MXPA04005137A - Compuestos de aril urea en combinacion con otros agentes citostaticos para el tratamiento de canceres humanos. - Google Patents

Compuestos de aril urea en combinacion con otros agentes citostaticos para el tratamiento de canceres humanos.

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MXPA04005137A
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de aril urea en combinacion con agentes citotoxicos y citostaticos para usarse en el tratamiento de enfermedades mediadas por quinasa raf tales como cancer.

Description

COMPUESTOS DE ARIL UREA EN COMBINACIÓN CON OTROS AGENTES CITOSTATICOS Y CITOTÓXICOS PARA EL TRATAMIENTO DE CÁNCERES HUMANOS Referencias enlazadas a la solicitud relacionada.
Esta es la solicitud que reclama la prioridad de la solicitud provisional Serie No .60 / 334 , 609 , presentada el 3 de Diciembre del 2001.
Campo de la Invención Esta invención se refiere a compuestos de aril urea en combinación con agentes citotóxicos y citostáticos y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas de quinasa raf tales como el cáncer Antecedentes de la Invención.
El oncogén p21, ras es un colaborador mayor al desarrollo y progreso de cánceres sólidos humanos y está mutado en 30% de todos los cánceres humanos (Bolton y col. An . Re. Med. Chem. 1994 , 29, 165-174; Bos. Cáncer Res. 1989, 49,4682-9) . En su forma sin mutar normal, la proteina ras es un elemento clave de la cascada de traducción de señal dirigida por los receptores del factor de crecimiento en casi todos los tejidos (Avruch y col. Trends Biochem. Sci. 1994, 19,279-83) . Bioquímicamente, el ras es un nucleótido de guanina enlazado a la proteína GTPase que hace ciclo entre una forma de GTP-enlazado activado y un GDP, enlazado inactivo. Su actividad del GTPase endógena es estrictamente autor regulada y también regulada por otras proteínas de regulación. La actividad del GTPase endógeno de las mutaciones es reducida. Por lo tanto la proteína suministra señales de crecimiento esenciales a los efectores en dirección tales como la quinasa de enzima raf . Esto conduce al crecimiento de cáncer de las células las cuales llevan estos mutantes (Magnuson y col. Semin. Cáncer Biol. 1994, 5, 247-53) . Se ha mostrado que inhibe el efecto del ras activo mediante la inhibición de la trayectoria de señalización de quinasa raf mediante la administración de la desactivación de anticuerpos a la quinasa raf ó mediante la co-expresión de la quinasa raf dominante negativa ó de MEK negativo dominante, el sustrato de la quinasa raf conduce a la inversión de las células transformadas al fenotipo de crecimiento normal (ver: Daum y col.
Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474-80; Friedman y col J. Biol. Chem. 1994 , 269, 30105-8 ; Kocj y col Nature 1991; 349, 426-281. Estas referencias han además indicado que la inhibición de la expresión raf mediante el ARN de antisentido bloquea la proliferación celular en las membranas asociadas de oncógenos. Similarmente, la inhibición de la quinasa raf (mediante los oligodeoxinucleót idos de antisentido) han sido correlacionados in vi tro y in vivo con la inhibición del crecimiento de una variedad de tipos de cáncer humano (Monia y col., Nat, Med. 1996, 2, 668-75) . Por lo tanto, los compuestos que pueden actuar como inhibidores de quinasa raf representan un grupo importante de agentes quimiot erapéut icos para usarse en el tratamiento de una variedad de diferentes tipos de cáncer. Generalmente, es un objeto completo de la presente invención proporcionar agentes citostáticos y/o citotóxicos en combinación con un compuesto de aril urea de inhibidores de quinasa raf los cuales sirven para (1) proporcionar eficacia mejorada en la reducción del crecimiento de un tumor ó aún eliminar el tumor si se compara a la administración de otro agente solo, (2) proporcionar para la administración de cantidades menores de los agentes quimioterapéuticos administrados, (3) proporcionar un tratamiento quimioterapéut ico que es bien tolerado en el paciente con pocas complicaciones peligrosas farmacológicas, que se observan con las quimioterapias de agentes solos y ciertas otras terapias combinadas, (4) proporcionar el tratamiento de un espectro más amplio de diferentes tipos de cáncer en mamíferos, especialmente humanos, . (5) proporcionar para una valoración de respuesta más elevada entre los pacientes tratados, (6) proporcionar un tiempo de sobrevivencia más largo entre los pacientes tratados comparados a los tratamientos de quimioterapia estándar, (7) proporcionar un tiempo más largo para el progreso del tumor, y/o obtener la eficacia y los resultados de tolerancia al menos tan buenos como aquellos de los agentes usados solos, comparados a los ejemplos conocidos en dónde otras combinaciones del agente del cáncer produce efectos antagónicos.
Breve descripción de las Figuras .
La Figura 1 muestra la respuesta de los xenotrasplantes del tumor del colon humano DLD-1 s.c. establecidos al compuesto A y al Camptosar sólo y en combinación. La Figura 2 muestra la respuesta de los xenotrasplantes del tumor pancreático MiaPaCa-2 s.c. establecidos al compuesto A y a Gemzar sólo y en combinación . La Figura 3 muestra la respuesta de los xenotrasplantes del tumor NSCLC humano NCI-H460 s.c. establecidos, al compuesto A y a Navelbine solos y en combinación. La Figura 4 muestra la respuesta de los xenotrasplantes del tumor mamario MS-1, establecido al compuesto A y a DOX solos y en combinación. La Figura 5 muestra la respuesta de los xenotrasplantes del tumor del pulmón celular no pequeño A549 establecidos al compuesto A y Gefinitib solos ó en combinación.
Descripción Detallada de la Invención.
La presente invención se refiere a una combinación que comprende un compuesto de aril urea con al menos otro agente citotóxico quimiot erapéut ico (a) ó (b) el agente citostático ó las sales farmacéuticamente aceptables de cualquier componente. En otro aspecto, la invención se refiere a una combinación de un agente citostático ó citotóxico y (1) un compuesto de aril urea de puente sustituido, ó (2) un compuesto de aril urea de puente sustituido que tiene al menos una estructura de aril urea de puente con los sust ituyentes del anillo remoto ó (3) un compuesto de aril urea de puente substituido de ?-carboxamida , ó (4) un compuesto ó una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I .
A-D-B (I) En la Fórmula I, D. es -NH-C ( O ) -NH- , A es una fracción sustituida de hasta 40 átomos de carbono de la Fórmula: -L-(M-L1)q en dónde L es una estructura cíclica de 5 ó 6 miembros enlazada directamente a D, L1 comprendé una fracción cíclica sustituida que tiene al menos 5 miembros, M es un grupo de puente que tiene al menos un átomo, q es un entero de 1-3; y cada una de las estructuras cíclicas de L y 1/ contienen de 0-4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y B es una fracción de arilo tricíclica ó de heteroarilo sustituida ó insustituida de hasta 30 átomos de carbono con al menos una estructura cíclica de 6 miembros enlazada directamente a D que contiene de 0-4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en dónde L1 está sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de -S02Rx -C (O) Rx y -C (NRY) Rz, RY es hidrógeno ó una fracción de base de carbono de hasta 24 átomos de carbono que contiene opciona lmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y opcionalmente halosustituidos, hasta por un halógeno, Rz es hidrógeno ó una fracción de base de carbono con hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y opcionalmente sustituidos por halógeno, hidroxi y s u s t i t uyen t e s de base carbono de hasta 24 átomos de carbono, los cuales opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados de N, S y O y que están opcionalmente sustituidos por halógeno; Rx es Rz ó NRaRb, en dónde Ra y Rb son a) independientemente hidrógeno, una fracción de base de carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de , S y 0 y opcionalmente sustituidos por halógenos, hidroxi y sust ituyentes de base de carbono de hasta 24 átomos de carbono, el cual opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados de N, S y 0 y que están opcionalmente sustituidos pos halógeno ó -OSi(Rf)3 en dónde Rf es hidrógeno ó una fracción de base de carbono de hasta 24 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y opcionalmente sustituidos por halógeno, hidroxi y sus t ituyentes de base de carbono de hasta 24 átomos de carbono los cuales contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y que están opcionalmente sustituidos por halógeno; ó b) Ra y R juntos forman una estructura heterociclica de 5-7 miembros de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O ó una estructura heterociclica de 5-7 miembros sustituida de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O sustituidos por halógeno, hidroxi ó sust ituyentes de base de carbono de hasta 24 átomos de carbono, los cuales contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y opcionalmente sustituidos por halógeno; ó c) una de Ra ó Rb es -C('O)-, un grupo de alquileno divalente de C1-C5 ó un grupo de alquileno divalente de C1-C5 sustituido enlazado a la fracción L para formar una estructura cíclica con al menos 5 miembros, en dónde los sust ituyentes del grupo de alquileno divalente de C1-C5 sustituido son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi y sust ituyentes de base de carbono de hasta 24 átomos de carbono, los cuales opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados de N, S y 0 y que están opcionalmente sustituidos por halógeno; en dónde B está sustituido, L está sustituido ó L1 está adi cionalment e sustituido, los sustituyentes son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hasta per-halógeno y Wn, en dónde n es 0- 3; en dónde cada W está seleccionada independientemente del grupo que consiste de -CN, C02R7, -C(0)NR7R7, -C(0)-R7, -NO2, -OR7, -SR7, -SR7R7, -NR7C(0)OR7, NR7C(0)R7, -Q-Ar, y las fracciones de base de carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y opcionalmente sustituidos por uno ó más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -CN, -C02R7, C(0)R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NO2, -NR7C(0)R7, -NR7C(0)OR7 y halógeno hasta per-halógeno; con cada uno de R7 independientemente seleccionado de H ó de una fracción de base de carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contiene opcionalment e heteroátomos seleccionados de N, S y O y opcionalment e sustituidos por halógeno, en dónde Q es -O-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS, - ( C H2 ) raN ( R7 ) - , -Q(CH2)„,-, -CHXa-, -CXa2-, -S-(CH2)m Y -N (R7) (CH2) m- en donde m = 1-3, y Xa es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5- o 6-miembros que contiene de 0-2 miembros seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, el cual está opcionalmente substituido por halógeno, hasta per-halo, y opcionalmente substituido por Zni, en donde ni es 0 a 3 y cada Z está independientemente seleccionado del grupo que consiste de -CN, -C02R7, -C(0)R7, -C(0)NR7R7, -N02, -OR7, -SR7, -NR R7, -NR7C(0)OR7, -NR7C(0)R7, y una fracción basada en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de , S y O y opcionalmente substituido por uno o mas susti tuyentes seleccionados del grupo que consiste de -CN, -C(0)NR7R7, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7, -NR7C(0)R7, y -NR7C(0)OR7, con R7 como se ha definido antes . En la fórmula I los grupos de heteroarilo adecuados incluyen pero no se limitan a anillo aromáticos de 5-12 átomos de carbono, o sistemas de anillos que contienen 1-3 anillos, al menos uno de los cuales es aromático, en el cual al menos uno, por ejemplo de 1-4 átomos en uno o mas de los anillo que se pueden reemplazar por los átomos de oxigeno, nitrógeno o azufre. Cada uno de los anillo típicamente tienen de 3-7 átomos. Por ejemplo B puede ser 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2- ó 4-triazinilo, 1-, 2, o 3-pirrolilo, 1-2-, 4-, o imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5 -pi r a zo 1 i lo , 2-, 4-, o 5-oxazolilo, 3-, 4-, o 5-isoxazolilo, 2-, 4-, o 5-tiazolilo, 3-, 4-, o 5 - i s ot ia zo 1 i 1 o , 2-, 3-, 4-piridilo, 2-, 4-, 5-, o 6-pi r imidi n i 1 o , 1,2,3-t r i a zo 1 i 1 - 1 - , 4-, o -5-ilo, 1 , 2 , 4 - 1 r i a z ol - 1 - , - 3 - o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1 , 2 , 3-oxadia zol -4 - , o -5-ilo, 1 , 2 , -oxadia zol i 1 - 3- , o -5-ilo, 1 , 3 , 4 - 1 i di a zo 1 -2- o -5-ilo, 1 , 2 , 4 -oxadia z ol- 3 - o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1 , 3 , 4 - 1 iadi a z ol - 3 - , o -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4 - 4 H- 1 iop i r an i 1 o , 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4 - , 5-, 6 - , o 7 -benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7 -be n z ot ien i 1 o , 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4-, o 5- bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-6 o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo , 1-, 3-, 4-, 5-, 6- , o 7 -benzot ia zoli lo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benz-l, 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolinilo, , 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolilo/ 1-, 2-, 3-, 4- o 9-carbazolilo, 1-, 2 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-acridinilo, o 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-quinazolinilo, o adicionalment e fenilo opci ona lmen t e substituido, 2- o 3-tienilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 3-pirrilo, 3-pirazolilo, 2-tiazolilo, o 5-tiazolilo, etc. Por ejemplo B puede ser 4-metil-fenilo, 5-metil-2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 1-metilo-3-pirrilo, 1 -me t i 1 - 3 -pi r a z o 1 i 1 o , 5-metil-2-tiazolilo, o 5 -met i 1- 1 , 2 , 4 - 1 iadi a zo 1-2 - i lo . Los. grupos de alquilo adecuados, y las porciones de alquilo de los grupos por ejemplo alcoxi, etc., incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, etc., incluyendo todos los isómeros de cadena recta o de cadena ramificada tales como isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, etc.
Los grupos de arilo adecuados los cuales no contienen heteroátomos incluyen, por ejemplo, fenil y 1- y 2-naf tilo . El término "cicloalquilo", como se usa en la presente, se refiere a la estructura cíclica con o sin sus tituyentes de alquilo, tales que,. por ejemplo el "cicloalquilo de C4" incluyen grupos de ciclopropilo substituidos por metilo, así como también grupos de ciclobutilo. El término "cicloalquilo" como se usa en la presente también incluye los grupos he t er oc í c 1 ico s saturados. Los grupos de halógeno adecuados incluyen F, Cl, Br, y/o I, de una per-sustitución (es decir todos los átomos H sobre un grupo reemplazado por un átomo de halógeno) es posible en dónde un grupo alquilo está sustituido por halógeno, la sustitución mezclada de tipos de átomos de halógeno también es posible en una fracción dada. La invención también se refiere a compuestos per se de la Fórmula (I) . La invención también se refiere a una preparación farmacéutica la cual comprende (1) cantidades de (a) un compuesto de aril urea, por ejemplo el compuesto A (definido abajo) y (b) al menos otro agente citotóxico ó citostático en cantidades las cuales se unen efectivamente para tratar un cáncer, en dónde cualquier componente (a) ó (b) puede también estar presente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable si al menos un grupo de la formación de sal está presente, con (2) una ó más moléculas del portador farmacéuticamente aceptables . La invención también se refiere a un método para el tratamiento de un cáncer que puede ser tratado mediante la administ ación de un compuesto de aril urea que se asigna en la quinasa raf y al menos otro agente terapéutico el cual es un agente citotóxico ó citostático. El compuesto de aril urea y el agente citotóxico ó citostático se administra a un mamífero en cantidades que juntas son efectivas terapéuticamente contra enfermedades prol i f erat i as , incluyendo pero no limitándose a cáncer de colón, gástrico, de pulmón, pancreático, del ovario, próstata, leucemia, melanoma, hepat ocelular , renal, de la cabeza y el cuello, glioma y mamarios. Por lo tanto el compuesto de aril urea es efectivo para los cánceres mediados de quinasa raf. Sin embargo estos compuestos son también efectivos para cánceres no mediados por quinasa raf. En una modalidad preferida, el agente citotóxico ó citostático de la presente invención incluye pero no se limita a irinotecan, vinorelbina, gemcitabina, gefinitib, paclitaxel, taxotere, doxorubicina , cisplatino, ca rbopl a t ino , BCNU, CCNU, DTIC, melpalan, ciclofosfamida, ara A, ara C, etopósido, vincristina, vinblas tina , actinomicina D, 5-f luorouracilo, metot rexat o , herceptina, y mitomicina C. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de un cáncer en un mamífero, especialmente un paciente humano, que comprende la administración de un compuesto de aril urea en combinación con un agente quimioterapéutico citotóxico ó citostático incluyendo pero que no se limita a inhibidores de topoisomerasa I y II de ADN, intercaladotes de ADN, agentes de alquilación, desestabilizadores de microtúbulo, hormonas y agonistas ó antagonistas del receptor del factor de crecimiento, otros inhibidores de quinasa y antimetabolitos. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de cáncer en un mamífero especialmente un paciente humano que comprende la administración de un compuesto de aril urea en combinación con i rinotecan . En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de cáncer en un mamífero especialmente un paciente humano que comprende la administración de un compuesto de aril urea en combinación con paclitaxel. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de cáncer en un mamífero especialmente un paciente humano que comprende la administración de un compuesto de aril urea en combinación con vinorelbina . En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de cáncer en un mamífero especialmente un paciente humano que comprende la administración de un compuesto de aril urea en combinación con gefinitib. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de cáncer en un mamífero especialmente un paciente humano que comprende la administración de un compuesto de aril urea en combinación con doxorubicina . En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de cáncer en un mamífero especialmente un paciente humano que comprende la administración de un compuesto de aril urea en combinación con gemcit abina . En otra modalidad preferida, los métodos de la presente invención se pueden usar para tratar una variedad de cánceres humanos incluyendo pero no limitándose al pancreático, pulmón, colón, ovario, próstata, leucemia, melanoma, hepatocelular , renal, de la cabeza y el cuello, glioma y carcinomas mama ios . En otra modalidad preferida, un método se desarrolla para la administración de los agentes quimiot erapéut icos incluyendo los compuestos de aril urea y los agentes citotóxicos y citostát icos , al paciente mediante el suministro oral ó mediante inyección intravenosa ó por infusión. En otra modalidad preferida, la composición comprende el compuesto de aril urea ó el agente citotóxico ó citostático que se puede administrar a un paciente en la forma de una tableta, un líquido, un gel tópico, un inhalante ó en la forma de una composición de liberación sostenida. En una modalidad de la invención, el compuesto de aril urea se puede administrar simultáneamente con un agente citotóxico ó citostático a un paciente con un cáncer en la misma formulación, ó más típicamente en formulaciones separadas y, frecuentemente usando diferentes vías de administración. La administración puede ser también en secuencia, en cualquier orden. En una modalidad preferida, el compuesto de aril urea se puede administrar en serie con el agente citotóxico ó citostático, en dónde el compuesto de aril urea se puede administrar a un paciente una vez por día por hasta 28 días consecutivos con la administración concurrente ó intermitente de un agente citotóxico ó citostático sobre el mismo periodo de tiempo total. En otra modalidad preferida de la invención, el compuesto de aril urea se puede administrar a un paciente en una dosis oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea ó parenteral la cual puede variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 300mg/kg del peso total del cuerpo. En otra modalidad preferida, el agente citotóxico ó citostático se puede administrar a un paciente en una dosis intravenosa, intramuscular, subcutánea, ó parenteral la cual puede variar de aproximadamente de 0. lmg a 300mg/kg' del peso del cuerpo del paciente. En una modalidad preferida, el compuesto de aril urea es una sal de tosilato de N- ( 4 -cloro- 3-(trifluorometil) fenil) - ' - (4- (2- ( N -me t i 1 ca b amo i 1 ) -4 -pi r idi 1 oxi ) f eni 1 ) urea . La síntesis en escala del compuesto de aril urea se menciona en Organic Process Research and Development (2002), Vol.6, Publicación No. 6, 777-781 , y la Solicitud de la Patente Co-pendiente Serie No. 09/948,915 presentada el 10 de Septiembre del 2001 la cual se menciona como referencia. Además, la invención se refiere a un método de la inhibición de la proliferación de células de cáncer que comprende poner en contacto las células de cáncer con una preparación farmacéutica ó con un producto de la invención, especialmente un método de tratamiento de una enfermedad prolif erat iva que comprende poner en contacto al sujeto, células, tejidos ó fluidos corporales del sujeto, que se sospecha que tiene cáncer, con una composición farmacéutica ó el producto de ésta invención. La invención también se refiere a composiciones que contiene ambos el compuesto de aril urea y otros agentes citotóxicos ó citostáticos, en las cantidades de ésta invención. Esta invención además se refiere a paquetes que comprenden dosis por separado de los dos ' agentes quimioterapéut icos mencionados en recipientes separados. Las combinaciones de la invención también se pueden formar in vivo, por ejemplo en un cuerpo del paciente . El término "citotóxico" se refiere a un agente el cual se puede administrar para destruir ó eliminar una célula de cáncer. El término "citostático" se refiere a un agente el cual se puede administrar para inhibir la proliferación del tumor mejor que inducir la citoreducción citotóxica con lo cual se obtiene una eliminación de la célula del cáncer de la población de células viables totales del paciente. Los agentes quimioterapéuticos descritos en la presente por ejemplo irinotecan, vinorelbina, gemcitabina, doxorubicina y paclitaxel son considerados agentes citotóxicos. El gefinitib es considerado un agente citostático. Estos agentes citotóxicos y citostáticos han ganado el uso extendido amplio como quimioterapéuticos en el tratamiento de varios tipos de cáncer y son bien conocidos . El irinotecan (CPT-11) es una marca registrada vendida por Camptosar <R) by Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo, MI. El irinotecan es un inhibidor de camptotesin ó de la topoisomerasa I. Mientras no se encuentre por teoría se piensa que por el bloqueo de estas enzimas en las células, el daño ocurre cuándo las células replican, y el cáncer crece sin control. El efecto citotóxico se piensa que se debe a un daño del ADN de cadena doble producido durante la síntesis del ADN cuándo las enzimas de replicación interactúan con el complejo terciario formado por topoisomerasa I, el ADN y ya sea el Irinotecan ó SN-38 (su metabolito activo) . La conversión de Irinotecan a SN-38 se cree que ocurre en el hígado. El Irinotecan es típicamente administrado mediante inyección ó mediante infusión intravenosa. La vinorelbina (tartrato de vinorelbina) tiene la Fórmula molecular C4 sH^N^e .2 C4H605 , con un peso molecular de 1079.12 y es vendido bajo el nombre comercial de Navelbina(R> por Glaxo SmithKline, Research Triangle Park. La vinorelbina es un alcaloide vinca s emi - s int é t i co con actividad antitumor. El nombre -químico es 3 ' , 4 ' -di dehi dr o - 4 ' -deoxi-C-norvincaleucoblastina [R- (R, R) -2, 3-dihidroxibutanodioato ( 1 : 2 ) ( sal ) ] . Mientras no se piense por teoría, la actividad anti-tumor de la vinorelbina se cree que se debe principalmente a la inhibición de mitosis en la etapa de la metafase a través de su interacción con tubulina. La vinorelbina puede también interferir con : 1) aminoácido , AMP cíclico y el metabolismo de Glut at iona , 2 ) ca lmodul i na dependiente de la actividad ATPase que transporta Ca+ + , respiración celular 3) respiración celular y 4) ácido nucleico y la biosíntesis de lípidos. La vinorelbina es administrada típicamente mediante inyección intravenosa (i.v.) ó mediante otras técnicas de infusión apropiadas. La vinorelbina es preparada típicamente en soluciones, salinas normales, D5W u otras soluciones compatibles. La Gemcitabina se vende bajo el nombre de Gemzar(R1 (Eli Lilly & Co . , I ndi anápo 1 i s , IN) . El Gemzar es un antimetabolito relacionado a citarabina. El Gemzar(R> está indicado para pacientes tratados previamente con 5-f luorouracilo . El Gemzar(R) es un análogo de pirimidina que tiene un espectro amplio de actividad contra tumores sólidos incluyendo pero que no se limitan a carcinomas de mama, ovario, pancreático y pulmón. Se cree que para estar incorporado en el ADN de las células de cáncer de crecimiento rápido, afecta la replicación. El Gemzar (R) es un nucleósido análogo con la síntesis desestabilizada el ADN en las células S-Fase y bloquea la progresión de las células a través del límite de la fase GI/S. El clorhidrato de Gemcitabina se piensa que está metabolizado por las quinasas del nucleósido para activar las formas de difosfato y trifosfato los cuales inhiben la reductasa del ribonucleót ido y el cual compite con CTP para la incorporación en el ADN respectivamente. El Gemzar(R) es administrado mediante inyección intravenosa (i.v.) ó mediante otras técnicas de infusión apropiadas. El Gefinitib se vende bajo la marca registrada Iressa<R) (ZD1839 As t ra-Zeneca ) . Iressa es una 4-anilinoquinazolina y se cree que inhibe la actividad de la quinasa del regulador del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) . El mecanismo de los estudios de la acción se ve que indican que Iressa es un inhibidor competitivo de ATP de: EGFR y que bloquea la autofosfor ilación del receptor, cuándo el receptor está estimulado mediante el enlazamiento de EGF ó TGF . Iressa es bio-adecuada oralmente y tiene eficacia preclínica demostrada contra los modelos de tumores que simultáneamente expresa EGFR y uno de sus ligandos , TGFa. Iressa también ha sido mostrada que inhibe la proliferación in vivo de las lineas celulares que sobreexpresan ya sea EGFR ó Her2. En las pruebas clínicas, Iressa ha sido mantenida p.o. en un esquema diario continuo de hasta 800 mg/día. La Doxorubicina (DOX) se vende bajo el nombre comercial de Adr iamicina ÍR) (Adria) . DOX es una antraciclina que se cree que se intercala en el ADN e interactúa con la topoisomerasa II ADN para inducir el ADN de cadena doble que se rompe. La DOX tiene un espectro amplio de eficacia contra los tumores. La DOX es administrada clínicamente de una manera intravenosa sobre un esquema intermitente. La primera vía de eliminación de DOX es a través de la bilis sin circulación heterohepát ica . La toxicidad aguda de dosis limitada de DOX es mielosupresora . Otras comunes pero no usualmente toxicidades por limitación de dosis son daños gastrointestinales, alopecia y tejido 1 oca 1 /u 1 ce ración en el lugar de la inyección debido a la salida del fármaco.
Paclitaxel está vendida bajo el nombre comercial de Taxol(R) por Bristol-Myers Squibb Company. El Paclitaxel es 13-éster de 4 , 10 -di a ce t a t o 2-benzoato de ( 5 ß , 20 -epoxi - 1 , 2a , 4 , 7 ß , 10 , 13a-hexahidroxi t ax- 11 -en- 9-ona con ( 2 R, 3 S ) -N-benzoi 1- 3 -fenil-isoserina) que tiene la Fórmula empírica C47H51NOi4 y un peso molecular de 853.9. Es altamente lipofílica en agua. El Paclitaxel es un agente ant imicrot úbulo que inicia el conjunto de microtúbulos de los dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos por prevenir la despolimerización. Mientras no se encuentre por teoría, se piensa que esta estabilidad resulta en la inhibición en la reorganización dinámica normal de la red del microtúbulo que es esencial para la interfase vital y las funciones celulares mitóticas. También el Paclitaxel se cree que induce los conjuntos ó paquetes de microtúbulos a través del ciclo celular y "asters" múltiples de los microtúbulos durante la mitosis. Paclitaxel se administra mediante inyección intravenosa ó mediante otras técnicas de infusión apropiadas . Estos y otros agentes citotóxicos/citostáticos se pueden administrar en formulaciones y regímenes convencionales en los cuales son conocidos para que se usen solos . El compuesto de aril urea puede inhibir la enzima de la quinasa raf . Estos compuestos pueden inhibir la señalización de los receptores del factor de crecimiento. Estos compuestos han sido previamente descritos en la Solicitud de Patente Serie No. 09/425,228 presentada el 26 de Octubre de 1999, la cual se incorpora en la presente por referencia . Los compuestos de aril urea se pueden administrar oralmente, dérmicamente, parenteral mediante inyección por inhalación ó rocío, sublingual, rectal ó vaginal en formulaciones de dosis unitarias. El término "administración por inyección" incluye inyecciones intravenosa, int raart icular , intramuscular, subcutánea y parenteral, así como también el uso de técnicas de infusión. La administración dérmica puede incluir aplicación tópica ó administración t ansdérmica . Uno ó más compuestos pueden estar presentes en asociación con uno ó más portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos y si se desea otros ingredientes activos. Las composiciones mencionadas para uso oral pueden ser preparadas de conformidad a cualquier método adecuado conocido en la técnica por el fabricante de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones pueden contener uno ó más agentes seleccionados del grupo que consiste de diluyentes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservadores con el fin de proporcionar preparaciones adecuadas al paladar. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos los cuales son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes tales carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio ó fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración por ejemplo almidón de maíz ó ácido alginico y agentes aglutinantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico ó talco. Las tabletas pueden estar sin revestir ó se pueden revestir mediante técnicas conocidas para detener la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y con lo cual se proporciona una acción sostenida sobre un periodo largo. Por ejemplo un material de retraso del tiempo tal y como el monoes t earat o de glicerilo ó el diestearato de glicerilo pueden ser empleados. Estos compuestos también se pueden preparar en forma sólida de liberación rápida. Las formulaciones para uso oral pueden también estar presentadas como cápsulas de gelatina dura en dónde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio ó caolín ó cápsulas de gelatina suave en dónde el ingrediente activo se mezcla con agua ó con un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida ó aceite de ol i o . Las suspensiones acuosas que contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la obtención de suspensiones acuosas también se pueden usar. Tales excipientes son agentes de suspensión por ejemplo carboximet ilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes de dispersión ó de humectación pueden ser un fosfátido natural por ejemplo, lecitina ó productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de pol ioxiet i leño , ó productos de condensación del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaet i leño oxicetanol, ó productos de condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados de los ácidos grasos y hexitol tales como monooleato de polioxietileno sorbitol, ó productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietileno de sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno ó más conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo ó de n-propilo, uno ó más agentes colorantes, uno o más agentes sabori zantes , y uno ó más edulcorantes tales como sacarosa ó sacarina. Los polvos en dispersión y gránulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporciona el ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión ó un agente de humectación, el agente de suspensión y uno ó más conservadores. Los agentes de dispersión ó de humectación y los agentes de suspensión adecuados son ejemplificados por aquellos mencionados anteriormente. Excipientes adicionales por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes pueden también estar presentes. Los compuestos pueden estar en la forma de una formulación líquida no acuosa, por ejemplo suspensiones en forma de aceite las cuales se pueden formular mediante la suspensión de los ingredientes activos en polietilenoglicol, un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de olivo, aceite de ajonjolí ó aceite de maní ó un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones en forma de aceite pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura ó alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como aquellos mencionados anteriormente y los agentes saborizantes se pueden adicionar para proporcionar preparaciones orales agradables al paladar. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como el ácido ascórbico . ' Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden también estar en la forma de emulsiones en aceite-agua. La fase en forma de aceite puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de olivo ó aceite de cacahuate, ó un aceite mineral por ejemplo parafina líquida ó mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo goma de acacia ó goma de tragacanto, fosfátidos naturales por ejemplo soya, lecitina y ésteres ó ésteres parciales derivados de los ácidos grasos y de los anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietileno de sorbitán.
Las emulsiones pueden también contener agentes edulcorantes y sabor i zantes . Los jarabes y elixires pueden estar formulados con agentes edulcorantes por ejemplo, glicerol, propilenoglicol, sorbitol ó sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes.
Los compuestos también se pueden administrar en la forma de supositorios para la administración rectal ó vaginal del fármaco. Estas composiciones pueden ser preparadas mediante el mezclado del fármaco con un excipiente no irritante adecuado el cual es sólido a las temperaturas ordinarias pero liquido a la temperatura rectal ó a la temperatura vaginal y por lo tanto fundirse en el recto ó en la vagina para la liberación del fármaco. Tales materiales incluyen crema de cacao y polietilenoglicoles. Los compuestos de la invención pueden también ser administrados t ransdérmicamente usando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica (ver, por ejemplo: Chien . , Medicaciones Sistémicas Reguladas Transdérmicamente" ; Marcel Dekker, Inc; 1987. Lipp y col WO94/04157 3 de Marzo de 1994. Por ejemplo una solución ó suspensión de un compuesto de aril urea en un disolvente volátil adecuado opcionalmente contienen agentes para aumentar la penetración que pueden ser combinados con aditivos adicionales conocidos por los expertos en la técnica, tales como materiales de matriz y bact eriocidas . Después de la esterilización, la mezcla resultante se puede formular siguiendo procedimientos conocidos dentro de las formas de dosificación. Además en el tratamiento con agentes emulsionantes y agua, una solución ó suspensión de un compuesto de aril urea puede ser formulado en una loción ó en un ungüento. Los disolventes adecuados para el proceso de los sistemas de suministro t ansdérmicos son conocidos por aquellos expertos en la técnica, e incluyen sulfóxido de dimetilo, alcoholes inferiores tales como etanol ó alcohol i sopropí lico , cetonas inferiores tales como acetona, ésteres de ácido carboxilico inferior tales como acetato de etilo, éteres polares, tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos inferiores tales como hexano, ciclohexano ó benceno, ó hidrocarburos halogenados tales como diclorometano , cloroformo, triclorotrifluoroetano, ó triclorofluoroetano. Los disolventes adecuados también pueden incluir mezclas de uno ó más materiales seleccionados de alcoholes inferiores, cetonas inferiores, ésteres de ácido carboxilico inferior, éteres polares, hidrocarburos inferiores, hidrocarburos halogenados. Los materiales adecuados para aumentar la penetración para los sistemas de suministro t r an sdé rmi co s son conocidos por aquellos expertos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, alcoholes monohidroxi 1 icos ó polihidroxilicos tales como etanol, propilenoglicol ó alcohol bencílico, alcoholes grasos de C8-Ci8 insaturados tales como alcohol de laurilo ó alcohol cetílico, ácidos grasos de C8-C18 saturados ó insaturados tales como ácido esteárico, ésteres grasos saturados ó insaturados de hasta 24 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tertbutilo, ó ésteres de monogl i ce r ina de ácido acético, ácido caprónico, ácido laúrico, ácido miristínico, ácido esteárico, ó ácido palmítico, ó diésteres de los ácidos dicarboxí lieos saturados ó insaturados con un total de hasta 24 átomos de carbono, tales como adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, sebacato de diisopropilo, maleato de diisopropilo, ó fumarato de diisopropilo. Materiales adicionales para aumentar la penetración incluyen derivados de fosfatidilo tales como lecitina ó cefalina, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres tales como dimetil isosorbid y éter de monoetil de dietilenoglicol. Las formulaciones adecuadas para aumentar la penetración también incluye mezclas de uno ó más materiales seleccionados de alcoholes monohidroxilicos ó polihidroxilicos, alcoholes grasos de C8-C18 saturados ó insaturados, ácidos grasos de Cg-Cie saturados ó insaturados ésteres grasos saturados ó insaturados con hasta 24 átomos de carbono, diésteres de ácidos dicarboxilicos saturados ó insaturados con un total de hasta 24 átomos de carbono, derivados de fosfatidilo, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados y éteres. Los materiales de aglutinación adecuados para los sistemas de suministro transdérmico son conocidos por aquellos expertos en la técnica e incluyen pol i acr i 1 at os , siliconas, poliuretanos , polímeros de bloque, copolímeros de estirenobutadieno y cauchos naturales y sintéticos. Los éteres de celulosa, derivados de polietilenos y silicatos también se pueden usar como componentes de matriz. Aditivos adicionales tales como resinas viscosas y aceites se pueden adicionar para aumentar la viscosidad de la matriz. La invención también comprende paquetes para el tratamiento de canceres mamarios. Tales paquetes se pueden usar para tratar un paciente con cáncer estimulado de quinasa raf asi como también canceres no estimulados a través de quinasa raf. El paquete puede comprender una sola formulación farmacéutica que contiene un compuesto de aril urea y un agente citotóxico ó citostático. Alternativamente, el paquete puede comprender un compuesto de aril urea y un agente citotóxico ó citostático en formulaciones separadas. El paquete también puede incluir las inst ucciones para como administrar los compuestos a un paciente con cáncer en necesidad del tratamiento. El paquete puede ser usado para tratar canceres de tipos diferentes los cuales incluye pero no se limitan a cáncer de colón, próstata, leucemia, melanoma, hepat ocelular , renal, cabeza y cuello, glioma, pulmón, pancreático, ovárico y mamario. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que el método particular de la administración dependerá de una variedad de factores, los cuales son considerados rutinariamente cuándo la administración es terapéutica. También se entenderá, sin embargo que la cantidad de la dosis especifica para cualquier paciente, dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado, la edad el paciente, el peso del cuerpo del paciente, la salud general del paciente, el género del paciente, la dieta del paciente, el tiempo de la administración, vía de administración, cantidad de excreción, combinaciones de fármacos, y la severidad de las condiciones bajo terapia. Se apreciará además por un experto en la técnica del curso óptimo del tratamiento, es decir la forma del . tratamiento y el número diario de dosis de un compuesto de aril urea ó una sal aceptable farmacéuticamente proporcionada por un número definido de días, que pueden ser acertados por aquellos expertos en la técnica usando pruebas de tratamiento convencionales. La utilidad de una combinación de un compuesto de aril urea con un agente citotóxico ó citostático es mejor que lo que se pudo haber esperado del conocimiento convencional de los efectos que usan ya sea un agente solo contra el cáncer. Por ejemplo la terapia de combinación de un compuesto de aril. urea con los agentes citotóxicos de Irinotecan, Gemcitabine, Vinorelbine , ó Paclitaxel han producido al menos una eficacia aditiva contra el tumor comparada con la producida por la administración del ya sea el compuesto de aril urea ó de los agentes citotóxicos administrados solos. Generalmente, el uso de los agentes citotóxicos ó citostáticos en combinación con el compuesto de aril urea de los inhibidores de quinasa raf servirán para (1) proporcionar mejor eficacia en la reducción del crecimiento de un tumor ó aún eliminar el tumor según se compare a la administración de un solo agente quimioterapéutico, (2) proporcionar para la administración cantidades menores de los agentes quimiot erapéut icos administrados, (3) proporcionar para el tratamiento quimioterapéutico que es bien tolerado en el paciente, con menos daños de complicaciones farmacológicas de dosis más largas de quimioterapias solas y ciertas otras terapias combinadas, (4) proporcionar para el tratamiento un espectro más amplio de diferentes tipos de cáncer en mamíferos, especialmente humanos, (5) proporcionar para una respuesta más elevada entre pacientes tratados. (6) proporcionar para un tiempo de sobrevivencia más larga entre pacientes tratados comparados a los tratamientos de quimioterapia estándar, (7) proporcionar un tiempo más largo para el progreso del tumor, y/o (8) proporcionar eficacia y resultados de tolerancia al menos tan buenos como aquellos de los agentes que se usan solos, comparados a los ejemplos conocidos en dónde otras combinaciones de agentes contra el cáncer produce efectos antagónicos. El compuesto de aril urea se puede administrar a un paciente a una dosis la cual esta en la escala de 0.1 a aproximadamente 300mg/kg del peso total del cuerpo. La dosis diaria para la administración oral es preferiblemente de 0.1 a 300mg/kg del peso total del cuerpo. La dosis diaria para la administración por la inyección la cual incluye inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea, o parenteral asi como también técnicas de infusión las cuales preferiblemente son de 0.1 a 300mg/kg del peso total del cuerpo. La variación de la dosis vaginal diaria es preferiblemente de 0.1 a 300mg/kg del peso total del cuerpo. La cantidad de la dosis tópica diaria es de preferible es de 0.1 a 300mg administrada entre una a cuatro veces diaria. La concentración transdérmica preferiblemente es tal que la requiera para mantener una dosis diaria de 1 a 300mg/kg. Para todas las vías mencionadas ante iormente de la administración, la dosis de preferencia es de 0.1 a 300mg/kg. La cantidad de la dosis de la inhalación diaria es de preferencia de desde 0.1 a 300mg/kg del peso total del cuerpo. El agente citotóxico o citostático que se puede administrar a un paciente a una dosis la cual es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 300mg/kg del peso total del cuerpo. También los agentes se pueden administrar en cantidades convencionales que por rutina se usan en la quimioterapia del cáncer. Para ambos compuestos de aril urea y el agente citostático y citotóxico, la dosis administrada del compuesto puede ser modificado dependiendo de cualquiera de los resultados no esperados los cuales se pueden obtener como rutinariamente se determina con esta invención. El compuesto de aril urea se puede administrar oralmente, tópicamente, de una forma parenteral, rectal, mediante inhalación, y por inyección. La administración por inyección incluye intravenosa, intramuscular, subcutánea, y parenteral asi como también mediante técnicas de infusión. El compuesto de aril urea puede estar presente en asociación con uno o mas de los portadores farmacéuticamente no tóxicos y si se desea otros ingredientes activos. Una vía preferida para la administración para el compuesto de aril urea es la administración oral.
El agente citotóxico y citostático se puede administrar a un paciente oral, parenteral, rectal, mediante inhalación, o por inyección. La administración por inyección incluye intravenosa, intramuscular, subcutánea, y de una forma parenteral asi también como técnicas de infusión. Los se pueden administrar por cualquiera de las vías convencionales de la administración de estos compuestos. La vía preferida de la administración para los agentes citotóxicos/citotóxicos, que se usan en esta invención es típicamente mediante inyección la cual es la misma vía de administración usada para un solo agente. Cualquiera de los agentes citotóxicos o citostáticos se puede administrar en combinación con un compuesto de aril urea por cualquiera de las vías mencionadas de administración . Para la administración del compuesto de aril urea y del agente citotóxico/cistostático, por cualquiera de las vías de administración se ha discutido en la presente, el compuesto de aril urea se puede administrar simultáneamente, con un agente citotóxico o citostático. Esto se puede realizar mediante la administ ación de una sola formulación la cual contiene el compuesto de aril urea y el agente citotóxico/citostático, o la administración del compuesto de aril urea y los agentes citotóxicos /citostáticos en las formulaciones independientes al mismo tiempo a un paciente. Alternativamente, el compuesto de aril urea se pueden administra en serie con el agente citotóxico/citostático. El compuesto de aril urea se puede administrar anterior al agente citotóxico/citostático. Por ejemplo el compuesto de aril urea se puede administra una o más veces por hasta 28 días consecutivos seguidos por la administración del citotóxico o citostático. También el agente citostático o citotóxico se puede administrar primero después de la administración del compuesto de aril urea. La selección de la secuencia de la administración del compuesto de aril urea en relación al agente citostático/citotóxico puede variar para diferentes agentes. También el agente citostático o citotóxico, se puede administrar usando cualquier régimen el cual se usa convencionalmente para estos agentes. En otro régimen de administración, el compuesto de aril urea y el agente citostático o' citotóxico, se puede administrar una o más veces por día en el día de la administración.
Cualquiera de las vías y de los regímenes puede ser modificado dependiendo en cualquier resultado superior e inesperado el cual se puede obtener como se determina rutinariamente con esta invención. Sin elaboración posterior, se piensa que el experto en la materia, puede, usando la descripción anterior, aplicar la presente invención sin su alcance completo. Las siguientes modalidades específicas preferidas, son, por lo tanto, construirse, como meramente ilustrativo, y sin limitar el resto de la descripción de cualquier manera . En lo indicado después y en los siguientes ejemplos, todas las temperaturas se indican sin corregir, en °C., y todas las partes y porcentajes son por peso, si que se menciona de otra manera. Para fines de los experimentos descritos en la presente en los ejemplos, el compuesto de aril urea (compuesto A) es una sal de tosilato de N-(4-cloro-3- (trif luorometil) fenil) -N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil ) -4-piridiloxi) fenil) urea.
EJEMPLOS ANIMALES Los ratones hembra nu/nu Ncr (Taconic Faros, Germantown, NY) se usan para todos los estudios in vivo comprendido los modelos de tumores DLD-1 y NCI-H460. Los ratones hembra CB-17 SCID (Taconic Faros, Germantown, NY) , se usan para los estudios que comprende el modelo de tumor ia-PaCa-2.- Los ratones viven y se mantienen dentro del Departamento de Medicina Comparativa a Bayer Corporation, West Haven, CT de conformidad con Bayer IACUC, Guia Federal y del Estado, para el tratamiento humano y el cuidado de los animales de laboratorio. Los ratones son proporcionados con alimentación y agua ad 1 ibitum .
Compuestos El compuesto ? (lote 99 10071) se usa en todos los estudios. El compuesto A es un polvo anhidro con una variación de color de blanco a marfil o ligeramente amarillo. El compuesto A se almacena al abrigo de la luz hasta que se use. El Camptosar® (número de lote 09FDY y 2FMR) se fabrican por Pharmacia Upjpohn y se suministra como una solución de 20mg/ml. Se almacena a la temperatura ambiente como se indica en el inserto del paquete. El Gemzar® (Gemcitabine HC1) es fabricado por Eli Lilly and Company como se indica en el iserto del paquete . El Navelbine® (tartrato de vinorelbine) que es fabricado por GLaxo Wellcome, está en una solución a 10mg/ml. Se almacena a 4 °C, como se indica en el paquete . El DOX (Doxorubicin HC1) es fabricado por Bedford Laboratorios (lote 110033) , y se suministra como un polvo liofilizado de color ro o/naranja. Se almacena a 4°C y se protege de la luz. El Gefinitib (ZD1839) ( - ( 3-cloro- 4 -fluoroanilino) -7-metoxi-6- ( 3 - . mor f o 1 in ipropoxi ) quina zol ina se sintetiza por Albany Medical Research (Syracuse, Y ) . El ZD1839 se almacena al abrigo de la luz en un cuarto oscuro hasta que se use.
V hí culos El Cremofor EL/etanol (50:50) (Sigma Cremofor EL Cat. No. C-5135; 500g, alcohol Etílico al 95%) , se prepara como una solución para almacén., se enrolla en una hoja de aluminio y almacena a la temperatura ambiente. El compuesto A se formula a 4 veces (4X) de la dosis más elevada en esta solución de Cremofor EL/etanol Esta solución de almacén por 4 se prepara cada tres días. Las soluciones de dosificación final se preparan en el día de uso mediante la dilución a IX con agua destilada libre de endotoxina (GIBCO, Cat. No. 15230-147), y se mezcla mediante agitación inmediatamente antes de la dosis. Las dosis más bajas se preparan mediante la dilución de la solución por una vez con Cremofor EL/etanol/agua (12.5:12.5:75) . El vehículo para el Camptosar® y Gemzar® es de salina al 0.9% y el vehículo para el Navelbine® es D5W. Todos los vehículos y las solucione de los compuestos se almacenan a la temperatura ambiente y se enrollan en una ho j a .
Líneas de Tumores El carcinoma del colón humano DLD-1 y el carcinoma pancreático humano MiaPaCa-2 se obtienen del Depósito de Colección del Cultivo del Tejido del tipo americano. El tumor mamario humano MX-1 se obtiene del Depósito del tumor NCI. Los tumores se mantienen como una serie de paso in vivo, de los fragmentos de s.c. (3 x 3ml) implantados en el flanco usando un trocar del 12. Una generación nueva para el paso se limita cada tres o cuatro semanas. Las líneas del carcinoma del pulmón-célula no pequeña humana de NCI-H460 y A549 se obtienen del Depósito de la Colección de Cultivos de Tejidos del Tipo Americano. Las células de NCI-H460 se mantienen y se pasan in vitro usado DMEM (GIBCO cat. # 11995-065:500ml) , complementado con suero de bovino fetal inactivo al calor al 10% (JRH Biosciences cat. # 12106-500M) , 2mM de L-glutamina (GIBCO cat # 25030-81) , 10M de la solución reguladora de HPES (GIBCO cat # 15630-080) y penicilina-estreptomicina (GIBCO cat # 15140-122 : 5ml/50m DEME) . Las células de A549 se mantienen y se pasan usando el medio RPMI 1640 (GIBCO cat # 11875-085: 1000ml) complementado con suero de bovino fetal inactivo al calor al 10% (JRH Bioscience cat # 12106-500M) . Todas las células se mantienen a 37°C., y C02 al 5% en una incubadora de C02 Fisher Scientific 610.
Experimentos- de Xenoimplantes de Tumor Los ratones hembra se implantan s.c. con fragmentos de tumor DLD-1, MX-1, o Mia-Paca de un paso in vivo. Los estudios con las células NC-H460 y A549 son iniciados mediante la recolección de las células de un cultivo in vitro mediante la. adición de Tripsina-EDTA (GIBCO cat. # 25200-056) por 2 minutos seguido por la centrifugación, de las células en una resuspensión y en gránulos en HBSS (GIBCO cat # 14025-092) a una cuenta de la célula final 3-5 x 107 de células viables/ral. Un volumen de 0. lml de la suspensión celular se inyecta s.c. en el lado derecho de cada uno de los ratones. Todos los tratamientos se inician, cuando todos los ratones en el experimento tienen establecidos tumores que varían en el tamaño de 100 a 150mg. La salud general del ratón se monitores y la mortalidad se registra diariamente. Las dimensiones del tumor y los pesos del cuerpo se registran dos veces a la semana partiendo con el quinto día del tratamiento. Los animales son sacrificados de conformidad a la Guía de Bayer LACUC. Los tratamientos producen más que 20% de la letalidad y/o 20% del peso del cuerpo neto son considerados 'tóxicos' . Los pesos de los tumores se calculan usando la ecuación (1 x w2 ) / 2 , en done 1 y w se refieren a las dimensiones más largas y más pequeñas recogidas de cada una de las mediciones. En cada uno de los experimentos, y el punto final de las evaluaciones selecciona tal que el tiempo medio para los tumores en el grupo de control se logra que el tamaño es ligeramente más grande tal que la duración del tratamiento. La eficacia de los anti-tumores se mide como la incidencia de las regresiones completas (CR) definidas como los tumores que se reducen por abajo del limite de la medida (3mm) , en tanto longitud y ancho la regresión parcial (RP) definida como tumores que se reducen por más del 50% aunque menos que 100% de su tamaño inicial, y el % de la supresión del crecimiento del tumor (TGS%) . La TGS se calcula por la ecuación [T-C/C] * 100, en donde T y C representan las veces para los tumores medianos en los grupos de control sin tratar (C) y en los grupos tratados ( ) , respectivamente para lograr la evaluación del tamaño para tal experimento. Resultados Combinación del Compuesto A y de los agentes citostáticos/citotóxicos. La combinación de la quimioterapia más intensa anticipara en el desarrollo clínico del compuesto A para el tratamiento de cáncer comprende la administración diaria del compuesto A, proporcionada a través de un periodo de tiempo que comprende la administración intermitente de los agentes citostáticos/citotóxicos, tal como por ejemplo Camptosar®, Gemzar®, Navelbine®, o DOX, que constituye la práctica común clínica con cada uno de estos agentes. Con el fin de explorar las interacciones potenciales de estos agentes, se forma este esquema clínico anticipado en el modelo preclínico mediante la superimposición de los esquemas de los agentes individuales (qd x 9 para el compuesto A y q4d x 3 para el compuesto Camptosar®, Gemzar®, Navelbine®, o DOX) , con ambas terapias en cada uno de los experimentos que parte en el mismo día. Un esquema de alternativa, de la combinación de quimioterapia consiste de la administración diaria del compuesto A a través de un periodo de tiempo que comprende de la administración continua de los agentes citostáticos tales como Iressa®. Con el fin de explorar las interacciones potencíales de estos agentes, el modelo preclínico se establece mediante la superimposición de los esquemas de los agentes individuales (qd x 9 o 10 para ambos de los compuestos A y de Iressa®. Estos esquemas son terminados por la "Terapia Común" Cada estudio consiste de un grupo de control sin tratar de 10-20 animales y de los grupos tratados de 10 ratones por grupo.
Ejemplo 1 En el primer estudio, el Camptosar® se administra i.p. a 4 Omg / kg /dos i s . El compuesto A se administra p.o. en esquema de un qd x 9 a 8 Omg/kg/dosis . Todos los tratamientos se inician en el día 7 del post-implante cuando todos los animales tienen aunque pequeños los xenoimplantes establecidos del tumor del colón humano DLD-1, en un promedio de 108mg en tamaño. Los tumores del control crecen progresivamente en todos los animales con una medición promedio doble de 4.4 días. La evaluación del término usado para el cálculo de los parámetros del crecimiento retardado es a tres duplicaciones de masa. La medición media para los tumores en el grupo de control: sin tratar se logra que se ajuste de 10.4 días . El Camptosar® es bien tolerado como un solo agente con la pérdida mínima del peso y sin letalidad. La cantidad de la dosis de 40mg/kg produce un TGS del 71% sin regresiones del tumor parcial no completo. El compuesto A también es bien tolerado como un solo agente que no produce ninguna pérdida del peso significativa y ninguna letalidad a 8 Omg/ kg/dosis . El compuesto A produce un TGS de 100%. No existe incremento en la pérdida de peso y no hay letalidad asociada con la combinación del Camptosar® con el compuesto A. La eficacia del antitumor de la terapia concurrente es al menos de una producción de adición de un 229% de TGS. Estos está asociado con 3 PR's.
Ejemplo 2 El segundo estudio se evalúa con Gemzar®, administrado i.p. a 12 Omg/ kg /dos i s en una esquema de q4d x 3 y el compuesto A, que se administra p.o. en una esquema de qd x 9 a 40 mg/kg/dosis. Todos los tratamientos se inician en el día 7 en el post-implante cuando todos los animales tienen pequeños aunque establecidos los xenoimplantes del tumor pancreático humano MiaPaCa de un promedio de 108 mg en la cantidad. Los tumores de control crecen progresivamente en todos los animales con un tiempo de promedio de duplicación de 4.1 días. El término de la evaluación usado para calcular los parámetros del retardo del crecimiento es del tiempo de duplicación de dos masas. La medición media de los tumores en el grupo de control no tratado se logra que sea de 5.8 días. El Gemzar® es bien tolerado como un solo agente sin ninguna pérdida de peso y sin ninguna letalidad.
Esta cantidad de la dosis produce un TGS de 154% con regresiones del tumor parcial o no completo. El compuesto A es también bien tolerado como un solo agente que no produce ninguna pérdida de peso significativa y sin letalidad en una cantidad de dosis de 80mg/kg. El compuesto A produce TGS de 112%. No existe incremento en la pérdida de peso y no hay letalidad asociada con la combinación de Gemzar® con el compuesto A. La eficacia del anti-tumor de la terapia concurrente de 120 mg/kg de Gemzar y 40 mg/kg del Compuesto A es de al menos de producción de adición de un 222% de TGS. Esto está asociado con 2 PR's.
Ejemplo 3 El tercer ejemplo demuestra el efecto de la combinación del compuesto A, administrado p.o. en un esquema de qd x 9 a 4 Omg / kg /do s i s y Navelbine®, que se administra i.v. en un esquema de q4d x 3, a 6.7 mg/kg/día. Todos los tratamientos se inician en el dia 6 después de implante cuando todos los animales tienen pequeños aunque no establecidos xenoimplantes de tumores del pulmón de células no pequeñas humanas de NCI-H460 con un promedio de lOOmg de tamaño. Los tumores de control, crecen progresivamente en todos los animales con un tiempo de duplicación promedio de 3.1 días. El término de la evaluación usado para calcular los parámetros de retrazo del crecimiento se mide a tres masas de duplicación. El tiempo promedio en el grupo de control sin tratar se logra en un tiempo de 7.4 días. La cantidad de la dosis de 6.7mg/kg de Navelbine es una dosis tolerada máxima aproximada que produce un promedio del 19% por peso de la pérdida durante el periodo del tratamiento como un solo agente. Esto está asociado con un 32% de TGS. El compuesto A es bien tolerado sin ninguna pérdida significativa y produce un TGS del 104%. La combinación de estos tratamientos es bien tolerada sin ninguna letalidad y una pérdida de peso promedio de 15% (menos que la producida por el Navelbine solo) . La eficacia del anti-tumor de esta combinación es también aproximadamente aditiva con un TGS del 133%.
Ejemplo 4 El cuarto ejemplo demuestra el efecto de la combinación del Compuesto A, administrada p.o. en una esquema de qd x 9 a Omg/ kg/dosis y DOX, administrada i.v. en un esquema de q4d x 3 a 4 mg/kg/dosis. Todos los tratamientos se inician en el día 6 después de implante, cuando todos los animales tienen pequeños pero tumores establecidos con un promedio de 66mg en el tamaño. Los tumores de control crecen progresi amente en todos los animales con un tiempo de duplicación promedio de 3.7 días. La evaluación del término usado para calcular los parámetros del retrazo del crecimiento, es medido hasta cuatro duplicaciones de masa. El tiempo promedio para los tumores en el grupo de control sin tratar se logra en un tiempo de 14.5 días. La dosis de 4mg/kg del DOX es bien tolerada produciendo un promedio de 5% por peso de pérdida durante el periodo del tratamiento como un solo agente. Esto se asocia con un 43% de TGS. El compuesto A es bien tolerado sin ninguna pérdida de peso significativa y produce un TGS del 46%. La combinación de estos tratamientos es tolerado sin ninguna letalidad y una pérdida del peso promedio de 12%. La eficacia del anti-tumor de esta combinación es también aditiva aproximadamente con un TGS del 133%.
Ejemplo 5 El quinto ejemplo demuestra el efecto de la combinación del Compuesto A, administrada p.o. en una esquema de qd x 9 a 8 Omg / kg /do s i s y Gefinitib (Iressa®) , administrado p.o. en un esquema de qd x 9 a 150 mg/kg/dia. Todos los tratamientos se inician en el día 15 después del implante cuando todos los animales tienen pequeños pero establecidos los xenoimplantes del tumor del pulmón de la célula no pequeña humana A549 con un promedio de HOmg en el tamaño. Los tumores del control crecen progresivamente en todos los animales con un tiempo de duplicación doble a 10.5 días. El término de la evaluación usado para calcular los parámetros de retrazo del crecimiento es de una valoración de duplicación de masa. La cantidad de dosis de 150mg/kg de Iressa® es bien tolerada no produciendo ninguna pérdida de peso y ninguna letalidad durante el periodo del tratamiento como un solo agente. Este tratamiento está asociado con 101% de TS y 1 PR. El compuesto A es también bien tolerado como un solo agente sin ninguna pérdida de peso o letalidad y produce un TGS del 218% con CR 1 y 2 PRs . La combinación de estos tratamientos son tolerados con una muerte no especifica de 10 ratones y un promedio de 10% de pérdida de peso. La eficacia del antitumores de esta combinación es aproximadamente aditiva con un TGS del 314%. Este tratamiento también produce 6 CR's y 3 PR' s . Los ejemplos anteriores pueden repetir con éxito similar sometiendo los reactivos descritos específicamente o genéricamente y/o las condiciones de operación y/o las condiciones de operación de esta invención para aquellos que se usan en loe ejemplos precedentes. De la descripción anterior, un experto en la materia puede fácilmente acertar las características esenciales de esta invención, y sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, se pueden hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarse a varios usos y combinaciones.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. -Una composición que comprende un compuesto de aril urea y (a) un agente citotóxico o (b) un agente citostático, o una sal farmacéuticamente aceptable de (a) o de (b) . 2. -Una composición que comprende un compuesto de aril urea y (a) un agente citotóxico o (b) un agente citostático o una sal farmacéuticamente aceptable de (a) o (b) , en donde el compuesto de aril urea es un compuesto de aril urea de puente substituido o un compuesto de aril urea substituido que tiene al menos una estructura de aril urea con un subst ituyente en el anillo remoto o un compuesto de aril urea de puente substituido de ?-carboxiamida , o un compuesto de la fórmula I A-D-B (I) en la fórmula I, D es -NH-C(0)-NH, A es una fracción substituida de hasta 40 átomos de carbono, de la fórmula: -L-(M-L1)q, en donde L es una estructura cíclica de 5 o 6 miembros enlazados directamente a D, L1 comprende una fracción cíclica substituida que tiene al menos 5 miembros, M es un grupo de puente que tiene al menos un átomo, q es un entero de 1-3, y cada una de las estructuras cíclicas de L y L contienen de 0-4 miembros que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y B es una fracción de heteroarilo o arilo tricíclico substituido o insustituido de hasta 30 átomos de carbono, con al menos una estructura cíclica de 6 miembros que se enlaza directamente a D que contiene de 0-4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde L1 esta substituido mediante al menos un subst ituyente seleccionado del grupos que consiste de -S02-Rx, -C(0)Rx y -C(NRy)Rz, Ry es hidrógeno ó una fracción de base de carbono de hasta 24 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y opcionalmente halosustituidos, hasta por un halógeno, R2 es hidrógeno ó una fracción de base de carbono con hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y opcionalmente sustituidos por halógeno, hidroxi y sustituyentes de base carbono de hasta 24 átomos de carbono, los cuales opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados de N, S y O y que están opcionalmente sustituidos por halógeno; Rx es Rz ó NRaRb, en dónde Ra y Rb son a) independientemente hidrógeno, una fracción de base de carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y 0 y opcionalmente sustituidos por halógenos, hidroxi y sustituyentes de base de carbono de hasta 24 átomos de carbono, el cual opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados de N, S y O y que están opcionalmente sustituidos por halógeno ó -OSi (Rf ) 3 en dónde Rf es hidrógeno ó una fracción de base de carbono de hasta 24 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y 0 y opcionalmente sustituidos por halógeno, hidroxi y sustituyentes de base de carbono de hasta 24 átomos de carbono los cuales contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y que están opcionalmente sustituidos por halógeno; ó b) Ra y R juntos forman una estructura heterociclica de 5-7 miembros de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O ó una estructura heterociclica de 5-7 miembros sustituida de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O sustituidos por halógeno, hidroxi ó sustituyentes de base de carbono de hasta 24 átomos de carbono, los cuales contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y opcionalmente sustituidos por halógeno; ó c) una de Ra ó Rb es -C(O)-, un grupo de alquileno divalente de Ci-C5 ó un grupo de alquileno divalente de C1-C5 sustituido enlazado a la fracción L para formar una estructura cíclica con al menos 5 miembros, en dónde los sust ituyentes del grupo de alquileno divalente de C1-C5 sustituido son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi y sust ituyentes de base de carbono de hasta 24 átomos de carbono, los cuales opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados de N, S y O y que están opcionalmente sustituidos por halógeno; en dónde B está sustituido, L está sustituido ó L1 está adicionalmente sustituido, los sustituyentes son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hasta per-halógeno y Wn, en dónde n es 0-3; en dónde cada W está seleccionada independientemente del grupo que consiste de -CN, -C02R7, -C(0)NR7R7, -C(O)-R7, -NO2, -OR7, -SR7, -SR7R7, -NR7C(0)OR7, NR7C(0)R7, -Q-Ar, y las fracciones de base de carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y opcionalmente sustituidos por uno ó más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -CN, -C02R7, C (0)R7, C(0)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, -N02, -NR7C(0)R7, NR7C(0)OR7 y halógeno hasta per-halógeno; con cada uno de R7 independientemente seleccionado de H ó de una fracción de base de carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y 0 y opcionalmente sustituidos por halógeno, en dónde Q es -0-, -S-, N(R7)-, -(CH2)m-, -C(0) -, -CH(OH)-, -(CH2)m0-, (CH2)mS, - (CH2)mN (R7) -, -0(CH2)m-, -CHXa-, -CXa2-, -S-(CH2)ra y -N (R7) (CH2)m- en donde m = 1-3, y Xa es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5- o 6-miembros que contiene de 0-2 miembros seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, el cual está opcionalmente substituido por halógeno, hasta per-halo, y opcionalmente substituido por Znl, en donde ni es 0 a 3 y cada Z está independientemente seleccionado del grupo que consiste de -CN, -C02R7, -C(0)R7, C(0)NR7R7, -N02, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(0)OR7, NR7C(0)R7, y una fracción basada en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y 0 u opcionalmente substituido por uno o mas sust ituyentes seleccionados del grupo que consiste de -CN, -C02R7, -COR7, -C(0)NR7R7, -OR7, -SR7, -N02, -NR7R7, -NR7C(0)R7, y -NR7C(0)OR7, con R7 como se ha definido antes. 3. -La composición según la reivindicación 2, en donde B 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2- ó 4-triazinilo, 1-, 2, o 3-piridilo, 1-, 2-, 4-, o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4-, o 5 -oxazolilo, 3-, 4-, o 5 - i soxa zo 1 i lo , 2-, 4-, o 5-tiazolilo, 3-, 4-, o 5 - i s ot ia z ol i 1 o , 2-, 3-, 4-piridilo, 2-, 4-, 5-, o 6- pir imidinilo , 1,2,3-triazolilo, -4-, o -5-ilo, 1 , 2 , -triazol-1- , -3- o -5-ilo, o 5 - 1 e t r a zo 1 i lo , 1 , 2 , 3-oxadiazol-4 - , o -5-ilo, 1 , 2 , 4 -oxadia zol i 1 - 3 - , o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1 , 2 , 4 -oxadia zol i 1 o- 3 - o -5-ilo, 1 , 3 , 4 - 1 i adia zol - 2 - o -5-ilo, 1 , 3 , 4 - 1 i adía zol - 3-o -5-ilo, 1, 2 , 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3-, 4 H- t iopi rani lo , 3- o 4 -pi r ida z ini lo , pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-,· 6-, o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o -ben z ot i eni lo , 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4-, o 5 -bencimida zol i lo , 1-, 3-, 4-, 5- 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7 -benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- , o 7 -benz i s ot i a zo 1 i 1 o , 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benz-l, 3-oxadiazolilo , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-quino 1 ini lo , , 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 9 - ca rba zol i lo , 1-, 2- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9 -acr idi ni lo , o 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8 -quinazolinilo, o adiciona lmente fenilo opcionalmente substituido, 2- o 3-tienilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 3-pirrilo, 3 -pi ra z ol i 1 o , 2-tiazolilo, o 5-tiazolilo, 4-metil-fenilo, 5 -me t i 1 - 2 - 1 i eni 1 o , 4-metil-2-tienilo, 1 -me t i 1 - 3-pi rri 1 o , l-metil-3-pirazolilo, 5 -met i 1 - 2 -1 i a zo 1 i lo o 5 -met i 1 - 1 , 2 , 4 -tiadiazol-2-ilo. 4. -La composición según la reivindicación 1, 2 ó 3, en combinación con uno o más moléculas portadoras aceptables farmacéuticamente. 5. -La composición según la cláusula 1, 2, ó 3, en donde el agente citotóxico o el agente citostático es una topoi somerasa I del ADN, una topoisomerasa II del ADN, un intercalador de ADN, un agente de alquilación, un desestabilizador de microtubo, un antagonista del factor de hormona /agonista o antagonista del receptor de factor de crecimiento/agonista. 6. -La composición según la cláusula 1, 2, ó 3, en donde el agente citotóxico, o el agente citostático es irinotecan, vinorelbina, gemticitabina, gefinitibe, paclitaxel, taxotere, doxorubicina , cisplatino, carboplatino , BCNU, CCNU, DTIC, melfalan, ciclofos famida , ara A, ara C, etopósido, vincristina, vinblast ina , act inocimina D, 5-f luorouracilo, metot rexato , herceptina, y mitomicina C. 7. -La composición según las rei indicaciones 1, 2 ó 3, en donde el agente citotóxico es irinotecan. 8. -La composición según las rei indicaciones 1, 2 ó 3, en donde el agente citotóxico es paclitaxel. 9. -La composición según las reivindicaciones 1, 2 ó 3 en donde el agente citotóxico es vinorelbina. 10. -La composición según las reivindicaciones 1, 2 ó 3 en donde el agente citotóxico es gemcitabina . 11. -La composición según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en donde el agente citotóxico .es doxo rub i ci na . 12. -La composición según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en donde el agente citostático es gefinit ib . 13. -La composición según la reivindicaciones 1, 2, ó 3, en donde la composición se administra a un paciente en necesidad del mismo, a una dosis parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular u oral, la cual puede variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 300 mg/kg del peso total del cuerpo. 14. -La composición que comprende un compuesto de aril urea el cual es un inhibidor de quinasa raf y (a) un agente citotóxico o (b) un agente citostático y (c) o una sal farmacéuticamente aceptable de (a) o (b) en donde el compuesto de aril urea es la sal de tosilato de N- ( 4 -cloro-3 -( tri f luororne til ) f enil- ' - (4 - ( 2 - (N-metilcarbamoil ) -4-piridiloxi ) fenil ) urea . 15. -Una composición según la rei indicación 2, en donde el compuesto de aril urea, es de la fórmula 1, A-D-B, A es de la fórmula -L(ML)q y L es piridinilo . 16. -Una composición según la reivindicación 15, en donde el compuesto de aril urea es de la fórmula I, A-D-B, A es de la fórmula -L(ML)q y L es fenilo. 17. -Una composición según la reivindicación 16, en donde el compuesto de aril urea de la fórmula I, A-D-B, A es de la fórmula -L(ML)q y es oxigeno. 18. -Una composición que comprende un compuesto de aril urea de puente substituido y (a) un agente citotóxico o (b) un agente citostático o (c) una sal farmacéuticamente aceptable de (a) ó (b) . 19. -Una composición que comprende cantidades efectivas para el tratamiento de tumores de un compuesto de aril urea el cual es un inhibidor de quinasa raf y (a) un agente citotóxico o (b) un agente citostático o (c) una sal farmacéuticamente aceptable de (a) o (b), en donde las cantidades son efectivas para el tratamiento de los tumores y tienen una eficacia mejorada para la reducción del crecimiento de tumor según se compare a la administración de ya sea un compuesto (a) o (b) solo .
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