇/ 0 酯
〇 0
132416 -183- 200904818 使7,9-二酮基-2,6-二氮-螺[3.5]壬院-2,8-二叛酸2-第三-丁醋8-甲酯（實例156g)(8.3克；26.6毫莫耳）溶於乙腈/水（170毫升； 9八）中，並回流1小時。使反應混合物蒸發至乾涸，且釋出 標題化合物，為白色結晶（6.35克；94%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) ： 8.12 (bs, 1H) ； 3.90 (bd, 2H) ； 3.63 (bd, 2H) ； 3.59 (d5 2H)； 3.36 (s, 2H) ； 1.40 (s, 9H). MS (m/z) ES+ ： 255 (MH+, 40) ； 199 (100). 實例l56g : 2-(3_胺基甲基-1·第三-丁氧羰基一氮四圜_3_基）各 氣-4,5-二氩-lH-p比洛并[2,3-f]異p奎琳-3-缓酸内酿胺
Ά 0 使6-';臭基-3-氯基-7,8-二氫-6H-異ϋ奎琳-5-酮（實例lc) (1.57 克；6_00毫莫耳）與7,9-二酮基-2,6-二氮-螺[3·5]壬烷-2-羧酸第三 ί -丁酯（實例 I56) (1_83 克；7.20 毫莫耳）及 NaOAc (492 毫克；6.00 莫耳）懸浮於MeOH (20毫升）中，並在室溫下攪拌過夜。使 反應混合物蒸發至乾涸，且溶於HOAc (35毫升）中，添加 NH4OAc (9.2克；120毫莫耳），並使混合物回流30分鐘。 1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 12.11 (s, 1H) ； 8.14 (s, 1H) ； 7.59 (s. 1H)； 7.25 (s, 1H)； 4.08 (d, 2H)； 3.88 (bs, 2H)； 3.56 (2H)； 2.89 (m, 2H)； 2.83 (m, 2H) ； 1.42 (s, 9H). MS (m/z) ES+ ： 415 (MH+). 實例157 . 2-(3-胺基甲基-i_甲基—氣四囷-3-基)-8-[4-(2-嗎福p林 132416 •184- 200904818 •4-基-乙氧基)-苯基】-4,5-二氫-1H-峨咯并[2,3-fJ異喳啉_3_竣酸内 酿胺
類似實例卜使2-(3-胺基甲基小甲基一氮四圜_3_基）各氯基 -4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例157b)與 4-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯氧基]_乙基}_ 嗎福啉（Focus Synthesis產物，FS000534)反應，且釋出標題化合 物，為無色結晶。（MS (m/z) ES+ : 500 (MH+)·滯留時間：0 83 分鐘（LC-MS方法2). 起始物質係按下述製成： 實例157a : 2-(3-胺基甲基-一氮四困_3_基）-8-氣基_4,5·二氫-1H-吡洛并[2,3-fl異峻琳-3-叛酸内醯胺
V
使2-(3-胺基曱基-1-第三-丁氧幾基-一氮四圜-3-基）-8-氯基 -4,5-二氫-lH-p比各并[2,3-幻異p奎琳_3_羧酸内醯胺（實例156a) (170毫克；0_41毫莫耳）溶於HCi濃（2毫升）中’在室溫下保持 2分鐘，然後蒸發至乾酒。使帶黃色固體溶於〇_5N NaOH (4 毫升）中。標題產物係沉澱，為灰白色固體（95毫克；74%)。 1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 8.09 (s, 1H) ; 7.63 (s，1H) ; 7.15 (bs， 132416 -185- 200904818 1H) ； 3.77 (bd, 2H) ； 3.57 (bs, 2H)； 3·35 (bd, 2H) ; 2_85 (m，2H) ; 2.80 (m，2H).(MS(m/Z)ES+: 315(MH+).滯留時間：U4 分鐘（LC_MS 方法2). 實例157b : 2-(3-胺基甲基小甲基-一氮四園各基>8氣_4,5二氫 -1H-吡咯并p，3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺
2-(3-胺基甲基-一氮四圜-3-基）-8-氣-4,5-二氫-1H-P比洛并 [2,3-f]異p奎p林-3-叛酸内醯胺（實例157a)之一氮四圜_N-甲基化 作用係類似實例222b進行，產生標題產物，為無色結晶。 1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 11.91 (bs, 1H) ； 8.07 (s, 1H) ； 7.64 (s, 1H) ； 7.11 (bs, 1H) ； 4.10 (bs, 2H) ； 3.65 (bs, 2H) ； 3.26 (bd, 2H) ； 2.84 (m，2H) ; 2.79 (m, 2H) ; 2_33 (s，3H). MS (m/z) ES+ : 329 (MH+).滯 留時間：1.16分鐘（LC-MS方法2). 實例158 : 2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-(2-氟基-6-甲基-吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-η異喹啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1，使2-氟基-6-曱基ϊ»比唆-3-三氟侧酸鉀鹽（Frontier Scientific, F10077)與 2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-氣基-4,5-二氫-1H- 132416 -186- 200904818 p比咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例31.a)偶合，且產生標 題化合物，為無色結晶。MS (m/z) ES+: 375 (MH+)_滯留時間： 1·86 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例159 : 2-(3-胺基甲基-1-甲基-一氮四圜-3-基）-8-(6_氟-峨啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-fJ異喳啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1 ’使2-(3-胺基曱基-1-第三-丁氧羰基一氮四圜 -3-基）-8-氣-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異口查啦_3_羧酸内醯胺（實 例156b)與2-氣基p比啶-5-二羥基侧烧（ABCR，AB181129)偶合。類 似實例156移除BOC-保護基。N-曱基化作用係類似實例222b 進行’且釋出標題化合物，為無色結晶。MS (m/z) ES+ : 390 (MH+)_滯留時間：1.27分鐘（LC-MS方法2).
Ά 0 實例160 : 2_(3·胺基曱基-一氮四園各基)_8_(6_氟_峨啶各基)4,5_ 一氫·1Η·ρ比洛并[2,3_fj異p奎p林-3-叛酸内酿胺鹽後鹽
Μ 132416 -187- 200904818
(實例156b)與2-氟基吡啶-5-二羥基硼院（abcR，AB181129)偶 合。類似實例156移除BOCM呆護基，释出標題化合物，為黃 色結晶。MS (m/z) ES+: 376 (MH+).滯留時間：124 分鐘（LC-MS 方法2). 實例161: 2-(3-胺基甲基-1-甲基-一氮四圓-3-基)-8-(6-氟-p比啶-3-基）-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喹啉_3-羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(3-胺基甲基小第三-丁氧羰基·一氮四圜 _3_基）-8-氣_4,5·二氫-1Η-1»比咯并[2,3-f]異峻P林_3·缓酸内醯胺（實 例156b)與2_氟基吡啶-5-二羥基硼烷（ABCR, AB181129)偶合。叶匕 略-N_甲基化作用係類似實例137a進行。類似實例156移除 BOC-保濩基。一氮四圜_N_曱基化作用係類似實例22%進 行’釋出標題化合物’為無色結晶。Ms ES+ : 4〇4 滞留時間：1.33分鐘（LC-MS方法2). 實例162 : 2-(3-胺基甲基一氮四困-3-基）-8-(6-氟-吡啶-3-基）小
132416 200904818
合。吡咯-N-甲基化作用係類似實例13%進行。類似實例i56 移除BOC-保護基’釋出標題化合物， 為黃色結晶。MS (m/z) ES+ : 390 (MH+).滯留時間：13〇 分鐘（LC_MS 方法 2)
~Λ 0 實例103 : 2-(3-胺基甲基一氮四園_3_基）_8 (4甲氧基-苯基w-甲基-4,5-—氫_111_1*比哈并異峻淋_3_緩酸内酿胺鹽酸鹽
類似實例1 ’使2-(3-胺基曱基-1-第三，丁氧羰基一氮四圜 -3-基）-8-氣基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喹啉_3_羧酸内醯胺 (實例156b)與4-曱氧苯基二羥基硼烷（ABCR產物清單， AB169111)偶合。p比咯-N-曱基化作用係類似實例137a進行。 類似實例156移除BOC-保護基’釋出標題化合物，為黃色結 晶。MS (m/z) ES+ : 401 (MH+).滯留時間：i 12 分鐘（LC_MS 方 法2). 實例164 : 2-(3-胺基曱基-1-甲基-一氮四困_3_基)-8-(4_甲氧基-苯基）-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡洛并[2,3-fj異P奎淋_3_叛酸内醯胺 132416 •189· 200904818
類似實例卜使2-(3-胺基甲基小第三_ 丁氧幾基一氮四園 -3-基）-8-氯基-4,5-二氫视P比略并[2,3姻.林·續酸内酿胺 (貝例156b)與4-曱氧苯基二經基棚烷（abcr產物清單， AB169111)偶合。吡咯_N_甲基化作用係類似實例㈣進行。 類似實例156移除B0C_保護基。—氮四圜_N_甲基化作用係類 似實例222b進行’釋出標題化合物，為無色結晶 ES+ . 415 (MH+)_ 滯留時間：115 分鐘（LC_MS 方法 2). 實例165 : 2_(3·胺基甲基一氮四園_3_基)_8 (4曱氧基苯基) 4，s
類似實例1，使2-(3-胺基甲基_ι_第三-丁氧羰基一氮四圜 -3-基）-8-氯基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺 (實例156b)與4_甲氧苯基二羥基硼烷（ABCR產物清單 AB169111)偶合。類似實例156移除BOC-保護基，釋出標題化 合物’為黃色結晶。MS (m/z) ES+ : 387 (MH+)·滯留時間：丄〇3 分鐘（LC-MS方法2). 132416 -190- 200904818 實例166: 2-(3-胺基甲基-一氮四圜-3-基)-8-(6-三氟甲基-姑啶-3-基）-4,5-二氫-1Η-1»比洛并[2,3-fJ異嗅淋-3-叛酸内酿胺鹽酸鹽
/ 類似實例1，使2-(3-胺基曱基-1-第三-丁氧羰基-一氮四圜 -3-基）-8-氯基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺 (貫例156b)與2-三敗甲基-u比咬-5-二經基蝴烧（Focus Synthesis產 物清單，FS000599)偶合。類似實例156移除BOC-保護基，釋出 標題化合物，為黃色結晶。MS (m/z) ES+ : 426 (MH+).滯留時 間：1·94分鐘（LC-MS方法3). 實例167: 2-(3-胺基甲基-1-甲基-一氮四困-3_基)_8·(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-1-甲基-4,5-二氫-1Η-吡咯并p，3-fj異喳啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1 ’使2-(3-胺基甲基-1-第三-丁氧羰基一氮四圜 -3-基）-8-氣基_4,5_二氫-ΐΗ-ρ比略并[2,3-f]異ρ奎p林-3-叛酸内醯胺 (λ例156b)與2-二氟甲基-ρ比咬-5-二經基蝴烧（Focus Synthesis產 物清單，FS000599)偶合。吡咯-N-甲基化作用係類似實例137a 進行。類似實例156移除BOC-保護基。一氮四圜_N_甲基化作 200904818 用係類似實例222b進行，釋出標題化合物，為無色結晶。 MS (m/z) ES+ . 454 (MH+).滯留時間：2 〇4 分鐘（LC_MS 方法 3)
實例168 : 2-(3_胺基甲基-1·甲基一氮四園-3-基）-8-(6-三氣甲基-吡啶-3-基）-4,5-二氫-1H·吡咯并[2,3_η異喹啉_3•羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(3-胺基甲基小第三_丁氧羰基一氮四圜 -3-基）-8-氯基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3_幻異喳啉_3_羧酸内醯胺 (實例156b)與2-三氟甲基-峨啶_5_二羥基硼烷（F〇cus Synthesis產 物清單，FS000599)偶合。類似實例156移除B〇c_保護基。一氮 四圜-N-甲基化作用係類似實例222b進行，釋出標題化合 物’為無色結晶。MS (m/z) ES+ : 44〇 (MH+)·滯留時間：1·98 分鐘（LC-MS方法3). I 實例169 : 2-(3-胺基甲基-一氮四園-3-基）-8-(6-三氟甲基-p比咬-3-基)-1-甲基-4,5-二氩-1H-吡咯并[2,3-f]異喹啉_3_羧酸内醯胺鹽酸鹽
類似實例1，使2-(3-胺基甲基-1-第三-丁氧羰基-一氮四圜 ;基）-8-氣-4,5-二氫-1H-吡咯并P，3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實 132416 -192- 200904818 例156b)與2_二氟甲基比啶_5_二羥基硼烷（Focus Synthesis產物 清單，FS000599)偶合。吡咯_N_甲基化作用係類似實例137a進 行。類似實例156移除BOC_保護基，釋出標題化合物，為黃 色結晶。MS (m/z) ES+: 440 (MH+)·滯留時間：！ 98 分鐘（LC_MS 方法3). 實例170 : 2-(3-胺基甲基一氮四園_3_基)各(2_氟苯基)_4,5_二氫 _1Η-吡洛并[2,3-fj異峻淋-3-羧酸内醯胺鹽酸鹽
類似實例1，使2-(3-胺基甲基-1-第三-丁氧羰基一氮四圜 -3-基）-8-氯基-4,5-二氫-lH-p比11 各并[2,3-f]異p奎淋-3-緩酸内臨胺 (實例156b)與2-氟苯基二經基删炫1 (Maybridge結構單位八。 35934)偶合。類似實例156移除BOC-保護基，釋出標題化合 物’為黃色結晶。MS (m/z) ES+ : 375 (MH+).滯留時間：j 34 分鐘（LC-MS方法2). 實例171: 2-(3-胺基甲基-1-甲基一氮四困-3-基)-8-(2-氟苯基)小 甲基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-fj異喳啉-3-羧酸内醯胺
132416 -193 - 200904818 類似實例1，使2-(3-胺基甲基小第三-丁氧羰基一氮四圜 -3-基）-8-氯基_4,5_二氳_1H_吡咯并異喳啉冬羧酸内醯胺 (實例156b)與2-氟苯基二經基硼烧（Maybridge結構單位，AC 35934)偶合。吡咯_N_甲基化作用係類似實例13乃進行。類似 貝例156移除B〇C-保護基。一氮四圜_n_甲基化作用係類似實 例222b進行’釋出標題化合物’為無色結晶。MS (m/z) ES+ : 403 (MH+).滯留時間：1·35分鐘（LC-MS方法2)· 實例172 . 2-(3-胺基甲基-1-甲基-一氮四園_3_基）_8_(2_氟苯 基）_4,5_二氫-1H-P比洛并[2,3-f]異p奎n林_3-竣酸内醯胺
類似實例1，使2-(3-胺基甲基小第三-丁氧羰基一氮四圜 -3-基）-8-氯基-4,5-二氫-lH-p比洛并[2,3-f]異p奎淋-3-竣酸内酸胺 I (實例156b)與2-IL苯基二經基棚烧（Maybridge結構單位，AC 35934)偶合。類似實例156移除BOC-保護基。一氮四圜_N_曱 基化作用係類似實例222b進行，釋出標題化合物，為無色 結晶。lH-NMR(400 MHz; DMSO-d6): 11_91 (bs，1H); 8·45 (s, 1H); 8.00 (s, 1H) ； 7.85 (dt, 1H) ； 7.49 (m, 1H) ； 7.37 (m, 2H) ； 7.18 (bs, 1H)； 3.58 (s5 2H) ； 3.31 (m, 4H) ； 2.92 (m, 4H) ； 2.39 (s, 3H). MS (m/z) ES+ ： 389 (MH+).滞留時間：1.18分鐘（LC-MS方法2). 實例173 : 2-(3-胺基曱基一氮四園-3-基）-8-(2-氟苯基）-1_曱基 132416 -194· 200904818 _4,5·二氫-1H_吡咯并[2,3_f]異喳啉-3-羧酸内醯胺鹽酸鹽
類似實例1，使2-(3-胺基甲基-1-第三-丁氧羰基一氮四圜 -3-基）-8-亂·4,5_二氫-lH-p比σ各并[2,3-f]異p奎p林-3-叛酸内酿胺（實 例156b)與2-氟苯基二經基棚烧（Maybridge結構單位，AC 35934) 偶合。吡咯-N-甲基化作用係類似實例137a進行。類似實例 156移除BOC-保護基，釋出標題化合物，為黃色結晶。 (m/z) ES+ : 389 (MH+).滞留時間：i.3i 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例174 : 2-(1-乙酿基-3-胺基甲基-一氮四困_3_基）_8_(2_氟苯 基）-4,5-二氫-1H-吡洛并[2,3-f|異p奎τ»林_3_缓酸内醢胺
使2-(3-胺基甲基一氮四圜_3•基）各(2_氟苯基）_4,5_二氳-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺鹽酸鹽（實例17〇) (6〇毫 克，0.136耄莫耳）與二乙胺（〇 〇66毫升；〇 476毫莫耳）溶於τ证 (1毫升）中，冷郃至〇c，並與氯化乙醯（0〇12毫克；〇15毫莫 耳）〇併將反應此合物攪拌5分鐘，並傾倒在2N NaHC03 / TBME (10毫升/2〇笔升)上。過濾白色沉澱物，以水洗滌，溶 132416 -195 - 200904818 於MeOH中，過濾，蒸發至乾涸，且釋出標題化合物，為白 色結晶。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 8_18 (s，1H); 7.85 (dt，1H); 7.72 (s, 1H)，7.35 (m, 1H) ’ 7.20 (m，2H) ; 4.19 (bs, 2H) ; 3.94 (bs, 2H); 3·46 (s，2H) ’ 2.91 (m，2H); 2.77 (m，2H); 1.81 (s，3H)_ MS (m/z) ES+ : 417 (MH+).滞留時間：1.45分鐘（LC-MS方法2)· 實例175 : 2-(3-胺基甲基-1-乙基-一氮四囷-3-基）-8-(2-氟苯基)· 4,5_二氫-1H-叶b洛并[2,3-f]異p奎p林_3_叛酸内酿胺
使2-(3-胺基甲基 亂四圜-3-基）-8-(2-氟苯基）-4,5-二氫-1H- 吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醢胺鹽酸鹽（實例170) (6〇毫 克；0_136毫莫耳）、三乙胺（0.066毫升；0.476毫莫耳）及漠乙 烷（0.08毫升；1_〇7毫莫耳）溶於甲醇中，並回流30分鐘。添 加第二份溴乙烷（〇.〇8毫升；1.07毫莫耳），且再持續回流3〇 分鐘。將反應混合物以CH2 (¾稀釋，過渡，並經由層析純 化（Si〇2 ’ CHtCk/MeOH/NH3濃90:10:1)，產生標題化合物，為 帶黃色結晶（35 毫克；65%)。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 12.18 (bs, 1H) ； 8.49 (s, 1H) ； 7.99 (s, 1H) ； 7.89 (dt, 1H) ； 7.49 (m, 1H) ； 7.37 (m, 3H) ； 3.93 (m, 2H) ； 3.82 (m, 4H) ； 3.71 (s, 2H) ； 2.97 (m, 2H) ； 2.89 (m，2H) ; 1.07 (t，3H). MS (m/z) ES+ : 403 (MH+).滯留時間：i 25 分鐘（LC-MS方法2). 實例176: 2-[3·胺基甲基-1-(2-氟-乙基)_一氮四園-3·基]_8_(2_氟苯 132416 -196· 200904818 基）-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醢胺
使2-(3-胺基曱基_一氮四圜_3·基）-8-(2-氟苯基）-4,5-二氣-1H-17比略并[2,3-f]異n奎p林-3-叛酸内酸胺鹽酸鹽（實例17〇) (6〇毫 克’ 0.136毫莫耳）、三乙胺（0.066毫升；0.476毫莫耳）及1_氣 基-2-碘化乙烷（1〇〇毫克；〇.6毫莫耳）在Me〇H(1毫升）中回流 1小時。將反應混合物以Ct^Cl2稀釋，過濾，並經由層析純 化（Si〇2，Ci^C^/MeOH/NH3 濃 93:7:0.7),產生標題化合物，為 帶黃色結晶（21 毫克；38%)。1H-NMR (400 MHz; DMSad6): η 49 (bs5 1H) ； 8.41 (s, 1H) ； 7.91 (s, 1H) ； 7.86 (dt, 1H) ； 7.40 (m, 1H) ； 7.25 (m, 2H) ； 6.66 (bs, 1H) ； 4.55 (m, 1H) ； 4.43 (m, 1H) ； 3.66 (s, 2H)； 3.60 (m, 2H) ； 3.50 (m, 2H) ； 2.99 (m, 4H) ； 2.93 (m, 2H). MS (m/z) ES+ ： 421 (MH+).滯留時間：ι·3ΐ分鐘（lc-MS方法2)· 實例177 · 2-(3-胺基甲基-1-甲基·一氮四園_3基）_8_(3氣苯 基)-4,5-二氫失喃并【2,3-fJ異喳啉各羧酸内醯胺
Μ 將2-(3-胺基甲基一氮四圜_3_基）_8_(3_氟苯基）_4,5_二氫_呋喃 并[2,3-f]異4:11林-3-羧酸内醯胺鹽酸鹽（實例178)類似實例222b 132416 •197- 200904818 處理，且釋出標題化合物，為帶黃色結晶。1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 8.56 (s, 1H) ； 8.00 (m, 2H) ； 7.94 (dd, 1H) ； 7.71 (s, 1H) ； 7.59 (m, 1H) ； 7.31 (dt, 1H) ； 4.00-3.65 (m, 4H) ； 3.77 (s, 2H)； 3.02 (m，2H); 2.97 (m, 2H); 2.45 (s，3H)_ MS (m/z) ES+: 390 (MH+).滯 留時間：1.90分鐘（LC-MS方法3). 實例m : 2-(3-胺基甲基-一氮四園-3-基）-8-(3-氟苯基)-4,5-二氫-呋喃并[2,3-η異喹啉-3-羧酸内醯胺鹽酸鹽
將2-(3-胺基甲基-1-第三-丁氧羰基-一氮四圜_3_基）_8_(3_氟 本基）_4,5_ —虱-吱喃并[2,3-f]異p奎淋-3-叛酸内醢胺（實例178a) 類似貝例156處理，且產生標題化合物，為黃色結晶（μ毫 克；59%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 9.70 (bs，1H) ; 9.32 (bs, 1H) ; 8.60 (s，1H) ; 8.10 (s，1H) ; 7.95 (d，1H) ; 7.90 (d，1H) ; 7.60 (m, 1H) ； 7.35 (dt, 1H) ； 4.45 (m, 2H) ； 4.06 (m, 2H) ； 3.86 (s, 2H) ； 3.05 (m, 2H) ·’ 2.98 (m，2H). MS (m/z) ES+ : 376 (MH+).滯留時間：i 59 分 鐘（LC-MS方法2). 實例l78a . 2-(3-胺基甲基小第三丁氧幾基_一氮四囷各基)_8_ (3-氟苯基)-4,5-二氫-吱喃并丨2,3-fj異喳啉各羧酸内醜胺 132416 -198- 200904818
~k
類似實例1，使2-(3-胺基曱基小第三-丁氧羰基一氮四圜 -3-基）-8-氯基-4,5-二氫-呋喃并[2,3-f]異喳啦_3_羧酸内醯胺（實 例178b)與3-氟苯基二羥基硼烷（Sigma_Aldrich，順序編號 441643)反應，且提供標題化合物，為無色結晶（118毫克； 98%)。MS (m/z) ES+ : 476 (MH+).滯留時間：2.96 分鐘（LC-MS 方法2). 實例l78b : 2-(3-胺基甲基小第三-丁氧羰基一氮四困_3_基）各 氣_4,5 風吱畴并[2,3_f|異p奎”林-3-缓酸内酿胺
使6-/臭基-3-氯基-7,8-二氫-6H-異峻〇林-5-酮（實例ic) (140毫 克，0_54毫莫耳）與入9_二酮基_2,6_二氮_螺[3.5]壬烷_2_羧酸第三 -丁醋（實例I56) (15〇毫克；0.59毫莫耳）及Cs2C〇3(175毫克； 0.537毫莫耳）溶於甲醇/水（2毫升/〇2毫升）中，在室溫下攪 拌10为4里’並於50 C下35分鐘。使反應混合物蒸發至乾酒， 溶於H2S〇4濃（2毫升）中，且在室溫下攪拌5分鐘。將反應混 合物傾倒於飽和Na2C03溶液上，與（Boc)2〇 (600毫克；2.7毫 132416 •199- 200904818 莫耳）合併，並以TBME萃取三次。使合併之有機相以Na2 S04 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸，釋出結晶性殘留物，將 其以乙醚/乙醇洗滌，且產生標題化合物，為無色結晶（104 毫克；47%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 8.26 (s，1H) ; 7.70 (s， 1H) ； 7.52 (s, 1H) ； 4.15 (bd, 2H) ； 3.95 (bd, 2H) ； 3.69 (d, 2H) ； 2.94 (dd, 4H) ； 1.45 (s, 9H). MS (m/z) ES+ ： 416 (MH+). 實例179: 2-(Γ-胺基-雙環丙基-1-基)-8-(6-氟-吡啶-3-基)-4,5-二氫 -1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉_3-羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(Γ-胺基-雙環丙基-1-基）-8-氯基-4,5-二氳 -1H-吡洛并[2,3-f]異峻淋-3-叛酸内醯胺（實例179d)與2-氟基叶匕 啶-5-二羥基硼烷（ABCR產物清單，AB175600)偶合，且提供標 題化合物，為無色結晶（29毫克；58%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) ： 11.19 (s, 1H) ； 8.82 (d, 1H) ； 8.54 (dt, 1H) ； 8.41 (s, 1H)； 7.99 (s, 1H) ； 7.36 (dd, 1H) ； 7.26 (s, 1H) ； 2.95 (m, 2H) ； 2.89 (m, 2H)； 1.11 (m, 2H) ； 0.84 (m, 2H) ； 0.66 (m, 2H) ； 0.52 (m, 2H). MS (m/z) ES+ ： 387 (MH+).滯留時間：1.97分鐘（LC-MS方法2)_ 起始物質係按下述製成： 實例179a : lf-(2-乙氧羰基-乙醯胺基）-雙環丙基-1·羧酸乙酯
132416 -200- 200904818 於攪拌下’在15分鐘内，將CH2C12(5毫升）中之氯羰基-醋酸乙醋（1.24毫升；11.2毫莫耳）於室溫下逐滴添加至ι，_胺 基-雙環丙基-1-羧酸乙酯（1.38克；8.16毫莫耳）（Synlett. 2003, 2, 265)與二乙胺（ι·〇2毫升；ι〇·4毫莫耳）在ch2C12(1〇〇毫升）中之 溶液内。持續攪拌5分鐘’然後，將反應混合物傾倒在水上， 以2N HC1酸化’並以Ch2C12萃取三次。使合併之有機相以 Na] SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸，並經由層析純化 (Si〇2 ;丙酿1 /庚烷9:92 > 2/8)，產生標題化合物，為灰白色結 晶（1.9 克；790/〇)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 8_25 (s, 1H); 4.08 (q, 2H) ； 4.06 (q, 2H) ； 3.16 (s, 2H) ； 1.19 (t, 3H) ； 1.15 (t, 3H)； 1.00 (m, 2H) ； 0.96 (m, 2H) ； 0.70 (m, 2H) ； 0.65 (m, 2H). MS (m/z) ES+ ： 284 (MH-f). 實例179b : 8，l〇-二酮基-7-氮-二螺【2.0.2.4]癸烷-9-羧酸甲酯
於攪拌下，將曱苯（15毫升）中之1，-(2-乙氧羰基-乙醯胺基）_ 雙環丙基-1-羧酸乙酯（1克；3.53毫莫耳）迅速添加至鈉⑻毫 克’ 3.53毫莫耳）在曱醇（3毫升）中之溶液内。使反應混合物 溫熱至85°C下，歷經40分鐘，冷卻至室溫，並過濾沉澱物（標 題化合物之鈉鹽），以曱苯洗滌，然後，使庚烷溶於水（〇6 毫升）中，且以2N HC1 (1.75毫升）酸化。將所形成之樹脂自 水傾析，並藉由以TBME (1毫升）研製而結晶，釋出標題化 合物’為無色結晶（633毫克；80%)。m_NMR (4⑻廳乙； 132416 -201 - 200904818 DMSO-d6) ： 8.73 (s, 1H) ； 4.85 (s, 1H) ； 3.73 (s, 3H) ； 0.78 (m, 2H)； 0.70 (m, 2H) ； 0.58 (m, 2H) ； 0.52 (m, 2H). MS (m/z) ES+ ： 224 (MH+). 實例 179c : 7-氮-二螺[2.0.2.4]癸烷-8,10-二酮
使乙腈/水（9毫升/0.9毫升）中之8，l〇-二酮基_7_氮-二螺 [2.0.2.4]癸烷-9-羧酸甲酯（628毫克；2.2毫莫耳）回流50分鐘， 冷卻至室溫，過濾，及蒸發濾液’釋出標題化合物，為無 色固體（386 毫克；98%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6): 8.43 (s, 1H) , 3.51 (s, 2H) ； 1.01 (m, 2H) ； 0.80 (m, 2H) ； 0.76 (m, 2H) ； 0.60 (m, 2H). MS (m/z) ES+ ： 166 (MH+). 實例179d : 2_(1L胺基-雙環丙基-1-基）-8-氯基-4,5-二氩-1H-吡咯 并[2,3-f|異峻淋_3_幾酸内醯胺
使6-/臭基_3_風基_7,8_二氫-6H-異tr奎琳-5-酮（實例ic)⑺毫 克，0.27毫莫耳）、7_氮-二螺[2 〇 2 4]癸烷_8,1〇_二酮（實例 (5〇毫克；〇.3〇毫莫耳）及NaOAc (23毫克；〇17毫莫耳）溶於甲 醇（1¾升）中。將黃色溶液加熱至5〇。匸，歷經3小時，並蒸 發至乾涸。使殘留物懸浮於HOAc (2毫升）中，與NH4〇Ac (212 毫克，2.7毫莫耳）合併，及在氬氣及12〇t：下加熱2小時。將 反應混合物傾倒於水上’且以EtOAc萃取三次。使合併之有 132416 -202- 200904818 機相以Na2 S04脫水乾燥，過濾，蒸發，並經由層析純化 (Si02 ; TBME/MeOH/NH3濃95:5:1)，產生標題化合物，為帶黃 色結晶（54 毫克；60%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 11.23 (s， 1H) ； 8.08 (s, 1H) ； 7.43 (s, 1H) ； 7.26 (s, 1H) ； 2.91 (m, 2H) ； 2.82 (m, 2H) ； 1.10 (bs, 2H) ； 0.81 (bs, 2H) ； 0.65 (m, 2H) ； 0.51 (m, 2H). MS (m/z) ES+ ： 326 (MH+). 實例180: 2-[3-(l-胺基-環丙基)-一氮四圜-3-基】-8-(3-氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺鹽酸鹽
使2-[3-(1-胺基-環丙基）-1-第三-丁氧羰基-一氮四圜-3-基]-8-(3-氟苯基）-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯 胺（實例180f) (11.5毫克；0.023毫莫耳）溶於HC1浪（1毫升）中， 在室溫下攪拌2分鐘，並蒸發至乾涸。將黃色結晶以TBME 洗滌，及在真空下乾燥，產生標題化合物（11毫克；100%)。 1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 13.74 (bs, 1H)； 9.41 (bs, 1H)； 9.26 (bs, 1H) ； 8.84 (s, 1H) ； 8.57 (s, 1H) ； 8.00 (d, 2H) ； 7.73 (m, 1H) ； 7.59 (s, 1H) ； 7.51 (m, 1H) ； 4.53 (m, 2H) ； 3.99 (m, 2H) ； 3.06 (bs, 4H) ； 1.22 (m, 2H) ; 0.89 (m, 2H). MS (m/z) ES+ : 401 (MH+).滯留時間：1.44 分 鐘（LC-MS方法2). 132416 203 - 200904818 起始物質係按下述製成： 實例l8〇a: 3-(1-胺基-環丙基）一氮四園-1，3-二羧酸第三-丁醋 3-異丙基與乙基酯
使乙趟（20毫升）中之3-氧基一氮四圜_ι，3_二缓酸μ第三_ 丁酯3-乙酯（實例156) (0.93克；3 7毫莫耳）、異丙醇鈦（ιν) (ι·2 毫升，4.02毫莫耳）冷卻至i5°C。逐滴添加EtMgBr (3M，在醚 中；2_4毫升；7.32毫莫耳），並將所形成之懸浮液於室溫下 攪拌1小時。在冷卻下，添加BA 〇Et2 (〇·95毫升；7 32毫莫 耳），及持續攪拌45分鐘。將水（2毫升）逐滴添加至反應混 合物中，以更多2Ν HC1 (2.8毫升）稀釋，且以ΤΒΜΕ洗滌兩 -人以飽和Na2 c〇3溶液將水相調整至pH 11，並以TBME/EtOH (9.1)萃取二次。使合併之有機相以K2C〇3脫水乾燥，過濾， 及绞由層析純化⑸％，TBME/Me〇歷％濃97:3:〇 6)，釋出標題 化合物，為〜1:1混合物。廳（牆）es+: 299 (mh+)與挪（顧+) 實例180b : 3·【1-(2-乙氧羰基_乙醯胺基）環丙基】一氮四園·^
132416 -204· 200904818
使CH2Cl2(20毫升）中之3-(1-胺基-環丙基）一氮四圜-i,3-二羧 酸1第一-丁 g曰3-異丙基與乙基酯之混合物（實例18〇a) (52〇毫 克，1.8毫莫耳）及三乙胺（〇·28毫升；2·4毫莫耳）冷卻至18。〇， 並於授拌下與氣幾基_醋酸乙酯（0.25毫升；2.01毫莫耳）在 CH2C12(1毫升）中逐滴合併。持續攪拌5分鐘，將反應混合 物傾倒在水/2N HC1 (120毫升/3毫升）上’且以TBME萃取三 次。使合併之有機相以Na2 SO4脫水乾燥，過濾，並經由層 析純化（Si〇2，丙嗣/己烷5:95 > 15:85)，釋出標題化合物，為 〜1:1 混合物（540 窀克；74%)。MS (m/z) ES+ : 413 (MH+)與 399 (MH+). 實例 180c : 8，10-二酮基 _6，11_二氮-二螺[2.0.3.4】十一烷 _6,9_二羧 酸6-第三-丁酯9-甲酯
使3-[1-(2-乙氧幾基-乙醯胺基）-環丙基]一氮四圜_ι，3_二緩 132416 • 205 · 200904818 酸1-第三-丁酯3-異丙酯與乙酯之混合物（實例180b) (350毫 克；0.35毫莫耳）溶於甲苯（5毫升）中，並在攪拌下，逐滴添 加至鈉（20毫克；0.85莫耳）在MeOH (1毫升）中之溶液内。將 混合物加熱至85°C，歷經45分鐘，冷卻，且將所形成之懸 浮液（標題化合物之Na-鹽）過濾，以甲苯與異戊烷洗滌。使 白色固體溶於水/2N HC1 (20毫升/0.5毫升）中，並以CH2C12萃 取三次。使合併之有機相以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及蒸 發至乾涸，釋出標題化合物，為幾乎無色泡沫物（166毫克； 58%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6): 9.06 (bs，1H); 3.90 (bs, 2H); 3.74 (s, 3H) ； 3.38 (bd, 2H) ； 3.08 (s, 1H) ； 1.37 (s, 9H) ； 0.98 (bd, 4H). MS (m/z) ES+ ： 339 (MH+). 實例180d : 8，10-二酮基-6，11-二氮-二螺[2.0.3.4]十一烷-6-羧酸第
使乙腈/水（3毫升/0.3毫升）中之8，10-二酮基-6,11-二氮-二螺 [2.0.3.4]十一烧-6,9-二羧酸6-第三-丁酉旨9-曱酯（160毫克；0.47毫 莫耳）回流_ 1小日夺 5 並蒸-發至車乞酒’釋出標題'ί匕合4勿’為灰 白色結晶（125 毫克；94%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 8.37 (s, 1H) ； 3.88 (bd, 2H) ； 3.46 (bs, 2H) ； 3.39 (bd, 2H) ； 1.38 (s, 9H)； 0.90 (bs, 4H). MS (m/z) ES+ ： 281 (MH+). 132416 -206- 200904818 實例180e : 2-[3-(l-胺基·環丙基)第三丁氧幾基一氮四園_3 基】-8-氣基-4,5-二氫-1H·,比略并異如林领酸内醯胺：
〇 使2-[3-(1-胺基-環丙基）小第三_丁氧羰基一氮四圜·3_基H. 氯基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喹啉_3_羧酸内醯胺（實例 18〇d) (91毫克；0.325毫莫耳）與6_溴基；氣基_7 8_二氫_6h異喹 琳-5-S同（實例lc) (70毫克；0.27毫莫耳）及NaOAc (22毫克；〇.27 *莫耳）溶於MeOH (2毫升）中，並蒸發至乾涸。使此混合物 溶於HOAc (3毫升）中，與nh4〇Ac (209毫克；2.7毫莫耳）合 併，並加熱至90°C，歷經16小時，傾倒在水上，且以Et〇Ac 萃取三次。使合併之有機相以NASO#脫水乾燥，過濾，及 經由層析純化（Si〇2，TBME/MeOH/NH3濃96:4:0.8)，釋出標題化 合物，為黃色結晶（23毫克；19%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) ： 12.08 (s, 1H) ； 8.14 (s, 1H) ； 7.64 (s, 1H) ； 7.36 (s, 1H)； 4.04 (bd, 2H) ； 3.71 (bs5 2H) ； 2.91 (m, 2H) ； 2.85 (m, 2H) ； 1.41 (s, 9H)； 0.94 (bs, 2H) ； 0.80 (bs, 2H). MS (m/z) ES+ ： 441 (MH+). 實例l8〇f : 2·[3_(1·胺基-環丙基）小第三-丁氧羰基一氮四園_3_ 基】-8·(3-氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡咯并異喳啉-3-羧酸内醯胺： 132416 -207- 200904818
~Λ 0
類似實例1，使2-[3-(1-胺基-環丙基）-1-第三-丁氧羰基一氮 四圜-3-基]-8-氯基-4,5-二氫-lH-p比洛并[2,3-ί]異u奎》林-3-叛酸内 醯胺與3-氟苯基二羥基硼烷反應，且提供標題化合物，為 (微黃色結晶（14 毫克；43°/〇)。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 12.14 (s, 1H) ； 8.43 (s, 1H) ； 8.17 (s, 1H) ； 7.91 (bd, 1H) ； 7.84 (bd, 1H) ； 7.56 (bt, 1H) ； 7.34 (bs, 1H) ； 7.27 (bt, 1H) ； 4.09 (d, 2H) ； 3.75 (bs, 2H)； 2.91 (m, 4H) ； 1.42 (s, 9H) ； 0.94 (bs, 2H) ； 0.82 (bs, 2H). MS (m/z) ES+ ： 501 (MH+). 實例181: 2-[3-胺基甲基-1-(2-曱氧基-乙基)-一氮四園_3_基】-8-(3-氣本基)-4,5-二氣-1Η-Ι»比洛并[2,3-f]異p查p林_3_缓酸内酿胺
〇
類似實例1，使2-(3-胺基曱基-1-第三_丁氧羰基一氮四圜 -3-基）-8-氯基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2，f]異喹啉·3_羧酸内醯胺（實 例156b)與3-氣苯基二羥基硼烧（Aldrich，417521)偶合。類似實 例156移除BOC-保護基。使用1-溴基_2_甲氧基_乙烧之一氮四 園-N-院基化作用係類似實例176進行，釋出標題化合物，為 132416 -208- 200904818 無色結晶。MS (m/z) ES+ : 449 (MH+)·滯留時間：1.71分鐘 (LC-MS 方法 2)· 實例182 : 2-(3-胺基甲基-1-曱基-一氮四圓-3-基）-8-(4-甲氧苯 基）-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺鹽酸鹽
類似實例222b ’使2-(3-胺基曱基-一氮四園_3_基）_8_(4_甲氧 基-苯基）-4,5-二氫-lH-p比略并[2,3-f]異p奎琳-3-缓酸内醯胺（實例 165)曱基化，且釋出標題化合物，為白色結晶。MS (m/z) ES+ : 4〇1(ΜΗ+).滯留時間：1.13分鐘（LC-MS方法2). 實例183 : 2-(3-胺基甲基-1-甲基一氮四園_3_基)_8_(6_異丙氧基· 峨咬-3-基)-1·甲基-4,5_二氫·1Η-ρ比略并[2,3-£]異峻《林-3-叛酸内醯胺
類似實例1，使2-(3-胺基曱基小第三-丁氧羰基一氮四圜 3-基）-8-氣基-4,5-一氫-1Η-吡咯并[2，f]異喳琳羧酸内醯胺（實 例156b)與2_異丙氧基_5_(4,4,5,5_四甲基_丨,3,2_二氧硼伍圜冬基） 口比。定（ABCR，AB173057)偶合。峨洛·Ν·甲基化作用係類似實例 137a進行。類似實例156移除B〇c_保護基。—氮四圜曱基 化作用係類似實例222b進行，釋出標題化合物，為無色結 132416 -209- 200904818 晶。MS (m/z) ES+ . 444 (MH+)·滯留時間：1.26 分鐘（LC-MS 方 法2).
實例184: 2-(3-胺基甲基-一氮四園-3-基）-8-(6-異丙氧基-,比啶_3_ 基）-1-曱基-4,5-二氫-1H-P比洛并[2,3-fj異<»奎”林-3-缓酸内酿胺鹽酸鹽
類似實例1，使2-(3-胺基甲基-1-第三-丁氧羰基一氮四圜 -3-基）-8-氯基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2，fj異喹啉_3-羧酸内醯胺（實 例156b)與2-異丙氧基-5_(4,4,5,5_四曱基义^—二氧硼伍圜冬基） 吡啶（ABCR，AB173057)偶合。吡咯-N-甲基化作用係類似實例 137a進行。類似實例156移除BOC-保護基。MS (m/z) ES+ : 430 (MH+)·滯留時間：1 24分鐘（LC-MS方法2). 實例185 : 2-(3·胺基甲基小甲基-一氮四困_3•基)8 (6異丙氧基_ 吡啶_3_基）-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喹啉冰羧酸内醯胺鹽 酸鹽
類似實例1，使2_(3·胺基甲基小第三_丁氧羰基一氮四圜 -3-基）-8-氯基_4,5_二氫•吡咯并異喳啉_3_羧酸内醯胺（實 例156b)與2_異丙氧基_5_(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2·基） 132416 •210· 200904818 吡啶（abcr，AB173057)偶合。類似實例1S6移除B〇c_保護基。 一氮四圜-N-曱基化作用係類似實例222b進行，釋出標題化 合物’為無色結晶。MS (m/z) ES+ : 430 (MH+).滯留時間：i 15 分鐘（LC-MS方法2). 實例186: 2-(3-胺基甲基一氮四園各基)各(6_異丙氧基峨啶_3
類似實例1 ’使2-(3-胺基甲基小第三-丁氧羰基一氮四圜 3-基）-8-氣基-4,5-一風-IH-p比略并[2，£]異p奎琳_3_叛酸内醯胺（實 例156b)與2-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼伍圜_2_基） 叶匕。定（ABCR, AB173057)偶合。類似實例156移除BOC-保護基， 釋出標題化合物’為無色結晶。MS (m/z) ES+ : 416 (MH+).滯 留時間：1.55分鐘（LC-MS方法2). 實例187 : 2-[3·胺基曱基·一氮四園_3_基]-8-(3-氣苯基)-4,5-二氫 -1H-P比略并[2,3-f|異〇奎淋-3-叛酸内醯胺鹽酸鹽
類似實例1 ’使2-(3-胺基曱基-1-第三-丁氧羰基一氮四圜 -3·基）-8-氯基-4,5·二氫-1H-吡咯并P，f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實 132416 • 211 - 200904818 例156b)與3-氯苯基二羥基硼烷（Aldrich，417521)偶合。類似實 例156移除BOC-保護基，釋出標題化合物，為無色結晶。MS (m/z) ES+ : 391 (MH+).滯留時間：丨 52 分鐘（LC_MS 方法 2) 實例188 : 2_[3-胺基甲基小甲基_一氮四園_3_基卜8_(3_氣苯 基）-4,5-二氫-ΙΗ-ff比洛并[2,3-fj異奎琳_3_叛酸内酿胺
類似實例1，使2-(3-胺基甲基第三_丁氧羰基一氮四圜 -3-基）-8-氣基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2，f]異喳啉_3·羧酸内醯胺（實 例156b)與3-氯苯基二經基硼烧（Aldrich, 417521)偶合。類似實 例156移除BOC-保護基。一氮四圜甲基化作用係類似實例 222b進行’釋出標題化合物，為無色結晶。MS (m/z) ES+ : 406 (MH+).滯留時間：1.56分鐘（LC-MS方法2). 實例189 : 2_[3_胺基甲基-一氮四園_3_基】-8-(3-氣苯基)小甲基
類似實例1，使2-(3-胺基曱基-1-第三-丁氧羰基-一氮四圜 _3_基）-8-氯基-4,5-二氫-1H-吡咯并p，f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實 例156b)與3-氯笨基二經基棚烧(Aldrich, 417521)偶合。p比11 各-N- 132416 -212- 200904818 甲基化作用係類似實例137a進行。類似實例156移除BOC-保 5蔓基’釋出標題化合物，為無色結晶。MS (m/z) ES+: 406 (MH+). 滞留時間：1.32分鐘（LC-MS方法1), 實例190 : 2-[3-胺基甲基-1·甲基一氮四園-3-基]-8-(3-氣苯基)-1-
類似實例1，使2-(3-胺基曱基小第三-丁氧羰基_一氮四園 -3-基）-8-氯基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2，f]異喳啉_3·羧酸内醯胺（實 例156b)與3-氯苯基二羥基硼烧（Aldrich, 417521)偶合。吡咯-N-甲基化作用係類似實例137a進行。類似實例156移除boo保 護基。一氮四圜-N-甲基化作用係類似實例222b進行，釋出 標題化合物，為無色結晶。MS (m/z) ES+ : 420 (MH+).滯留時 間：1.37分鐘（LC-MS方法1).
實例191 : 2-(3-胺基甲基-一氮四圓_3_基氟苯基)_4,5二氫 -111-1，79-二氣-環戊并[a]茶-3-缘酸内酿胺鹽酸鹽
將2-(3-胺基甲基-1-第三-丁氧羰基一氮四圜_3_基）_8_(3_氟 132416 -213 · 200904818 苯基）-4,5-二氫-1H-1，7,9-1氮-環戊并[a]莕_3_羧酸内醯胺（實例 191a)類似實例156處理，且產生標題化合物，為黃色結晶。 1H-NMR(400 MHz； DMSO-d6)： 12.51 (bs, 1H) ； 9.73 (bs, 1H)； 9.01 (bs, 1H) ； 8.57 (s, 1H) ； 8.36 (bd, 1H) ； 8.28 (bd9 1H) ； 7.58 (m, 1H) ； 7.46 (bs, 1H) ； 7.36 (m, 1H) ； 4.55 (bs, 2H) ； 3.95 (bs, 2H) ； 3.77 (s, 2H) ； 2.98 (m, 4H). MS (m/z) ES+ : 376 (MH+)·滞留時間：1.38 分鐘（LC-MS 方 法1). 起始物質係按下述製成： 實例l9la : 2-(3-胺基甲基小第三-丁氧羰基一氮四困_3_基)_8_ (3·氟苯基)-4,5-二氫·1Η-1，7,9-三氮-環戊并㈨莕_3_羰酸内醯胺
使7-漠基-2-(3-氟苯基）-6,7-二氫-5Η-喹唑啉各酮（實例19) (286毫克，〇·894毫莫耳）、7,9-二酮基_2,6-二氮-螺[3.5]壬烷_2_ 叛酸第三-丁 S旨（實例156) (250毫克；〇.984毫莫耳）及NH4〇Ac (172毫克；2.235毫莫耳）懸浮於甲醇（7毫升）中’並在室溫下 攪拌過夜。使反應混合物蒸發至乾涸，及經由層析純化 (Si〇2 ; CI^CVMeOH/NH3濃95:5:0.5)，釋出白色固體，將其以 曱醇/乙醚洗滌，產生標題化合物，為無色結晶（272毫克； 64%) ° 1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) : 1232 (s, 1H) ； 8.54 (s, 1H)； 132416 -214· 200904818 8.35 (bd，1H); 8.27 (bd，1H); 7·57 (m，1H); 7.34 (dt，1H); 7.31 (bs, 1H); 4.26 (bd, 2H) ； 3.85 (bd, 2H) ； 3.58 (s, 2H) ； 2.99 (m, 2H) ； 2.94 (m, 2H)； 1.44 (s, 9H). MS (m/z) ES+ ： 476 (MH+). 實例192 : 2-(3-胺基甲基-1-甲基-一氣四園-3·基)-8-(3-氟苯基)_ 4,5-二氫-111-1，79-三氮-環戊并[a】荅-3-羧酸内醯胺
將2-(3-胺基曱基-一氮四圜-3-基）-8-(3-氟苯基）-4,5-二氫 -1H-1,79-三氮-環戊[a]-茶-3-缓酸内醯胺（實例191)類似實例155 處理，產生標題化合物，為無色結晶。MS (m/z) ES+: 390 滯留時間：1.72分鐘（LC-MS方法2). 實例1幻：2-(1’·胺基-雙環丙基-1-基)·8·(6·甲基·峨啶·3_基)_4 5_ 二氫-1Η-吡咯并p，3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(1，-胺基-雙環丙基+基）各氯基_4,5_二氫 -1H-吡口各并[2,3-f]異峻淋-3-羧酸内醯胺（實例n9d)與6-甲基吡 啶-3-二羥基硼烷（syncheM OHG，unll9)偶合，且提供標題化 合物’為無色結晶。MS (m/z) ES+ : 383 (MH+).滯留時間：165 分鐘（LC-MS方法2). 實例194: 2_(1，_胺基雙環丙基-1-基)各(5_氟基·6_甲氧基峨啶_3· 132416 -215- 200904818 基）-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(Γ-胺基-雙環丙基-1-基）-8-氣基-4,5-二氫 -1Η-吡口各并[2,3-f]異峻淋-3-羧酸内醯胺（實例179d)與3-氟基-2-甲氧基p比咬-5-二經基棚烧（Asymchem產物清單，110641)偶 合’且提供標題化合物，為無色結晶。MS (m/z) ES+: 417 (MH+). 滞留時間：2.14分鐘（LC-MS方法2). 實例I95 : 2-(1，-胺基-雙環丙基-1-基）各(3-氟苯基）-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1，使2_(1，_胺基_雙環丙基-1-基）_8_氯基_4,5_二氫 、 ·1Η-吡洛并P，3-f]異峻H叛酸内醯胺（實例I79d)與3-氟苯基 二羥基硼烧（Sigma-Aldrich，順序編號441643)偶合，且提供標 題化合物’為無色結晶。MS (m/z) ES+: 386 (MH+)·滞留時間· 2.01 分鐘（LC-MS 方法 2).
實例196 : 2-(1，-胺基-雙環丙基-1-基)-8_(3_氟基_4_嗎福啉_4基甲 基苯基）-4,5·二氫-1H-吡洛并[2,3-ί]異峻*林-3-叛酸内醯胺
132416 -216· 200904818 類似實例1，使2-(Γ-胺基-雙環丙基小基）_8_氯基_4 5二氫 -1Η-吡咯并[2,3-f]異4 4 -3-羧酸内醯胺（實例179d)與3_氟基 -4-(N-嗎福。林基甲基）苯基二羥基硼烷品吶可酯（B〇r〇n Molecular, BM632)偶合’且提供標題化合物，為無色結晶。 MS (m/z) ES+ : 485 (MH+).滯留時間：123 分鐘（LC_MS 方法 ^ 實例197 : 2-(1’-胺基-雙環丙基小基）·8_(6_二甲胺基_峨咬_3_ 基）-4,5-二氫-1Η-Ρ比洛并[2,3_fJ異ρ套琳_3_叛酸内酿胺
類似實例1，使2-(1，-胺基-雙環丙基+基）_8_氯基_4,5_二氫 -1Η-峨洛并p，3-f]異口奎淋-3-羧酸内醯胺（實例i79d)與2·二甲胺 基峨咬-5-二經基棚烧（Frontier Scientific, D9115)偶合，且提供標 題化合物，為無色結晶。MS (m/z) ES+: 412 (MH+).滯留時間： 1.45 分鐘（LC-MS 方法 1). 實例198: 2-(1，-胺基-雙環丙基小基四氩-喊喃_4_基氧基)_ 冲b咬-3-基】-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(1，-胺基-雙環丙基-1-基）-8-氣基-4,5-二氫 -1H-吡咯并異喳啉_3_羧酸内醯胺（實例179d)與2_(四氫哌 喃-4-基氧基）_5_(4,4,5,5_四曱基二氧硼伍圜_2_基）吡啶 132416 •217- 200904818 (Maybndge結構單位，CC 58339)偶合，且提供標題化合物，為 無色結晶。MS (m/z) ES+ : 469 (MH+).滯留時間：〗64分鐘 (LC-MS 方法 1). 實例199: 2-(1’·胺基-雙環丙基-1-基f氧基比啶_3_基】_4 s_ 二氫-1H-吡咯并p，3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(Γ-胺基-雙環丙基-1-基）_8_氯基_4,5_二氯 -1Η-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3,羧酸内醯胺（實例i79d)與2-甲氧基 -5-吡啶二羥基硼烷(Aldrich，637610)偶合，且提供標題化合物， 為無色結晶。MS (m/z) ES+ : 399 (MH+)·滯留時間：146分鐘 (LC_MS 方法 1). 實例200 : 2-(1’-胺基-雙環丙基-1-基）_8_[6_異丙氧基_峨啶各 基】_4,5_二氫-1H-P比洛并[2,3_f]異p奎淋_3_缓酸内醯胺
類似實例1，使2-(1’-胺基-雙環丙基-1-基）_8_氯基4,5_二氫 -lH-p比11 各并[2,3-f]異峻林-3-缓酸内醯胺（實例n9d)與2-異丙氧 基-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧棚伍圜-2-基）p比咬(ABCR, AB173057)偶合’且提供標題化合物，為無色結晶。ms (m/z) ES+ : 427 (MH+).滯留時間：2.17 分鐘（LC-MS 方法 2), 實例201 : 2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-(5-1基-6-曱氧基比咬_3_ 132416 -218- 200904818 基）-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醢胺
類似實例1，使2-(1-胺基-環丙基甲基）_8_氣基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)與3-氟基-2-甲氧 基p比咬-5-二經基蝴烧（Asymchem產物清單，110641)偶合，且提 供標題化合物，為無色結晶。MS (m/z) ES+ : 391 (MH+).滯留 時間：1.56分鐘（LC-MS方法1). 實例202 : 2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-(2-氟-吡啶斗基）_4,5_二氫 -1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醢胺
類似實例1，使2-(1-胺基-環丙基甲基）_8_氣基_4,5_二氫 吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)與2-氟基吡啶_4. 二羥基硼烷（SYNCHEMOHG產物清單，uni〇0)偶合，且提供標 題化合物，為無色結晶。MS (m/z) ES+: 361 (MH+).滯留時間： 1.56 分鐘（LC-MS 方法 2)· 實例203 : 2-(3-胺基甲基-一氮四園各基）冬氟苯基）小甲基 -4,5-二氫-1Η-1，7,9-三氮-環戊并[a]荅_3_羧酸内醯胺鹽酸鹽 132416 -219- 200904818
2-(3-胺基甲基-1-第三-丁氧羰基一氮四圜_3_基）_8_(3氟苯 基）-4,5-二氫-1H-1，7,9-三氮_環戊并㈤莕_3_羧酸内醯胺（實例 191a)之吡咯-N-曱基化作用係類似實例137a進行。類似實例 156移除BOO保護基，釋出標題化合物，為黃色結晶。ms (m/z) ES+: 390(ΜΗ+)·滯留時間··口8 分鐘（LC_MS 方法 2)
實例204 : 2_(3-胺基甲基小甲基-一氮四圓各基）各(3•氟苯基)小 甲基-4,5-二氫-1H-1，7,9-三氮_環戊并间莕_3羧酸内醢胺
貫例203之一氮四圜甲基化作用係類似實例222b進 行，釋出標題化合物，為無色結晶。Ms (m/z) ES+ : 4〇4 滯留時間：1.84分鐘（LC-MS方法1). 實例205 : 2-(3-胺基甲基·一氮四園_3_基）_8_(2,6_二氟吡啶_3_
132416 •220- 200904818 類似實例1 ’使2-(3-胺基曱基-1-第三-丁氧羰基一氮四圜 -3-基）-8-氯基-4,5-二氫-lH-p比洛并p，f]異峻淋_3_緩酸内醯胺（實 例156b)與2,6-·一氣p比咬基-3- 一备基爛院（SYNCHEM OHG un085)偶合。類似實例156移除BOC-保護基，釋出標題化合 物，為黃色結晶。MS (m/z) ES+ : 394 (MH+)·滯留時間：3.14 分鐘（LC-MS方法1). 實例206 : 2-(3-胺基甲基-一氮四園-3-基)-8-(4-甲氧基-苯基)_4,5. 二氫_1H-1，7,9-三氮·環戊并[a]莕-3-羧酸内醯胺鹽酸鹽
類似實例191a，使7-溴基-2-(4-甲氧基-苯基）_6,7_二氫_5H_喳 峻啉-8-酮（實例14c)與7,9-二酮基-2,6-二氮-螺[3.5]壬烷-2-羧酸 第三-丁酯（實例156)縮合。類似實例156移除BOC-保護基， 釋出標題化合物，為黃色結晶。MS (m/z) ES+ : 388 (MH+)·滯 留時間：1.58分鐘（LC-MS方法2). 實例207 : 2_(3_胺基甲基-1·甲基-一氮四圜_3_基）_8_(4_甲氧基_ 苯基）-4,5-二氫-1H-1，7,9-三氮-環戊并【a】荅_3_叛酸内醯胺
2-(3-胺基曱基-一氮四圜_3_基）_8<4-曱氧基-苯基）-4,5-二氫 -1H-1，7,9-三氮-環戊并[a]茶-3-缓酸内醯胺之一氮四圜-N-甲基 132416 -221- 200904818 化作用係類似實例222b進行 晶。MS (m/z) ES+ : 402 (MH+)· 法2). 釋出標題化合物，為無色結 滞留時間：1.61分鐘（LC_MS方 / 實例 2-降胺基-環丙基)小甲基一氮四園_3_基】_8令氣苯
-N-甲基化作雜類似實例222b進行，產生標題化合物，為 無色結晶。MS (m/z) ES+ : 415 (MH+).滯留時間：丨41分鐘 (LC-MS 方法 1). 實例209 : 2-[3-(1_胺基-環丙基）一氮四園_3基】_8 (3氟苯基)小
2-[3-(l-fe基-環丙基）_ι_第二_丁氧羰基一氮四圜_3_基]_8_(3_ 氟苯基）-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-ί]異喹啉_3·羧酸内醯胺（實例 180f)之吡咯-Ν-甲基化作用係類似實例137a進行。類似實例 156移除BOC-保護基，產生標題化合物，為黃色結晶。MS ES+ : 415 (MH+).滯留時間：1.55 分鐘（LC-MS 方法 i)· 132416 -222- 200904818 實例210: 2-[3-(l-胺基·環丙基)-1-曱基-一氮四園_3-基]_8_(3_氟苯 基）-1-曱基-4,5-二氮-1H-P比洛并[2,3-fj異p奎p林-3-缘酸内酿胺
2-[3-(1-胺基-環丙基）-一氮四圜-3-基]-8-(3-氟苯基）小甲基 _4,5_二氫-1H-P比17各并[2,3-f]異p奎p林-3-缓酸内醯胺之一氮四圜 -N-甲基化作用係類似實例222b進行，產生標題化合物，為 無色結晶。MS (m/z) ES+ : 429 (MH+).滯留時間：1 59分鐘 (LC-MS 方法 1). 實例211 : 2-【3-(1·胺基·環丙基)-一氣四園-3-基]-8-(6-三氟甲基_ p比咬-3-基）·4,5-二氫-1H-»»比洛并丨2,3-f]異邊琳-3-叛酸内酿胺鹽 酸鹽
類似實例1 ’使2-[3-(1-胺基-環丙基）小第三-丁氧幾基一氮 四圜-3-基]-8-氯基-4,5-二氫-lH-p比洛并[2,3-f]異p奎p林_3_叛酸内 醯胺（實例180e)與2-三氟甲基-吡啶_5-二羥基硼烷（F〇cus Synthesis產物清單，FS000599)偶合。類似實例156移除B〇c保 護基’釋出標題化合物’為黃色結晶。MS (m/z) ES+: 452 滯留時間：1.78分鐘（LC-MS方法2). 實例212: 2-[3-(1-胺基-環丙基)-一氮四圓各基卜8分氟苯基)4,5_ 132416 -223 - 200904818 二氫-111-1，7,9-三氮-環。戊并[a]莕-3-羧酸内醯胺鹽酸鹽
類似實例191a，使7-溴基-2-(3-氟苯基>6,7_二氫·5Η_^唑啉各 酮（實例I9)與8,10-二酮基_6,11_二氮-二螺[2 〇 3 4]十一烷各羧 酸第三-丁酯（實例18〇d)縮合。類似實例156移除B〇c-保護 基，釋出標題化合物，為黃色結晶。Ms (m/z) Es+ : 4()2 (MH+y 滯留時間：1.78分鐘（LC-MS方法2). 實例213: 2_[3-(1-胺基-環丙基甲基一氮四圓_3基】_8 (3氟苯
L; 實例212之一氮四圜_N_甲基化作用係類似實例222b進 行’產生標題化合物，為無色結晶。MS (m/z) ES+ : 416 (MH+). 滯留時間：1.81分鐘（LC-MS方法2). 實例214 · 2-[3-(1-胺基-環丙基)_一氮四囷_3_基曱氧基-苯 基H，5-二氫_1H-1，7,9-三氮-環戊并【a]莕_3_羧酸内醯胺鹽酸鹽 0
132416 •224- 200904818 類似實例191a，使7-溴基-2-(4-甲氧基-苯基）-6,7-二氫-5H-喳 °坐'1林-8-酮（實例1如）與8,10-二酮基-6，11-二氮-二螺[2.0.3.4]~1-- 烷-6-羧酸第三-丁酯（實例i8〇d)縮合。類似實例156移除BOC-保護基，釋出標題化合物，為黃色結晶。MS (m/z) ES+ : 414 (MH+).滯留時間：1.68分鐘（LC-MS方法2).
實例215: 2-[3-(1-胺基·環丙基)-1-甲基-一氮四園_3_基]_8·(4-甲氧 基-苯基）-4,5-二氫-1H-1，7,9-三氮-環戊并[a]莕-3-羧酸内醯胺
實例214之一氮四圜-N·甲基化作用係類似實例222b進行， 產生標題化合物，為無色結晶。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 11.95 (bs, 1H) ； 8.49 (d, 2H) ； 8.44 (s, 1H) ； 7.28 (s, 1H) ； 7.06 (d, 2H)； 3.84 (s, 3H) ； 3.50 (d, 2H) ； 3.15 (d, 2H) ； 2.97 (m, 2H) ； 2.90 (m, 2H)； 2.32 (s，3H); 1.05 (m，2H); 0.78 (m，2H). MS (m/z) ES+: 428 (MH+).滞 留時間：1·71分鐘（LC-MS方法2). 實例216 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)-8-(4-六氫吡畊-1-基-苯基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺鹽酸鹽
類似實例1，使2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-氯基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)與4-(4-第三-丁氧 羰基六氫吡畊基）苯基二羥基硼烷(ABCR，AB175376)偶合。類 132416 - 225 - 200904818 似實例156移除BOC-保護基，釋出標題化合物，為黃色結 晶。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 12.89 (s，1H) ; 9.25 (s，1H); 8.37 (s, 1H) ； 8.31 (s, 1H) ； 7.98 (d, 2H) ； 7.37 (s, 1H) ； 7.21 (d, 2H)； 3.62 (m, 4H) ； 3.23 (bs, 4H) ； 3.03 (s, 4H) ； 2.92 (s, 2H) ； 0.79 (m, 2H)； 0.73 (s，2H). MS (m/z) ES+ : 426 (MH+).滯留時間：U1 分鐘 (LC-MS 方法 2). 實例217 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)-8-(4-甲基-六氫ι»比井-l-基-苯 基）_4,5·二氫-1H-P比洛并[2,3_fj異峻琳_3-叛酸内醢胺
實例216之六氫吡畊_N-甲基化作用係類似實例222b進行， 產生標題化合物’為無色結晶。]VIS (m/z) ES+ : 440 (MH+)滞 留時間：1.11分鐘（LC-MS方法2). 實例218 : 2-(3-胺基甲基-一氮四園-3-基）-8-(4-甲氧基_苯基）丄 甲基-4,5-二氫-lH-l，7,9-f氮-環戊并[a】莕_3_羧酸内醯胺鹽酸鹽
類似實例19ia，使7-演基-2_(4_甲氧基_笨基）_6,7_二氫_5h-峻 唑啉各酮（實例丨4〇與7,9_二_基·2,6·二氮_螺[3 5]壬烷^•羧酸 第三-丁 S旨（實例156)縮合。，比洛_N_甲基化作用係類似實例 156進行。類似實例156移除B〇c_保護基，釋出標題化合物，
NH
P 132416 -226- 200904818 為黃色結晶。MS (m/z) ES+ : 402 (MH+).滯留時間：L70分鐘 (LC-MS 方法 2). 實例219 : 2-(3-胺基甲基-1-甲基-一氮四園-3-基）各(4-甲氧基-苯基)-1-曱基-4,5-二氫-1Η-1，7,9·三氮-環戊并[a]蓁-3-羧酸内醯胺
實例218之一氮四圜-N-曱基化作用係類似實例222b進 行’釋出標題化合物，為無色結晶。MS (m/z) ES+ : 416 (MH+). 滯留時間：1.73分鐘（LC-MS方法2). 實例220 : 2-(1，·胺基雙環丙基-1-基）-8-(4-六氫吡畊_1_基-苯 基）-4,5-二氫-1Η-Ι»比洛并異p奎〇林-3-叛酸内醯胺鹽酸鹽
類似實例1，使2-(Γ-胺基-雙環丙基小基）_8_氯基_4,5-二氫 -lH-p比略并[2,3-f]異ρ奎·»林-3-叛S复内醯胺（實例i79d)與4-(4-第三-丁氧幾基六氫p比畊基）苯基二羥基蝴烧（ABCR，AB175376)偶 合。類似實例156移除BOC-保護基，釋出標題化合物，為黃
色結晶。MS (m/z) ES+ : 452 (MH+).滯留時間：123 分鐘（LC-MS 方法2). 實例221 : 2-(1’-胺基-雙環丙基-1-基）-8-[4-(4-甲基-六氫u比呼_1_ 基）_苯基]_4,5-二氫-1Η-Ι»比洛并[2,3-f]異唆琳_3_叛酸内酿胺 132416 -227 - 200904818
實例220之六氫吡畊-Ν-甲基化作用係類似實例222η進 行，釋出標題化合物，為無色結晶。MS (m/z) ES+ : 466 (ΜΗ+)· 滯留時間：1.25分鐘（LC-MS方法2). ί
實例222: 2-[3-(1-胺基·環丙基)-1-曱基-一氮四圜-3-基]-8-(6-三氟 甲基-吡啶-3-基）-4,5·二氫-1H·吡咯并[2,3-fl異喹啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1 ’使2_三氟甲基-卩比啶-5-二羥基硼烷（f〇cus Synthesis產物清單，FS000599)與實例222b偶合，且釋出標題化 合物，為無色結晶。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 11.87 (s，1H); 9.42 (s, 1H) ； 8.65 (d, 1H) ； 8.48 (s, 1H) ； 8.45 (s, 1H) ； 8.08 (d, 1H); 7.23 (s, 1H) ； 3.42 (d, 2H) ； 3.10 (d, 2H) ； 2.95 (m, 4H) ； 2.33 (s, 3¾) · 0.98 (m，2H) ; 0.78 (m，2H). MS (m/z) ES+ : 466 (MH+).滯留時間. 1.83 分鐘（LC-MS 方法 2)· 起始物質係按下述製成： 實例222a : 2-[3-(1-胺基-環丙基）_一氮四園_3_基】各氣基_4,5_二 氫-1H-吡咯并[2,3-fJ異喹淋-3-羧酸内醯胺 132416 •228 - 200904818
使2-[3-(l-胺基-環丙基）-1_第三_丁氧羰基一氮四圜_3_基]_8_ 氯基-4,5-二氫-1H-吡略并[2,3-f]異p奎p林_3_羧酸内醯胺（實例 180e)(270毫克；0.61毫莫耳）溶於HCk(4毫升）中，並在室溫 下保持2分鐘。使反應混合物蒸發至乾涸，使所形成之 鹽溶於2N NaOH (4毫升）中，且標題化合物係藉由以2Ν Ηα 中和而沉澱’為帶綠色結晶（2〇〇毫克；97%)。(4〇〇 MHz ； DMSO-d6) ： 8.09 (s, 1H) ； 7.71 (s, 1H) ； 7.20 (s, 1H) ； 3.60 (bd, 2H), 3.40 (m, 2H) ； 2.89 (m, 2H) ； 2.82 (m, 2H) ； l.〇2 (m, 2H) ； 0.74 (m, 2H). MS (m/z) ES+ : 341 (MH+).滯留時間：ms 分鐘（LC_MS 方 法2)· 實例222b: 2-[3_(l-胺基-環丙基)小甲基一氮四園各基]8•氣_4,5_ 二氫-lH-p比洛并[2,3-f]異p奎淋_3·叛酸内醜胺
使2-[3-(1-胺基-環丙基）一氮四圜-3-基]-8-氯基_4,5_二氫_1Η ^比咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例222a) (175毫克；〇 58 毫莫耳）懸浮於MeOH (40毫升）中，並與聚曱醛（18〇毫克）及 NaCNBH3(560毫克；9毫莫耳）在MeOH(20毫升）中合併。在添 132416 -229- 200904818 加2N HCl (2毫升）時，引發溶解及還原作用。於室溫下攪拌 10分鐘後，添加固體K2C03(500毫克），過濾反應混合物， 蒸發至乾涸，並經由層析純化（Si02，TBME/MeOH/NH3濃 90:10:1)，釋出標題化合物，為帶黃色結晶（113毫克；54%)。 1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 11.88 (bs, 1H) ； 8.02 (s, 1H) ； 7.65 (bs, 1H) ； 7.07 (bs, 1H) ； 3.30 (d, 2H) ； 3.10 (d, 2H) ； 2.86 (m, 2H) ； 2.78 (m, 2H)； 2.27 (s, 3H)； 0.97 (m, 2H)； 0.71 (m, 2H). MS (m/z) ES+： 355 (MH+). 滯留時間：1.27分鐘（LC-MS方法2). 實例223 . 2-(3-(1-胺基-環丙基）-1-曱基-—氮四園-3-基】-8-(6-氣_ 吡啶-3-基）-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醢胺
類似實例1，使2-氟基吡啶-5-二羥基硼烷（ABCR, AB181129) 與實例222b偶合，釋出標題化合物，為無色結晶。MS (m/z) ES+ : 416 (MH+).滯留時間：1.41 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例224: 2-[3-(1-胺基-環丙基）-1-甲基-一氮四圜-3-基]-8-(3-氣苯 基）-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-fJ異喳啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1，使3-氯苯基二羥基硼烷（Aldrich, 417521)與實例 222b偶合，釋出標題化合物，為無色結晶。MS (m/z) ES+ : 431 132416 -230- 200904818 (MH+)·滯留時間：1·69分鐘（LC-MS方法2). 實例225: 2-[3·(1-胺基-環丙基)-1_曱基一氮四園各基]_8_(4_甲氧 苯基）-4,5-二氩-1Η-吡咯并[2,3-η異喳啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1，使4-曱氧苯基二羥基硼烷（ABCR產物清單， AB169111)與實例222b偶合’釋出標題化合物，為無色結晶。 MS (m/z) ES+ : 427 (MH+).滯留時間：1.21 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例226: 2-[3-(1-胺基-環丙基)小甲基-一氣四園-3-基】-8-(3-爷基 I*曱酿基-苯基）_4,5·一氫-ΙΗ-t»比洛并[2,3_f]異p奎琳_3_叛酸内酿胺
類似實例1 ’使3-(N-芊胺基羰基）苯基二羥基蝴烧 (Combi-Blocks，BB-3055)與實例222b偶合，釋出標題化合物， 為無色結晶。MS (m/z) ES+ : 530 (MH+).滯留時間：166分鐘 (LC-MS 方法 2). 實例227 : 2-[3-(1-胺基-環丙基）-1_甲基»·· IL四園-3-基】-8-丨4-(2_ 嗎福啉_4_基-乙氧基）-苯基]-4,5-二氫-1H-1，7,9-三氮·環戊并[a】 萘_3-羧酸内醯胺 132416 •231 - 200904818
類似實例156移除實例228a之BOC-保護基。一氮四園七甲 基化作用係類似實例222b進行，釋出標題化合物，為無色 結晶。MS (m/z) ES+ ·· 527 (MH+).滯留時間：！ 19 分鐘（Lc〜s 方法2). 起始物質係按下述製成： 實例227a . 2-[3-(1-胺基-環丙基)-1-第三-丁氧数基一氮四園_3_ 基]-8-[4-(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）-苯基]-4,5-二氫-1H-1，7,9-三氮-環戊并㈤莕-3-羧酸内醯胺
類似實例191a ’使7-漠基-2-[4-(2-嗎福p林-4-基-乙氧基）-苯 基]-6,7-二氫-5Η-ρ奎峻淋-8-酮（實例48d)與8,10-二酮基-6,11-二氮 -二螺[2.0.3.4]十一烷-6-羧酸第三-丁酯（實例180d)縮合，釋出 標題化合物，為黃色結晶。MS (m/z) ES+ : 613 (MH+)_滯留時 間：2.03分鐘（LC-MS方法2). 實例228 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)-8-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基)-苯基]-4,5-二氫_111-1，7,9-三氮-環戊并㈤莕-3-羧酸内醯胺 132416 • 232 · 200904818
類似實例191a，使7-涘基-2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）_苯 基]-6,7-二氫-5H-喳唑啉-8-酮（實例48d)與4-氮-螺[2.5]辛烷-5,7-二酮（實例30c)縮合，釋出標題化合物，為黃色結晶。MS (m/z) ES+ : 472 (MH+).滯留時間：1.51 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例229 : 2-(3-胺基曱基-1-甲基-一氣四園-3-基）-8-[4-(2-嗎福琳 -4-基-乙氧基)-苯基】-4,5-二氫-1H-1，7,9-三氣-環戊并[a]萘_3-叛酸 内酿胺
類似實例191a，使7_溴基-2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）_苯 基]-6,7-二氫-5H-喹唑啉-8-酮（實例48d)與7,9-二酮基-2,6-二氮-螺[3.5]壬烷-2-羧酸第三-丁酯（實例156)縮合。類似實例156移 除BOC-保護基。一氮四圜_N_曱基化作用係類似實例ι56進 行，釋出標題化合物，為無色結晶。MS (m/z) ES+ : 501 〇〇+；). 滯留時間：2.54分鐘（LC-MS方法2). 實例230 : 2-(1’-胺基-雙環丙基小基）_8_[4_(2_嗎福啉_4_基乙氧 基）-苯基卜4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f|異喹啉_3-羧酸内醯胺
類似只例1，使7_氮_二螺[2·〇.2.4]癸院_8，1〇_二酮（實例J79c) 132416 - 233 - 200904818 與4-{2-[4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）苯氧基]_乙 基}-嗎福啉（Focus Synthesis產物，FS000534)反應，且釋出標題 化合物，為無色結晶。MS (m/z) ES+ : 497 (MH+)·滯留時間· 1.31 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例231 : 2-(1-胺基-環丁基甲基)-8_[4-(2-嗎福淋-4-基-乙氧基)_ 苯基】-4,5·二氩-1H-吡咯并[2,3-f|異喳啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(1-胺基-環丁基曱基）各氯基_4,5_二氫]H_ 吡咯并[2,3-q異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例36a)、4-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯氧基]_乙基}_嗎福啉（Focus Synthesis產物，FS000534)反應，且釋出標題化合物，為無色結 晶。MS (m/z) ES+ : 485 (MH+).滯留時間：ι·26 分鐘（LC-MS 方 法2). 實例232 : 2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-[3-(2-曱氧基·乙氧基）_苯 基]-4,5-二氫-1H-P比咯并[2,3-f]異4琳_3_缓酸内酿胺
類似實例1，使2-[3-(2-曱氧基乙氧基）苯基]_4 4 5,5_四甲基 -1，3,2-二氧硼伍園（US 2007287708)與2-(1-胺基-環丙基甲基）·8· 氯基-4,5-一氫-lH-p比各并[2,3-f]異4；淋_3_竣酸内醯胺（實例 132416 -234- 200904818 31a)反應，且釋出標題化合物，為無色結晶。MS (m/z：) ES+ : 416 (MH+)_滯留時間：1.82分鐘（LC-MS方法2). 實例233 : 2-(1-胺基-環丁基甲基甲氧基_p比啶_3_基)_4,5_二 氫-1H-吡咯并[2,3-fJ異喹啉-3-羧酸内酿胺
類似實例1 ’使2-(1-胺基-環丁基甲基）-8-氯基_4,5_二氫-1H-I1比11各并p，3-f]異峻林-3-叛酸内醢胺（實例36a)與2-曱氧基-5-P比 啶二羥基硼烧（Aldrich, 637610)反應，且釋出標題化合物，為 無色結晶。MS (m/z) ES+ : 387 (MH+)·滯留時間：1.88分鐘 (LC-MS 方法 2). 實例234 : 2-(1-胺基-環丁基甲基)-8-(6-異丙氧基比啶各基)·4,5-二氣-ΙΗ-τ»比洛并[2,3-f]異ρ奎〃林-3-叛酸内酿胺
類似實例1，使2-(1-胺基-環丁基甲基）-8-氯基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異峻# -3-羧酸内醯胺（實例36a)與2-異丙氧基 -5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）吡啶（ABCR, AB173057) 反應，且釋出標題化合物，為無色結晶。MS 〇n/z) ES+ : 415 (ΜΗ+).滯留時間：2.32分鐘（LC-MS方法2). 實例235 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)-8-(6-異丙氧基-峨啶-3-基)_4,5_ 二氩-1H-吡咯并[2,3-fJ異喳啉-3·羧酸内醯胺 132416 - 235 - 200904818
類似實例1，使2-異丙氧基-5_(4,4,5,5-四甲基胃^孓二氧硼伍 圜-2-基Η啶（ABCR，AB173057)與2_(1_胺基_環丙基甲基）各氯 基-4,5-二氳-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例31a) 反應’且釋出標題化合物’為無色結晶。MS (m/z) ES+ : 401 (MH+).滞留時間：2.15分鐘（LC-MS方法2). 'i 實例236 : 2-(1-胺基-環丙基曱基）_8_(6_嗎福啉_4_基_咐啶_3_ 基）-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1，使6-嗎福啉基吡啶_3_二羥基硼烷品吶可酯 (ABCR，AB172701)與 2-(1-胺基-環丙基甲基）·8-氯基-4,5-二氫-1H- 吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)反應，且釋出標 題化合物’為無色結晶。MS (m/z) ES+: 428 (MH+).滯留時間： 1.63分鐘（LOMS方法2). 實例237 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)_8_(3·嗎福淋-4-基-苯基)-4,5-二 氫-1H-吡咯并P，3-f|異4琳_3_羧酸内醯胺
類似實例1，使3-嗎福啉基苯基二羥基硼烷品吶可酯 132416 -236 - 200904818 (Fmntiei* Scientific目錄，M1882)與2_(I_胺基_環丙基甲基）_8_氣基 -4,5-一氫-lH-p比略并[2,3_幻異p套琳_3_羧酸内醯胺（實例31a)反 應’且釋出標題化合物’為無色結晶。MS (m/z) ES+: 427 (MH+). 滯留時間：1·75分鐘（LC-MS方法2). 實例238 : 2-([胺基-環丙基甲基氟基_4_甲氧基_苯基)_4,5_ 氫-1H-吡咯并[2,3-fj異喳啉_3-羧酸内醯胺
類似實例1，使3-氟基-4-曱氧苯基二羥基硼烷（Aldrich， 564036)與2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-氯基-4,5-二氫-1H-吡咯并 [2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)反應，且釋出標題化合 物，為無色結晶。MS (m/z) ES+ : 390 (MH+).滯留時間：1-89 分鐘（LC-MS方法2). 實例239: 2-(1-胺基-環丙基甲基)-8-(2-氟苯基)-4,5-二氫-iH-峨洛 并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1，使2-氟苯基二羥基硼烷（Maybridge結構單位 AC 35934)與2-(1-胺基-環丙基甲基)-8-氣基-4,5-二氫-1扎吡咯并 [2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)反應，且釋出標題化合 物’為無色結晶。MS (m/z) ES+ : 360 (MH+).滯留時間：j 77 分鐘（LC-MS方法2). 132416 -237- 200904818 實例240 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)-8-(6-羥甲基^比啶-3-基)-4,5-二 氫-1H-吡咯并[2,3_fl異喳啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1 ’使6-(羥曱基）峨啶-3-二羥基硼烷（Combi-Blocks， BB-3541)與2-(1-胺基-環丙基曱基）-8-氯基-4,5-二氫-1H-吡咯并 [2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)反應，且釋出標題化合 物，為無色結晶。MS (m/z) ES+ : 373 (MH+).滞留時間：i 35 分鐘（LC-MS方法2). 實例241 : 2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-(2-氟-吡啶-3-基）_4,5_二氫 -1H_吡咯并[2,3-f|異喹啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1，使2-氟基吡啶-3-二羥基硼烷（ABCR， ( 與2-(1-胺基-環丙基甲基）各氯基-4,5-二氫-1H-吡洛并[2,3_幻異 喳啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)反應，且釋出標題化合物，為 無色結晶。MS (m/z) ES+ : 361 (MH+).滯留時間：175分鐘 (LC-MS 方法 2). 實例242 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)-8-(4-嗎福啉斗基-笨基)_4,5_二 氫-1H-吡咯并p，3-fj異喳啉-3-羧酸内醯胺
132416 -238- 200904818 類似實例1，使4-嗎福啉基苯基二羥基硼烷（Maybridge結構 單位，CC 17412)與2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-氣基-4,5-二氫-iH_ 叶匕咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)反應’且釋出標 題化合物，為無色結晶。MS (m/z) ES+: 427 (MH+).滯留時間： 1_71 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例243: 2-(1-胺基-環丙基甲基)-8-[6-(3,3·二氟-一氮四困-1·基）-吡啶-3-基】-4,5-二氫-1H-吡咯并異喹啉-3-羧酸内醯胺
使2-(1-胺基-環丙基甲基）各(6-氣-P比啶-3-基）-4,5-二氫-1H-吡 11 各并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例67) (90毫克；0.25毫莫 耳）、3,3-二氟一氮四圜鹽酸鹽（ABCR，AB174329) (330 毫克；2.5 毫莫耳）及K：2 CO3 (330毫克；2.5毫莫耳）溶於DMSO (0.8毫升） 中，並在150°C下微波80分鐘。經由層析純化（Si〇2，丙酮/ 庚烷/HOAc 40:60:1)，釋出標題化合物，為帶黃色結晶（46毫 克；44%)。MS (m/z) ES+:咖（MH+).滯留時間：i 77 分鐘（LC_MS 方法2). 實例244 . 8-(6-乙醯氧基曱基_吡啶_3_基）•胺基-環丙基曱 基）-4,5-二氩-1H-吡咯并[2,3_η異嗤啉各鲮酸内醯胺
使吡啶（5毫升）中之2_(1_胺基_環丙基曱基）_8 (6_羥曱基4 132416 - 239- 200904818 疋M，5_二氫兽切并[2,3侦如林錢酸内醯胺（實例 24_毫克·毫莫耳）冷卻至51並於攪拌下與氯化乙 醯㈣6毫升，·0_8毫莫耳沭叫⑽毫升）十逐滴合併。使反 應混合物溫熱至室溫，蒸發至乾酒，溶於tbme中，並以冷 2Ν Na2 C 〇3洗滌，其係使標題化合物沉殿，為灰白色結晶⑺ 毫克；93%)。MS (m/z) ES+ : 415 (MH+).滞留時間：！ 69 分鐘 (LC-MS 方法 2). 實例245 : 2-(1-胺基環丙基甲基)_8_(2,6_二氟比啶·3_基)_4,5_二 氫-1H-吡咯并[2,3-fj異峻琳_3_羧酸内醯胺
/ 類似實例1，使2,6-二氟吡啶-3-二羥基硼烷（SYNCHEM OHG 產物清單，un085)與2-(1-胺基-環丙基甲基)-8-氣基-4,5-二氫-1H-吡咯并P，3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)反應，且釋出標 題化合物，為無色結晶。MS (m/z) ES+: 379 (MH+).滯留時間： 2.03 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例246 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)-8-[4-(3-嗎福啉-4-基-丙基）_笨 基】-4，S-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉各羧酸内醯胺
類似實例1，使4-{3-[4-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼伍圜 132416 -240- 200904818 基）-苯基]-丙基}•嗎福啉與2 二氫-1H-吡咯并[2 34異喳啉 釋出標題化合物， ;福琳與2-(1-胺基-環丙基甲基）各氯基-4,5-Uf]異喳啉_3·羧酸内醯胺（實例31a)反應，且 為無色泡沫物。MS (m/z) ES+: 469 (MH+)·滯 留時間：1.22分鐘（LC_MS方法2). 起始物貝係按下述製成： 實例2輪.4-{3-[4_(4,4,5 5四甲基-叫，2】：氧棚伍園2基)苯基】_ 丙基}-嗎福啉
使4-[3-(4-溴苯基）_丙基]_嗎福„林（w〇 2〇〇3_586) (5〇〇毫克； 1.77毫莫耳）、雙_(品吶可基）二硼（449毫克；177毫莫耳）、 Pd(dppf)Cl2(4.3 毫克；0.005 毫莫耳;)及 K0Ac (519 毫克；5.3 毫莫 ( 耳）在DMF (10毫升）中回流20分鐘。添加第二份Pd(dppf)Cl2 (4.3毫克；〇·〇〇5毫莫耳），並持續回流2〇分鐘。使反應混合 物蒸發至乾涸，溶於TBME中，過濾，及蒸發。使殘留物溶 於庚烷中’過濾，及蒸發至乾涸，釋出標題化合物，為帶 黃色油（600 毫克；99%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 7.54 (d, 2H) ； 7.19 (d, 2H) ； 3.54 (bt, 4H) ； 2.59 (bt5 2H) ； 2.30 (bs, 4H) ； 2.22 (bt, 2H) ; 1.70 (m，2H) ; 1.27 (s, 12H). MS (m/z) ES+ : 222 (MH+)_ 滯留 時間：2.03分鐘（LC-MS方法2). 實例247 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)-8-[6-(3-羥基-一氮四困-1-基)- 132416 -241 - 200904818
峨咬-3-基]-4,5-二氫-1Η-1»比洛并[2,3-f]異p奎琳_3·叛酸内酿胺
將DMSO (1_8毫升）中之2-(1-胺基-環丙基曱基）-8_(6_氟^比。定 -3-基）-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喹琳-3-羧酸内醯胺（實例67) (60毫克；0.17毫莫耳）、3-羥基一氮四圜鹽酸鹽（Atlantic Sdtech
Group，880012) (183 毫克；1_67 毫莫耳）及 K2 C03 (228 毫克；i 67 〔 毫莫耳）於150°C下微波10分鐘。使反應混合物蒸發至乾涸， 溶於CI^CVMeOH (〜3:1)中，過濾，並蒸發。使殘留物懸浮 於水中，過濾，及以EbO/EtOH (〜3:1)洗滌，釋出標題化合物， 為帶黃色結晶（48 毫克；69%)。MS (m/z) ES+ : 414 (MH+).滞 留時間：1.35分鐘（LC-MS方法2).
實例248 : 2_(1·胺基-環丙基甲基）_8_{4_[3_(3_羥基_一氮四園小 基)-丙基】-苯基}·4,5-二氫-1H-峨咯并異喹啉各羧酸内醯胺 類似實例1，使1_{3-[4_(4,4,5,5_四甲基_[1，3,2]二氧硼伍圜丨 基）-苯基l·丙基卜一氮四圜_3_醇與2_(1_胺基-環丙基甲基）_8_氯 基4,5 一氫-1H-吡咯并[2,3_q異喳啉_3_羧酸内醯胺（實例31幻 反應，且釋出標題化合物，為無色結晶。MS (m/z) ES+ : 455 (ΜΗ+)·滯留時間：1.20分鐘（LC-MS方法2). 132416 -242 - 200904818 起始物質係按下述製成： 實例248a . 1-{3-[4-(4,4,5,5-四甲基·⑴％】二氧硼伍圓·2_基)苯基】 丙基}-一氮四困-3-醇
將DMSO (4毫升）中之1-溴基_4-(3_溴-丙基)_苯（w〇 2008008234) (450宅克；1.6毫莫耳）與3-羥基一氮四圜鹽酸鹽（Atlgntic Sdtech
Group，880012) (950 毫克；8.7 毫莫耳）及 κ2 C03 (1.2 克；8.7 毫莫 耳）於150 C下微波10分鐘。使反應混合物蒸發至乾涸，溶 於TBME中，過濾，並使濾液經由層析純化（si〇2 ;丙酮/庚 炫 3/7，然後丙酮/甲醇（1/〇至95/5)) ’產生標題化合物，為黃 色油（308 毫克；70%)。MS (m/z) ES+ : 270 (MH+).滯留時間： 1.54 分鐘（LC-MS 方法 2)_ 實例248b: 1-{3-[4-(4,4,5,5·四甲基-[I，3,2]二氧硼伍困：基)·苯基卜 丙基}-一氮四園-3-醇
♦ HO H0^^〇rBr 標題化合物係按照實例if中所述之程序獲得。將化合物 使用於下一步驟中’無需進一步純化。MS (m/z) ES+ : 317 (MH+).滯留時間：J 97分鐘（lC-MS方法2). 實例25〇: 2-[3-(1_胺基·環丙基)小乙基-一氮四園：基】各(6_異丙 氧基-吡啶-3-基）-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喹啉_3•羧酸 132416 -243- 200904818
類似實例1，使2-[3-(1-胺基-環丙基）_〗乙基一氮四圜_3_ 基]_8_氯基_4,5_二氫-1H_吡咯并[2,3_幻異喳啉净羧酸内醯胺與厶 異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基'3,2_二氧硼伍圜么基）峨啶（abcr, AB173〇57)反應’且釋出標題化合物，為無色結晶 ES+ . 470 (MH+)·滯留時間：i w分鐘（LC MS方法2) 起始物質係按下述製成： 實例2S0V 2-[3-(1-胺基-環丙基)小乙基一氮四園各基】_8氱_4,5_ 二氫-1H-峨咯并[2,3-f]異喹啉_3_羧酸内醯胺
將曱醇（4毫升）中之2_(3·胺基甲基·一氮四圜_3基）_8-氯基 -4,5-一氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例157a) (201毫克；〇_59亳莫耳）、溴乙烷（2.2克；20毫莫耳）、三乙 胺（0.29毫升；2.07毫莫耳）於80。(：下微波40分鐘。將反應混 合物以CH2%稀釋，過濾，並使濾液經由層析純化（cH2Cl2/ MeOH/NH3濃95··5:0.5)。將所形成之結晶以洗滌，且釋出 標題化合物，為無色結晶（118毫克；54%)。Ms〇n/z)ES+: 369 (MH+)·滯留時間：l32分鐘（LC_MS方法2). 實例251. 2-【3-(1-胺基·環丙基)小乙基-一氮四困基】_8_(6·甲氧 132416 -244- 200904818
基-破咬-3-基）_4,5·二氳_1H_吡咯并[2,3 fj異喳啉_3·羧酸内醯胺
類似實例1 ’使2-[3-(1-胺基-環丙基）_μ乙基-一氮四圜-3-基]-8-氯基-4,5-二氫-1Η-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實 例250a)與2-甲氧基-5-吡啶二羥基硼烷（Aldrich, 63761〇)反應， 且釋出標題化合物’為無色結晶。MS (m/z) ES+: 442 (MH+)·滯 留時間：1.36分鐘（LC-MS方法2). 實例252: 2-[3-(1-胺基-環丙基)+乙基_一氮四園_3基]_8_(5_氟基 甲氧基峨啶-3-基H，5-二氫-1H-吡咯并p，3-l]異喹啉-3-羧酸 内醯胺
類似實例1，使2-[3-(1-胺基-環丙基乙基一氮四圜_3_ 基]-8-氯基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉_3_羧酸内醯胺（實 例250a)與3-氟基-2-甲氣基p比咬_5_二經基棚烧（Asymchem產物 清單，110641)反應’且釋出標題化合物，為無色結晶。ms (m/z) ES+ : 460 (MH+).滯留時間：1_68 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例253: 2-【3-(1-胺基-環丙基)-1-乙基一氮四園-3-基】-8-(2-氟苯 基)-4,5-二氫-1H-P比洛并[2,3-f]異p奎淋·3·緩酸内酿胺 132416 -245 - 200904818
類似實例1，使2-[3-(l-胺基-環丙基H_乙基一氮四圜冬 基]-8-氣基-4,5-二氫-1H-吡咯并異喹啉各羧酸内醯胺（實 例250a)與2-氟苯基二經基蝴炫_ (Maybridge結構單位，AC； 35934) 反應’且釋出標題化合物，為無色結晶。MS (油）ES+ : 429 (MH+).滯留時間：ι·3ΐ分鐘（LC-MS方法2). 實例254. 2-[3-(1-胺基-環丙基)·ι·甲基一氮四圜_3_基卜8-(6-異丙 氧基比啶各基）_4,5_二氫-1H-吡咯并[2,3-f|異喳淋各羧酸内醯胺
類似實例卜使2-(3-胺基甲基·ΐ_甲基一氮四圜-3-基）-8-氣基 -4,5-二氫-lH-p比嘻并[2,3-f]異p奎琳-3-叛酸内醯胺（實例157b)與 2-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四曱基-i，3,2-二氧硼伍圜-2-基）吡啶 (ABCR，AB173057)反應，且釋出標題化合物，為無色結晶。 MS (m/z) ES+ : 456 (MH+).滯留時間：l66 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例255: 2-[3-(1-胺基-環丙基)小曱基一氮四園各基】_8_(6_甲氧 基‘啶-3-基）-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺 132416 -246- 200904818
類似實例卜使2-(3-胺基甲基-1-曱基-一氮四圜-3-基）_8_氣基 -4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例1S7b)與 2-甲氧基-5-吡啶二羥基硼烷（Aldrich，637610)反應，且釋出標 題化合物，為無色結晶。MS (m/z) ES+: 428 (MH+).滯留時間： 1.26 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例256: 2-[3-(1-胺基-環丙基)-1-甲基一氮四圜-3·基]-8·(2-故苯 基）_4,5-二氫-1Η-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺
類似實例卜使2-(3-胺基甲基-1-甲基一氮四圜-3-基）-8-氯基 ~4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（實例157b)與 2_氟苯基二羥基硼烷(Maybridge結構單位，AC 35934)反應，且 釋出標題化合物，為無色結晶。MS (m/z) ES+ : 415 (MH+).滯 留時間：1.22分鐘（LC-MS方法2). 實例257: 2-(1•胺基環丙基曱基氟苯基)_4,5_二氫·瓜；!，7，} 二氮-環戊并[a]莕-3-羧酸内醯胺
132416 •247- 200904818 類似實例1，使2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-氯基-4,5-二氫 -1H-1,7,9-三氮-環戊并[a]茶-3-羧酸内醯胺（實例257d)與2-氟苯 基二羥基硼烷（Maybridge結構單位，AC 35934)反應，且釋出標 題化合物，為無色結晶。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): MS (m/z) ES+ : 361 (MH+).滯留時間：2.12 分鐘（LC-MS 方法 2). 起始物質係按下述製成： 實例257a : 2-氣基-6,7-二氫-5H-喳唑啉-8-酮月亏
使 2-氯基-5,6,7,8-四氫林（Eur· J_ Med. Chem· 1982，17, 75) (1.0克；5.9毫莫耳）溶於THF (80毫升）中，並冷卻至-78°C。 逐滴添加THF (10毫升）中之KOtBu (667毫克；5.9毫莫耳），並 在添加完成後，攪拌5分鐘。將亞硝酸第三-丁酯（2毫升； 27.8毫莫耳）添加至橘色溶液中，且使反應混合物溫熱至室 溫。10分鐘後，將反應混合物傾倒在水/HOAc (800/1毫升） 上，並以醋酸乙酯萃取三次。使合併之有機相以Na2S04脫 水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸，釋出標題化合物，為黃橘 色結晶（1_1 克；95%)。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 12.16 (s，1H); 8.61 (s，1H); 2.70 (m，4H); 1.77 (m，2H)· 1H-ROESY 証實 OH-組態.MS (m/z) ES+ : 198 (MH+)·滯留時間：1.36 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例257b : 2_氣基_6,7_二氫-5H_喳唑啉-8-酮
132416 •248 - 200904818 ί 使2-氯基-6,7-二氫-5Η-喹唑啉-8-酮肟（實例257a) (620毫克； 3.1毫莫耳）溶於HC1濃（12毫升）中，與水（50毫升）及丙酮（12 毫升）合併，且加熱至80°c，歷經2〇分鐘。使黃色溶液冷卻， 並傾倒在NaaCOy水（12克/150毫升）上，及以醋酸乙酯萃取 三次。使合併之有機相以1^28〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發 至乾/固’釋出標題化合物，為黃色結晶（48〇毫克；84%)。 1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 8.97 (s, 1H) ； 2.95 (m5 2H) ； 2.71 (m, 2H) ; 2.07 (m，2H). MS (m/z) ES+ : 183 (MH+)·滯留時間：i.17 分 鐘（LC-MS方法2). 實例2S7c . T-溪基·2_氣基_6,7_二氫_5H-u奎唾p林嗣
i. 使2-氣基-6,7-二氫-5H-p奎嗤〇林-8-酮（57〇毫克；3·1毫莫耳）、-容 於HC1濃（20毫升）中’並在室溫下與扮2 (500毫克；3.1毫莫耳） 於HC1濃（3.4毫升）中合併。使反應混合物溫熱至35°c，焊經 10分鐘，傾倒在水上，並以醋酸乙酯萃取三次。使合併之 有機相以Na2S〇4脫水乾燥’過濾，及蒸發至乾涸，釋出_ 題化合物，為褐黃色結晶（740毫克；91%)，將其使用於下_ 步驟中，無需進一步純化。 實例257d : 2-(1-胺基-環丙基甲基)-8-氣基·4,5-二氫9 氮-環戊并[a]莕-3-羧酸内醯胺
132416 -249- 200904818 使7-溴基-2-氯基_6,7_二氫_5H_喹唑啉_8_酮（實例乃叫⑺8毫 克 宅莫耳）氮·螺P·5]辛烧-5,7-二嗣（實例3〇c) (191毫 克；13_7毫莫耳）及Na〇Ac(75毫克；〇91毫莫耳）溶於甲醇（3 毫升）中，並在室溫下攪拌1〇分鐘。添加_〇八4141毫克； 1_83毫莫耳），且將反應混合物於室溫下攪拌過夜。過濾帶 黃色沉澱物，並以甲醇，接著以TBME洗滌，及乾燥，釋出 標題化合物，為微黃色結晶（175毫克；64%)。1H NMR (4〇〇 MHz ； DMSO-d6) ： 12.30 (s, 1H) ； 8.28 (s, 1H) ； 7.27 (s, 1H) ； 2.96 (m， 2H) , 2.86 (m, 2H) , 2.79 (s, 2H) ； 0.74 (m, 2H) ； 0.64 (m, 2H). MS (m/z) ES+ : 301 (MH+).滯留時間：172 分鐘（LC_MS 方法 2). 實例258: 2-[3-(l-胺基-環丙基外甲基一氮四囷_3_基]_8 (5氟基 -6-曱氧基-峨啶-3-基）-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-fj異P奎淋-3-缓酸 内醯胺
類似實例1 ’使3-氟基-2-甲氧基p比淀-5·二經基棚烧 (Asymchem產物清單，110641)與2-[3-(1-胺基-環丙基）小曱基一 氮四圜-3-基]-8-氣基-4,5-二氫-lH-p比p各并[2,3-f]異4淋-3-敌酸 内醯胺（實例222b)反應，且釋出標題化合物，為無色結晶。 MS (m/z) ES+ : 446 (MH+)·滯留時間：1.6〇 分鐘（lc-MS 方法 2). 實例259 : 2-[3-(1-胺基-環丙基）-1-甲基-一氮四園_3_基】·8_[4-(2· 嗎福淋-4-基-乙氣基)-苯基]-4,5-二氩-1Η-峨洛并[2,3-f]異ρ奎淋-3- 132416 -250- 200904818 羧酸内醯胺
/ 類似實例1 ’使2-[3-(1-胺基-環丙基）_丨_曱基_一氮四圜_3_ 基]-8-氯基-4,5-二氳-1Η-吡咯并[2,3-f]異喳啉_3_羧酸内醯胺（實 例222b)與4-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基_[i，3,2]二氧硼伍圜_2_基苯氧 基]-乙基}-嗎福啦（Focus Synthesis產物，FS000534)反應，且釋出 標題化合物’為無色結晶。MS (m/z) ES+ : 526 (MH+).滯留時 間：0.90分鐘（LC-MS方法2). 實例26〇 : 2-[3-(1-胺基_環丙基）_!_甲基一氮四困-3-基】-8-[4-(3-嗎福啉-4-基-丙基)-苯基]-4,5-二氫-1Η·吨咯并[2,3-f]異喳啉-3_羧 酸内醯胺
i 類似貫例1 ’使2-[3-(1-胺基-環丙基）_ι_甲基_一氮四園_3_ 基]8-氣基-4,5-一鼠比B各并[2,3-f]異p奎琳_3-叛酸内醯胺（實 例 222b)與 4-{3-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜 _2·基）-苯基]_ 丙基}-嗎福4 (實例246a)反應，且釋出標題化合物，為無色
結晶。MS (m/z) ES+ : 524 (MH+).滯留時間：0.95 分鐘（LC-MS 方法2). 實例261 : 2-(3-胺基甲基-1-環丙基甲基一氮四圜-3-基)-8-(3^ 基胺曱醯基-苯基）-4,5-二氩-1H-吡咯并[2,3-fJ異喳啉-3-羧酸内 酿胺 132416 -251 - 200904818
類似實例1，使2-(3-胺基曱基小環丙基甲基一氮四圜_3_ 基）各氣基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,34異喳啉_3_羧酸内醯胺與 3-(N-卞胺基幾基）苯基二羥基硼烷（c〇mbi_B1〇cks，bB3〇55)偶 合’釋出標題化合物’為無色結晶。MS (m/z) ES+ : 544 (MH+). 滯留時間：1.73分鐘（LC-MS方法2). 起始物質係按下述製成： 實例261a : 2-(3-胺基甲基小環丙基甲基_一氮四園_3_基)各氣 _4,5-二氫-1H-IT比洛并[Hf]異喳啉_3羧酸内醯胺
將曱醇（3毫升）中之2-(3-胺基曱基-一氮四圜_3_基）·8_氯基 -4,5-二氫-1Η-吡咯并[2,3-f]異喳啉_3·羧酸内醯胺（實例157a) (4〇〇毫克；1刀4毫莫耳）、三乙胺（〇.62毫升；4 46毫莫耳）及 溴基甲基環丙烷（Fluka，17163) (1.4克；10·3毫莫耳）於8(TC下微 波25分鐘’蒸發至乾涸’並經由層析純化阀〇2 ; cH2CV MeOH/NH3濃93:7:0.7) ’釋出標題化合物’為帶黃色結晶（254 毫克；54%)。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 12.18 (s,lH); 8.15 (s, 1H) ； 7.57 (s, 1H) ； 7.41 (s, 1H) ； 4.46 (m, 2H) ； 4.24 (m, 2H) ； 3.74 132416 -252- 200904818 (s，2H)，3.25 (m，2H) ; 2.88 (m，2H); 2.82 (m，2H) ; 1.01 (m, 1H); 0·61 (bd，2H) ; 0.42 (bs, 2H)_ MS (m/z) ES+ : 369 (MH+).滯留時間·· [36 分鐘（LC-MS方法2). 實例262 . 2_(3·胺基甲基-1-甲基-一氮四困-3-基）-8-(3_爷基胺甲 醯基-苯基)-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-fJ異喹啉-3-羧酸内醯胺
類似實例1，使2-(3-胺基甲基-1-甲基一氮四圜_3_基）_8_氣基 二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺（實例157b)與 +私基徵基）苯基二經基删烧（c〇mbi_Bl〇cks, BB-3055)偶 合’釋出標題化合物’為無色結晶。MS (m/z) ES+ : 504 〇VIH+). 滯留時間：1.53分鐘（LC-MS方法2). 實例263 : 2-(3•胺基甲基-1-乙基-一氮四困-3-基)-8-(3-芊基胺甲 酿基·笨基)·4,5·二氫-1H-吡咯并異喹啉-3-羧酸内醯胺
滿似只例1，使2-(3-胺基甲基_1_乙基一氮四圜_3_基）冬氯基 _4,5_二氫-1H·吡咯并[2,3_fj異喹啉_3_羧酸内醯胺與3-(N_苄胺基 叛基）本基一輕基爛燒（c〇mbi-Blocks，BB-3055)偶合，釋出標題 132416 •253 200904818 化合物，為無色結晶。]VIS (m/z) ES+ ·· 518 (MH+).滯留時間： 1.60 分鐘（LC-MS 方法 2). 起始物質係按下述製成： 實例263a : 2-(3-胺基曱基+乙基一氮四圜_3_基)各氣基_4,5_二 氫-1H-吡咯并[2,3-fJ異喳琳羧酸内醯胺
將甲醇（10毫升）中之2-(3-胺基甲基一氮四圜_3_基）·8-氣基 -4,5-一虱-1Η-Ρ比嘻并[2,3-f]異峻♦ _3-竣酸内醯胺（實例157a) (1.00克；3_18毫莫耳）、三乙胺（156毫升；u 14毫莫耳）及 演乙烧（5毫升；66毫莫耳）’在密封容器中，於8(rc下加熱 15分鐘。將反應混合物以CH2Cl2稀釋，過濾，使濾液蒸發 至乾酒’並經由層析純化（Si〇2 ; CH2Cl2/MeOH/NH3濃90:10··1)， 釋出標題化合物’為帶黃色結晶（624毫克；57%)。1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 11.77 (bs, 1H) ； 8.09 (s, 1H) ； 7.64 (s, 1H) ； 7.15 (s, 1H) ； 3.55 (s, 2H) ； 3.28 (s, 4H) ； 2.85 (m, 2H) ； 2.75 (m, 2H) ； 2.49 (q, 2H) ; 0.93 (t，3H). MS (m/z) ES+ : 343 (MH+).滯留時間：1.22 分 鐘（LC-MS方法2). 實例264 : 2-(1-胺基·環丙基甲基）_8_六氫吡啶_^基_4,5二氫 -1H_1，7,9-三氮-環戊并[a]莕各羧酸内醯胺 132416 -254- 200904818
使2-(1-胺基-環丙基甲基）_8_氣基_4,5_二氫_1H1,7,9_三氮-環 戊并[a]莕-3-幾酸内醯胺（實例257d) (26毫克；0.087毫莫耳）溶 於六氫峨啶（1毫升）中’並回流20分鐘。使反應混合物蒸發 至乾酒’且使固體殘留物自甲醇再結晶。將所形成之結晶 以水，接著以TBME與庚烷洗滌，釋出標題化合物，為微黃 色結晶（23 毫克；77%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 11_68 (s，
1H) ； 7.96 (s, 1H) ； 7.13 (s, 1H) ； 3.74 (m, 4H) ； 2.85 (m, 2H) ； 2.79 (s, 2H) ； 2.70 (m, 2H) ； 1.52 (bs, 2H) ； 1.50 (bs, 4H) ； 0.74 (m, 2H) ； 0.66 (m，2H). MS (m/z) ES+ : 350 (MH+).滞留時間：l63 分鐘（LC_MS 方法2). 實例265 : 2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-4,5-二氫-1Η-1，7,9-三氮-環戊并[a]莕-3-羧酸内酿胺
使2-(1-胺基-環丙基曱基）-8-氣基-4,5-二氫-m-l，7,9-三氮-環 戍并[a]莕-3-缓酸内醯胺（實例257d) (26毫克；0.087毫莫耳）溶 於1，2,3,4-四氫異喹啉（1毫升）中，並加熱至125。(：，歷經20分 鐘。使反應混合物蒸發至乾涸，且將固體殘留物以NH3濃研 製，以水洗滌’並自甲醇再結晶’釋出標題化合物，為黃 色結晶（30 毫克；87%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 11.79 (bs, 132416 -255 · 200904818 1H) ； 8.03 (s, 1H) ； 7.20 (m, 5H) ； 4.88 (s, 2H) ； 4.03 (t, 2H) ； 2.86 (m, 4H) ； 2.83 (s, 2H) ； 2.71 (t, 2H) ； 0.75 (m, 2H) ； 0.65 (m, 2H). MS (m/z) ES+ : 398 (MH+).滯留時間：2.09 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例266 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)各(2,4_二氟-苯氧基)_4,5_二氫 -1H-1，7,9-三氮-環戊并[a]荅各羧酸内醯胺
使2-(1-胺基-環丙基曱基）各氯基_4,5_二氫-1H-1，7,9-三氮-環 戊并[a]莕-3-羧酸内醯胺（實例257d) (30毫克；0_01毫莫耳）、 2,4-二氟酚（200毫克；1.5莫耳）及&(：〇3(200毫克；1.4毫莫耳） 在甲醯胺（2毫升）中回流2分鐘。將反應混合物以水稀釋， 並濾出沉澱物’以水、醋酸乙酯及甲醇洗滌，釋出標題化 合物，為帶黃色結晶（25毫克；63%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) ： 12.16 (bs, 1H) ； 8.12 (s, 1H) ； 7.42 (m, 2H) ； 7.25 (s, 1H)； 7.12 (m，1H) ; 2_96 (m，2H) ; 2.84 (m，2H); 2_81 (s，2H); 0.76 (m, 2H); 0.68 (m, 2H). MS (m/z) ES+ : 395 (MH+).滯留時間：2·33 分鐘 (LC-MS 方法 2). 實例267 : 2-(1-胺基-環丙基曱基）-8-(2-氟苯基胺基）_4,5_二氮 -1H-1，7,9-三氮-環戊并[a]莕-3-羧酸内醯胺
132416 -256 · 200904818 將甲醯胺（2毫升）中之2_(1_胺基_環丙基甲基）各氣基_4,5_二 氫-1H-1，7,9-二氮-環戊并问莕_3_羧酸内醯胺（實例257d) (3〇毫 克；0.01毫莫耳）與2-氟苯胺（Fiuka，46470)(200毫克；1.8毫莫耳） 加熱至190°C，歷經40分鐘。使反應混合物蒸發至乾涸，將 所形成之固體以水洗務，經由層析純化（Si〇2 ; Et〇Ac/庚院 /HOAc 50:50:1)，並自丙酮結晶，釋出標題化合物，為帶黃色 固體（10 毫克；26%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 11.82 (bs 1H) ； 8.19 (s, 1H) ； 8.14 (bt, 1H) ； 8.11 (s, 1H) ； 7.21 (m, 2H) ； 7.16 (bt, 1H) ; 7.03 (m，1H) ; 2.92 (t，2H) ; 2_82 (s，2H) ; 2.77 (t，2H) ; 0.74 (m， 2H) ; O.65 (m，M). MS (m/z) ES+ : 3"76 (MH+)·滯留時間：2.12 分 鐘（LC-MS方法2). 實例268 : 2-(3-胺基甲基一氮四囷·3·基）_8_(3_氟基冬甲氧基
苯基)-4,5-一氫-1H-1，7,9-二氮-環戊并[a】蓁·3_羧酸内醯胺鹽酸鹽
氧基-苯基）-4,5-二氫-_，7,9_三氮_環戊并[a]茶_3_羧酸 二虱-環戊并[a]莕-3·羧酸
132416 -257、 200904818 8.53 (s，1H); 8.36 (m，2H); 7.47 (bs，1H); 7.3i (m，1H) ; 4 55 (m, 2H); 3.97 (m, 2H) ； 3.93 (s, 3H) ； 3.76 (s, 2H) ; 2.98 (m, 2H) ； 2.92 (m, 2H). MS (m/z) ES+ ·· 406 (MH+).滯留時間：169 分鐘（LC_MS 方法 2). 起始物質係按下述製成·· 實例268a · 2-(3-胺基甲基小第三_丁氧羰基-一氮四園各
將1-丙醇（4毫升）中之2-(3-胺基曱基小第三_丁氧羰基-一氮 四圜-3-基）-8-氯基-4,5-二氫-1H-1，7,9-三氮-環戊并[a]苯_3_羧酸 内醯胺（實例268b) (103毫克，· 0.25毫莫耳）、3_氟基冰甲氧苯 基二羥基硼烷（Aldrich, 564036) (84毫克；0.49毫莫耳）、雙-(三 I 苯基膦）-二氣化鈀（II)(Pd(PPh3 )2 Cl2 ; Fluka，15253) (52 毫克；〇_〇74 毫莫耳）、三苯膦（195毫克；0.74毫莫耳）及2NNa2C〇3(〇49毫 升；1毫莫耳）於135°C下微波成懸浮液，歷經15分鐘。過滤 反應混合物，以1-丙醇洗滌殘留物，並使濾液經由層析純 化（Si〇2 ;丙_ /庚烷/h〇Ac 40:60:1)，產生標題化合物，為無 色結晶（95 毫克；76%)。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 12.32 (s， 1H) ； 8.49 (s, 1H) ； 8.31 (m, 2H) ； 7.32 (s, 1H) ； 7.30 (m, 1H) ； 4.25 (bd, 2H) ； 3.92 (s, 3H) ； 3.83 (bs, 2H) ； 3.57 (s, 2H) ； 2.97 (m, 2H) ； 2.90 (m5 2H) ; 1.43 (s，9H). MS (m/z) ES+ : 506 (MH+)·滯留時間：2 89 分 132416 -258- 200904818 鐘（LC-MS方法2)· 實例268b : 2-(3-胺基甲基小第三·丁氧羰基一氮四園各基）8_
l 使7->臭基-2-風基-6,7-一氫-5H-p奎峻u-酮（實例257c) (100毫 克，0.38毫莫耳）、7,9-二酮基-2,6-二氮-螺[3.5]壬烧_2_羧酸第三 -丁醋（實例156) (M7毫克；〇·57毫莫耳）及Na〇Ac (32毫克；〇 % 宅莫耳）溶於曱醇（3毫升）中，並在室溫下攪拌1〇分鐘。添 加NH4〇Ac (59毫克；0.76毫莫耳），且將黃色懸浮液於室溫 下攪拌48小時。過濾黃色固體，以甲醇與TBME洗滌，產生 標題化合物’為黃色結晶（1〇5毫克；66%)。(4〇〇 mhz ; DMSO-d6) ： 12.69 (s, 1H) ； 8.34 (s, 1H) ； 7.34 (s, 1H) ； 4.21 (bs, 2H)； 3.75 (bs, 2H) ； 3.55 (s, 2H) ； 2.94 (m, 2H) ； 2.87 (m, 2H) ； 1.41 (s, 9H). MS (m/z) ES+ : 416 (MH+).滞留時間：2.29 分鐘（L(：_MS 方法 2). 實例加9: 2-(i-胺基-環丙基曱基)_8_環戊氧基Μ-二氫讯-^，^ 三氮-環戊并[a】蓁-3-羧酸内醢胺
將NaH (50%，在鑛油中，％客古· π 〇主社ττ、 Y 25宅克，0.52耄莫耳）添加至DMF/ 環戊醇（4毫升/0.3毫升）中，^ ^ } Ύ 並攪拌5刀鐘’直到氣體釋出已 132416 -259、 200904818 停止。添加已溶於DMF (0.5毫升）中之2-(1-胺基-環丙基甲 基）各氯基-4,5-二氫-1H-1，7,9-三氮-環戊并[a]茬_3_羧酸内醯胺 (實例257d) (26毫克；0.0087毫莫耳），且將反應混合物加熱 至150 C，歷經10分鐘。過濾反瘾混合物，蒸發至乾涸，並 經由層析純化（Si〇2 ;丙酮/庚烷/H〇Ac 40:60:1)，於自丙酮再 結晶後，產生標題化合物，為無色結晶（7毫克；25%)。 (400 MHz ； DMSO-d6) ： 11.61 (s, 1H) ； 7.92 (s, 1H) ； 7.15 (s, 1H) ； 4.28 (m, 1H) ； 2.85 (m, 2H) ； 2.79 (s, 2H) ； 2.67 (m, 2H) ； 1.93 (m, 2H) ； 1.67 (m, 2H) ； 1.52 (m, 2H) ； 1.43 (m, 2H) ； 0.73 (m, 2H) ； 0.64 (m, 2H). MS (m/z) ES+ : 351 (MH+).滞留時間：2.24 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例270 : 2-(1-胺基-環丙基甲基）_8_環戊基胺基_4,5_二氫 •1H-1,7,9·二氣-環戊并【a】姜_3_叛酸内酿胺
將N，N-二曱基乙醯胺（2毫升）中之2_(ι_胺基_環丙基曱基）_8_ 氯基-4,5-二氫-1H-1，7,9-三氮-環戊并[a]莕_3_羧酸内醯胺（實例 257d) (26毫克；0.0087毫莫耳）與環戊胺（丨毫升）於17〇t下微 波20分鐘。使反應混合物蒸發至乾涸，以水洗滌，並自甲 醇再結晶，釋出標題化合物，為無色結晶（17毫克；35%)。 1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 12.14 (bs, 1H) ； 8.15 (s, 1H) ； 7.21 (s, 1H) , 5.35 (m, 1H), 2.91 (m, 2H) ； 2.79 (m, 5H) ； 1.91 (m, 2H) ； 1.71 (m, 2H), 1.69 (m, 2H) ； 1.59 (m, 2H) ； Ο.73 (m, 2H) ； 0.65 (m, 2H). MS (m/z) ES+ · 350 (MH+).滯留時間：161 分鐘（LC_MS 方法 2). 132416 -260 - 200904818 實例2Ή : 2-(1-胺基-環丙基甲基)-8-(3-乙氧羰基)-苯基-4,5-二氫 -1H-P比洛并[2,3-fj異p奎琳-3-缓酸内酿胺
2-(1-胺基-環丙基甲基）_8•氯基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異 喳啉-3-羧酸内醯胺（245.0毫克；0.83毫莫耳）（實例31a)與3-乙 氧羰基苯基二羥基硼烷之偶合係類似實例1進行。自MeOH 結晶’產生標題化合物，為帶黃色結晶（320毫克；99°/〇)。 MS (m/z) ES+ : 414 (MH+).滯留時間：2.48 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例272 : 2-(1-胺基-環丙基曱基)-8-(3-叛基)-苯基_4,5_二氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺
將2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-(3-乙氧羰基）_苯基_4 5_二氫_1H_ p比洛并P，3-f]異喳啉-3-羧酸内醯胺（130毫克；〇 31毫莫耳）在 3’0毫升甲醇中之溶液以in NaOH (0.39亳升；〇·79毫莫耳）處
理，並加熱至回流，歷經2小時。於冷卻至室溫後，以2N 使溶液酸化，並藉過濾分離沉澱物。將粗產物直接用於下 —步驟。 實例273 : 2-(1_胺基-環丙基甲基)各(3_(4_曱氧基甲苄基胺甲醯 基)-苯基-4,5·二氫-m-吡咯并[2,3_f]異喹啉_3_鲮酸内醯胺 132416 -261 · 200904818
於2-(1-胺基-環丙基甲基）_8_(3·羧基）_笨基_4,5胃二氫_1H吡咯 并[2,3-f]異喳啉_3_羧酸内醯胺（65.5毫克；0.17毫莫耳）、4-甲氧 基甲基胺（51.5毫克，0.34毫莫耳）及DIPEA (110微升；0.68 毫莫耳）在2.0毫升DMF中之混合物内，添加TBTU (84.4毫 克；0.26毫莫耳）。將透明溶液在室溫下攪拌9〇分鐘，傾倒 於水上，並以EtOAc萃取3次。使粗產物自MeOH藉結晶純 化’而得無色結晶。MS (m/z) ES+ : 519 (MH+)·滯留時間：2.00 分鐘（LC-MS方法2). 實例274 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)-8-(3-(3-氮-4-甲氧基苄基胺甲 醯基)-苯基-4,5-二氫-1Η-Τ»比洛并丨2,3-f|異峻《•林-3-叛酸内醯胺
反應係類似實例273進行，產生標題化合物，為黃色結 晶。MS (m/z) ES+ : 506 (MH+).滯留時間·· 1.82 分鐘（LC-MS 方 法2). 實例275 : S-2-(l-胺基-環丙基甲基）-8-(3-( α-甲芊基胺甲醯基）-苯基-4,5-二氫-1Η-Ρ比洛并丨2,3·ί]異峻ρ林-3-叛酸内酿胺 132416 -262 - 200904818
反應係類似貫例273進行，產生標題化合物，為黃色結 晶。MS (m/z) ES+ : 489 (ΜΗ+)·滯留時間：214 分鐘（LC_MS 方 法2). f 實例276 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)各(3_苄基胺甲醯基)_苯基_4,5_ 二氫-1H-吡咯并異喹琳_3·羧酸内醯胺
反應係類似實例273進行，產生標題化合物，為黃色結晶。 MS (m/z) ESK 475 (MH+).滯留時間：2 〇2 分鐘（L(>MS 方法 2). 實例277 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)各(3_苄基苄基胺曱醯基)_(5·
2-(1-胺基-環丙基曱基）各氣基_4,5-二氫_1H_吡咯并[2,3_幻異 喳啉-3-羧酸内醯胺（實例3^與3_(苄基胺甲醯基）_5_氟苯基 二羥基硼烷之偶合係類似實例1進行。經由層析純化（沿〇2 ; 132416 -263- 200904818
EtOAc > EtOAc/MeOH 9:1)，釋出標題化合物，為淡黃色固體。 MS (m/z) ES+ : 493 (MH+).滯留時間：2 33 分鐘（lc_ms 方法 2) 實例278 : 2-(1-胺基·環丙基甲基)各(3_爷基羊基胺甲醢基)_(6_
( 2-(1-胺基-環丙基曱基）-8-氯基_4,5_二氫_出_吡咯并[2,3_幻異 喳啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)與3_(苄基胺曱醯基）_6_氟苯基 二羥基硼烷之偶合係類似實例1進行。經由層析純化（Si〇2 ; EtOAc>EtOAC/MeOH9:l)，釋出標題化合物，為淡黃色固體。 MS (m/z) ES+ : 493 (MH+).滯留時間：2 〇6 分鐘（LC_MS 方法 2) 實例279 : 2-(1-胺基_環丙基曱基)_8_(3_苄基苄基胺甲醯基)_(4_
2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-氣基_4,5_二氫-1H_吡咯并[2,3_幻異 喳啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)與3_(苄基胺甲醯基）冰氟苯基 二經基棚烧之偶合係類似實例1進行。經由層析純化（Si〇2 ; EtOAc > EtOAc/MeOH 9:1)，釋出標題化合物，為淡黃色固體。 132416 -264- 200904818 MS (m/z) ES+ : 493 (MH+).滯留時間：0.85 分鐘（LC-MS 方法 5). 實例280 : 2-(1•胺基-環丙基甲基)-8-(3-爷基胺曱醯基)_(4_氟基 -3-P比咬基）-4,5_二氮洛并[2,3-fj異邊淋-3-叛酸内酿胺
2-(1-胺基-環丙基曱基）-8-氣基-4,5-二氫-lH-p比略并[2,3-f]異 喹啉-3-羧酸内醢胺（實例31a)與N-苄基-6-氟基-5-(4,4,5,5-四甲 基-[1,3,2]二氧棚伍圜-2-基）-於驗酿胺之偶合係類似實例1進 行。經由層析純化（Si02 ; EtOAc > EtOAc/MeOH 9:1)，釋出標 題化合物’為淡黃色固體。MS (m/z) ES+ : 494 (MH+).滯留時 間：2.23分鐘（LC-MS方法2). 起始物質係按下述製成： a) 3-溴基-2-氟-於鹼酸
將3-溴基-2-氟基-5-甲基吡啶（1〇克；5 26毫莫耳）添加至 KMn〇4 (2.10克；13.2毫莫耳）在8〇毫升水中之溶液内，並加 熱至回流，歷經4小時。於冷卻至室溫後，使此混合物經過 Hyflo塾片過濾。使濾液濃縮至5〇毫升，且以2Ν Ηα酸化至 pH 3-4。以EtOAc萃取所形成之懸浮液，並將有機層以鹽水 洗滌，及以NadO4脫水乾燥。蒸發獲得標題化合物，為無 132416 •265- 200904818 色結晶。MS (m/z) ES+: 221 (MH+).滯留時間：0.79 分鐘（LC-MS 方法5). b) IV-苄基-5-溴基-6-氟-菸鹼醯胺
反應係類似實例273進行，產生標題化合物，為無色結 晶。MS (m/z) ES+ ·· 310 (MH+).滯留時間：1.11 分鐘（LC-MS 方 法5). c) N-苄基-6-氟基-5-(4,4,5,5_四甲基_[1，3,2】二氧硼伍園-2-基）-菸 鹼醯胺
將N-芊基-5-溴基-6-氟-於驗醯胺（8〇毫克；〇·26毫莫耳）、雙 (品吶可基）二硼（1；31毫克；〇·52毫莫耳）、丨,丨，-雙（二苯基膦基） 二環戊二烯鐵二氯把(II) (9.5毫克；0.013毫莫耳）及KOAc (157 毫克’ 1.55耄莫耳）在2.5毫升DME中之混合物於personai Chemistry微波裝置中加熱至i5〇〇c，歷經2〇分鐘。將反應混 合物以EtOAc稀釋，以水與鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥， 及在真空中漢縮，而得粗產物，將其使用於下一步驟中， 無需純化。MS (m/z) ES+ : 275 (MH+)(二羥基硼烷）·滯留時 間：2·73分鐘（LC-MS方法5). 132416 -266- 200904818 實例281 : 4-(9·螺環丙基j酮基_6,7,8,9，1〇11_六氫讯3 8，u三氮 苯并[a】苐·2_基）-p塞吩羧酸芊基醢胺
2-(1-胺基-環丙基甲基）各氣基_4,5•二氫_丨乩吡咯并队3_幻異 喹啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)與4_(4,4,5,5_四甲基也3,2]二氧硼 伍圜-2-基）-嘧吩_2_羧酸苄基醯胺之偶合係類似實例i進行。 經由層析純化（Si〇2 ; EtOAc > EtOAc/MeOH 9:1)，釋出桿題化 合物，為淡黃色固體。MS (m/z) ES+ : 481 (MH+).滞留時間： 2.03 分鐘（LC-MS 方法 2). 起始物質係按下述製成： a) 4-溴塞吩-2-羧酸苄基醯胺
反應係類似實例273進行， 晶。MS (m/z) ES+ : 297 (IvlH+) 法5). 產生標題化合物，為淡黃色結 滯留時間：1.20分鐘（LC_MS* b) 4·(4,4,5,5-四甲基彻】二氧蝴伍園_2杯塞吩顧爷基酿胺 /ΒΓ ,
反應係類似實例28〇c進行，產生粗製標
0
題化合物，為暗
132416 -267- 200904818 色固體。MS (m/z) ES+ : 262 (MH+)(二羥基硼烷）滯留時間： 1.45 分鐘（LC-MS 方法 5). 實例 282 : 5-(9,9_螺環丙基-7_酮基-6,7,8,9，10，11-六氮-5H-3,8，11-三 氮-苯并[a】苐-2-基)-咬喃-2-羧酸苄基醯胺
2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-氣基_七5_二氫-1H-吡"各并異 喳啉-3-羧酸内醯胺（實例31a)與5_(4 4 5,5_四甲基_[u，2]二氧硼 伍圜-2-基 >呋喃-2-羧酸苄基酿胺之偶合係類似實例i進行。 自EtOAc經由結晶純化，釋出標題化合物，為淡黃色固體。 MS (m/z) ES+ ·· 465 (MH+).滞留時間：2 16 分鐘（LC_Ms 方法 2). 起始物質係按下述製成： a) 5-溴-吱喃-2-羧酸苄基醯胺
i. /八乃e w研狀貝硬^干 1Τ 產生標題化合物，為黃色油 MS (m/z) ES+ : 281 (MH+). « π邊時間：U0分鐘（LC-MS方法: b) 5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2】二氧 氣’伍園_2_基)_呋喃_2_羧酸苄基醯 132416 -268 - 200904818
反應係類似實例280c進行，產生粗製標題化合物，為暗 色固體。MS (m/z) ES+ : 246 (MH+)(二羥基硼烷）滞留時間： 1.40 分鐘（LC-MS 方法 5). 實例283 : 2-(1-胺基-環丙基甲基)各(2_甲氧基‘塞唑基)_4,5_二 氫-1H-P比洛并異p奎琳_3_叛酸内醯胺
使2-(1-胺基-環丙基甲基）冬氣基_4 5_二氫_1Η_吡咯并[2,3·幻 異喹啉-3-羧酸内醯胺（245.0毫克；0.83毫莫耳）（實例3la) (5〇.〇 毫克；0.167毫莫耳）、2·甲氧基-5-三丁基錫烷基嘧唑（8〇9毫 克；0.20毫莫耳）、PdCl2(PPh2)2(11.7毫克；0.017毫莫耳）及三 苯基膦（21.9毫克；0.084毫莫耳）在氬氣下溶於15毫升DMA 中，並在180°C下，於Personal Chemistry微波裝置中加熱20分 鐘。將粗製混合物以EtOAc稀釋，以水與鹽水洗滌，及以 Na? SO4脫水乾燥。在蒸發後’使粗產物經由層析純化; EtOAc > EtOAc/MeOH 9:1)，而得標題化合物，為黃色結晶。 MS (m/z) ES+ : 379 (MH+).滯留時間：2.01 分鐘（LC-MS 方法 2). 實例284 : 2_(1-胺基-環丙基甲基）各(2_乙氧基_5_嘧唑基）_4,5_二 氫-1H·吡咯并【2,3-fl異喹啉-3-羧酸内醯胺 132416 •269· 200904818
反應係類似實例283進行。經由層析純化（Si〇2 ; Et〇Ac >
EtOAc/MeOH 9:1) ’產生標題化合物，為黃色結晶。ms (m/z) ES+ : 393 (MH+).滯留時間：2 19 分鐘（LC_MS 方法 2). 實例285 : 2-(3-胺基一氮四園各基甲基)_8_(3_溴苯基)_4,5_二氫 -111-1，7,9-三氮-環戊并[a]茶-3-缓酸内醯胺鹽酸鹽
標題化合物係類似實例26，自3-溴-苯曱脒開始而製成， 以獲得黃色結晶。MS (m/z) ES+ : 438 (MH+).滯留時間：1.97 分鐘（LC-MS方法2). 實例286 : 2-(3-胺基-一氮四園_3_基甲基溴苯基曱基 -4,5-二氫-m-l，7,9-三氮·環戊并㈤莕_3_羧酸内醯胺鹽酸鹽
標題化合物係類似實例27，自3-溴-苯甲脒開始而製成’ 以獲得黃色結晶。MS (m/z) ES+ : 452 (MH+).滯留時間：2.14 分鐘（LC-MS方法2). 實例287 : 2-P-胺基•一氮四園-3-基曱基）-8-(3-氰基-苯基）-1·曱 基-4,5-二氫-1Η-1，7,9-三氮-環戊并[a】莕-3-羧酸内醯胺鹽酸鹽 132416 -270- 200904818
將類似實例27製成之N-B〇c-2-(3•胺基-一氮四圜；基甲 基）-8-(3-漠苯基）-1_甲基_4,5-二氫.丨砂王氮_環戊并间萘_3_ 叛酸内醯胺（75.0毫克；0.136毫莫耳）、Zn(CN)2(19_2毫克；0.16 笔莫耳）、dppf (75.5 φ 克，0.14 毫莫耳）、pd2(dba)3(12.5 毫克； \ 0.014毫莫耳）及Zn粉（0.89毫克；〇·014毫莫耳）在1毫升DMA 中之混合物，於Personal Chemistry微波裝置中加熱至165t：， 歷經20分鐘。將反應混合物以Et〇Ac稀釋，以NgHC〇3與鹽水 洗滌，並以MgS〇4脫水乾燥。使”b〇c-保護，，之中間物自Me〇H 藉結晶純化。最後，boc-分裂係於二氧陸圜（1 〇毫升）中，藉 由在室溫下以1.0毫升在二氧陸圜中之4M HC1處理2小時而 進行。MS (m/z) ES+ : 397 (MH+)·滯留時間：uo 分鐘（LC_MS 方法2). 實例2抓2-(ι-胺基-環丁基甲基)各&淡苯基)_4 5_二氫·1Η17 9_ 二氮-環戊并[a】茶-3-叛酸内酿胺
標題化合物係類似實例34，自3-溴-苯甲脒開始而製成， 以獲得黃色結晶。MS (m/z) ES+ : 437 (MH+).滯留時間：3 25 分鐘（LC-MS方法2). 1324J6 -271 - 200904818 實例289 : 2-(1-胺基-環丁基甲基）冬(3_氰基苯基）·4,5二氫 -111-1，7,9-三氮-環戊并㈤茶_3_叛酸内醯胺
標題化合物係類似實例287，自2_(1_胺基-環丁基曱基）_8_(3_ 溴苯基）-4,5-二氫-1Η-1,7,9-三氮-環戊并㈤萘-3-羧酸内醯胺開 始而製成’以獲得無色固體。MS (m/z) ES+ : 382 滞留 時間：1.50分鐘（LC-MS方法5). 實例290 : N_芊基-5-(10-螺環丙基_7_酮基_6,7,8,9，10，11-六氫 5H-1，3,8，11-四氮-苯并[a]苐_2_基）_於檢醯胺
標題化合物係類似實例273，自5-(10-螺環丙基-7-酮基 -6,7,8,9，10，11-六氫-5H-1，3,8，11-四氮-苯并[a]苐_2_基）-菸鹼酸乙酯 與芊胺開始而製成。經由層析純化（si〇2 ; Et〇Ac > Et〇Ac/Me〇H 8:2) ’釋出標題化合物’為淡黃色固體。ms (m/z) ES+ : 477 (MH+)_滯留時間：2.24分鐘（LC-MS方法2). 起始物質係按下述製成： a) 5-(10-螺環丙基-7,基六氫他以本仏四氮_苯 并[a]苐-2-基)-於驗敗乙醋 132416 -272- 200904818
標題化合物係類似實例58，自5〇;臭基各酮基'6,7,8-四氫 唑啉冬基）_菸鹼酸乙醋（類似實例％，自5_破胺基亞胺基_ 菸鹼乙gg開始而製成）與5_氮_螺[2 5]辛烷_6,8_二酮開始而 製成，以獲得粗產物，將其使用於下一步驟中，無需純化。 MS (_ ES+ :仙（ΜΗ+)·滯留時間：151分鐘（lc_ms方法5). b) 5-(ιο-螺環丙基_7_酮基·6,7 8 91〇 u六氫紐^ 3 8刀四氮苯 并[a】苐-2-基)-於驗酸
酯水解作用係類似實例272進行，獲得淡色結晶。MS (m/z) ES+ : 388 (ΜΗ+)·滯留時間：124 分鐘（LC_MS 方法 5) 實例291 ·· N-爷基各(10·螺環丙基冬酮基_6,7,8,9，1〇11六氫 -5Η-1，3,8，11·四氮-苯并[a】苐_2_基)苯甲醯胺
私題化合物係類似實例29〇，自3_碳胺基亞胺基_苯甲酸甲 酯開始而製成。藉層析純化（Si〇2 ; Et〇Ac〉Et〇Ac/Me〇H 1:1)。 MS (m/z) ES+ : 475 (MH+).滞留時間：2 44 分鐘（LC_MS 方法 2) 實例2犯_· 3-(9-螺環丙基_7·嗣基以咖明六氫紐七从…四 132416 -273 - 200904818 氮-苯并[a】苐-2-基)-N-(4-氟-爷基)-苯甲醯胺
標題化合物係類似實例290，自3-破胺基亞胺基-苯甲酸甲 酯開始而製成。自MeOH/Et2 Ο藉結晶純化。MS (m/z) ES+ : 494 (MH+).滯留時間：2.53分鐘（LC-MS方法2). 實例 293:3-(9-螺環丁基-7-酮基-6,7,8,9，10，11-六氫-511-1，3,8，11-四 氮-苯并[a]苐-2-基）具(4-氟节基)-苯甲醯胺
標題化合物係類似實例290，自3-碳胺基亞胺基-苯甲酸曱 酿開始而製成。自Me0H/Et20藉結晶純化。MS (m/z) ES+ : 508 (MH+).滞留時間：2 66分鐘（lc_ms方法2) 實例 294 : N-(2,6·二氟-爷基）_3_(9_螺環丙基 _7_酮基 _6,7,8,9，10，11_ 六氫-5Η·1，3,8，11·四氮-苯并丨a】苐士基）_苯曱醯胺
私題化合物係類似實例290，自3-碳胺基亞胺基-苯甲酸甲 酯開始而製成。自MeOH/Et2〇藉結晶純化。MS(m/z)ES+: 512
132416 •274- 200904818 六氫-5H-1，3,8，11-四氮-苯并[a]苐_2_基）·苯甲醯胺
標題化合物係類似實例290，自3-碳胺基亞胺基-苯甲酸甲 酯開始而製成。自MeOH/Et2 Ο藉結晶純化。MS (m/z) ES+ : 526 (MH+).滯留時間：2 67分鐘（lc_ms方法2). 實例296 : 2-(3-胺基一氮四困_3_基甲基)_8_(3_苄基胺甲醢基 吡啶基）-1甲基·4,5-二氫-1H-1，7,9-三氮-環戊并㈤莕·3·羧酸内 醯胺鹽酸鹽
標題化合物係類似實例287，製自5_(7_溴基_8_酮基_5,6,7,8_ 四氫-峻唑啉-2-基）-菸鹼酸乙酯（實例29〇),而得黃色結晶。 MS (m/z) ES+ : 506 (ΜΗ+).滯留時間：丨刀分鐘（LC_MS方法2). 實例297:时基邻·螺環丁基-7-網基-5,6,7,8,9，10-六氫-1,3,8,10-四氮-雙伍園并[2，l-a]蓁：基)_苯甲醯胺
~^ CO 使N下基-4-(7-/臭基酮基_5,6,7,8-四氫4奎唑p林-2-基）-苯曱 醯胺（30毫克，0.069亳莫耳）與8_羥基_6酮基_5_氮·螺[3⑷辛_7 烯-5-羧酸第二-丁酯（19 7毫克：〇 〇82毫莫耳）溶於2 〇毫升 132416 -275 - 200904818
AcOH中，添加醋酸銨（18.6毫克；〇24毫莫耳），並將混合物 在Personal Chemistry微波裝置中加熱至140°c，歷經$分鐘。在 蒸發溶劑之後’使殘留物溶於EtOAc中，且以飽和NaHC03 與鹽水洗滌’及以Na〗SO4脫水乾燥。經由層析純化（別〇2 ; EtOAc > EtOAc/MeOH 4:1) ’釋出標題化合物，為淡黃色固體。 MS (m/z) ES+ :杨（MH+).滞留時間：2.43 分鐘（LC-MS 方法 2). 起始物質係按下述製成： a) 4-(8-酮基-5,6,7,8-四氫>*奎嗤琳_2_基）-苯甲酸
標題化合物係類似實例272，製自4_(8-酮基-5,6,7,8-四氫-喳 唑啉-2-基）-苯甲酸乙酯（類似實例26，自4-碳胺基亞胺基-苯 甲酸乙酯開始而製成）’獲得淡色結晶。MS (m/z) ES+ : 269 (MH+).滞留時間·· 3.13分鐘（LC-MS方法5). b) N-爷基-4-(8-網基-5,6,7,8-四氫-P奎唾味_2_基）_苯甲酿胺
反應係類似實例273進行’產生標題化合物，為黃色結 晶。MS (m/z) ES+ : 358 (MH+).滯留時間：2.55 分鐘（LC-MS 方 法2). c) N-芊基_4-(7_溴基_8_酮基·5,6,7,8-四氫奎唑淋_2_基）-苯甲醯胺
〇 Ο 132416 •276- 200904818 曰曰 反應係類似實例14e進行，產生標題化合物，為淡褐色結 。產物係使用於下一步驟中，無需進一步純化。 d) {1-[(2,2-二甲基_4,6_二蜩基丨”丨亞二氧陸困冬基）羥基甲 基]-環丁基}-胺甲基酸第三_丁醋
f 使1-第二-丁氧羰基胺基_環丁烷羧酸（1〇克，4 6毫莫耳） 與Meldmm氏酸（2,2-二曱基-[切二氧陸圜_4,6_二酮，〇%克，5] 毫莫耳）溶於20毫升二氯甲烷中。添加4_二甲胺基吡啶（〇.88 克，7.2毫莫耳）與EDCI(1〇7克，56毫莫耳），且將混合物在 冷藏室（4。(：）中留置過夜。將反應混合物以另外2〇〇毫升之二 氯曱烷稀釋，並以0.1N HC1及以鹽水洗滌兩次。有機相之脫 水乾燥及溶劑之蒸發’釋出粗製標題化合物，將其使用於 後續步驟中’無需進一步純化。 e) 8_羥基-6-酮基-5-氮螺[3.4]辛·7·烯_5·羧酸第三·丁醋
\ 使{1-[(2,2-二曱基-4,6-二酮基-[1，3]亞二氧陸圜基)-羥基-甲 基l·環丁基}-胺甲基酸第三-丁酯（1.2克，3.5毫莫耳）在醋酸乙 酷中回流4小時。於真空中移除溶劑，並使所形成之殘留物 自醚結晶。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 12.5 〇, 1Η)，4.73 (s, 1Η)， 2·87 (dt，2H)，2.35-2.25 (m，2H)，1.85 (五重峰，2H)，1.51 (s，9H); 132416 -277· 200904818 2.24分鐘（LC-MS方法 LC_MS (m/z，ES-) ·· 238 (M-H)，滯留時間： 3) 實例298 : 2-(3-氟基-4-嗎福啉-4-基甲基_苯基）_1〇_螺環丁基 -5,6,8,9，10，11-六氫_3,8，ιι·三氮苯并[a】薄7嗣
使2-氯基-10-螺環丁基_5,6,8,9，1〇，11-六氫_3,8,11-三氮_苯并间 第-7-酮（100毫克，〇.32毫莫耳）與4_[2_氟基冰(4,4,5,5_四曱基 -[1，3,2]一氧删伍圜-2-基）-爷基]-嗎福淋（154毫克，〇·48毫莫耳） 溶於3毫升1-丙醇與2N Na] CO3溶液之4:1混合物中。添加雙 (三苯膦）二氯化鈀（11.2毫克，0.016毫莫耳），並將混合物在 微波爐（Personal Chemistry)中加熱至16〇。(：，歷經2〇分鐘。將反 應混合物傾倒於NaHC〇3水溶液上，並以醋酸乙酯萃取。有 機相之脫水乾燥及蒸發’提供粗製標題產物，使其自曱醇 藉結晶進一步純化。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 11.73 (s，1H)， 8.39 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.55-3.60 (brs, 6H), 3.44 (s, 2H), 2.84-2.90 (m, 4H), 2.37-2.45 (m, 8H), 2.10-2.30 (m, 2H) ; LC-MS (m/z，ES+) : 473 (MH+)，滯留時間： 1.56分鐘（LC-MS方法2) 起始物質係按下述製成·· a) 1-[(2-曱氧羰基-乙醯胺基）_甲基]_環丁烷羧酸乙酯
132416 •278· 200904818 使1-胺基甲基-環丁烷羧酸乙酯（wo 2〇〇6/1〇〇2〇8) (ι %克， 8.0毫莫耳)與三乙胺_毫升’ 96毫莫耳)溶於％毫升二氣 MPCM)中^容液冷卻至叱’並在15分鐘内，添加ι〇 毫升DCM中之氯化甲基丙二酸（〇.88毫升，8〇毫莫耳）。將反 應混合物於0 C下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌72小時。 將反應混合物以400毫升醋酸乙酯稀釋，並以NaHc〇3溶液、 IN HC1及鹽水洗滌。蒸發溶劑，提供標題化合物，為黏稠 油。LC-MS (m/z，ES+): 258 (MH+)，滯留時間：！ 28 分鐘（LC_MS 方法8) b) 7,9-二酮基-6-氮-螺[3.5]壬烧冬叛酸曱酿
將已溶於15毫升甲苯中之甲氧羰基_乙醯胺基）_甲 基]-環丁烷羧酸乙酯（1.62克，6.3毫莫耳）逐滴添加至鈉（〇15 克，6.5毫莫耳）在曱醇（20毫升）中之剛製成溶液内。使反應 混合物回流3小時，然後以水萃取3次。使用Ηα濃使水相酸 化，並將目前酸性溶液以醋酸乙酯萃取。脫水乾燥及溶劑 之蒸發，釋出粗產物’將其使用於下一步驟中，無需進一 步純化。 c) 6-氮-螺[3.5]壬烷-7,9-二酮
132416 -279- 200904818 使30毫升乙腈/水（10:1)中之7,9_二酮基_6_氮_螺[3 5]壬烷_8_ 缓酸甲醋（1.30克，6.2毫莫耳）回流i小時。蒸發反應混合 物，並使產物於矽膠上藉層析純化。1H_NMR (4〇〇 MHz ; DMSO-d6) ： 8.02 (s, 1H), 3.40 (brs, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.04-1.88 (m，1H), 1.86-1.70 (m，3H); LC-MS (m/z，ES+): 153 (MH+)，滯 留時間：0.86分鐘（LC-MS方法2) 巾2-氯基-1〇_螺環丁基_5,6,8,9，10，11-六氫-3,8,11-三氮-苯并[3]薙
使6->臭基-3-氯基_7,8_二氣-6H-異p奎琳-5-酮（實例lc) (0.965克， 3.70毫莫耳）、6-氮-螺[3.5]壬烷-7,9-二酮（0.680克，4.44毫莫耳） 及醋酸銨（0·06克，11.1毫莫耳）溶於40毫升甲醇中，首先在 室溫下授拌16小時，然後於60°C下再2小時《藉由添加 NaHC〇3水溶液使反應淬滅，並將產物在醋酸乙酯中萃取。 使移除溶劑後所獲得之粗產物於矽膠上藉層析純化。 1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 11.82 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.83-2.78 (m, 4H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.10-1.94 (m，2H)，1.85-1.75 (m，2H) ; LC-MS (m/z, ES+) : 314 (MH+)，滯留時 間：1.98分鐘（LC-MS方法2) 實例299 : 2-(3-氟基-4-甲氧基-苯基）-10-螺環丁基_5,6,8,9，10，n_ 六氫·3,8，11-三氮-苯并[a】第-7-網 132416 -280- 200904818
標題化合物係類似實例298製成。LC-MS (m/z, ES+) : 4〇4 滯留時間：1.99分鐘（LC-MS方法1) 實例 300 . 2-(6-氟-吡啶-3-基）-10-螺環丁基-5,6,8,9，10，11-六氫 -3,8,11-三氮-笨并【a】第_7_酮
標題化合物係類似實例298製成。LC_MS (^ζ，ES+) : 375 (MH+)，滯留時間：I.%分鐘（LC_MS方法2) 實例301 : 2-(3-氟基_4_嗎福啉_4_基甲基_苯基）_1〇_螺環丙基
-5,6,8,9，10，11-六氫 _3,841_三氮苯并[a]第 _7 網
按實例298中所述，使2-氯基-7-酮基_10_螺環丙基_5,6,7,9, 10,11-六氫-3,8,11-二氮-苯并[a]第各羧酸第三_丁酯（類似實例 3b製成）與4-[2_氟基·4_(4,4,5,5_四甲基mg二氧棚伍圜基） 卞基]-嗎福林偶合，產生標題化合物。Ms (^z) ES+: 459 (ΜΗ+), 滯留時間：1.75分鐘（LC-MS方法2). 以類似方式，製成下列化合物： 實例302 : 2-(5-嗎福淋-4-基-峨咬-3-基）_10_螺環丙基_5 6,8,9，1〇11· 132416 -281- 200904818 六氫-3,8，11-三氮-苯并[a]第-7-嗣
MS (m/z) ES+ ： 428 (MH+). 實例303 : 2-(3-氟基-5-異丁氧基-苯基)-1〇_螺環丙基-5,6,8,9，10，11-六氫-3,8，11-三氮-苯并[a】苐-7-輞
LC-MS (m/z，ES+) : 432 (MH+)，滯留時間：0.99 分鐘（lc_ms 方法7) 實例304 : 2-[3-氟基-5-(2-甲氧基-乙氧基苯基）_1〇_螺環丙基 -5,6,8,9，10，11_六氫-3,8，11，三氮-苯并[a】第 _7_酮
LC-MS (m/z，則：434 (MH+),滯留時間：239 分鐘 方法2) a) 1·漠基-3-說基-5-(2-曱氧基乙氧基）'苯 132416 -282 - 200904818
將3-溴基_5_氟普（5.0克，26.2毫莫耳）、2_溴基乙醚（4.〇克， 28_8毫莫耳）及反2〇)3(4.4克，31.4毫莫耳）在50毫升DMF中混 合，並於50 C下攪拌過夜。添加NaHC〇3水溶液，且在醋酸 乙酯中萃取，產生標題化合物。 b) 2-[3-氟基-5-(2-甲氧基_乙氧基)_苯基]_4,4,5,5_四甲基·[13,2]二 氧硼伍圜
標題化合物係按實例306中所述，藉由pd-催化氧硼基化作 用獲知’且以粗產物使用，無需進一步純化。 實例305 : 2-(2-嗎福啉砵基_乙氧基）_5_(7_酮基_1〇_螺環丙基 -6,7,8,9，10，11-六氫_511-3,8，11-三氮_笨并间苐_2_基)_苯甲腈
LC-MS (m/z，ES+): 496 (MH+)，滯留時間：ι·76 分鐘（lc-MS 方法2) 132416 -283- 200904818 a) 2-(2-嗎福琳基-乙氧基）_5_(4,4,5,5_四甲基仉切二氧硼伍圜 -2-基）-苯甲猜
Oj 標題化合物係按實例3〇6中所述，藉由pd_催化氧硼基化作 用獲得。LC-MS (m/z，ES+) : 359 (MH+)，滯留時間：〇 84 分鐘 (LC-MS 方法 7) 實例306 : 2-(4·甲基-六氫吡畊-1-基）-5-(7-酮基-10-螺環丙基 -6,7,8,9，10，11-六氫他桃仏王氮_苯并[a]第2基)苯甲腈
1.63 分鐘（LC-MS LC-MS (m/z，ES+) ·· 465 (MH+)，滯留時間 方法2) a) 5-溴基-2-(4-甲基-六氫吡畊_丨·基）_笨甲腈 N、
將100毫升DMSO中之5_溴基_2_氟基苯 曱腈（2.0克，10毫莫
得之產物係被視為足夠純，以供下— 燦，及蒸發溶劑。所 合成步驟。LC-MS (m/z, 132416 -284- 200904818 ES+) : 280 (MH+)，滯留時間：} 03 分鐘（LC_MS 方法 8) b) 2-(4-甲基-六氫吡畊基）_5_(4,4,5,5_四曱基二氧硼伍圜 -2-基）-笨曱腈
/GN
使5-溴基-2-(4-甲基-六氫吡畊小基苯甲腈（2 65克，9 5毫莫 耳）溶於100毫升二氧陸圜中。添加雙（品吶可基）二硼（4 8〇 克，I8·9毫莫耳）、醋酸鉀（5 62克，％ 8毫莫耳）及 Pd(Cl2 dppf)2 (774毫克，0.95毫莫耳）。將反應混合物於8〇χ：下 攪拌16小時。添加水，並在醋酸乙酯中萃取，產生粗製標 題化合物，使用之而無需進一步純化。LC MS (m/z，ES+) : 328 (MH+)，滯留時間：0.87分鐘（LC-MS方法7) 實例307 : 2-嗎福啉斗基_5_(7_酮基·1〇_螺環丙基六 氫-5H_3,8，11_三氮·苯并间苐_2_基)_苯甲腈
方法2) a) 5-溴基-2-嗎福琳基-苯甲腈
132416 -285 - 200904818 標題化合物係按實例306中所述製成。lc_ms (喊剛： 280 (MH+)，滯留時間：1.03分鐘（LC-MS方法8) b) 2馬福啉基_5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）_苯甲腈
〇0 標題化合物係按實例306中所述製成。LC_MS (m/z，ES+): 315 (MH+)，滯留時間：1.34分鐘（LC-MS方法7) 實例308 : 2-(2-二甲胺基-乙氧基）_s_(7_酮基_1〇_螺環丙基 -6,7,8,9，10，11_六氫_511_3,8，11_三氮_苯并[3】苐2基)苯甲腈
LC-MS (m/z, ES+): 454 (MH+),滯留時間：1.62 分鐘（LC-MS 方法2) a) 2-(2-二甲胺基-乙氧基）_5_(4,4,5,5_四甲基mg二氧硼伍圜-2_ 基）-苯甲赌
標題化合物係按實例306中所述，藉由pd-催化氧硼基化作 用獲得，且以粗製物質使用於下一合成步驟。LC_MS (m/z， ES+) : 317 (MH+)，滯留時間：0.83 分鐘（LC-MS 方法 7) 132416 -286、 200904818 實例3〇9 : 2-(2-甲氧基-乙氧基）-5-(7-酿I基_1〇_螺環丙基_6 7,8 9, 10,11-六氫-5H-3,8，11_三氮-苯并[a】苐-2-基)_苯甲赌
LC-MS (m/z，ES+) : 441 (MH+)，滞留時間：I·% 分鐘（lc_mS 方法2) a) 5-溴基-2-(2-曱氧基-乙氧基）·苯甲腈
將5-漠’基-2-輕基-本甲腈（5.4克’ 27.0毫莫耳）、2-漠基乙喊 (2.76毫升’ 29.7毫莫耳）及&(：〇3(4.5克，32·4毫莫耳）在5〇毫 升DMF中混合。將反應混合物於5(rc下攪拌過夜。添加水， 並在醋酸乙醋中萃取，產生標題化合物，將其藉由以醚/
己烧研製進一步純化。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 7.99 (d, 1H)， 7.82 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.33 (s, 3H). LC-MS (m/z，ES+) : 273 (M+NH4+)，滯留時間：2.77 分鐘（LC-MS 方法 3) b) 2-(2-甲氧基乙氧基>5_(4,4,5,5_四甲基二氧爛伍圜_2_ 基）-苯甲腈
標題化合物基本上係按實例3〇6中所述獲得，且以粗製物 132416 •287 · 200904818 貝使用於下一合成步驟。LC-MS (m/z，ES+) : 304 (MH+),滞留 時間：1.31分鐘（LC-MS方法7) 實例310 : 2·[4·氟基-3-(2-甲氧基-乙氧基）-苯基]-10-螺環丙基 -5,6,8,9，10,11_六氫_3,8，n_三氮_苯并卜】苐·7酮
LC-MS (m/z，ES+) : 434 (MH+)，滯留時間：0.74 分鐘（LC-MS 方法7) a) 4-溴基-1-氟基_2-(2-曱氧基-乙氧基）_苯
將5-溴基-2-氟着（5.0克，26_2毫莫耳）、2-溴基乙醚（2.71毫 升，28.8¾莫耳）及K2C03(4.4克，31_4毫莫耳）在50毫升DMF 中混合，並於50 C下授拌6小時。添加NaHC03水溶液，並在 醋酸乙醋中萃取’產生標題化合物’為黏稠油。1H_NMR (4〇〇 MHz ； DMSO-d6) ： 7.40 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 4.21 (t, 2H)，3.66 (t，2H)，3_30 (s，3H). LC-MS (m/z，ES+) : 248 (MH+),滯留 時間：3.02分鐘（LC-MS方法3) b) 2-[4-氟基-3-(2-甲氧基-乙氧基）_苯基]_4 4,5,5_四甲基[n〗]二 氧硼伍圜 132416 -288· 200904818
標題二羥基硼烷酯係按實例306中所述獲得，且以粗製物 質使用於下一合成步驟。LC-MS (m/z, ES+) : 314 (M+NH4+)，滯 留時間：3.57分鐘（LC-MS方法3) 實例311 : 2-【3-(2-二甲胺基·乙氧基）-4-氟苯基]-10-螺環丙基 _5,6,8,9，10，11-六氩-3,8,11-三氛苯并[a]葬-7-嗣
LC-MS (m/z，ES+) : 447 (MH+)，滯留時間：1.28 分鐘（LC-MS 方法2) a) [2-(5-溴基-2-氟-苯氧基）_乙基]_二甲基_胺
使5-漠基-2-氟-朌（5.〇克，262毫莫耳）、2_二甲胺基乙基氯乂 HC1(5.66克 ’ 39.3 毫莫耳）&k2c〇3(ii.〇克，78.5 毫莫耳）懸浮/ 溶解於260毫升無水丙酮中，並在室溫下攪拌72小時。添加 NaHC〇3水溶液’並於醋酸乙酯中萃取，產生粗產物，使其 在矽膠上藉層析進一步純化。1H NMR (4〇〇 MHz ; DMS〇_d6): 7.41 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 132416 200904818 2.22 (s, 6H). MS (m/z, ES+) ： 262 (MH+). 厂 b) {2-[2-氧基_5_(4,4,5,5-四甲基_[l，3,2]二氧蝴伍圜_2_基）_苯氧基] 乙基}-二甲基-胺
標題二羥基硼烷酯係按實例306中所述獲得，且以粗製物 貝使用於下一合成步驟，無需進一步特徵蓉定。 實例312 : 2-(3-羥基·四氫吡咯小基）_1〇_螺環丙基_5 (7酮基 <7,8,9，10，11_六氫-紐你⑴王氮苯并㈨苐_2基)苯曱腈
LC-MS (m/z，ES+) : 452 (MH+),;帶留時間：ι 61 分鐘(lc_ms 方法1) a) 5-溴基-2-(3-羥基_四氫吡咯小基）_苯甲腈 標題化合物係按實例3〇6中所述製成。lc_ms (魄es+): 268 (MH+)，滯留時間：1·03分鐘（LC-MS方法7) b) 2 (3-¾基-四氫p比略基)_5_(4,4,5,5_四甲基_旧，习二氧棚伍園 -2-基）·苯甲月青 132416 200904818
HO
標題二羥基硼烷酯係按實例306中所述製成。LC-MS (m/z, ES+) : 315 (MH+),滯留時間：1·17 分鐘（LC-MS 方法 7) 實例313 : 2-(4-乙醯基-六氫吡畊-1-基）-10-螺環丙基-5-(7-酮基 -6,7,8,9,10,11-六氫-5H-3,8,11-三氮-苯并[a]薙-2-基)-苯甲腈
LC-MS (m/z，ES+): 493 (MH+)，滯留時間：1.68 分鐘（LC-MS 方法1) a) 2-(4-乙酿基-六氫吡畊小基）_5_溴_苯甲腈
軚題化〇物係按實例306中所述獲得。LC-MS (m/z, ES+): 308 (MH+)，滞留吐 V邊時間：1.01分鐘（LC-MS方法7) b) 2_(4-乙酿基-六滸 乳P比啩_1_基）·5-(4,4,5,5-四曱基_[1,3,2]二氧硼伍 圜-2-基）-苯曱腈
132416
-29U 200904818 標題二羥基硼烷醋係按實例306中所述製成。請(m/z ES+) : 356 (MH+)，滯留時間：U8分鐘（Lc_ms方法乃 實例314 : 2-(4-異丙基_六^比呼小基）_1〇螺環丙基♦嗣基 6,7,8,9，10，11_六氫-5H-3,8，1U氮_苯并㈣_2_基）苯甲腈
LC-MS (m/z，ES+): 493 (MH+)，滯留時間：mo 分鐘（LC_MS 方法2) a) 5-溴基-2-(4-異丙基-六氫吡畊·丨_基苯曱腈
標題化合物係按實例306中所述獲得。LC_MS (m/z，ES+): 308 (MH+)，滯留時間：〇 65分鐘（LC_MS方法7) b) 2-(4_異丙基-六氫峨畊基)_5_(4,4,5,5_四甲基-[⑶]二氧硼伍 圜-2-基）-苯甲腈
標題二經基爛烧酯係按實例3〇6中所述製成。LC-MS (m/z， ES+) : 356 (MH+)，滯留時間：〇 93分鐘（LC_MS方法乃 實例315 : 2-[4-(2-羥基-乙基六氫吡畊小基】_1〇_螺環丙基_5_(7_ 132416 -292- 200904818 嗣基-6,7,8,9，10，11-六氫·5Η-3,8,11-二氣-苯并【a】第_2_基)_苯甲腊
LC-MS (m/z，ES+) : 495 (MH+)，滯留時間：丨 26 分鐘（LC_MS 方法2) a) 5->臭基-2-(4-¾乙基-六鼠说呼-1-基）-苯甲猜
標題化合物係按實例306中所述獲得。(m/z E1S+): 310 (MH+)，滯留時間：0.63分鐘（LC_MS方法 b) 2-(4-經乙基-六氫p比啡-1-基）-5-(4,4,5,5-四曱基_[ι，3,2]二氧侧伍 圜-2-基）-苯曱腊
K： H。〜Ο 標題二羥基硼烷酯係按實例306中所述製成，且以粗製物 質使用。LC-MS (m/z，ES+) : 358 (MH+)，滯留時間：〇·87 分鐘 (LC-MS 方法 7) 實例316 : 2-[6-(4-甲基-六氩t*比v井-1-基)·峨咬_3_基】1〇螺環丙基 -5,6,8,9，10，11-六氫-3,8，11-三氮-苯并[3|苐-7-酮
132416 -293 - 200904818 LC-MS (m/z，ES+): 441 (MH+)，滯留時間：^09 分鐘（LC_MS 方法2)
實例317 : 3-說基-2-(4-甲基六氫p比啡-i_基）_1〇_螺環丙基-5_(7_ 酮基-6,7,8,9，10，11-六氫-511-3,8，11-三氮-苯并间苐_2_基)_苯甲赌 LC-MS (m/z，ES+) : 483 (MH+)，滯留時間：⑸分鐘（L(：_MS 方法2) a) 5-溴基-3-氟基-2-(4-甲基-六氫P比口井-1-基）_苯曱腈
標題化合物，其仍然含有少量起始物質，係按實例3〇6 中所述獲得。LC-MS (m/z，ES+) : 298 (MH+)，滯留時間：〇幻 分鐘（LC-MS方法7) b) 3-氟基-2-(4-甲基-六氫p比p井-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1 3 2] -氧 硼伍圜-2-基）-苯甲腈 ’’
標題二經基硼烷酯係按實例306中所述製成，且以粗梦物 質使用。LC-MS (m/z，ES+) : 346 (MH+)，滯留時間：〇 94 分鐘 (LC-MS方法7) 刀里 132416 >294- 200904818 實例318 ·· 2-(3·二甲胺基-四氫吡咯-1-基）-10-螺環丙基-5-(7-酮基 -6,7,8,9，10，11-六氫_5!1-3,8，11-三氮-苯并丨&]苐_2-基）-苯甲腈
LC-MS (m/z，ES+) : 479 (MH+)，滯留時間：1.32 分鐘（LC-MS 方法2)
C a) 5_溴基-：2-(3-二曱胺基_四氫吡咯_ι_基）苯曱腈
標題化合物係按實例306中所述製成。 DMSO-d6) . 7.64 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.50-3.68 (m, 2H), 3.27-3.38 (m, 2H), 2.74 ( i ^ , lH), 2.18 (s, 6H), 2.09-2.20 (m, 1H), 1.77 (五重峰，1H)· LC-MS (m/z，ES+): 294 (MH+)，滞留時間：h56 分鐘（LC-MS方法2) -四甲基-[1,3,2]二氧硼 b) 2-(3-二甲胺基-四氫p比洛_i_基）-5_(4,4,5 5 伍圜-2-基）-苯甲腈
…、认只 1^4 OUO …’1 A展珉 使用’無需進一步純化及特徵馨定 栋題一羥卷 實例319 · 2·嗎福琳_4_基甲基❶·螺理 磲壤丙基-5-(7-鲷基-6,7,8,9, 132416 -295- 200904818 10,11-六氫-5H-3,8，11-三氮-苯并[a]苐-2-基)-苯甲赌
LC-MS (m/z, ES+) : 466 (MH+)，滯留時間：2.09 分鐘（LC-MS 方法3) a) 5-溴基-2-嗎福啉-4-基甲基-苯甲腈
將5-溴基-2-溴基甲基-苯甲腈（2.〇克’ 7.3毫莫耳）、嗎福琳 (0.76克，8.7毫莫耳）及K2 C03 (1·〇克，7.3毫莫耳）之混合物， 於50毫升DMF中，在室溫下攪拌72小時。過濾反應混合物， 並使遽液於真空下乾燥，產生標題化合物。(4〇〇 MHz ； DMSO-d6) ： 8.11 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.56 (t，4H)，2.39 (t，4H). LC-MS (m/z, ES+) : 281 (MH+)，滯留時間： 1·79分鐘（LC-MS方法2) b) 2-嗎福啉斗基甲基_5_(4,4,5,5_四甲基mg二氧硼伍圜_2_基） 苯甲腈
132416 -296- 200904818 標題二沒基删烷酯係按實例306中所述製成，且以粗產物 使用，無需進一步純化。LC_MS ES+) : 329 (MH+)，滯留 時間：1.27分鐘（LC-MS方法8) 實例320 : 10-螺環丙基_5 6,8,9，1〇11_六氩_3 811三氮_苯并㈤第_ 7-酮
標題化合物係以實例316之製備獲得，為副產物。LC-MS (m/z，ES-) : 264 (M-Η),滯留時間：0.99 分鐘（LC-MS 方法 2) 實例321 : 2-(4·曱基六氫吡畊小基）_9_螺環丙基_5_(7_酮基 -6,7,8,9，10，11-六氫-5H-3,8，11-三氮-苯并[a]苐 _2_基苯甲腈
八
類似實例1，使2-氯基-7-酮基-9-螺環丙基-5,6,7,9,10,11-六氫 -3,8,11-三氮-苯并[a]荛（100毫克，〇_33毫莫耳）（實例#31a)與 2-(4-曱基-六氫吡啼-1-基）-5-(4,4,5,5-四甲基-[ι，3,2]二氧硼伍圜_2一 基）-本曱腈（82宅克’ 0.25笔莫耳）偶合，產生標題化合物。 MS (m/z) ES+ ： 465 (MH+). 實例322 : 2-(3-氣基-4-嗎福琳-4-基-苯基）_9·螺環丁基_5,6,8,9, 10，11-六氮·1，3,8，11·四氣1 苯并【a]第-7-嗣 〇0
132416 -297- 200904818 使7-溴基-2-[3-氣基斗嗎福啉斗基）_苯基]_6,7二氫_5H_喳唑 啉-8-酮（0.10克，0.2毫莫耳）與5_氮_螺[3.5]壬烷·Μ_二酮（實例 34)(40毫克，0.3毫莫耳）溶於2毫升曱醇中。添加醋酸銨（55 耄克，〇·7毫莫耳），並將混合物在室溫下攪拌過夜。添加 NaHC〇3水溶液，以醋酸乙酯萃取，脫水乾燥，及蒸發，產 生粗產物’使其藉RP-HPLC進一步純化（WatersX_Terra，乙腈/ 水梯度液）。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 12.1 (s，1H)，8_49 (d，1H)， 8.43 (s5 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.76 (brs, 4H), 3.07 (brs, 4H)5 3.03 (s, 2H), 2.95 (d, 2H), 2.89 (d, 2H), 2.20-1.98 (m, 4H), 1.80-1.67 (m，2H) ; LC-MS (m/z，ES+) : 476 (MH+)，滯留時間：2·85 分鐘（LC-MS方法2) 起始物質係按下述製成： a) 3-氣基-4-嗎福p林_4_基-苯甲赌
CI、 3-氣基-4-嗎福啉斗基·苯甲腈係按實例3〇6中所述，自3_裹 基-4-氟-苯曱腈與嗎福啉開始而合成。LC_Ms (油，es+) : (MH+)，神*留時間：1.11分鐘（LC_MS方法7) b) 2-(3-氯基-4-嗎福啉-4-基-苯基）各乙氧基_5,6_二氫_喳唑啉 —
使3-氯基-4-嗎福啉_4_基_苯甲腈（3 〇克，13 5毫莫耳）溶) 150毫升無水THF中。添加六甲基二矽氮化鋰（21 6毫升，— 132416 -298- 200904818 己烷中之1.0M溶液），並將混合物於室溫下攪拌一小時。添 加50毫升NaHC〇3水溶液，且將混合物以醋酸乙酯激烈萃 取，獲得粗製脒。使粗製物質（2.0克）溶於8毫升甲醇中，並 添加6-Π-二甲胺基-亞甲基]_2_乙氧基環己_2_烯酮（〇 81克，4 2 毫莫耳）。將反應混合物在微波爐中加熱至14〇t，歷經15 分鐘。添加NaHC〇3水溶液，及以醋酸乙酯萃取，接著以醋 酸乙酯研製，釋出標題化合物，將其以本身使用於下述步 驟中。 / c) 2-(3-氣基-4-嗎福啉-4-基-苯基）-6,7-二氫-5H-喳唑啉_8,
使2-(3-氯基-4-嗎福啉斗基-苯基）-8-乙氧基_5,6·二氫_喳唑啉 (0.38克，1.0毫莫耳）在20毫升25%醋酸水溶液中回流}小時。 使用固體NaHC〇3使反應混合物中和，並以醋酸乙酯萃取產 物。MS (m/z，ES+) : 344 (MH+).
d) 7-溴基-2-(3-氯基-4-嗎福啉-4-基-苯基)_6,7-二氫_5H-峻哇„林_
使2-(3-氣基-4-嗎福4 -4-基-苯基）-6,7-二氫_5H-p奎唾琳酉同 (328毫克，0.95毫莫耳）溶於醋酸(7毫升）與HBi^(7毫升）中。 在室溫下添加HBr濃中之溴（0.95毫升’ 1N溶液）。於授掉_ 小時後’將混合物傾倒在冰上，以NaHC〇3中和， I从醋酉变 132416 •299· 200904818 乙酯萃取產物。1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : 9.10 (s，1H), 8.43 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.21 (dd, 1H), 3.76 (brs, 4H), 3.09 (brs, 4H)，3.00-2.40 (m，4H) ; LC-MS (m/z，ES+) : 422 (MH+),滯留時間： 3.05分鐘（LC-MS方法2) 類似實例322，製成下列化合物： 實例323 : 2-[3-氣基-4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯基]-9-螺環丁 基-5,6,8,9，10，11·六氮-1，3,8，11-四氮-苯并[3】苐-7-嗣
1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 12.1 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 3.07 (brs, 4H), 3.03 (s, 2H), 2.93 (d, 2H), 2.89 (d, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.20-1.98 (m, 4H), 1.80-1.67 (m, 2H), 2H 被遮蔽· LC-MS (m/z，ES+) : 489 (MH+)，滯留時間：1.85 分鐘（LC-MS方法2) 實例324 : 2-(3-氟基-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）-9-螺環丁基 -5,6,8,9,10,11-六氫-1，3,8，11-四氮-苯并㈤苐-7-酮
1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 12.1 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 3.57 (brs, 4H), 3.03 (s, 2H), 2.98-2.89 (m, 4H), 2.41 (brs, 4H), 2.20-1.98 (m, 4H), 1.80-1.67 (m, 2H)； LC-MS (m/z, ES+) ： 474 (MH+),滯留時間：1.76 分鐘（LC-MS 方法 132416 - 300 - 200904818 2) 實例325 : 2-(3-氟基-4-嗎福啉_4_基甲基-苯基）-9-螺環丙基 -5,6,8,9，l〇，ll-六氫-1，3,8，11-四氮-苯并[a】薙-7-酮
1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) ： 12.08 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.57 (brs, 6H), 2.98-2.89 (m, 4H), 2.86 (s, 2H), 2.41 (brs, 4H), 0.76 (brs, 2H), 0.70 (brs, 2H) ； LC-MS (m/z, ES+) : 460 (MH+),滞留時間：1.62 分鐘（LC-MS 方法 2) 實例3加：2-(3-胺基甲基-一氮四園_3·基）-8-(3-氟基-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基)-4,5-二氫-1H_1，7,9-三氮-環戊并[a]莕·3-羧酸内醯胺
LC-MS (m/z, ES+) : 475 (ΜΗ+),滯留時間：U2 分鐘（LC-MS 方法2) 實例327 : 2-(6-嗎福淋-4-基-峨啶-3-基)-9-螺環丁基_5,6,8,9，10，11-六氮-1，3,8，11-四氣-苯并[a]第-"7網
1H-NMR (400 MHz ； DMSO-d6) '· 12.0 (brs, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.71 (brs, 4H), 3.58 (brs, 4H), 132416 -301 - 200904818 2.98-2.89 (m, 4H), 2.20-1.95 (m, 4H), 1.79-1.66 (m, 2H) ； LC-MS (m/z, ES+) : 443 (MH+)，滯留時間：2·09 分鐘（lc_ms 方法 2) 實例328 . 2-(6-嗎福啉-4-基·?比啶_3-基）-9-螺環丙基-5,6,8,9，10，11- 六氫-1，3,8，11-四氮-苯并[a】第_7_酮
LC-MS (m/z，ES+) : 429 (MH+)，滯留時間：193 分鐘（LC MS 方法2) 實例329: 2-(3-胺基甲基-一氮四困-3-基）_8-(6_嗎福啉_4-基-峨啶 -3·基）-4,5-二氫-111-1，7,9-三氮環戊并[a】萘_3_羧酸内醯胺
LC-MS (m/z，ES+) . 444 (MH+)，滞留時間··[々ο 分鐘（lc_mS 方法2) 實例330 : N-爷基-3-氟基-5-(7-嗣基-1〇_螺環丙基^抑冰仏六 氫-5Η-1，3,8，11·四氮苯并[a】苐-2_基)-苯甲醜胺
LC-MS _，ES+) : 46MMH+)，滯留時間：2 7〇 分鐘（LC MS 方法1) 實例G1 :醫藥配方： 132416 -302- 200904818 片劑，其包含100毫克前述實例例如個別為實例1至330 之活性化合物之一作為活性成份，係以下列組成，按照標 準程序製備： 醫藥組合物 活性成份 100毫克 結晶性乳糖 240毫克 Avicel 80毫克 PVPPXL 20毫克 Aerosil 2毫克 硬脂酸鎂 5毫克 447毫克 蓋倫程序：將活性成份與載劑物質互混，並藉由壓片機 (Korsch EKO, Stempeldurchmesser 10 毫米）壓縮。
Avicel® 為微晶性纖維素（FMC, Philadelphia, USA)。 PVPPXL為交聯聚乙烯基聚四氫吡咯酮（BASF, Ludwigshafen, Germany) °
Aerosil® 為二氧化石夕（Degussa, Germany)。 實例PI : MK2抑制： 使用下文所述之MAPKAPK2激酶檢測系統，式I化合物係 典型上顯示下列抑制值： 實例 IC50[_ 實例 ICs〇[nM] 1 47 2 21 3 63 4 65 10 >10 12 >10 18 18 23 6 24 13 26 15 132416 - 303 - 200904818 27 43 76 51 83 73 84 39 87 42 88 38 89 79 90 91 93 51 94 53 95 100 96 45 108 49 109 42 110 84 166 7 169 93 168 14 173 39 175 35 273 19 274 16 275 20 276 11 305 12 306 9 307 14 308 15 309 20 310 97 311 27 312 15 MAPKAPK2激酶檢測 使MAPKAPK2在含有5 //Μ ATP，150微克/毫升人類MK2 (自 行HPLC純化），30微克/毫升活性人類ρ38 α (自行HPLC純化） 之激酶緩衝劑（25 mM TRIS-HC1, pH 7.5, 25 mM尽甘油磷酸酯， 0.1 mM 原釩酸鈉，25 mM MgCl2，20 //M DTT)中，於 22°C 下預活 化30分鐘。關於對經活化MAPKAPK2之化合物抑制之度量， 各反應物係含有待測化合物（10微升；最後0.5% DMSO)或媒 劑對照物、作為受質之250 nM Hsp27肽生物素基 -AYSRALSRQLSSGVSEIR-COOH (10 微升）及含有 ATP (最後 5 // Μ )之經預活化MAPKAP2激酶混合物（10微升）。為定義非專 一性，反應係於受質不存在下進行。於22°C下培養45分鐘 之後，激酶反應係以125 EDTA (10微升）終止。在藉由時 132416 •304- 200904818 間解析螢光共振能轉移（TR-FRET)偵測經磷醯基化受質之 前’將試樣（10微升）轉移至黑色低體積384-井板（Greiner)。經 磷醯基化之Hsp27係使用含有兔子抗-磷醯基-Hsp27 (Ser82)抗 體（2.5 nM, Upstate)之抗體混合物（10微升），搭配作為螢光供 體之抗-兔子銪標識之次生抗體LANCE Eu-W1024 (2.5 nM ; Perkin Elmer)，伴隨著作為螢光受體之鏈黴胺基酸 SureLight-APC (6.25 nM ; Perkin Elmer)進行度量。於 22°C 下培養 90分鐘後，板係在615與665毫微米下，使用PHERAstar (BMG Labtech)度量。615/665毫微米比例係在減去背景之後測定。 數值係使用對照值，以％抑制表示。於曲線吻合至實驗數 據後，化合物之個別IC50值係藉由非線性回歸，使用Excel XL fit 4.0 (Microsoft)測定。式I化合物較佳係顯示IC5G值在從5 nM，較佳為6 nM，至50 ，較佳為30 之範圍内。 可利用一種替代檢測： 此替代檢測係在384井微滴定板中進行。各檢測板含有40 種待測化合物之8-點連續稀釋液，以及兩份星形孢素之16-點連續稀釋液作為參考化合物，加上16個高與16個低對照 組。液體處理與培養步驟係於裝有Innovadyne Nanodrop Express 之熱CatX工作站上進行。在吸量步驟之間，係將尖端於洗 滌循環中，使用洗滌緩衝劑清洗。將具有終止激酶反應物 之板轉移至Caliper LC3000工作站，以供讀取。將經磷醯基化 與未經填醯基化之肽使用Caliper微流體移動性移轉技術分 離，且激酶活性係計算自所形成磷醯基_肽之量。激酶反應 係在384低體積板中，藉由下列順序製備： 132416 - 305 - 200904818 1· 0.05微升本文中所述之化合物（以1.8 mM開始，在90% DMSO/10% H20 中） 2. +4.5 微升 2x HSP27-肽（FITC-Ahx-SRALSRQLSSGVSEIR-NH2, 1.8 μ Μ) / ATP (10 μΜ) 3· +4.5 微升 2x MAPKAPK2 酵素溶液（0·013 nM HIS-MK2, Invitrogen PV4019) 4. 在30°C下培養60分鐘 5. +16微升終止/操作緩衝劑 所有激酶反應均在 50 mM HEPES, pH 7.5, 1 mM DTT, 0.02% Tween20, 0.02% BSA, 1 mM MgCl2 及 0·6% DMSO 中進行。 使用上述檢測，獲得下列IC5〇值： 實例 ICs〇[nM] 實例 ICs〇[nM] 38 20 39 45 41 21 50 21 51 28 52 35 54 22 55 11 59 13 60 75 63 89 64 97 65 46 66 60 67 55 68 49 69 35 75 98 77 85 78 18 82 24 99 72 101 98 102 62 103 57 104 67 111 5 112 9 113 23 114 41 132416 -306- 200904818 115 36 116 25 117 19 118 16 119 89 120 40 123 30 124 55 125 16 126 34 129 34 130 45 131 6 132 14 133 18 134 20 135 32 136 23 137 49 138 10 139 18 140 12 141 17 142 34 143 69 144 58 145 29 146 45 147 89 148 15 149 23 150 92 151 35 152 15 153 17 154 <3 155 <3 156 <3 157 <3 158 51 159 <3 160 <3 161 86 162 20 163 6 164 22 165 <3 170 13 172 <3 180 <3 181 79 182 <3 183 9 184 9 185 <3 186 <3 187 <3 188 <3 189 6 190 7 191 6 192 6 132416 -307· 200904818 193 12 194 42 197 38 198 20 199 23 200 37 203 34 204 22 205 <3 206 <3 207 <3 208 <3 209 3 210 45 211 <3 212 5 213 19 214 6 215 18 216 18 217 93 218 30 219 20 220 26 221 29 222 <3 223 <3 224 <3 225 <3 226 <3 227 7 229 <3 230 36 231 72 235 65 236 22 238 68 240 11 243 69 244 43 246 100 247 50 248 80 250 <3 251 3 252 8 253 15 254 <3 255 <3 256 <3 259 <3 260 <3 261 11 262 <3 263 <3 264 >10 266 >10 268 8 282 21 283 98 285 7 286 48 132416 308 · 200904818 287 25 290 86 296 17 298 20 299 39 300 15 301 29 302 22 311 27 312 15 313 8 314 12 315 9 316 11 317 51 318 6 319 38 321 9 326 15 329 6 本發明之藥劑係具有MAPKAPK2 (MAP激酶活化之蛋白質 激酶）抑制活性。因此，本發明之藥劑係用以抑制炎性細胞 活素譬如TNF- α之生產，且亦有效地阻斷此等細胞活素對 於其標的細胞之作用。本發明藥劑之此等及其他藥理學活 性，可於例如本文中所述之標準試驗方法中被証實： 關於抑制TNF-α自hPBMC釋出之檢測 人類末梢血液單核細胞（hPBMC)係使用Ficoll-Plaque Plus (Amersham)密度分離，根據於其中所述之方法，製自健康志 願者之末梢血液。將細胞於含有10% (v/v)牛胎兒血清（FCS) 之RPMI 1640培養基（Invitrogen)中，在1 X 105個細胞/井下，接 種於96-井板中。將細胞在37°C下，以待測化合物之連續稀 釋液（最後0.25% v/v DMSO)預培養30分鐘。藉由每井添加IFN T (1〇毫微克/毫升）與脂多糖（LPS) (5微克/毫升）刺激細胞， 並在37°C下培養3小時。在短暫離心（250x克，歷經2分鐘） 之後，上層清液（10微升）試樣係取自各井，並針對TNFa校 準曲線，使用HTRF TNF α套件（CisBio)度量，却其中所述。 132416 -309 - 200904818 於曲線吻合至實驗數據後，化合物之個別ic5〇值係藉由非 線性回歸，使用Excel XL fit 4.0 (Microsoft)測定。在此項檢測 中，式I化合物較佳係顯示關於抑制之IC50值在從10 nM， 較佳為30 nM，至30 /zM，較佳為10 //Μ之範圍内。 使用上述TNF-α釋出檢測，式I化合物可顯示具有下列抑 制值： 實例 IC50[_ 1 320 40 220 99 311 103 336 127 264 172 347 185 134 187 156 195 333 207 130 301 256 關於在LPS刺激之老鼠中抑制TNF-α生產之檢測 脂多糖（LPS)之注射會引致可溶性腫瘤壞死因子（TNF- 〇:) 之快速釋出至末梢中。此模式係用以在活體内分析TNF釋 出之有希望阻斷劑。 將LPS (2〇毫克/公斤）以靜脈内注射至OF1老鼠（雌性，8 週大）中。一（1)小時後，自動物抽取血液’且TNF含量係藉 由ELISA方法，使用對於TNF-α之抗體，在血漿中分析。使 用20毫克/公斤之LPS，經常會引致高達15毫微克TNF- 〇:/毫 132416 -310- 200904818 升血水之含里。欲被評估之化合物係在Lps注射前之1至4 J時無6^疋以經口方式或皮下給予。LPS_所引致聊釋出 之抑制係被作為示值讀數。 舉例之本發明藥劑典型上係在此項檢測中壓抑_釋 出’具有ED50從約i或較佳為3毫克/公斤口服，至廳或較 佳為30宅克/公斤口服。 本發明之藥劑（當式】化合物或其副產物亦於本文中指稱 時）可用於預防及/或治療尤其是藉由聊〇及纟他預發炎 細胞活素（包括W、IL_6、IL_8及祕r)，及/或藉由聰所 媒介之疾病、症狀及病症，例如後文所述者。 \ 本發明之藥劑可用於治療任何—或多種下列病症：結締 組織與關節病症、贅瘤形成病症 '心血管病症、眼睛病症、 呼吸道病症、胃腸病症、與血管生成有關聯之病症、自身 2疫與免疫學病症、過敏性病症、傳染性疾病與病症、内 刀泌病症、代謝病症、神經病與神經變性病症、疼痛、肝 與膽病症、肌骨病症、生m病症、婦科與產科病症、 損傷與外傷病症、肌肉病症、手術病症、牙齒與口腔病症、 性機能障礙病症、皮膚病症、血液學病症及中毒病症。 當於本文中使用時’自身免疫與炎性病症係選自關節炎 (例如風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、幼年慢性關節炎、反 應性關節炎、變形性關節炎、痛風性關節炎、骨闕節炎、 疾病）、急性滑膜炎、自身免疫血液學病症（例如=血 性貧血 '成形不全性貧血、純紅血球貧血及自發性血小板 減少症）、腸原脊椎關節病、關節黏連脊椎炎、炎性腸疾病、 132416 -311 - 200904818 潰瘍性結腸炎、胃炎、胰腺炎、克隆氏病'多發性硬化、 腰部脊椎關節病、腕隧道徵候簇、系統性紅斑狼瘡、狼瘡 腎炎、絲球體性腎炎、多軟骨炎、硬皮病、Wegener肉芽腫 病、Stevens-Johnson徵候蔟、巨細胞動脈炎、混合結缔組織疾 病（Sharp徵候簇）、Reiter徵候簇、風濕熱、皮肌炎、多肌炎、 痛風、腱炎與黏液囊炎、器官或移植排斥（例如關於心臟、 肺臟、合併之心臟與肺臟、肝臟、腎臟、胰、皮膚或角膜 移植接受者之治療）、移植物_對-宿主疾病、細菌引致之發 炎與病毒引致之發炎、敗血病、敗血性休克、Behcet氏疾病、 葡萄膜炎（前面與後面）、Muckle-Wells徵候簇、牛皮癖、皮 膚紅斑性狼瘡、皮膚炎、異位性皮炎、接觸性皮膚炎、尋 常痤瘡、濕疹、乾燥症、第〗型糖尿病、格雷武司氏病、橋 本氏曱狀腺炎、乾性角膜結膜炎徵候簇、形成氣泡病症（例 如尋常天疱瘡）及UV曝露（晒傷）。 當於本文中使用時，贅瘤形成病症係選自肢端雀斑黑色 素瘤、光化角化病、腺癌、腺瘤、家族腺瘤息肉病、息肉、 腺肉瘤、腺鱗狀癌、腎上腺皮質癌、AIDS相關之淋巴瘤、 肛門癌症、星形細胞腫瘤、Batholin腺癌、基底細胞癌、膽 官癌症、膀胱癌、腦幹神經膠瘤、腦部腫瘤、乳癌、枝氣 官腺癌、微血管癌、輕癌、癌瘤、癌肉瘤、海綿狀瘤、中 枢神經系統淋巴瘤、大腦星細胞瘤、膽管癌、軟骨肉瘤、 脈絡叢乳頭狀瘤/癌、透明細胞癌、皮膚癌、腦癌、結腸癌、 結腸直腸癌、皮膚T-細胞淋巴瘤、囊腺瘤、内胚葉竇腫瘤、 子宮内膜增生、子宮内膜基質肉瘤、子宮内膜樣腺癌，室 132416 -312- 200904818 S膜_、上皮樣-、食管癌，Ewing氏肉瘤，纖維層、病灶結 狀4生，膽囊癌、月胰瘤、生殖細胞腫瘤、姓娘滋養葉腫 瘤、神經膠質母細胞瘤、血管母細胞瘤、血管瘤、肝腺瘤、 肝腺瘤病、肝細胞癌、霍奇金（H〇dgkin)氏淋巴瘤、下咽癌症、 丘腦下部與視覺途徑神經膠質瘤、胰島腺瘤、上皮内贅瘤 形成、上皮間細胞癌、卡波西氏肉瘤、腎臟癌、喉癌、平 滑肌肉瘤、斑惡性黑色素瘤、白血病相關病症、唇部與口 腔癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、惡性間皮腫瘤、惡性胸腺瘤、 神經管胚細胞瘤、神經上皮瘤、黑色素瘤、腦膜、Merkd 細胞癌，間皮、轉移性癌，黏膜表皮樣癌、多發性骨髓瘤/ 漿細胞贅瘤、蕈狀黴菌病、脊髓發育不良徵候簇、骨髓增 生病症、急性與慢性骨髓性白血病、鼻腔與鼻旁竇癌症、 鼻咽癌、神經胚細胞瘤與神經上皮腺癌結狀黑色素瘤、非 霍奇金（non-Hodgkin)氏淋巴瘤、燕麥細胞癌、寡樹突膠質、 口腔癌症、口咽癌症、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢生殖細胞癌 症、騰癌、乳頭狀漿腺癌、垂體腫瘤、漿細胞腫瘤、假肉 瘤、肺胚細胞瘤、曱狀旁腺癌、陰莖癌、親鉻細胞瘤、真 皮腫瘤、漿細胞贅瘤、胸膜肺胚細胞瘤、前列腺癌、直腸 癌、腎細胞癌、視網膜胚細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、漿 癌、小細胞癌、小腸癌、柔軟組織癌、鱗狀癌瘤、鱗狀細 胞癌、幕上原始神經異位皮膚腫瘤、甲狀腺癌、未鑒別之 癌、尿道癌、子宮肉瘤、葡萄膜黑色素瘤、疣性癌瘤、陰 道癌、蛇狀瘤、女陰癌症、Waldonstrom氏巨球蛋白血症、經 良好鑒別之癌及Wilm氏腫瘤。 132416 -313 · 200904818
/yu JiUL 當於本文中使用時，心血管病症係選自 壓、低血壓、心臟節律不齊、肺南血壓、血鉀過低、心臟 絕血、心肌梗塞、心臟改造、心臟纖維變性、心肌壞死、 動脈瘤、動脈纖維變性、插塞、血管斑點發炎、血管斑點 破裂 '水腫、流體蓄積、肝硬化、Bartter氏徵候簇、心肌炎、 動脈硬化、動脈粥瘤硬化、鈣化作用（譬如血管鈣化作用與 瓣膜鈣化作用）、冠狀動脈疾病、急性冠狀徵候簇、心臟衰 竭、鬱血性心衰竭、休克、節律不齊、左心室肥大、絞痛、 糖尿病患者之腎病、肝炎、腎力衰竭、眼睛傷害、血管疾 病、偏頭痛、成形不全性貧血、心臟傷害、糖尿病患者之 心肌病、腎機能不全、腎損傷、腎動脈搏描記法、末梢血 管疾病、左心室肥大、認知力機能障礙、中風與頭痛。 當於本文中使用時，骨頭與肌肉病症係選自少肌症、肌 肉營養不I、與發病釋出有關聯之惡病質或消耗徵候 鎮（例如因感染、癌症或器官機能障礙所造成，尤其是八辽^ 相關之惡病質）及骨質疏鬆症。 當於本文中使用時，呼吸道病症係選自氣喘與 炎、慢性阻塞肺病(C0PD)、膽囊纖維變性、肺水腫、肺二 塞、肺炎、肺結節病、石夕土沉著病、肺纖維變性m 哀竭、急性呼吸困難徵候簇、原發性肺高血壓及氣腫广 當於本文中使用時，神經病與神經變性病症係選自頭 、、:扃、疼痛、牙痛、神經病原性與炎性疼痛、阿耳 滋海默氏病、巴金生氏病、癡呆症、記憶喪失、衰老Ζ 委縮、ALS(肌萎縮性側索硬化）、健忘、猝發、多發性硬 132416 •314· 200904818 化肌内、呂養不良、癲癇、神經分裂症、抑繫、焦慮、注 意力不足病症、活動過度、海綿狀腦病、Creutzfeld jac〇b疾 病、予丁頓氏舞蹈症、絕血及大腦絕血。 特定言之，本發明之藥劑可用於預防與治療自身免疫與 炎性病症，譬如關節炎（例如風濕性關節炎、牛皮癬關節 人幼年慢性關節炎、反應性關節炎、變形性關節炎、痛 風性關節炎、骨關節炎、Lyme疾病）、，急性滑膜炎、自身免 疫血液學病症（例如溶血性貧血、成形不全性貧血、純紅血 球貧a及自發性血小板減少症）、腸原脊椎關節病、關節點 連脊椎炎、炎性腸疾病、溃癌性結腸炎、胃炎、姨腺炎、 克隆氏病、多發性硬化、腰部脊椎關節病、腕隨道徵候蔟、 系統性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、絲球體性腎炎、多軟骨炎、 硬，病' Wegener肉芽腫病、St_s J〇hns〇n徵候簇、巨細胞動 脈炎m缔組織疾病（Shaip徵錢）、徵候箱、風 濕熱皮肌炎、多肌炎、痛風、腱炎與黏液囊炎、器官或 :植排斥（例如關於心臟、肺臟、合併之心臟與肺臟、肝臟、 月臟胰、皮膚或角膜移植接受者之治療）、移植物_對-宿 主疾病、細菌引致之發炎與病毒引致之發炎、敗企病、敗 血ί生休克、Behcet氏疾病、葡萄膜炎（前面與後面）、 Muc_s徵候蕪、牛皮癖、皮膚紅斑性狼瘡、皮膚炎、 ::位陡皮火、接觸性皮膚炎、尋常痤瘡、濕疹、乾燥症、 第里糖展病、格雷武司氏病、橋本氏甲狀腺炎、乾性角膜 結膜炎徵候蔟、形成氣泡病症（例如尋常天疮瘡）、頭痛、、 一 ’疼痛彳痛、神經病原性與炎性疼痛、^曝露（晒 132416 •315- 200904818 傷）、動脈粥瘤硬化、心肌炎， 骨頭與肌肉病症，譬如少肌症、肌肉營養不良、盥發病 釋出有關聯之惡病質或消耗徵候簇(例如因感染:、癌症 或器官機能障礙所造成’尤其是AIDS相關之惡病質）， 呼吸道病症，譬如氣喘與技氣管炎、慢性阻塞肺病 (COPD)、膽囊纖維變性、肺水腫、肺插塞、肺炎、肺結節 病、石夕土沉著病、肺纖維變性、呼吸道衰竭、急性啤吸困 難徵候蔟、原發性肺高血壓及氣腫， 贅瘤形成病症’譬如腺癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、腦 部腫瘤、乳癌、皮膚癌、腦癌、結腸癌、結腸直腸癌、皮 膚Τ'細胞淋巴瘤、神經膠質母細胞瘤、霍奇金(H〇dgkin)氏淋 巴瘤、卡波西氏肉冑、腎臟癌、惡性黑色素瘤、白血病相 關病症、肝癌、肺癌、淋巴瘤、轉移性癌瘤、骨髓增生病 症、急性與慢性骨髓性白血病、非霍奇金(跡Hod幽氏淋 巴瘤、卵巢癌、胰癌、垂體腫瘤、前列腺癌、肉瘤。 典型上，本發明之藥劑可用於預防與治療關節炎（例如風 濕性_、牛皮癬關節炎、幼年慢性關節炎、反應性關 節炎、變形性關節炎、痛風性關節炎、骨關節炎、咖疾 病）心、H /月膜κ、自身免疫血液學病症（例如溶血性貧血、 成形不全性貧血、純紅血球貧血及自發性血小板減少症）、 腸原脊椎關節病、關節黏連脊椎炎、炎性腸疾病、潰癌性 結腸炎、胃炎、赌脸* , 尤、克隆氏病、多發性硬化、腰部脊 椎關節病、腕随道徵候簇、系統性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、 絲球體性腎炎、多軟骨炎、硬皮病、Wegener肉芽腫病、 132416 -316 - 200904818
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(Sharp徵候蔟）、Reiter徵候箱、風濕熱、皮肌炎、多肌炎、 痛風、腱炎與黏液囊炎、器官或移植排斥（例如關於心臟、 肺臟、合併之心臟與肺臟、肝臟、腎臟、姨、皮膚或角膜 移植接受者之治療）、移植物-對·宿主疾病、細菌引致之發 炎、敗血病、敗血性休克、Behcet氏疾病、葡萄膜炎（前面 與後面）、Mudde-職徵錢、牛皮癖、皮t紅斑性狼瘡、 皮膚炎、異位性皮炎、接觸性皮膚炎、尋常座瘡、濕療、 乾燥症、格雷武司氏病、橋本氏甲狀腺炎、乾性角膜結膜 炎徵候簇、形成氣泡病症（例如尋常天癌瘡）、w曝露（晒 傷）、動脈粥瘤硬化、心肌炎、頭痛、偏頭痛、疼痛、牙痛、 神經病原性與炎性疼痛、少肌症、肌肉營養不良、與發病 蕭釋出有關聯之惡病質或消耗徵候鎮（例如因感染、癌症 或器官機能障礙所造成，尤其是侧相關之惡病質）、氣喘 與枝氣管炎、慢性阻塞肺病（CQPD)、膽囊纖維變性、肺水 腫、肺插塞、肺炎、肺結節病、矽土沉著病、肺纖維變性、 急性呼吸困難徵候簇、腺癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、腦 雜瘤I癌、皮膚癌、腦癌、結腸癌、結腸直腸癌、皮 膚T'細胞淋巴瘤、神經膠質母細胞瘤、霍奇金師n)氏淋 巴瘤、卡波西氏肉瘤、腎臟癌、惡性黑色素瘤、白血病相 關病症、肝癌、肺癌、淋巴瘤、轉移性癌、骨趙增生病症、 急性與慢性骨髓性白金病、非霍奇金— Η·)氏淋巴 瘤、卵巢癌、胰癌、前列腺癌。 '本發明之藥劑可用於預防與治療關節炎（例如風 132416 •317· 200904818 =關郎炎、牛皮癬關節炎、幼年慢性關節炎、反應性關 ^ ^形性關節炎、痛風性關節炎、骨關節炎、Lyme疾 ;)心丨生β膜炎、自身免疫血液學病症（例如溶血性貧血、 ' =王丨生貝血、純紅血球貧血及自發性血小板減少症）、 =脊椎關節㉟、關節黏連脊椎炎、炎性腸疾病、潰瘍性 結腸^、胃炎、胰腺炎、克隆氏病、多發性硬化、腰部脊 ?關：病、系統性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、絲球體性腎炎、 夕权月九、硬皮病、Wegener肉芽腫病、stevens_Johnson徵候簇、 皮肌火、多肌炎、痛風、健炎與黏液囊炎、器官或移植排 u u關於〜臟、肺臟、合併之心臟與肺臟、肝臟、腎臟、 胰#皮膚或角膜移植接受者之治療卜移植物對-宿主疾病、 、+囷引致之發炎、敗血病、敗血性休克、触⑽氏疾病、葡 面與後面）'MU抓麻徵㈣、牛皮癖 紅斑性狼瘡、皮膚炎、異位性皮炎、接觸性皮膚炎、满疼 2症、格雷武司氏病、橋本氏甲狀腺炎、乾性角膜結膜 炎徵候簇、形成氣治、忘、广r 、 办成轧泡病症（例如尋常天疱瘡）、w曝露 知）、動脈粥瘤硬化、w * 細硬化〜肌炎、頭痛、偏頭痛、疼痛、牙痛、 神經病原性與炎性疼痛、 '厢夕肌症、與發病TNF釋出有關伊 之心病質或消耗徵候簇（例 9 所w成，尤其是AIDS相關之亞+ # 礙 ^ „办 惡病質）' 氣喘與枝氣管炎、怛 性阻塞肺病（COPD)、膽囊 k 肺… 變性、肺水腫、肺結節病、 肺纖.准、文性、急性呼吸困 > 、徵候族、腺癌、多發性骨髓^ 膀胱癌、腦部腫瘤、乳癌月趙瘤、 皮膚癌、細癌、結腸癌、社腽 直腸癌、皮膚T-細胞淋巴瘤、^ 、、°腸 α句、砷經膠質母細胞瘤、霍奇金 132416 -318. 200904818 (Hodgkin)氏淋巴瘤、卡、由 卞波西氏肉瘤、腎臟癌、惡性黑色素瘤、 白血病相關病症、肝痒、昧产 辰肺癌、淋巴瘤、轉移性癌、骨髓 增生病症、急性與慢性骨髓性白血病、非霍奇金(_彻㈣ 氏淋巴瘤、印巢癌、胰癌、前列腺癌。 、 。本發明之藥劑可用於預防與治療關節炎（例如 風濕性關卽炎、半由、齒g弓么々、p 皮癬關卽X、幼年慢性關節炎、反應性 關節炎、變形性關節炎、痛風性關節炎、骨關節炎、Lyme 疾病）、、急性滑膜炎、自身免疫血液學病症（例如溶血性貧 血、成形不全性貧血、純紅血球貧血及自發性金小板減少 ;)、腸原脊椎關節病、關節黏連脊椎炎、炎性腸疾病、潰 癌性結腸炎、胃炎、騰腺炎、克隆氏病、多發性硬化、腰 部脊椎關節病、系絲枓έ 火 、’狼瘡、狼瘡腎炎、絲球體性腎 二多軟骨炎、硬皮病、Wegener肉芽腫病、 妓候簇、皮肌炎、多肌炎、痛風、腱炎與黏液囊炎、器官 :移植排斥(例如關於心臟、肺臟、合併之心臟與肺臟、肝 =腎臟、胰、皮膚或角膜移植接受者之治療）、移植物_ 對-伯主疾病、敗血病、敗 膜炎敗血〖生休克、編氏疾病、葡萄 里：^面）、牛皮癖、皮膚紅斑性狼瘡、皮膚炎、 皮炎、接觸性皮膚炎、濕療、乾燥症、格雷武司氏 ^橋本氏甲狀腺炎 '乾性角膜結膜炎徵候鎮、形成氣泡 病症（例如尋常天癌療）、w曝露（晒傷）、動脈粥瘤硬化、 :t、碩痛、牙痛、神經病原性與炎性疼痛、與發病腳 2聯之惡病質或消耗徵候簇（例如因感染、癌症或器 機。章礙所造成，尤其是侧相關之惡病質)、氣喘與枝 132416 -319. 200904818 氣管炎、慢性阻塞肺病（C0PD)、膽囊纖維變性、肺結μ病 肺纖維變性、急性啤吸困難徵候誤、多發性骨髓瘤°即膀丙胱 癌、腦部腫瘤、乳癌、皮膚癌、腦癌、結腸癌、結腸直腸 癌、霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、腎臟癌、惡性黑色素瘤、白 血病相關病症、肝癌、肺癌、淋巴瘤、轉移性癌、骨髓择 生病症、急性與慢性㈣性白血病、非霍奇金(咖腕獅) 氏淋巴瘤、卵巢癌、胰癌、前列腺癌。 特定言之，本發明之藥劑可用於預防與治療關節炎(例如 風雜關節炎、牛皮癣關節炎、幼年慢性關節炎、反應性 關節炎、變形性關節炎、痛風性關節炎、骨關節炎、_ 疾病）、急性滑膜炎、自身免疫血液學病症（例如溶血性貧 二、成:性貧血、純紅血球貧血及自發性血小板減少 :)、腸原含椎關節病、關節黏連脊椎炎、 癌性結腸炎、胃炎、姨腺炎、克隆氏病、多發性硬化二 部脊椎關節病、系絲w好棚伯皮 腰 、 典、，、統I工斑狼瘡、狼瘡腎炎、絲球體性腎 士 更皮病、We明ner 肉芽腫病、Stevens_Johnson 或移=排斥Γ炎、多肌炎、痛風、鍵炎與黏液囊炎、器官 關於心臟'肺臟、合併之心臟與肺臟、肝 时：疾广、皮膚或角膜移植接受者之治療)、移植物-對-伯主疾病、跄品 旗”…病、敗血性休克、Behcet氏疾病、葡萄 異位性皮炎、接觸性性狼瘡、皮膚炎、 膜炎徵候義、乾燥症、乾性角膜結 硬化、心肌炎、頭痛=(例如尋常天痼瘡）、動脈粥瘤
'子，、工病原性與炎性疼痛、與發病TNF 132416 •320- 200904818 釋出有關聯之惡病質或消耗徵㈣（例如因感染、癌 官機能障輯造成，尤其是細相H㈣）、氣喘^ 氣管炎'慢性阻塞肺病（C0PD)、膽囊纖維變性、肺結節:技 肺纖維變性、急性呼吸困難徵候蔟、多發性骨趙瘤、亞性 黑色素瘤、白血病相關病症、淋巴瘤、轉移性癌、骨· 生病症、急性與慢性骨髓性白血病。 g 典型上，本發明之藥劑可用於預防與治療關節炎（例 =關節炎'牛«關節炎、幼年慢性關節炎、 節炎、變形性關節炎、痛風性關節炎、骨關節炎'Lyme: 病）、急性滑膜炎、腸原脊椎關節病、關節黏連脊椎炎、;： 性腸疾病、潰瘍性結腸炎、胃炎、胰腺炎、克隆氏病、Γ 發性硬化、腰部脊椎關節病、系統性紅斑狼瘡、狼瘡腎火夕 絲球體性腎炎、多軟骨炎、硬皮病、Wege㈣芽腫病、人皮 肌炎、多肌炎、腱炎與黏液囊炎、移植物务宿主疾病、敗 =血性休克，cet氏疾病、葡萄膜炎(前面與、 牛皮癖、皮膚紅斑性狼瘡、皮膚炎、異位 ik Λ ^ ritr 4-* 人 接觸性 广、濕療、乾燥症、乾性角膜結膜炎徵候箱、動脈粥 瘤硬化、心肌炎、炎性疼痛、與發病 =耗徵候簇(例如因感染、癌症或器官機 =，尤八是侧相關之惡病質）、氣喘與枝氣管炎 塞肺病（COPD)。 〖生阻 於本文中使用之任何疾病或病症之， 作業，，術語，在-項具體實施例中係指改善廢 即減緩或遏制或降伋t > 廣病或病症（意 降低疾病或至少一種其臨床徵候之發 132416 -321 · 200904818 展）。於另一項具體實施财，"進行治療，，或"治療作業" 係指減輕或改善至少一種物理參數，包括 , 匕括不忐由病患所識 ⑺者。於又另一項具體實施例中，”進行 „ . 仃，口蜃或”治療作業 你知調制疾病或病症，無論是以物理 ^ ^ 主万式（例如可識別病 做之女定化）、以生理學方式（例如物理參數之安定化）或兩 者:於又另-項具體實施例中，"進行治療”或”治療作業兩, 係指預防或延遲疾病或病症之展開或發展或進展。 *對於所有上述用it，所需要之日服劑量係在約〇〇2至2駕 亳克，尤其是0.03至約300毫克，較佳為〇〇3至3〇，更佳為 至1〇亳克範圍内之本發明化合物。本發明之藥劑可一天投 予兩次或一週至高兩次。 又 本發明之藥劑可以自由態形式或以藥學上可接受之趨形 :投予。此種鹽可以習用方式㈣，且顯示與自由態化合 :相同之活性級次。本發明亦提供—種醫藥組合物，其包 :呈自由態鹼形式或呈藥學上可接受鹽形式之本發明藥 i. ㈣：伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。此種組合物可 从習用方式調配。本發明之藥劑可藉任何f用途徑投予， :如以非經腸方式’例如以可注射溶液、微乳化液或懸浮 :之形式’以經腸方式，例如以經口方式，例如以片劑、 勝囊或飲用溶液之形式；舌下，以局部方式或經皮方式， 二如以皮膚乳膏或凝膠之形式’或為達成投予眼睛之目 、，以眼睛乳膏、凝膠或眼藥水製劑之形式，或其可藉吸 入投予。 务月化口物亦可同時、個別地或相、繼地投藥，且併用 132416 -322, 200904818 一或多種其他適當活性劑，選自下列種類之藥劑：抗IL-l 劑，例如：安那金拉（Anakinra);抗細胞活素與抗細胞活素受 體劑，例如抗TNFaAb、抗TNFo:受體Ab、可溶性TNFa受體、 抗 IL-6 R Ab、抗 IL-15 Ab、抗 IL-17 Ab、抗 IL-12 Ab ; B-細胞與 T-細胞調制藥物，例如抗CD20 Ab ; CTLA4-Ig，改善疾病之抗 風濕劑（DMARD)，例如胺甲喋呤、列弗諾醯胺（leflunomide)、 硫酸沙p井（sulfasalazine);金鹽、青徽胺、經氯p奎與氯p奎 (chloroquine)、石肖基脒°坐硫嗓吟、環構醯胺、類皮質糖及非類 固醇消炎劑（NSAro)，例如環氧化酶抑制劑，選擇性COX-2 抑制劑，會調制免疫細胞潛移之藥劑，例如化學細胞活素 受體拮抗劑，黏連分子之調制劑，例如LFA-1、VLA-4之抑 制劑。 132416 323 -

Claims (1)

  1. 200904818 十、申請專利範圍： 種式（IA)或（IB)化合物，
    (IA)
    其中
    R為氫、鹵素、_Y_C3_C7環烷基、未經取代或經取代之芳基、 未經取代或經取代之雜環基、未經取代或經取代之芳基 -q-C7-烯基、單-或二_(未經取代或經取代之Ci _c7_烷基）_胺 基或未經取代或經取代之芳胺基； A 為-CH2-、_CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2_ 或-CH=CH-; D為在碳與其所結合之氮原子間之鍵結，或為C(R4R5); R2與R3為氫’或一起形成次乙基或三亞曱基橋基，於其 每一個之中，碳原子之一可被0、S或NR6置換； R3與R4為氫或Ci _匚4 _院基，或一起形成次乙基或三亞甲基 橋基，於其每一個之中，碳原子之一可被〇、S或NR6置換； 或R2與R3之一為氫，且則與肋之一為氫，而幻與汜之另 -個和R4與R5之另一個一起形成其中碳原子之一可被 〇、S或刪置換之次乙基，或亞甲橋基， 具附 夕個所指出之橋基必須存在於式（IA)或 ㈣化合物中，且係藉由扣㈣，藉由似㈣，或藉由幻 ，R3與R4或R5所形成，以致不超過兩個幻，R3,似及r5為 虱或CVCV烷基； 132416 200904818 R6為氫、烷基、Ci_c7_烷基、鹵基_C1_C厂烷基、羥基_C1_C7_ 烷基、未經取代或經取代之芳基_Ci_c7_烷基或醯基， X為CH或N;且 Y為〇、S或NR7’其中R7為氫、未經取代或經取代之烷基、 未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基 -A -Cr燒基、未經取代或經取代之飽和雜環基或未經取代 或經取代之雜環基_Ci_C7_烷基； 其藥學上可接受之可分裂酯或醯胺及/或其藥學上可接受 之鹽。 2_如請求項1之式1A或IB化合物，其中在指出之情況下，未 經取代或經取代之芳基為具有6至28個，典型上具有6至 18個環碳原子之芳基，且可為單-、雙_、三-或四環狀，例 如苯基、茚基、莕基或苐基，及為未經取代，或被一或多 個’尤其是至高三個取代基取代，取代基獨立選自包括未 經取代或經取代之苯基，譬如4-氟苯基，未經取代或經取 代之苯基氧基，譬如2,4_二氟苯氧基，未經取代或經取代 之飽和雜環基，譬如1-嗎福啉基、4-烷基-六氫吡畊小基或 1_/、氫吡啶基，Ci-C7_烷基，譬如甲基，鹵基-q-cv烷基， 譬如三氟甲基或溴基甲基，羥基_Ci_C7_烷基，尤其是3_羥 甲基-丁基’胺基-Ci-C/-烧基，尤其是3-胺基-3-甲基_丁 基，單-或二-CVC7-烷基-胺基_Cl_C7_烷基，飽和雜環基 C1 -C?-烷基，譬如四氫吡咯基_Ci _c厂烷基，尤其是四氫吡 咯开-曱基，四氫咪唑基_C1_C7_烷基，尤其是四氫咪唑并 _C1-C7-烷基，四氫吡唑基_Ci_C7_烷基，尤其是四氫吡唑-卜 132416 200904818 基-q-cv烷基、六氫吡啶基_Ci_C7_烷基，尤其是六氫吡啶 基-甲基或2-六氫吡啶基·乙基，（未經取代或q _c厂烷基_取代 之六氫吡畊基-C：7-烷基’尤其是4-甲基六氫吡畊小基_ 甲基或-乙基，嗎福啉基-CrCV烷基，尤其是嗎福啉基_曱 基或2-嗎福P林基-乙基，硫代嗎福啉基_C7 _烷基，尤其是 硫代嗎福淋基-甲基或2-硫代嗎福啉基_乙基，s_酮基_硫代嗎 福啉基A _c?-烷基，尤其是s_酮基-硫代嗎福啉基_甲基或 2-S-酮基-硫代嗎福啉基_乙基，或s,s_二酮基_硫代嗎福淋基 -C7 -燒基，尤其是s，s_二-硫代嗎福啉基·曱基或2^二_ 硫代嗎福啉基-乙基，CVCr烯基，C6_Ci()_芳基_C2_C7_稀基， 譬如（E，Z)- ’或較佳為（E)_或⑷-苯乙烯基，C2_C7_炔基胺 基-CVC7·炔基’尤其是3_胺基_3_甲基_丁块基，羥基A·、 炔基，尤其是3-羥基-3-曱基丁 4-炔基，鹵基，尤其是氟基、 氯基或溴基，羥基，q-C7-烷氧基，尤其是曱氧基或異丙 氧基’ Cl_C7-烷氧基-Ci七7·烷氧基，尤其是2-曱氧基-乙氧 基，鹵基-C?-烷氧基，尤其是三氟曱氧基，飽和雜環基 -q-C：7-烷氧基，較佳為四氫吡咯基_Ci_C7_烷氧基，尤其是 四氫吡咯并-曱氧基，四氫咪唑基-C】-CV烷氧基，尤其是四 氫咪唑并-Ci 烷氧基，四氫吡唑基_Ci _C?_烷氧基，尤其 是四氫吡唑-1-基必-CV烷氧基，六氫吡啶基_Ci_c7_烷氧 基，尤其是六氫吡啶基-甲氧基或2_六氫吡啶基_乙氧基，（未 經取代或Ci -C：7·烷基-取代之六氫吡畊基）_Ci _C7_烷氧基，尤 其是4-甲基-六氫吡畊小基_甲氧基或2_(4_曱基六氫吡畊_卜 基）-乙氧基，嗎福啉基-Cl_C7_烷氧基，尤其是嗎福啉基-甲 132416 200904818 氧基或2-嗎福啉基-乙氧基，硫代嗎福啉基-Ci _C7_烷氧基， 尤其疋硫代嗎福p林基-甲氧基或2-硫代嗎福ρ林基-乙氧基，§_ 酮基-硫代嗎福p林基-C>7 -院氧基，尤其是S-鋼基-硫代嗎福 11林基-曱氧基或2-S-酮基-硫代嗎福琳基-乙氧基，或s，S-二酮 基-硫代嗎福啉基-C! -C7 -烷氧基’尤其是S，S-二-硫代嗎福啉 基-甲氧基或2-S，S-二-硫代嗎福啉基-乙氧基，單-或二 -(C〗 -Gy -烷基）-胺基-C7 -烷氧基，尤其是二甲胺基_乙氧 基’ Α-Ο；-次烷二氧基，尤其是次乙二氧基，尤其是具有 兩個結合至毗芳基環原子之氧原子，胺基、單-或二_(Ci _C7_ 烧基及/或本基-C〗-C7 -院基）-胺基、甲酿基、緩基、^ _c7 _ 烧氧羰基，芳基-q-C7-烷氧羰基，尤其是苯基_Ci_c7_烷氧 羰基，胺曱酿基，單-或二_(Cl_C厂烷基、不飽和雜環 烷基及/或芳基-q-C7·烷基，尤其是苯基_Cl_c7_烷基）_胺甲 醯基、磺醯基（-S(0)2_〇h)、胺磺醯基、單或二_(Ci_c7_燒基 及/或苯基-CrC7-烷基）-胺磺醯基、硝基、醯基及氰基，· 未經取代或經取代之雜環基為單-或多_，尤其是單_、二一 或三環狀環，具有3至24個，更佳為3至20個環原子，其 中-或多冑’尤其是―、二、三或四個’係互相獨立為選 自Ν、Ο及S之雜原子，且為飽和，例如選自包括一氮四 圜基、四氳吡咯基、四氫咪唑基、四氫吡唑基、六氫吡啶 基、六氫吡畊基、二氫吲哚基、異峭哚啉基、崐啶基、嗎 福啉基、硫代嗎福啉基、s__基_硫代嗎福啉基及^二_ 基硫代嗎福啉基；或部份不飽和或不飽和（=帶有最高可能 數目之共軛雙鍵在環中），例如選自包括吡咯基、咪唑基^ 132416 200904818 P比坐基、㈤峻基' $吟基”比唆基”比p井基、鳴咬基、嗒 畊基、吲哚基、異啕哚基、喳啉基、異喹啉基、喹畊基、 太井基‘7、疋基、峰"Ό林基、P奎嗅琳基、_琳基、嗓咬基、 令井基、叶唾基、尽叶琳基”丫 π定基、口非咬基、啡呼基、 啡啉基、咂啶基、呋喃基、硫苯基（=嘧吩基）、2Η_或4Η_ 哌喃基或-硫代哌喃基、噚唑基、嘧唑基、異咣基、吭基、 苯并呋喃基、2Η-苯并[1，4]咩畊基、異苯并呋喃基、211_咬烯 基、2Η-硫咣烯基、嘍嗯基、咄基、苯氧硫陸圜烯基、啡 呤畊基及啡嘍畊基；其中雜環基為未經取代，或被一或多 個，較佳為一至三個取代基取代，取代基獨立選自關於經 取代芳基所指出作為取代基者，尤其是選自Ci_C7_烷氧 基，譬如甲氧基或異丙氧基，Ci_c7_烷基，譬如曱基，羥 基A-C7-烷基，譬如羥基-乙基’醯基，譬如乙醯基，a_Cr 烷氧基-Ci-C7-烷氧基，譬如2_曱氧基乙氧基，鹵基，譬如 氟基或氯基，胺基、單_或二_Ci_C7_烷基_胺基及羥基； 單-或二-(未經取代或經取代之Ci _c7_烷基）_胺基為被一或 兩個部份基團取代之胺基，取代基選自C1_C?_烷基、Ci_C7_ 烷氧基-C】-C7-烷基、胺基-或單_或二_(Ci_c7_烷基及/或 c0 -Cl 〇 -芳基-Ci -C7 -烷基），或被一或多個，例如至高三個關 於經取代芳基所指出作為取代基之其他取代基所取代之 Cl ·〇7 -烧基； 在未經取代或經取代之芳胺基中，未經取代或經取代之芳 基較佳係如上文定義； Α 為 CH2 -、-CH2 -CH2 -CH2 -或-CH=CH-，或更佳為-CH2 -CH2 -; 132416 200904818 若D為在其所結合之兩個碳原子間之鍵結，則包含D之環 具有五個環原子； 若R2與R3—起形成次乙基或三亞曱基橋基，於其每一個 之中，碳原子之一可被〇、S或NR6置換，則汜與R3及結 合碳原子一起形成3-至4-員環； 若R3與R4—起形成次乙基或三亞甲基橋基，於其每一個之 中，碳原子之一可被〇、S或NR6置換，則幻與R4及結合 碳原子一起形成3-至4-員環； 若R2與R3之一為氫，且則與以之一為氫，而幻與汜之另 個和R4與R5之另一個一起形成其中碳原子之一可被 〇 S或服6置換之次乙基，或亞甲橋基，則R2或R3與R4 或R5和彼等所結合之兩個碳原子一起形成三-至四-員環； 其附帶條件是至少-個環係藉由汜與幻，藉由R4與R5， 或藉由R2或幻與斛或以所形成，以致不超過兩個幻，昤 為氫或C! -C4 -烧基，係意謂至少一個經環結或螺環 必須藉由此等取代基與彼等所結合之碳原子形成； 烧，可為分枝狀、未分枝或環狀，且較佳為Ci_c2。烧基， 更佳為Cl-C7_烷基（低碳烷基）；Ci_C7烷基表示例如··甲基、 2、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第三丁基或2,2·二 >土丙基；在經取代之職中，其可被—或多㈤，例如至 7個如關於芳基所指出作為取代基所述之取 代，尤其是羥基； 如:取=或經取代之芳基_Ci_c7嘴基為Ci_c7_燒基，其痛 文定義之未經取代或經取代之芳基取代，較佳為 132416 200904818 基； 環烷基表示環狀烴，含有3至12個環原子，較佳為3至8個 環原子，尤其是環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中 環院基可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自 關於經取代芳基所指出作為取代基者，尤其是選自羥基， 例如呈（R，S)- ’或較佳係呈⑻-或⑸_形式；在R7之情況中， 壞烷基較佳為環己基或環戊基，各為未經取代，或較佳係 被經基取代； 醯基為有機酸之基團，尤其是羧酸或磺酸，或尤其是Ci_C7_ 烷醯基，較佳為乙醯基，q _c?_烷磺醯基、苯甲醯基、萘 甲醯基，Ci-C7·烷氧羰基，較佳為第三_丁氧羰基，或C6_C丨〇· 芳基4-C7-烷氧羰基，尤其是芊氧羰基； 未經取代或、纟！取代之飽和雜環基為如上文定義之未經取 代或經取代之飽和雜環基，且為未經取代，或被—或多
    個：尤其是至高三個取代基取代，取代基獨立選自關於上 文經取代芳基所指出之取代基； 在未經取代或經取代之雜環基以㈤基巾，未經取代或 =取代之雜環基較佳係如上文定義，且為未經取代，或被 2多個’尤其是至高三個取代基取代，取代基獨 Π::經取代芳基所指出之取代基，然—基較 其藥學上 之鹽。 可接文之可分裂酯或醯胺及/或其藥學上可接受 其中R為苯基、p比。定基， 如請求項1之式IA或式IB化合物 132416 200904818 尤其是'»比σ定-2-基或2-苯基乙浠基，其每一個為未經取代或 被至高三個部份基團取代，取代基獨立選自包括鹵基 -q-C7-烷基，譬如三氟甲基或溴基甲基，羥基_Ci_C7烷基， 尤其是3-羥基-3-曱基-丁基，胺基-q-C：7-烷基，尤其是3_胺 基-3-甲基-丁基，四氫吡咯基-Q-姨:基，尤其是四氫吡咯 弁-甲基’四氮11米峻基-C丨-〇7_烧基，尤其是四氮U米。坐并 -C! -〇7 -烷基，六氫吡啶基_Cl _c? _烷基，尤其是六氫吡啶基_ 甲基或2-六氫吡啶基-乙基，（未經取代或Ci _C7_烷基_取代之 /、鼠峨p井基）-Cj -C；-烧基，尤其是4-曱基六氫峨η井小基_甲基 或-乙基，C6_C10·芳基-C2_C7_烯基，譬如（E，Z)_，或較佳為（E)_ 或（Z)-本乙烯基，胺基_C3 -〇7-炔基，尤其是3-胺基-3-曱基_ 丁-1-快基’經基-C：3-Ο； ·炔基’尤其是3-經基-3-曱基丁 _ι_炔 基，il基’尤其是氟基、氯基或溴基，q -C7-烷氧基，尤 其是曱氧基或異丙氧基，q-c：7-烷氧基-q-q-烷氧基，尤其 是2-甲氧基-乙氧基，鹵基_Ci_C7_烷氧基，尤其是三氟甲氧 基，四氫吡咯基-CVCV烷氧基，尤其是四氫吡咯并-曱氧 基’四氫咪唑基-q-C7-烷氧基，尤其是四氫咪唑并_Ci_c7_ 烷氧基，六氫吡啶基-Cl_C7_烷氧基，尤其是六氫吡啶基_ 甲氧基或2-六氫峨咬基·乙氧基，（未經取代或七? _烧基_ 取代之六氫吡畊基）-Cl_C7_烷氧基，尤其是4_甲基六氫吡畊 -1-基-曱氧基或2-(4-曱基六氫吡畊_ι_基）_乙氧基，c〗_c厂次烷 —氧基，尤其是具有兩個結合至毗芳基環原子之氧原子， 胺基、胺甲醯基、硝基及氰基； A為-CH2_、_CH2-CH2_、_Ch2_Ch2-CH2H=CH-，較佳為 132416 200904818 -CH2-或-CH2-CH2-; D為其所結合之兩個碳原子間之鍵結，或為c(R4R5); R2與R3為氫，或一起形成次乙基或三亞甲基橋基，於其 每一個之中，碳原子之一可被〇、S或NR6置換； R3與R4為氫或C〗-C4 -烧基，或一起形成次乙基或三亞甲基 橋基，於其每一個之中，碳原子之一可被〇、S或NR6置換； 或R2與R3之一為氫’且似與…之一為氫，而汜與汜之另 一個和R4與R5之另一個一起形成其中碳原子之一可被 〇、S或NR6置換之次乙基橋基，或亞甲橋基， 其附帶條件是至少一個所指出之橋基係藉由们與R3，藉 由財與115，或藉由犯或R3與R4或R5所形成，以致不超過 兩個R2，R3，R4及R5為氫或Cl_C4_烷基； R6為氫、Cl_C7_院基、苯基Cl·。院基、q_C8_環烷基，其 係為未經取代或㈣基、Ci_C7炎醯基或㈣氧幾基取 代，
    X為CH或N ;且 Y為〇、N ’或較佳為狐7，其中R7為氫、Cl-C7_炫基、經 :7、元基或_<：8*烧基，其係為未經取代或被經基取 代； ϋ學上可接受之可分裂醋或醯胺及/或其藥學上可接受 其係選自包括以下化合物之組 如請求項1之式！化合物 群： 氧基-乙氧基）-ρ比σ定-3- 132416 200904818 基]-4,5-一氫-lH-p比略并[2,3-；£]異p奎嗛_3_缓酸内醯胺， 2-(1-胺基甲基-環丙基）_8_((E)_苯乙烯基）_4,5_二氫_m_吡咯 并[2,3-f]異峻'# -3-羧酸内醢胺， 2-(1-胺基-環丁基曱基）_8-[5-(2-曱氧基_乙氧基）·吡啶； 基]-4,5-二氫-1H-吡略并[2,3-f]異4 4 -3-叛酸内醯胺， 2-(1-胺基-環丙基曱基）-8-[4-(3-胺基-3-曱基-丁 炔基）_苯 基]-4,5-二氫-2H-1，2,7-三氮-環戊并㈤莕_3_羧酸内醯胺， 2-(1-胺基-環丙基甲基)-8-[4-(3-胺基-3-甲基-丁基）-苯基]_4,5_ 二氫-2H-1,2,7-三氮-環戊并[a]莕-3-羧酸内醯胺， 2-(1-胺基-環丁基曱基）-8-((E)-苯乙烯基）-4,5-二氫-1H-P比略 并[2,3-f]異喹啉-3-羧酸内醯胺， 2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-[4-(3-經基-3-甲基-丁 -1-快基）_苯 基]-4,5-二氣-2H-1，2,7-二鼠-ί哀戍并[a]奈-3-缓酸内酿胺， 2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-[4-(3-羥基-3-甲基-丁基）-苯基]_4,5-二氫-2H-1，2,7-三氮-環戊并[a]莕-3-羧酸内醯胺， 2-(1-胺基-環丙基曱基）-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基）_吡啶_3_ 基]-4,5-二氫-2H-1，2,7-三氮-環戊并[a]莕-3-羧酸内醯胺， 2-(1-胺基-環丙基甲基）-8-((E)-苯乙烯基）-4,5-二氫-2H-1，2,7-三氮-環戊并[a]莕-3-羧酸内醯胺， 2-(3-胺基-一氮四圜-3-基曱基）-8-(4-甲氧基-苯基）_4,5_二氫 •2H-1，2,7-三氮-環戊并1>]茶-3-叛酸内醯胺， 2-(1-乙醯基-3-胺基-一氮四圜-3-基曱基）-8-(4-甲氧基-苯 基）-4,5-二氫-2H-1,2,7-三氮-環戊并[a]茬-3-羧酸内醯胺， 2-(3-胺基-一氛四圜基甲基）-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基）-n比 132416 -10· 200904818 口定-3-基]-4,5·一氫-2H-1，2,7-三氮-環戊并[a]茶-3-缓酸内酿胺， 2-(1-胺基-環丁基甲基）·8_(4-甲氧基-苯基)_4,5-二氫-1H-1，7,9-三氮環戊并[a]莕-3-羧酸内醯胺， 2-(1-胺基-環丁基曱基）_8-[4-(3-胺基-3-甲基-丁 -1-炔基）-苯 基]-4,5-二氳-1H-1,7,9-三氮-環戊并[a]莕-3-叛酸内酸胺， 2-(1-胺基-環丁基甲基）_8-[4-(3-胺基-3-曱基-丁基）-苯基]-4,5-二氫-1H_1，7,9-三氮-環戊并[a]萘_3_觀酸内臨胺， 2-(1-胺基甲基展丙基）_8_(4_甲氧基-苯基)_4,5_二氮-1H-1，7,9_ 三氮-環戊并〇]蕃-3-幾酸内醢胺， 2-(3-胺基 虱四圜-3_基甲基）-8-(4-曱氧基-苯基）-4,5-二氮 -1H-1，7,9-三氮-環戊并莕-3_羧酸内醯胺， 2-(1-胺基-環丁基甲基）_8_(3_氟苯基>4,5-二氫-1H-1,7,9-三氮-環戊并[a]蓁-3-缓酸内醯胺， 2-(3-胺基-環氧丙烷_3_基甲基)_8_(4_曱氧基-苯基）-4,5-二氫 -1H-P比嘻并[2,3-f]異u奎琳_3_叛酸内醯胺， 2_(3-胺基-環氧丙烷-3·基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基）-4,5-二氫 -iH·1，7,9-三氮-環戊并[a]茬-3-羧酸内醯胺， 2-(3_胺基-環氧丙烷-3-基曱基）-8-(3-氟苯基）-4,5-二氫 -1H-1，7,9-三氮-環戊并[a]^ _3_羧酸内醯胺， 及2-(3-胺基-一氮四圜各基曱基）_8_(4-曱氧基-苯基）-4,5-二 氫-1H-吡咯并[2,3-f]異喳啉_3_羧酸内醯胺， 其藥學上可接受之酯或醯胺及/或其藥學上可接受之鹽。 5_ —種化合物’其係選自包括以下化合物之組群 2-(1-胺基-環丙基甲基）各(6_氟_吡啶_3_基）_4,5_二氫-1H-吡 132416 • 11 · 200904818 咯并[2,3~η異喳啉_3_羧酸内醯胺， 2-(1~胺基-環丙基曱基）-8-(6-甲基-吡啶-3-基）-4,5-二氫_1H. 吡咯并[2,3-f]異喳啉_3_羧酸内醯胺’ 2_(1_胺基·環丁基甲基）-8-(6-甲基-吡啶-3-基）-4,5-二氫_ιΗ_ 吡咯并[2,3-f]異喹啉_3_羧酸内醯胺， 2_(3_胺基曱基-1·甲基一氮四圜-3-基）-8-(2-氟苯基）-4,5-二 氫-1H-吡咯并[2,3_f]異喳啉_3_羧酸内醯胺， (
    2_(3_胺基甲基小甲基一氮四園-3-基）-8-(6-異丙氧基‘啶 3基）4’5-一氫-iH-p比咯并[2,3_^異p查琳_3_缓酸内醯胺鹽酸鹽， 2-(3_胺基曱基氮四圜-3-基）-8-(6-異丙氧基-P比啶_3_ 基）-4’5-二氣-1H-P比洛并異喳啉_3_羧酸内醯胺鹽酸鹽， 2_[3_胺基甲基一氮四圜-3-基]-8-(3-氣苯基）-4,5-二氫_1H-吡 咯并[2,3-f]異4啦_3-羧酸内醯胺鹽酸鹽， 2-[3-胺基曱基小甲基一氮四圜斗基]各&氣苯基二 氫-1Η-吡咯并[2,3_f]異喹啉_3_羧酸内醯胺， 2-(3-胺基曱基一氮四圜_3_基）_8 (4_甲氧基·苯基）_4,5_二氯 1H I,7,9-一氮-環戊并[a]茶_3_叛酸内醯胺鹽酸鹽， 2-(3-胺基甲基-i_甲基一氮四圜_3_基）冬(4_曱氧基苯 基）-4,5-二氫-1H-1，7,9-三氮_環戊并㈤莕领酸内醯胺， 2 [3 (1胺基％丙基）_丨_甲基一氮四圜基]各(3_氣苯 基)-4,5-二氫-㈣略并[2,3姻峰淋_3_叛酸内酿胺， 2 [3 (1-胺基-ί衣丙基甲基一氮四圜_3基]邻三氣甲基 +定-3-基Η’5-二氫_叫比D各并[2,喻峻淋领酸内酿胺， 2_(3_胺基曱基氮四_ _3•基）似基_4_嗎福4 _4·基甲 132416 •12· 200904818 基-苯基）·4,5·二氫-1H-1，7,9-三氮-環戊并[a]莕-3-羧酸内醯胺， 八/、予上可接受之酯或醯胺及/或其藥學上可接受之鹽。 6_如吻求項1至5中任一項之式（IA)或（IB)化合物、其藥學上 可接受之可分裂酯或醯胺及/或其藥學上可接受之鹽，其 係作為醫藥使用，尤其是用於治療依賴MK-2及/或TNF活 性之疾病。 7.種如凊求項1至5中任一項之式（IA)或（IB)化合物、其藥 學上可接受之可分裂酯或醯胺及/或其藥學上可接受之鹽 於樂劑製造上之用途，該藥劑係用於治療自身免疫疾病或 症狀。 8· 一種如請求項1至5中任一項之式（IA)或（IB)化合物、其藥 學上可接受之可分裂酯或醯胺及/或其藥學上可接受鹽之 用途，其係用於治療細胞活素所媒介之疾病。 9·、種治療細胞活素所媒介症狀之方法，其包括對需要此種 ⑺療之病患投予有效量之如請求項丨至5中任一項之式
    (IA)或（IB)化合物、其藥學上可接受之可分裂_或酿胺及/ 或其藥學上可接受之鹽。 10·-種醫藥組合物’其包含如請求項⑴中任一項之綱 綱化合物、其藥學上可接受之可分裂顆或醯胺及/或其 :予上可接文之鹽’及至少一種藥學上可接受之載劑。 η·一種製造如請求項i之式IA_化合物之方法，其包括 a)對於製造式IA化合物，其中MCH，且其他部份基 團均如關於式IA化合物所定義 132416 -13- 200904818
    其中LG為脫離基，且a, γ，幻，R3及D均如關於如請求 項1至5中任一項之式IA化合物所定義，與式m化合 物， R_B(Ra)2 (III) f 其中R係如關於如請求項1至5中任一項之式IA化合 物所定義，且Μ為羥基或Ci_C7_烷氧基，或兩個部份 基團Ra—起形成次烷基橋基，其係為未經取代 或被至高々個^七4·烷基部份基團取代，在偶合條件 下，於觸媒存在下反應；或 b)對於製造式IB化合物，其中A為-CH2^t_CH2_CH2_， 且X為N，係使式IV化合物，
    〇 Hal (IV) 其中R係如關於如請求項丨至5中任—項之式IB化合 物所定義，Μ為函基，且a為偶_或為偶偶-口， 與式V化合物，
    (V) ，且 R2、R3 其中PG為保護基’例如第三_丁氧艘義 132416 -14- 200904818 及D均如關於式IB化合物所定義 反應， 其中R7係如關於如請求 八喝1至5中任一項之式田化 合物或其鹽所定義，並移除保護基PG，或 0對於製造式職文物，儀使式νπ化合物 __A X
    N-PG* 其中R，A，Y，R2, R3及D均如關於如請求項i至5中任 一項之式IB化合物所定義，且pG*為胺基保護基；
    於式VI胺存在下 (Vi) (VII) 八中在方法變型a)、b)或c)中所才旨丨之任何起始物質 内’保護&可存在，纟可在it當階段下被移除； 及若需要’則個別轉化可獲得之自由態式（IA)或_化合物 成為其藥學上可接受之可分裂酯或醯胺及/或其藥學上可 接受之鹽，轉化可獲得之鹽成為自由態化合物，或成為不 同鹽，及/或成為不同式认或^化合物，若需要，則分離 式（IA)或（IB)化合物之異構物成為其異構物。 12. —種組合，其包含如請求項丨_5中任一項之化合物，且併 用一或多種活性劑，選自下列：抗^劑、抗細胞活素與 抗細胞活素受體劑、B-細胞與τ_細胞調制藥物、改善疾病 之抗風濕劑（DMARD)、金鹽、青黴胺、羥氯喹與氯喹 (chloroquine)、硝基脒唑硫嘌呤、類皮質糖、非類固醇消炎 132416 -15· 200904818 ^Unsaid)、選擇性cox_2抑制齊 1、會調制免疫細胞潛移之 藥劑、化學細胞活素受體括抗劍、黏連分子之調制劑，以 供同時、個別或相繼投藥。 13·如上述請求射心項之化合物之料以或於治療上 之用途’該治療係為預防與治療關節炎（例如風濕性關節 人牛皮癖關即炎、幼年慢性關節炎、反應性關節炎、變 形性關節炎、痛風性關節炎、骨關節炎、_疾病）、急 性滑膜炎、腸原脊椎關節病、關節黏連脊椎炎、炎性腸疾 病、潰瘍性結腸炎、胃炎、騰腺炎、克隆氏病、多發性硬 化、腰部脊椎關節病、系統性紅斑狼瘡'狼瘡腎炎、絲球 體陡腎X多軟骨炎、硬皮病、Wegener肉芽腫病、皮肌炎、 多肌炎、腱炎與黏液囊炎、移植物-對-宿主疾病、敗血病、 敗血性休克、Behcet氏疾病、葡萄膜炎（前面與後面）、牛 皮癬、皮膚紅斑性狼瘡、皮膚炎、異位性皮炎、接觸性皮 膚炎、濕療、乾燥症、乾性角膜結膜炎徵候簇、動脈粥瘤 硬化、心肌炎、炎性疼痛、與發病釋出有關聯之惡病 質或消耗徵候鎮（例如因感染、癌症或器官機能障㈣造 成，尤其是AIDS相關之惡病質）、氣喘與枝氣管炎、 阻塞肺病（COPD)。 九U 132416 -16· 200904818 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    C 132416
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