CN102947271A - 制备4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-n-甲基吡啶-2-羧酰胺、其盐和一水合物的方法 - Google Patents

制备4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-n-甲基吡啶-2-羧酰胺、其盐和一水合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、其盐和一水合物的方法。

Description

制备4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、其盐和一水合物的方法
技术领域
本发明涉及一种制备4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺（carboxamide）、其盐和一水合物的方法。
背景技术
4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺在WO 05/009961中提及并且相应于式(I)的化合物：
Figure 687954DEST_PATH_IMAGE001
式(I)的化合物的一水合物在WO 08/043446中提及。此外，式(I)的化合物的盐，诸如其盐酸盐、甲磺酸盐和苯基磺酸盐在WO 05/009961中提及，并且可以通过用相应的酸处理式(I)的化合物来形成。式(I)的化合物被描述为用于治疗过度增殖性疾病，诸如癌症、肿瘤、淋巴瘤、肉瘤和白血病。
WO 05/009961描述了一种制备式(I)的化合物的方法，其说明于下面的方案中：
Figure 284721DEST_PATH_IMAGE002
在第一步中，将4-氨基-3-氟苯酚用叔丁醇钾处理，并加入4-氯-N-甲基-2-吡啶羧酰胺于N,N-二甲基乙酰胺中的溶液，以形成4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲基酰胺，在萃取之后将其最终用异氰酸(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)酯于甲苯中的溶液处理，以形成4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺，其为式(I)的化合物。
尽管现有技术公开的方法本身可有效用于制备式(I)的化合物、其一水合物、盐酸盐、甲磺酸盐和苯基磺酸盐，但是诸如纯度、产物收率、方法效率、安全性和经济性的因素对于工业规模的药物产品的方法而言是非常重要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备式(I)的化合物，其盐和一水合物的工业规模(千克至公吨范围)的方法，其满足了在生产中应用的标准并且提供了纯度、环境适应性、工业实用性、安全方面和体积收率方面的改善。特别地，对于药物的制备而言纯度和安全方面是有待考虑的。这一目的通过本发明得以实现。
本发明的式(I)的化合物的制备示于下面的方案中：
式(I)的化合物、其一水合物或盐的制备
本发明包含一种制备式(I)的化合物、其盐或一水合物的方法：
Figure 397351DEST_PATH_IMAGE004
该方法通过在反应混合物中将式(IV)的化合物(其是4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺)
Figure 211723DEST_PATH_IMAGE005
用式(V)的化合物(其是异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯)处理，
Figure 955557DEST_PATH_IMAGE006
然后将溶解的式(I)的化合物用酸处理以形成式(I)的化合物的盐(其从含有溶解的式(I)的化合物的溶液中沉淀出来)，然后任选地将式(I)的化合物的盐用碱性水溶液处理以沉淀式(I)的化合物的一水合物，并任选地将该一水合物减压干燥，直到形成式(I)的化合物。
式(I)的化合物的盐可以通过以下步骤来制备：在反应混合物中将式(IV)的化合物用式(V)的化合物处理，然后将溶解的式(I)的化合物用酸处理以形成式(I)的化合物的盐，其从含有溶解的式(I)的化合物的溶液中沉淀出来。
式(I)的化合物的一水合物可以通过以下步骤来制备：在反应混合物中将式(IV)的化合物用式(V)的化合物处理，然后将溶解的式(I)的化合物用酸处理以形成式(I)的化合物的盐(其从含有溶解的式(I)的化合物的溶液中沉淀出来)，然后优选在35℃至45℃的温度，最优选在38℃至42℃将式(I)的化合物的盐用碱性水溶液处理以沉淀出式(I)的化合物的一水合物。
式(I)的化合物可以通过以下步骤来制备：在反应混合物中将式(IV)的化合物用式(V)的化合物处理，然后将溶解的式(I)的化合物用酸处理以形成式(I)的化合物的盐(其从含有溶解的式(I)的化合物的溶液中沉淀出来)，然后将式(I)的化合物的盐用碱性水溶液处理以沉淀式(I)的化合物的一水合物，并优选在85℃至120℃的温度，并且优选在低于30 mbar的压力将该一水合物减压干燥，直到形成式(I)的化合物。
根据上面描述的方法，含有溶解的式(I)的化合物和从式(I)的化合物的盐沉淀出的物质的溶液可以优选是反应混合物，或者可以是含有式(I)的化合物的单独的溶液。该单独的溶液可以是在从反应混合物中分离出式(I)的化合物(例如通过按照描述于例如WO 05/009961中的标准的后处理方法并将式(I)的化合物溶解于适合的有机溶剂中)之后制备的。
在如上面描述的制备式(I)的化合物、其一水合物或盐的方法的优选的实施方案中，所述酸通过向反应混合物中加入质子（protic）物质和酸前体在含有溶解的式(I)的化合物的溶液中就地产生。
在制备式(I)的化合物、其一水合物或盐的方法的更优选的实施方案中，所述酸通过向反应混合物中加入醇和酸前体在式(I)的化合物生成之后在反应混合物中就地产生。
在制备式(I)的化合物、其一水合物或盐的方法的最优选的实施方案中，所述酸通过向反应混合物中加入醇和酰基氯(优选乙酰氯)在式(I)的化合物生成之后在反应混合物中就地产生。
在制备式(I)的化合物、其一水合物或盐的方法中，式(IV)的化合物与式(V)的化合物的反应在适合的有机溶剂中(例如在四氢呋喃中)，在高于15℃并低于70℃的温度(优选在15℃至60℃的温度，更优选在15℃至50℃，最优选在室温)发生。 优选首先将式(IV)的化合物加入至适合的有机溶剂(例如在四氢呋喃中)中，并与式(V)的化合物混合30至300分钟，优选60至150分钟，最优选80至100分钟，优选溶解或混悬于适合的有机溶剂(例如甲苯)中，所述溶剂可以不同于第一种适合的有机溶剂。在形成式(I)的化合物之后，将酸加入至反应混合物中。优选所述酸通过在例如5至60分钟，优选10至30分钟内加入质子物质(例如水和/或醇，优选醇)和酸前体(优选酰基氯)(从而就地生成相应的酸)在反应混合物中就地产生。优选首先加入质子物质。式(I)的化合物的盐可以通过沉淀来分离。
为了制备式(I)的化合物的一水合物，将式(I)的化合物的盐进一步用碱性水溶液(优选用有机溶剂和碱性水溶液的混合物)处理。式(I)的化合物的一水合物可以通过沉淀来分离，优选在35℃至45℃的温度，最优选在38℃至42℃进行。
为了制备式(I)的化合物，将式(I)的化合物的一水合物干燥，优选在85℃至120℃的温度并且在减压条件下，更优选在低于30 mbar的压力下进行。
在制备式(I)的化合物、其一水合物或盐的方法中合适的酸包括但不限于无机酸、羧酸和磺酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸。优选盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸和萘二磺酸，更优选盐酸、苯磺酸、甲苯磺酸或甲磺酸，最优选盐酸。
式(I)的化合物的盐(其为药学上可接受的盐)包括但不限于无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。优选盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸和萘二磺酸的盐，更优选盐酸、苯磺酸、甲苯磺酸或甲磺酸的盐，最优选盐酸盐。
根据本发明，醇是携带至少一个羟基基团的有机物质。醇包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊醇、甘油或其混合物。优选将甲醇、乙醇和异丙醇用作本方法中的醇。
为了就地制备酸，适合的酸前体包括但不限于有机酰卤，优选酰基卤，诸如酰基氯和酰基溴，更优选乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯或丙酰溴，最优选乙酰氯。
优选上面描述的方法，其中在没有水的情况下就地制备酸。
在制备式(I)的化合物、其一水合物或盐的方法中合适的有机溶剂包括但不限于四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、二噁烷、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷, 二甲亚砜、二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮或上述溶剂的混合物。更优选使用四氢呋喃、甲苯及其混合物。
在制备式(I)的化合物的一水合物的方法中合适的碱性水溶液包括但不限于碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属醇盐、碱土金属醇盐、有机胺和氨的水溶液，优选氢氧化钠和氢氧化钾的水溶液，更优选氢氧化钠的水溶液。碱性水溶液可以与有机溶剂，诸如丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃混合，优选与丙酮混合。
根据本发明的方法，潜在的副产物(特别是苯胺类（anilinic）副产物，诸如起始化合物4-氨基-3-氟苯酚和式(IV)的化合物)可以非常有效地从式(I)的化合物的盐(优选盐酸盐)中分离，因为苯胺类副产物的盐(特别是式(IV)的化合物的盐，优选式(IV)的化合物的盐酸盐)在根据本发明方法的条件下不沉淀并且仍然留在滤液中。此外，在所述酸是就地产生的情况下(通过使用酰基卤)，苯胺类副产物(特别是式(IV)的化合物)的相应的酰化的衍生物可以容易地从式(I)的化合物的盐(优选盐酸盐)中分离，因为酰化的衍生物在根据本发明方法的条件下不沉淀并且仍然留在滤液中。因此，式(I)的化合物、其盐及其一水合物可以以非常高的纯度制备。
本发明的另一个实施方案是非常高纯度的式(I)的化合物、其一水合物或盐，其含有一种或多种苯胺类物质或被其污染，基于式(I)的化合物的量每种苯胺类物质的量等于或小于0.05重量%(即从0.0001重量%至最大0.05重量%)，优选每种苯胺类物质的量等于或小于0.025重量%(即从0.0001重量%至最大0.025重量%)，最优选每种苯胺类物质的量等于或小于0.01重量%(即从0.0001重量%至最大0.01重量%)。换言之，另一实施方案为式(I)的化合物、其一水合物或盐与一种或多种苯胺类物质的混合物，基于式(I)的化合物的量，每种苯胺类物质的量等于或小于0.05重量%(即从0.0001重量%至最大0.05重量%)，优选每种苯胺类物质的量等于或小于0.025重量%(即从0.0001重量%至最大0.025重量%)，最优选每种苯胺类物质的量等于或小于0.01重量%(即从0.0001重量%至最大0.01重量%)。
苯胺类物质包括但不限于4-氨基-3-氟苯酚、4-氯-3-三氟甲基苯胺、4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲基酰胺，其为式(IV)的化合物。
优选式(I)的化合物、其一水合物或盐含有4-氨基-3-氟苯酚和/或4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲基酰胺或被其污染，基于式(I)的化合物的量，每种上述苯胺类物质的量等于或小于0.05重量%(即从0.0001重量%至最大0.05重量%)，优选每种苯胺类物质的量等于或小于0.025重量%(即从0.0001重量%至最大0.025重量%)，最优选每种苯胺类物质的量等于或小于0.01重量%(即从0.0001重量%至最大0.01重量%)。换言之，优选式(I)的化合物、其一水合物或盐与4-氨基-3-氟苯酚和/或4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲基酰胺的混合物，基于式(I)的化合物的量，每种上述苯胺类物质的量等于或小于0.05重量%(即从0.0001重量%至最大0.05重量%)，优选每种苯胺类物质的量等于或小于0.025重量%(即从0.0001重量%至最大0.025重量%)，最优选每种苯胺类物质的量等于或小于0.01重量%(即从0.0001重量%至最大0.01重量%)。
式(IV)的化合物的制备：
本发明同样包含一种制备式(IV)的化合物的方法，该方法通过使式(III)的化合物
Figure 222590DEST_PATH_IMAGE007
其中R1和R2独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、正己基、2-己基和3-己基，
或者
R1和R2相连接并且，与它们所连接的碳原子一起形成4至7元环烷基环，
与式(II)的化合物(其为4-氯-N-甲基-2-吡啶羧酰胺)在碱的存在下反应，
Figure 624753DEST_PATH_IMAGE008
随后加入酸以生成式(IV)的化合物。
在制备式(IV)的化合物的方法的优选的实施方案中，式(III)的化合物在适合的有机溶剂的溶液中使用并且是通过使4-氨基-3-氟苯酚与式(VI)的化合物反应形成的，
Figure 293631DEST_PATH_IMAGE009
其中R1和R2独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、正己基、2-己基和3-己基，
或者
R1和R2相连接并且，与它们所连接的碳原子一起形成4至7元环烷基环。
在制备式(IV)的化合物的方法的进一步优选的实施方案中，式(II)的化合物在适合的有机溶剂的溶液中使用，所述溶液是通过用碱，优选用氢氧化钠，更优选用氢氧化钠的水溶液中和式(II)的化合物的盐酸盐制备的。
在制备式(IV)的化合物的方法中，4-氨基-3-氟苯酚与式(VI)的化合物在20°至最高达回流温度的温度，优选在50℃至最高达回流温度的温度，最优选在式(VI)的化合物的回流温度下反应，所述式(VI)的化合物可以过量使用并作为溶剂。任选地，可以加入另外的不同的溶剂，诸如甲苯、乙酸乙酯、环己烷或其混合物。可以通过任选在减压条件下共沸蒸馏除去挥发性反应组分。所形成的式(III)的化合物可以在适合的有机溶剂的溶液中(优选在1-甲基-2-吡咯烷酮溶液中)使用，并在碱的存在下用4-氯-N-甲基-2-吡啶羧酰胺(优选在与适合的有机溶剂的溶液中使用，更优选在1-甲基-2-吡咯烷酮溶液中使用)处理。将反应混合物加热至50℃至最高达150℃的温度，优选80℃至最高达120℃的温度。在1至5 h之后，优选2至4 h之后，将温度调节至50℃至最高达90℃，优选70℃至最高达90℃，并加入酸(优选于水中的乙酸)。冷却之后，优选冷却至0℃至10℃的温度，并且任选地用式(IV)的化合物的晶体播种，可以通过沉淀分离式(IV)的化合物。
优选式(VI)的化合物，其中R1和R2独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或者R1和R2相连接并且，与它们所连接的碳原子一起形成4至7元环烷基环。更优选式(VI)的化合物选自4-甲基-2-戊酮、3-甲基-2-丁酮、2-丁酮、2-戊酮、4-庚酮、2,4-二甲基-3-戊酮和环己酮。
在制备式(IV)的化合物的方法中合适的有机溶剂包括但不限于1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、环丁砜或所提及的溶剂的混合物。优选使用1-甲基-2-吡咯烷酮和/或二甲基甲酰胺。
在制备式(IV)的化合物的方法中适合的碱为碱金属氢氧化物和碱金属醇盐。优选叔丁醇钾。叔丁醇钾优选在溶液中使用，更优选在四氢呋喃溶液中使用。
为了提供高纯度形式的式(II)的化合物，将其溶解于适合的有机溶剂中，用通过加入质子物质和酸前体就地生成的酸处理，沉淀为式(II)的化合物的盐(优选式(II)的化合物的盐酸盐)，并通过加入碱的水溶液中和。
为了该目的，将起始化合物4-氯-N-甲基-2-吡啶羧酰胺溶解于适合的有机溶剂(优选在甲苯中)中，并用就地生成的酸(通过加入质子物质(例如水和/或醇，优选醇)和酸前体(优选酰基氯)例如在5至60分钟内，优选在10至30分钟内，从而就地生成相应的酸)处理。优选首先加入质子物质。4-氯-N-甲基-2-吡啶羧酰胺的盐，优选4-氯-N-甲基-2-吡啶羧酰胺的盐酸盐可以通过沉淀分离。将这样的4-氯-N-甲基-2-吡啶羧酰胺的纯化的盐溶解于适合的有机溶剂(优选在甲苯中)中，并通过加入碱的水溶液(优选氢氧化钠的水溶液)中和。在分离各相之后，任选地减压浓缩有机相，并加入适合的有机溶剂(优选 1-甲基-2-吡咯烷酮)以制备一种溶液，其可以直接用于制备式(IV)的化合物(如上面所述)。
在制备4-氯-N-甲基-2-吡啶羧酰胺的方法中合适的有机溶剂包括但不限于四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、二噁烷、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮或所提及的溶剂的混合物。更优选使用四氢呋喃、甲苯及其混合物。
根据本发明，醇是携带至少一个羟基基团的有机物质。醇包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊醇、甘油或其混合物。优选将甲醇、乙醇和异丙醇用作本发明方法中的醇。
为了就地制备酸，适合的前体包括但不限于有机酰卤，优选酰基卤，诸如酰基氯和酰基溴，更优选乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯或丙酰溴，最优选乙酰氯。
优选在没有水的情况下就地制备所述酸。
可供选择的方式是，式(II)的化合物及其盐酸盐可以按照描述于WO 05/009961或Bankston等人(Organic Process Research & Development, 2002, 6, 777-781)中的方法来制备。.
式(V)的化合物(其为异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯)可以按照描述于WO 00/42012中的方法制备。
缩写:
DCI                           直接化学电离(在MS中)
DMF                          二甲基甲酰胺
DMSO                       二甲亚砜
EI                              电子轰击电离(在MS中)
ESI                            电喷雾电离(在MS中)
h                               小时(诸小时)
min                            分钟(诸分钟)
m.p.                           熔点
MS                            质谱
NMR                         核磁共振波谱法
THF                           四氢呋喃。
具体实施方式
工作实施例
使用来自Bruker的光谱仪在室温记录1H-NMR谱。将氘代二甲亚砜(Deuterium dimethylsulfoxide)用作溶剂，所述溶剂包括四甲基硅烷作为内标(如果没有另外提及的话)。
使用来自Waters和Applied Biosystems的光谱仪记录MS谱。给出了相对信号强度(以基于主峰的百分比表示)。
使用来自Hewlett Packard的HP 1100进行HPLC。确定的条件伴随各自的工作实施例给出。
4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、其盐酸盐和其一水合物的制备
阶段1：
4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺盐酸盐：
将420 g 4-氯-N-甲基吡啶-2-羧酰胺(根据WO2006/034796制备的)于甲苯中的溶液(大约30 % w/w)和48.8 g 乙醇加入至反应烧瓶中。在搅拌以达到反应混合物的温度不超过30℃的程度的条件下加入67.2 g乙酰氯。在室温进一步搅拌1.5 h之后，将产物滤出，用甲苯 (212 g)洗涤并减压干燥(30℃, 80 mbar)。以此方式，得到156 g (定量收率)4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺盐酸盐。
Figure 975411DEST_PATH_IMAGE010
MS [DCI, NH3]: m/e = 171 [M+H]+ (M = 游离碱)。
HPLC：固定相： Nucleodur Gravity C18 (150 mm长，3 mm ID，3.0 μm粒径)；流动相A：1.15 g 磷酸氢二铵+ 0.68 mL邻-磷酸 (85%于水中的溶液)/l L水；流动相B：乙腈；UV检测：在254 nm；烘箱温度：45 ℃，注射体积：3 μl，流速：0.5 mL/min.；线性梯度：5% B -> 80% B (20 min.)，在80% B的10分钟保留时间；纯度：>98% (Rt =  17.9 min.)。
阶段2:
4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺
方法2a：
向具有搅拌器的反应烧瓶中加入41.4 g 4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺盐酸盐和作为溶剂的100 g 甲苯。在加入68.4 g 水和19.6 g氢氧化钠水溶液(45 % w/w)之后，将反应混合物搅拌30分钟。将两相分离并弃去水层。将有机层经真空蒸馏浓缩并将甲苯用1-甲基-2-吡咯烷酮(70 g)取代，得到4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺于1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液。
向具有搅拌器的第二反应烧瓶中加入26.7 g 4-氨基-3-氟苯酚和100 g 4-甲基-2-戊酮。通过加热至回流并额外搅拌1小时，经共沸蒸馏除去水。然后将过量的4-甲基-2-戊酮经真空蒸馏除去并用1-甲基-2-吡咯烷酮(70 g)取代以制备含有根据式(III)的亚胺化合物的溶液。向所得反应混合物中加入4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺于1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液。将反应混合物加热至大约100℃。滴加(在大约70分钟内)123.2 g叔丁醇钾于四氢呋喃中的溶液(20% w/w)，同时经蒸馏除去四氢呋喃。其后，将反应混合物在100℃搅拌额外的3小时以完成反应。在调节至80℃之后，加入350 ml 甲苯、392 ml 水和8 g 乙酸。将混合物在80℃搅拌10分钟，冷却至50℃并用4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺的晶体播种。在冷却至0℃之后，将混悬液搅拌大约30分钟。将产物滤出，用甲醇/水(1:3 v/v，144 ml)洗涤并减压干燥(30℃，80 mbar)。以此方式，得到40.7 g (理论值的78 %) 4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺，为棕色晶体。
Figure 729740DEST_PATH_IMAGE011
HPLC：固定相：Agilent Zorbax SB-AQ (150 mm长，3 mm ID，3.5 μm粒径)；流动相A：1.40 g 磷酸氢二钾+ 5.8 ml邻-磷酸 (8.5%于水中的溶液)/l L水；流动相B：乙腈；UV检测：在268 nm；烘箱温度：50 ℃，注射体积：3 μl，流速：0.8 mL/min；在两个步骤中的线性梯度：10% B -> 37% B (10 min.)，37% B -> 80% B (10 min.)，在80% B的10分钟保留时间；纯度：>97% (Rt =  9.2 min.)。
方法2b：
向具有搅拌器的反应烧瓶中加入41.4 g 4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺盐酸盐和作为溶剂的100 g 甲苯。在加入68.4 g水和19.6 g氢氧化钠水溶液(45 % w/w)之后，将反应混合物搅拌30分钟。将两相分离并弃去水层。将有机层经真空蒸馏浓缩并将甲苯用1-甲基-2-吡咯烷酮(70 g)取代，得到4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺于1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液。
向具有搅拌器的第二反应烧瓶中加入26.7 g 4-氨基-3-氟苯酚和100 g 3-甲基-2-丁酮。通过加热至回流并额外搅拌3小时，经共沸蒸馏除去水。然后将过量的3-甲基-2-丁酮经真空蒸馏除去并用1-甲基-2-吡咯烷酮(70 g)取代以制备含有根据式(III)的亚胺化合物的溶液。向所得反应混合物中加入4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺于1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液。将反应混合物加热至大约100℃。滴加123.2 g叔丁醇钾于四氢呋喃中的溶液(20% w/w)(在大约3小时内)，同时经蒸馏除去四氢呋喃。其后，将反应混合物在100℃搅拌额外的2.5小时以完成反应。在调节至80℃之后，加入350 ml 甲苯、392 ml水和8 g乙酸。将混合物在80℃搅拌10分钟，冷却至50℃并用4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺的晶体播种。在冷却至0℃之后，将混悬液搅拌大约30分钟。将产物滤出，用甲醇/水(1:3 v/v，144 ml)洗涤并减压干燥(30℃，80 mbar)。以此方式，得到44.4 g (理论值的84 %) 4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺，为淡棕色晶体。
HPLC：固定相：Agilent Zorbax SB-AQ (150 mm长，3 mm ID，3.5 μm粒径)；流动相A：1.40 g 磷酸氢二钾+ 5.8 ml邻-磷酸(8.5%于水中的溶液)/l L水；流动相B：乙腈；UV检测：在268 nm；烘箱温度：50 ℃，注射体积：3 μl，流速：0.8 mL/min；在两个步骤内的线性梯度：10% B -> 37% B (10 min.)，37% B -> 80% B (10 min.)，在80% B的10分钟保留时间；纯度：>99% (Rt =  9.1 min.)。
方法2c：
向具有搅拌器的反应烧瓶中加入41.4 g 4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺盐酸盐和作为溶剂的100 g 甲苯。在加入68.4 g水和19.6 g氢氧化钠水溶液(45 % w/w)之后，将反应混合物搅拌30分钟。将两相分离并弃去水层。将有机层经真空蒸馏浓缩并将甲苯用1-甲基-2-吡咯烷酮(70 g)取代，得到4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺于1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液。
向具有搅拌器的第二反应烧瓶中加入26.7 g 4-氨基-3-氟苯酚、73 g 环己烷和20.6 g 环己酮。通过加热至回流并额外搅拌3小时，经共沸蒸馏除去水。然后将溶剂环己烷和过量的环己酮经真空蒸馏除去并用1-甲基-2-吡咯烷酮(70 g)取代以制备含有根据式(III)的亚胺化合物的溶液。向所得反应混合物中加入4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺于1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液。将反应混合物加热至大约100℃。滴加(在大约40分钟内)126 g叔丁醇钾于四氢呋喃中的溶液(20% w/w)，同时经蒸馏除去四氢呋喃。其后，将反应混合物在100℃搅拌额外的3小时以完成反应。在调节至之80℃后，加入350 ml 甲苯、392 ml水和8 g乙酸。将混合物在80℃搅拌10分钟，冷却至50℃并用4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺的晶体播种。在冷却至3℃之后，将混悬液搅拌大约30分钟。将产物滤出，用甲醇/水(1:3 v/v，144 ml)洗涤并减压干燥(30℃，80 mbar)。以此方式，得到40.2 g (理论值的76 %) 4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺，为淡棕色晶体。
HPLC：固定相： Agilent Zorbax SB-AQ (150 mm长，3 mm ID，3.5 μm粒径)；流动相A：1.40 g 磷酸氢二钾+ 5.8 ml邻-磷酸 (8.5%于水中的溶液)/l L水；流动相B：乙腈；UV检测：在268 nm；烘箱温度：50 ℃，注射体积：3 μl，流速：0.8 mL/min；在两个步骤内的线性梯度：10% B -> 37% B (10 min.)，37% B -> 80% B (10 min.)，在80% B的10分钟保留时间；纯度：>98% (Rt =  9.1 min.)。
阶段3:
4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺一水合物
向具有搅拌器的反应烧瓶中加入20.0 g 4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺和作为溶剂的180 g 四氢呋喃。在室温在大约90分钟内滴加18.7 g异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯和21.1 g 甲苯的溶液。将所得溶液搅拌3小时以完成反应。然后将30 g 四氢呋喃和7.8 g 甲醇加入至反应混合物中。然后在15分钟内将9.0 g乙酰氯滴加至反应混合物中。在额外搅拌大约2小时之后，将混悬液过滤并将固体用四氢呋喃 (18.2 g)和丙酮(136.4 g)洗涤。在40℃将固体加入至丙酮(268.6 g)、水(55.8 g)和氢氧化钠水溶液(8.2 g, 45 % w/w)的混合物中。将混合物搅拌额外的30分钟。然通过用4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺一水合物的晶体播种引发结晶。在冷却至20℃之后，加入31.6 g 水。将混悬液冷却至大约3℃并搅拌30分钟。将产物滤出，用丙酮(106 g)和水(44 g)的冷的混合物洗涤并减压干燥(30℃, 80 mbar)。以此方式，得到31.8 g (理论值的83 %) 4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺一水合物，为白色晶体。
Figure 544615DEST_PATH_IMAGE014
HPLC：固定相： Eclipse XDB-C8 (150 mm长，2.1 mm ID，3.5 μm粒径)；流动相A：1.0g 己烷-1-磺酸钠盐 + 1.0 mL三氟乙酸/1 L水；流动相B：乙腈；UV检测：在232 nm；烘箱温度：43 ℃，注射体积：3 μl，流速：0.5 mL/min；在3个步骤内的线性梯度：5% B -> 36% B (14.5 min.)，36% B -> 44% B (6 min.)，44% B -> 80% B (9.5 min.)，在80% B的10分钟保留时间；纯度：>99.5% (Rt =  25.7 min.)，相关的潜在的副产物：在RRT (相对保留时间)为0.10(4-氨基-3-氟苯酚)：典型地< 0.01% (2.6 min.)，RRT 0.37(4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺)：典型地< 0.01% (9.5 min.)；RRT 0.46 (4-(3-氟-4-{[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基]氨基}苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺)：典型地< 0.15% (11.7 min.)；RRT 0.69 (4-(3-氟-4-{[(2-氟-4-{[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基]氧基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺)：典型地< 0.15% (17.7 min.)。
HPLC (用于定量4-氨基-3-氟苯酚的痕量分析方法)：固定相： X-Bridge Shield C18 (150 mm长，3.0 mm ID，3.5 μm粒径)；流动相A：1.5 g 磷酸二氢钾+ 0.5 g磷酸氢二钾1 L 水；流动相B：乙腈；UV检测：在228 nm；烘箱温度：50 ℃，注射体积：3 μl，流速：1.0 mL/min；5分钟保留时间：在5% B，在1步中的线性梯度：5% B -> 80% B (10 min.)，4-氨基-3-氟苯酚的RT：1.7 min.，基于外标4-氨基-3-氟苯酚进行定量。
HPLC (用于定量4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺的痕量分析方法)：固定相： X-Bridge Shield C18 (150 mm长，3.0 mm ID，3.5 μm粒径)；流动相A：1.5 g 磷酸二氢钾+ 0.5 g磷酸氢二钾1 L 水；流动相B：乙腈；UV检测：在228 nm；烘箱温度：50 ℃，注射体积：3 μl，流速：1.0 mL/min；在1步中的线性梯度：8% B -> 80% B (15 min.)，4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺的RT：7.0 min，基于外标4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺进行定量。
阶段4:
4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺
将10.2 g 4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺一水合物在90℃减压干燥(21 mbar)3小时，以此方式，得到9.8 g 4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]氨基}羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺，为白色晶体。
Figure 786241DEST_PATH_IMAGE015
HPLC：固定相： Eclipse XDB-C8 (150 mm长，2.1 mm ID，3.5 μm粒径)；流动相A：1.0g 己烷-1-磺酸钠盐 + 1.0 mL三氟乙酸/1 L水；流动相B：乙腈；UV检测：在232 nm；烘箱温度：43 ℃，注射体积：3 μl，流速：0.5 mL/min；在3个步骤内的线性梯度：5% B -> 36% B (14.5 min.)，36% B -> 44% B (6 min.)，44% B -> 80% B (9.5 min.)，在80% B的10分钟保留时间；纯度：>99.5% (Rt =  25.2 min.)，相关的潜在的副产物：RRT (相对保留时间) 0.10 (4-氨基-3-氟苯酚)：典型地< 0.01% (2.5 min.)，RRT 0.36 (4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺)：典型地< 0.01% (9.1 min.)；RRT 0.46 (4-(3-氟-4-{[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基]氨基}苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺)：典型地< 0.15% (11.3 min.)；RRT 0.69 (4-(3-氟-4-{[(2-氟-4-{[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基]氧基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺)：典型地< 0.15% (17.2 min.)。
HPLC (用于定量4-氨基-3-氟苯酚的痕量分析方法)：固定相： X-Bridge Shield C18 (150 mm长，3.0 mm ID，3.5 μm粒径)；流动相A：1.5 g 磷酸二氢钾+ 0.5 g磷酸氢二钾1 L 水；流动相B：乙腈；UV检测：在228 nm；烘箱温度：50 ℃，注射体积：3 μl，流速：1.0 mL/min；5分钟保留时间：在5% B，在1步内的线性梯度：5% B -> 80% B (10 min.)，4-氨基-3-氟苯酚的RT：1.7 min.，基于外标4-氨基-3-氟苯酚进行定量。
HPLC (用于定量4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺的痕量分析方法)：固定相： X-Bridge Shield C18 (150 mm长，3.0 mm ID，3.5 μm粒径)；流动相A：1.5 g 磷酸二氢钾+ 0.5 g磷酸氢二钾1 L 水；流动相B：乙腈；UV检测：在228 nm；烘箱温度：50 ℃，注射体积：3 μl，流速：1.0 mL/min；在1步内的线性梯度：8% B -> 80% B (15 min.)，4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺的RT：7.0 min.，基于外标4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺进行定量。

Claims (15)

1.一种制备式(I)的化合物、其盐或一水合物的方法
Figure 778027DEST_PATH_IMAGE002
该方法通过在反应混合物中将式(IV)的化合物
Figure 695167DEST_PATH_IMAGE004
用式(V)的化合物处理，
Figure 474904DEST_PATH_IMAGE006
和然后将溶解的式(I)的化合物用酸处理以形成式(I)的化合物的盐，其从含有溶解的式(I)的化合物的溶液中沉淀出来。
2.权利要求1 的制备式(I)的化合物的一水合物的方法，其中然后将式(I)的化合物的盐用碱性水溶液处理以沉淀出式(I)的化合物的一水合物。
3.权利要求2的方法，其中式(I)的化合物的一水合物在35℃至45℃的温度沉淀。
4.权利要求2或3的制备式(I)的化合物的方法，其中将所述一水合物减压干燥，直到形成式(I)的化合物。
5.权利要求1至3中任一项的方法，其中包含溶解的式(I)的化合物和从式(I)的化合物的盐沉淀出的物质的溶液是反应混合物或是在从反应混合物中分离出式(I)的化合物之后制备的式(I)的化合物的单独的溶液。
6.权利要求1至5中任一项的方法，其中所述酸在通过向反应混合物中加入质子物质和酸前体而形成式(I)的化合物之后在反应混合物中就地产生。
7.权利要求6的方法，其中所述酸在通过向反应混合物中加入醇和酰基氯而形成式(I)的化合物之后在反应混合物中就地产生。
8.权利要求7的方法，其中所述醇是乙醇并且所述酰基氯是乙酰氯。
9.权利要求任一项1至8中任一项的方法，其中式(IV)的化合物是通过以下步骤制备的：使式(III)的化合物
Figure 666851DEST_PATH_IMAGE008
其中R1和R2独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、正己基、2-己基和3-己基，
或者
R1和R2相连接并且，与它们所连接的碳原子一起形成4至7元环烷基环，
与式(II)的化合物在碱的存在下反应，
随后加入酸以生成式(IV)的化合物。
10.权利要求9的方法，其中式(III)的化合物在适合的有机溶剂的溶液中使用并且是通过使4-氨基-3-氟苯酚与式(VI)的化合物反应生成的
Figure 366003DEST_PATH_IMAGE012
其中R1和R2独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、正己基、2-己基和3-己基，
或者
R1和R2相连接并且，和它们所连接的碳原子一起形成4至7元环烷基环。
11.权利要求9或10的方法，其中式(II)的化合物在适合的有机溶剂的溶液中使用，所述溶液是通过用碱中和式(II)的化合物的盐酸盐制备的。
12.权利要求9至11中任一项的方法，其中将式(II)的化合物溶解在适合的有机溶剂中，用通过加入质子物质和酸前体就地生成的酸处理，沉淀为式(II)的化合物的盐，并通过加入碱的水溶液中和。
13.权利要求12的方法，其中所述质子物质是醇并且所述酸前体是酰基氯。
14.高纯度形式的式(I)的化合物、其一水合物或盐，
其中式(I)的化合物、其一水合物或盐被一种或多种苯胺类物质所污染，基于式(I)的化合物的量，每种苯胺类物质的量为0.0001重量%至最大0.05重量%。
15.权利要求14的化合物，其中式(I)的化合物、其一水合物或盐被4-氨基-3-氟苯酚和/或4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲基酰胺所污染，基于式(I)的化合物的量，其各自的量为0.0001重量%至最大0.05重量%。
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