PT1450799E - Compostos de arilureia em combinação com outros agentes citostáticos ou citotóxicos para tratamento de cancros humanos - Google Patents

Compostos de arilureia em combinação com outros agentes citostáticos ou citotóxicos para tratamento de cancros humanos Download PDF

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PT1450799E PT02786842T PT02786842T PT1450799E PT 1450799 E PT1450799 E PT 1450799E PT 02786842 T PT02786842 T PT 02786842T PT 02786842 T PT02786842 T PT 02786842T PT 1450799 E PT1450799 E PT 1450799E
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Timothy B Lowinger
Mary-Katherine Monahan
Reina Natero
Joel Renick
Robert N Sibley
Pamela Trail
Uday Khire
William J Scott
Roger A Smith
Christopher A Carter
Neil Gibson
Barbara Hibner
Rachel W Humphrey
Patrick W Vincent
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Description

ΕΡ 1 450 799 /PT
DESCRIÇÃO "Compostos de arilureia em combinação com outros agentes citostáticos ou citotóxicos para tratamento de cancros humanos"
Referência cruzada a pedido relacionado
Este pedido reivindica prioridade do pedido provisório com o N° de Série 60/334 609, depositado em 3 de Dezembro, 2001.
Campo do invento
Este invento relaciona-se com compostos de arilureia em combinação com agentes citotóxicos ou citostáticos e com a sua utilização no tratamento de doenças mediadas pela quinase raf, como o cancro.
Antecedentes do invento 0 oncogene p21, ras, é um contribuinte principal para o desenvolvimento e progressão de cancros sólidos humanos e encontra-se mutado em 30% de todos os cancros humanos (Bolton et al., Ann. Re. Med. Chem. 1994, 29, 165-174; Bos. Câncer Res. 1989, 49, 4682-9) . Na sua forma normal, não mutada, a proteína ras é um elemento chave da cascata de transdução do sinal dirigida por receptores para o factor de crescimento em quase todos os tecidos (Avruch et al., Trends Biochem. Sei. 1994, 19, 279-83). Bioquimicamente, a ras é uma proteína de GTPase de ligação ao nucleótido da guanina que gira entre uma forma activada ligada à GTP e uma forma inactiva ligada à GDP. A sua actividade de GTPase endógena é estritamente auto-regulada e também é controlada por outras proteínas reguladoras. A actividade de GTPase endógena de mutações é reduzida. Por conseguinte, a proteína distribui sinais de crescimento constitutivos a efectores a jusante como o enzima quinase raf. Isto conduz ao crescimento canceroso das células que transportam estes mutantes (Magnuson et al., Semin. Câncer Biol. 1994, 5, 247-53). Foi verificado que a inibição do efeito da ras activa por inibição da via de sinalização da quinase raf por meio da administração de anticorpos desactivadores para a quinase raf ou por co-expressão da quinase raf negativa dominante ou do MEK negativo dominante, 2
ΕΡ 1 450 799 /PT ο substrato da quinase raf, conduz à reversão das células transformadas para o fenotipo de crescimento normal (ver: Daum et al., Trends Biochem. Sei. 1994, 19, 474-80; Friedman et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8; Kocj et al., Nature 1991, 349, 426-28). Estas referências indicaram adicionalmente que a inibição da expressão da raf por ARN anti-sentido bloqueia a proliferação celular em oncogenes associados a membrana. De forma semelhante, a inibição da quinase raf (por oligodesoxinucleótidos anti-sentido) tem sido correlacionada in vitro e in vivo com a inibição do crescimento de uma diversidade de tipos de cancro humano (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
Por conseguinte, compostos que podem actuar como inibidores da quinase raf representam um grupo importante de agentes quimioterapêuticos para utilização no tratamento de uma diversidade de tipos de cancro diferentes.
Sumário do invento
Duma forma geral, é o objectivo global do presente invento proporcionar agentes citotóxicos e/ou citostáticos em combinação com compostos de arilureia inibidores da quinase raf que sirvam para (1) produzir melhor eficácia na redução do crescimento de um tumor ou mesmo eliminar o tumor em comparação com a administração de qualquer um dos agentes isolado, (2) proporcionar a administração de quantidades menores dos agentes quimioterapêuticos administrados, (3) proporcionar um tratamento quimioterapêutico que seja bem tolerado pelo doente com menos complicações farmacológicas deletérias do que as observadas com quimioterapias de agente único e certas outras terapias combinadas, (4) proporcionar o tratamento de um espectro mais amplo de tipos de cancro diferentes em mamíferos, especialmente humanos, (5) proporcionar uma taxa de resposta mais elevada entre os doentes tratados, (6) proporcionar um tempo de sobrevivência mais prolongado entre os doentes tratados em comparação com os tratamentos de quimioterapia padronizados, (7) proporcionar um tempo mais prolongado para a progressão do tumor, e/ou (8) produzir resultados de eficácia e tolerabilidade pelo menos tão bons como aqueles dos agentes utilizados isoladamente, em comparação com instâncias conhecidas onde outras combinações de agentes cancerosos produzem efeitos antagonísticos. 3
ΕΡ 1 450 799 /PT
Breve descrição das Figuras A Figura 1 representa a resposta de xenoenxertos do tumor do cólon humano DLD-1 s.c. estabelecidos ao Composto A e a Camptosar isolados e em combinação. A Figura 2 representa a resposta de xenoenxertos do tumor pancreático humano MiaPaCa-2 s.c. estabelecidos ao Composto A e a Gemzar isolados e em combinação. A Figura 3 representa a resposta de xenoenxertos do tumor do pulmão de células não pequenas humano NCI-H460 s.c. estabelecidos ao Composto A e a Navelbine isolados e em combinação. A Figura 4 representa a resposta de xenoenxertos do tumor mamário humano MX-1 estabelecidos ao Composto A e a DOX isolados e em combinação. A Figura 5 representa a resposta de xenoenxertos do tumor do pulmão de células não pequenas A549 estabelecidos ao Composto A e a Gefitinib isolados e em combinação.
Descrição detalhada do invento 0 presente invento refere-se a uma combinação que compreende um composto de arilureia com pelo menos outro (a) agente citotóxico ou (b) agente citostático quimioterapêutico ou sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos componentes.
Num outro aspecto, o invento refere-se a uma combinação de um agente citotóxico ou citostático e de (1) um composto de arilureia em ponte substituído ou (2) um composto de arilureia em ponte substituído que apresente pelo menos uma estrutura de arilureia em ponte com substituinte(s) no anel remoto, ou (3) um composto de arilureia em ponte substituído por Y-carboxiamida, ou (4) um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I A - D - B (I)
Na fórmula I, D é -NH-C(0)-NH- 4
ΕΡ 1 450 799 /PT A é uma porção substituída de até 40 átomos de carbono de fórmula: -L-(M-L1)q, onde L é uma estrutura cíclica de 5 ou 6 elementos directamente ligada a D, L1 compreende uma porção cíclica substituída que possui pelo menos 5 elementos, M é um grupo em ponte que apresenta pelo menos um átomo, q é um número inteiro desde 1-3, e cada uma das estruturas cíclicas de L e de L1 contém 0-4 elementos do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, e B é até uma porção arilo ou heteroarilo tricíclico de até 30 átomos de carbono, substituída ou não substituída, com pelo menos uma estrutura cíclica de 6 elementos ligada directamente a D contendo 0-4 elementos do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, em que L1 é substituído por pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo constituído por -SO2RX, -C(0)Rx e —C (NRy) Rz,
Ry é hidrogénio ou uma porção baseada em carbono de até 24 átomos de carbono contendo facultativamente heteroátomos seleccionados a partir de N, S e O e facultativamente substituída por halo, até per-halo,
Rz é hidrogénio ou uma porção baseada em carbono de até 30 átomos de carbono contendo facultativamente heteroátomos seleccionados a partir de N, S e O e facultativamente substituída por halogéneo, hidroxi e substituintes baseados em carbono de até 24 átomos de carbono, que facultativamente contenham heteroátomos seleccionados a partir de N, S e 0 e que sejam facultativamente substituídos por halogéneo,
Rx é Rz ou NRaRb onde Ra e Rb são a) independentemente hidrogénio, uma porção baseada em carbono de até 30 átomos de carbono contendo facultativamente heteroátomos seleccionados a partir de N, S e 0 e facultativamente substituída por halogéneo, hidroxi e substituintes baseados em carbono de até 24 átomos de carbono, que facultativamente contenham heteroátomos seleccionados a partir de N, S e 0 e que sejam facultativamente substituídos por halogéneo, ou 5
ΕΡ 1 450 799 /PT -OSi(Rf)3 onde Rf é hidrogénio ou uma porção baseada em carbono de até 24 átomos de carbono contendo facultativamente heteroátomos seleccionados a partir de N, S e 0 e facultativamente substituída por halogéneo, hidroxi e substituintes baseados em carbono de até 24 átomos de carbono, que facultativamente contenham heteroátomos seleccionados a partir de N, S e O e que sejam facultativamente substituídos por halogéneo, ou b) Ra e Rb em conjunto formam uma estrutura heterocíclica de 5-7 elementos de 1-3 heteroátomos seleccionados a partir de N, Se 0, ou uma estrutura heterocíclica de 5-7 elementos substituída de 1-3 heteroátomos seleccionados a partir de N, S e 0 substituída por halogéneo, hidroxi ou substituintes baseados em carbono de até 24 átomos de carbono, que facultativamente contenham heteroátomos seleccionados a partir de N, S e 0 e que sejam facultativamente substituídos por halogéneo, ou c) um de Ra ou Rb é -C(0)-, um grupo alquileno divalente C1-C5 ou um grupo alquileno divalente C1-C5 substituído ligado à porção L a fim de formar uma estrutura cíclica com pelo menos 5 elementos, em que os substituintes do grupo alquileno divalente C1-C5 substituído são seleccionados a partir do grupo constituído por halogéneo, hidroxi e substituintes baseados em carbono de até 24 átomos de carbono, que facultativamente contenham heteroátomos seleccionados a partir de N, S e 0 e que sejam facultativamente substituídos por halogéneo, onde B é substituído, L é substituído ou L1 é adicionalmente substituído, sendo os substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por halogéneo, até per-halo, e Wn, onde n é 0-3; em que cada W é independentemente seleccionado a partir do grupo constituído por -CN, -CO2R7, -C(0)NR7R7, -C(0)-R7, -NO2, -0R7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(0)0R7, -NR7C(0)R7, -Q-Ar, e porções baseadas em carbono de até 24 átomos de carbono, contendo facultativamente heteroátomos seleccionados a partir de N, S e 0 e facultativamente substituídas por um ou mais substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por -CN, -CCqR7, -C(0)R7, -C(0)NR7R7, -0R7, -SR7, -NR7R7, -NO2, -NR7C (0) R7, -NR7C(0)0R7 e halogéneo até 6
ΕΡ 1 450 799 /PT per-halo, com cada R7 independentemente seleccionado a partir de H ou de uma porção baseada em carbono de até 24 átomos de carbono, contendo facultativamente heteroátomos seleccionados a partir de N, S e 0 e facultativamente substituída por halogéneo; em que Q é -0-, -S-, -N (R7) -(CH2)m-, -C(0)-, -CH(OH)-, - (CH2) m0-, - (CH2) mS-, - (CH2) mN (R7) -, -0 (CH2) m-CHXa-, -CXa2-, -S-(CH2)m- e -N (R7) (CH2) m—, onde m=l-3, e Xa é halogéneo, e
Ar é uma estrutura aromática de 5 ou 6 elementos contendo 0-2 elementos seleccionados a partir do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, a qual é facultativamente substituída por halogéneo, até per-halo, e facultativamente substituída por Zni, em que nl é 0 até 3 e cada Z é independentemente seleccionado a partir do grupo constituído por -CN, -C02R7, -C(0)R7, -C(0)NR7R7, -N02, -0R7, -SR7, -NR7R7, -NR7C (0) OR7, -NR7C(0)R7, e uma porção baseada em carbono de até 24 átomos de carbono, contendo facultativamente heteroátomos seleccionados a partir de N, S e 0 e facultativamente substituída por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por -CN, -C02R7, -COR7, -C(0)NR7R7, -0R7, -SR7, -N02, -NR7R7, -NR7C (0) R7 e -NR7C (0) OR7, com R7 tal como definido acima.
Na fórmula I, os grupos hetarilo adequados incluem, mas não se encontram limitados a anéis aromáticos de 5-12 átomos de carbono ou sistemas em anel contendo 1-3 anéis, sendo pelo menos um deles aromático, nos quais um ou mais, por exemplo, 1- 4 átomos de carbono em um ou mais dos anéis podem ser trocados por átomos de oxigénio, azoto ou enxofre. Cada anel apresenta tipicamente 3-7 átomos. Por exemplo, B pode ser 2-ou 3-furilo, 2- ou 3-tienilo, 2- ou 4-triazinilo, 1-, 2- ou 3- pirrolilo, 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolilo, 2-, 4- ou 5-oxazolilo, 3-, 4- ou 5-isoxazolilo, 2- , 4- ou 5-tiazolilo, 3-, 4- ou 5-isotiazolilo, 2-, 3- ou 4- piridilo, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinilo, 1,2,3-triazol-l-, -4- ou -5-ilo, 1,2,4-triazol-l-, -3- ou -5-ilo, 1- ou 5- tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ilo, 1,2,4- oxadiazol-3- ou -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ilo, 1,3,4- tiadiazol-3- ou -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- ou 4-4H-tiopiranilo, 3- ou 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotienilo, 1-, 2-, 7
ΕΡ 1 450 799 /PT 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolilo, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisoxazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7- benz-l, 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8- quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, 1-, 2- , 3-, 4- ou 9-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ou 9-acridinilo, ou 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinilo, ou fenilo adicionalmente facultativamente substituído, 2- ou 3- tienilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 3-pirrilo, 3-pirazolilo, 2-tiazolilo ou 5-tiazolilo, etc. Por exemplo, B pode ser 4- metil-fenilo, 5-metil-2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, l-metil-3-pirrilo, l-metil-3-pirazolilo, 5-metil-2-tiazolilo ou 5-meti1-1,2,4-tiadiazol-2-ilo.
Grupos alquilo adequados e porções alquilo de grupos, por exemplo, alcoxi, etc. incluem metilo, etilo, propilo, butilo, etc., incluindo todos os isómeros de cadeia linear e ramificados tais como isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, etc.
Grupos arilo adequados que não contêm heteroátomos incluem, por exemplo, fenilo e 1- e 2-naftilo. 0 termo “cicloalquilo" tal como aqui utilizado refere-se a estruturas cíclicas com ou sem substituintes alquilo de modo que, por exemplo, “cicloalquilo C4" inclui grupos ciclopropilo substituídos com metilo bem como grupos ciclobutilo. 0 termo “cicloalquilo" tal como aqui utilizado também inclui grupos heterocíclicos saturados.
Grupos halogéneo adequados incluem F, Cl, Br e/ou I, sendo possível desde uma até per-substituição (isto é, todos os átomos de H num grupo trocados por um átomo de halogéneo) onde um grupo alquilo é substituído por halogéneo, sendo também possível a substituição mista de tipos de átomo de halogéneo numa dada porção. 0 invento também se refere aos compostos per se, de fórmula I. O invento também se refere a uma preparação farmacêutica que compreende (1) quantidades de (a) um composto de 8
ΕΡ 1 450 799 /PT arilureia, por exemplo, o Composto A (definido abaixo) e (b) pelo menos um outro agente citotóxico ou citostático em quantidades que são conjuntamente eficazes para o tratamento do cancro, onde qualquer um dos componentes (a) ou (b) também se pode encontrar presente sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável se pelo menos um grupo formador de sal estiver presente, com (2) uma ou mais moléculas portadoras farmaceuticamente aceitáveis. 0 invento também se refere a um método para o tratamento de um cancro que possa ser tratado pela administração de um composto de arilureia que tenha como alvo a quinase raf e de pelo menos um outro agente quimioterapêutico que seja um agente citotóxico ou citostático. 0 composto de arilureia e o agente citotóxico ou citostático destinam-se a serem administrados a um mamifero em quantidades que em conjunto sejam terapeuticamente eficazes contra doenças proliferativas, incluindo mas não se limitando a cancro do cólon, gástrico, do pulmão, pancreático, do ovário, da próstata, leucemia, melanoma, hepatocelular, renal, da cabeça e pescoço, glioma e mamário. Assim, o composto de arilureia é efectivo para cancros mediados pela quinase raf. No entanto, estes compostos também são efectivos para cancros não mediados pela quinase raf.
Numa concretização preferida, o agente citotóxico ou citostático do presente invento inclui, mas não se encontra limitado a irinotecano, vinorelbina, gemcitabina, gefitinib, paclitaxel, taxotere, doxorubicina, cisplatina, carboplatina, BCNU, CCNU, DTIC, melfalan, ciclofosfamida, ara A, ara C, etoposido, vincristina, vinblastina, actinomicina D, 5-fluorouracilo, metotrexato, herceptin e mitomicina C.
Numa concretização preferida, o presente invento descreve métodos para o tratamento de um cancro num mamifero, especialmente num doente humano, que compreendem a administração de um composto de arilureia em combinação com um agente quimioterapêutico citotóxico ou citostático, incluindo mas não se limitando a inibidores das topoisomerases de ADN I e II, intercaladores de ADN, agentes alquilantes, disruptores de microtúbulos, agonistas ou antagonistas dos receptores para o factor hormona e crescimento, outros inibidores da quinase e antimetabolitos. 9
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Numa concretização mais preferida, o presente invento descreve um método para o tratamento de um cancro num mamífero, especialmente num doente humano, que compreende a administração de um composto de arilureia em combinação com irinotecano.
Numa outra concretização preferida, o presente invento descreve um método para o tratamento de um cancro num mamífero, especialmente num doente humano, que compreende a administração de um composto de arilureia em combinação com paclitaxel.
Numa outra concretização preferida, o presente invento descreve um método para o tratamento de um cancro num mamífero, especialmente num doente humano, que compreende a administração de um composto de arilureia em combinação com vinorelbina.
Numa outra concretização preferida, o presente invento descreve um método para o tratamento de um cancro num mamífero, especialmente num doente humano, que compreende a administração de um composto de arilureia em combinação com gefitinib.
Numa outra concretização preferida, o presente invento descreve um método para o tratamento de um cancro num mamífero, especialmente num doente humano, que compreende a administração de um composto de arilureia em combinação com doxorubicina.
Numa outra concretização preferida, o presente invento descreve um método para o tratamento de um cancro num mamífero, especialmente num doente humano, que compreende a administração de um composto de arilureia em combinação com gemcitabina.
Numa outra concretização preferida, os métodos do presente invento podem ser utilizados a fim de tratar uma diversidade de cancros humanos, incluindo mas não se limitando a carcinoma pancreático, do pulmão, do cólon, do ovário, da próstata, leucemia, melanoma, hepatocelular, renal, da cabeça e pescoço, glioma e mamário. 10
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Numa outra concretização preferida, é descrito um método para a administração dos agentes quimioterapêuticos, incluindo os compostos de arilureia e os agentes citotóxicos e citostáticos, a um doente por distribuição oral ou por injecção endovenosa ou infusão.
Numa outra concretização preferida, a composição compreendendo o composto de arilureia ou o agente citotóxico ou citostático pode ser administrada a um doente sob a forma de um comprimido, um liquido, um gel tópico, um inalador ou sob a forma de uma composição de libertação prolongada.
Numa concretização do invento, o composto de arilureia pode ser administrado simultaneamente com um agente citotóxico ou citostático a um doente com um cancro, na mesma formulação ou mais tipicamente em formulações separadas e, frequentemente, utilizando vias de administração diferentes. A administração também pode ser efectuada sequencialmente, por qualquer ordem.
Numa concretização preferida, o composto de arilureia pode ser administrado em tandem com o agente citotóxico ou citostático, em que o composto de arilureia pode ser administrado a um doente uma ou mais vezes ao dia durante até 28 dias consecutivos com a administração concorrente ou intermitente de um agente citotóxico ou citostático ao longo do mesmo período de tempo total.
Numa outra concretização preferida do invento, o composto de arilureia pode ser administrado a um doente numa dosagem oral, endovenosa, intramuscular, subcutânea ou parentérica que pode variar desde cerca de 0,1 até cerca de 300 mg/kg de peso corporal total.
Numa outra concretização preferida, o agente citotóxico ou citostático pode ser administrado a um doente numa dosagem endovenosa, intramuscular, subcutânea ou parentérica que pode variar desde cerca de 0,1 até 300 mg/kg de peso corporal do doente.
Numa concretização preferida, o composto de arilureia pode ser um sal de tosilato de N-(4-cloro-3-(tri-fluorometil)fenil)-Ν'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-fenil)ureia. A síntese escalonável do composto de arilureia 11
ΕΡ 1 450 799 /PT encontra-se descrita em Organic Process Research and Development (2002), vol. 6, publicação #6, 777-781, e pedido de patente copendente com o n° de série 09/948 915 depositado em 10 de Setembro, 2001.
Além disso, o invento descreve um método de inibição da proliferação de células cancerosas que compreende a colocação em contacto das células cancerosas com uma preparação farmacêutica ou produto do invento, especialmente um método de tratamento de uma doença proliferativa que compreende a colocação em contacto de um sujeito, células, tecidos ou um fluido corporal do referido sujeito, suspeito de apresentar um cancro, com uma composição farmacêutica ou produto deste invento.
Este invento também se refere a composições que contenham ambos, o composto de arilureia e os outros agentes citotóxicos ou citostáticos, nas quantidades deste invento. Este invento relaciona-se adicionalmente com conjuntos que compreendem doses separadas dos dois agentes quimioterapêuticos mencionados em recipientes separados. As combinações do invento também podem ser formadas in vivo, por exemplo, no organismo de um doente. O termo "citotóxico" refere-se a um agente que pode ser administrado a fim de matar ou eliminar uma célula cancerosa. O termo "citostático" refere-se a um agente que pode ser administrado a fim de restringir a proliferação tumoral em vez de induzir cito-redução citotóxica originando uma eliminação da célula cancerosa a partir da população total de células viáveis do doente. Os agentes quimioterapêuticos aqui descritos, por exemplo, irinotecano, vinorelbina, gemcitabina, doxorubicina e paclitaxel, são considerados agentes citotóxicos. O gefitinib é considerado um agente citostático. Estes agentes citotóxicos e citostáticos conquistaram utilização muito ampla como quimioterapêuticos no tratamento de diversos tipos de cancro e são bem conhecidos. O irinotecano (CPT-11) é comercializado sob a marca registada de Camptosar® por Pharmacia & Upjohn Co., Lalamazoo, MI. O irinotecano é uma camptotecina ou inibidor da topoisomerase I. Enquanto não ligado por uma teoria, crê-se que por bloqueio deste enzima em células, ocorre dano 12
ΕΡ 1 450 799 /PT quando a célula se replica, e o crescimento do cancro é controlado desse modo. Crê-se que o efeito citotóxico é devido a dano do ADN de cadeia dupla produzido durante a síntese do ADN quando os enzimas da replicação interagem com o complexo terciário formado pela topoisomerase I, ADN, e quer Irinotecano quer SN-38 (o seu metabolito activo). Crê-se que a conversão do irinotecano em SN-38 ocorre no fígado. 0 irinotecano é tipicamente administrado por injecção ou por meio de infusão e.v. A vinorelbina (tartarato de vinorelbina) apresenta a fórmula molecular C45H54N4082C4H606 com um peso molecular de 1079,12 e é comercializada sob a marca registada de Navelbine® por Glaxo SmithKline, Research Triangle Park. A vinorelbina é um alcaloide da vinca semissintético com actividade antitumoral. O nome químico é 3',4'-didesidro-4'-desoxi-C-norvincaleucoblastina [R-(R,R)-2,3-di-hidroxibutano-dioato (1:2)(sal)]. Enquanto não ligado por uma teoria, crê-se que a actividade antitumoral da vinorelbina seja primariamente devida a inibição da mitose no estádio de metáfase através da sua interacção com a tubulina. A vinorelbina também pode interferir com: 1) aminoácido, AMP cíclico e metabolismo da glutationa, 2) actividade da ATPase no transporte de Ca++ dependente da calmodulina, 3) respiração celular, e 4) biossíntese dos lípidos e ácidos nucleicos. A vinorelbina é tipicamente administrada por injecção endovenosa (e.v.) ou por outras técnicas de infusão apropriadas. A vinorelbina é tipicamente preparada em solução salina normal, D5W ou outras soluções compatíveis. A gemcitabina é comercializada sob a marca registada Gemzar® (Eli Lilly & Co., Indianapolis, IN) . Gemzar é um antimetabolito relacionado com a citarabina. Gemzar® está indicado para doentes previamente tratados com 5-fluorouracilo. Gemzar® é um análogo da pirimidina que apresenta um amplo espectro de actividade contra tumores sólidos incluindo, mas não se limitando a carcinoma da mama, do ovário, pancreático e do pulmão. Crê-se que é incorporado no ADN das células cancerosas de crescimento rápido, afectando a replicação. Gemzar® é um análogo de nucleósido que interrompe a síntese do ADN em células na fase S e bloqueia a progressão das células através da fronteira das fases Gl/S. Crê-se que a gemcitabina HC1 é metabolizada por nucleósido quinases a fim de activar formas de difosfato e 13
ΕΡ 1 450 799 /PT trifosfato que inibem a ribonucleótido redutase e que compete com o CTP para incorporação no ADN, respectivamente. Gemzar® é administrado por injecção endovenosa (e.v.) ou por outras técnicas de infusão apropriadas. 0 gefitinib é comercializado sob a marca registada Iressa® (ZD 1839, Astra-Zeneca). Iressa é uma 4-anilino-quinazolina e crê-se que inibe a actividade de quinase do regulador do factor de crescimento epidérmico (EGFR). Os estudos do mecanismo de acção parecem indicar que Iressa é um inibidor competitivo do ATP do EGFR e bloqueia a autofosforilação do receptor quando o receptor é estimulado por ligação do EGF ou do TGFa. Iressa é oralmente biodisponivel e demonstrou eficácia pré-clinica contra modelos de tumor que expressam simultaneamente o EGFR e um dos seus ligandos, o TGFa. Também se verificou que Iressa inibe a proliferação in vitro de linhas de células que sobreexpressam quer o EGFR quer o Her2. Em ensaios clínicos, Iressa tem sido mantido p.o. num horário diário de até 800 mg/dia. A doxorubicina (DOX) é comercializada sob a marca registada Adriamycin® (Adria). A DOX é uma antraciclina que se verificou que se intercala no ADN e que interage com a topoisomerase de ADN II a fim de induzir quebras no ADN de cadeia dupla. A DOX exibe um espectro de eficácia anti-tumoral amplo. A DOX é clinicamente administrada por via endovenosa num horário intermitente. A via primária de eliminação da DOX é através da bílis sem circulação entero-hepática. A toxicidade aguda limitante da dose da DOX é a mielossupressão. Outras toxicidades comuns, mas não habitualmente limitantes da dose, são gastrointestinais, alopécia e ulceração/lesão tecidual local no sítio da injecção devido a extravasão da droga. 0 paclitaxel é comercializado sob a marca registada Taxol® por Bristol-Myers Squibb Company. 0 paclitaxel (13-éster de 4,10-diacetato 2-benzoato de 5β,20-βροχί- 1,2α,4,7β,10β,13a-hexa-hidrotax-ll-en-9-ona com (2R,3S)-N-benzoil-3-fenillisoserina) apresenta a fórmula empírica C47H51NO14 e um peso molecular de 853,9. É altamente lipofílico na água. O paclitaxel é um agente antimicrotúbulos que promove a montagem de microtúbulos a partir de dímeros de tubulina e estabiliza os microtúbulos por prevenção da 14
ΕΡ 1 450 799 /PT despolimerização. Enquanto não ligado por uma teoria, crê-se que esta estabilidade resulta na inibição da reorganização dinâmica normal da rede de microtúbulos que é essencial para a interfase vital e as funções celulares mitóticas. De igual forma, crê-se que o paclitaxel induza arranjos ou feixes anormais de microtúbulos ao longo do ciclo celular e ásteres múltiplos de microtúbulos durante a mitose. 0 paclitaxel é administrado por injecção endovenosa ou por outras técnicas de infusão apropriadas.
Estes e outros agentes citotóxicos/citostáticos podem ser administrados nas formulações e nos regimes convencionais nos quais eles são reconhecidos para utilização isolada. 0 composto de arilureia pode inibir o enzima quinase raf. Mais, estes compostos podem inibir a sinalização dos receptores para o factor de crescimento. Estes compostos foram previamente descritos no pedido de patente com o n° de série 09/425 228 depositado em 26 de Outubro, 1999, o qual é aqui totalmente incorporado por referência.
Os compostos de arilureia podem ser administrados por via oral, dérmica, parentérica, por injecção, por inalação ou vaporização, sublingual, rectal ou vaginal, em formulações de unidade de dosagem. O termo 'administração por injecção' inclui injecções endovenosas, intrarticulares, intramusculares, subcutâneas e parentéricas, bem como a utilização de técnicas de infusão. A administração dérmica pode incluir a aplicação tópica ou a administração transdérmica. Um ou mais compostos podem encontrar-se presentes em associação com um ou mais portadores não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis e se desejado outros ingredientes activos.
As composições destinadas para utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método adequado conhecido na arte para o fabrico de composições farmacêuticas. As referidas composições podem conter um ou mais agentes seleccionados a partir do grupo constituído por diluentes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes a fim de proporcionar preparações palatáveis. Os comprimidos contêm o ingrediente activo numa mistura com excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis os quais são adequados para o fabrico de 15
ΕΡ 1 450 799 /PT comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio, agentes de granulação e de desintegração como, por exemplo, amido de milho ou ácido alginico, e agentes aglutinantes como, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas a fim de retardar a desintegração e a adsorção no tracto gastrointestinal e, desse modo, proporcionar uma acção sustida ao longo de um período mais prolongado. Por exemplo, pode ser utilizado um material de retardamento como o monoestearato de glicerilo ou o diestearato de glicerilo. Estes compostos também podem ser preparados sob uma forma sólida rapidamente libertada.
As formulações para utilização oral também podem ser apresentadas sob a forma de cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente activo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou sob a forma de cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente activo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
Também podem ser utilizadas suspensões aquosas contendo os materiais activos em mistura com excipientes adequados para o fabrico de suspensões aquosas. Os referidos excipientes são agentes suspensores como, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma adragante e goma-arábica; agentes dispersantes ou molhantes podem ser um fosfatido que ocorra naturalmente como, por exemplo, a lecitina, ou produtos da condensação de óxido de alquileno com ácidos gordos, como por exemplo estearato de polioxietileno, ou produtos da condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa como por exemplo o heptadecaetileno oxicetanol, ou produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados a partir de ácidos gordos e de hexitol, tal como o monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados a partir de ácidos gordos e de anidridos de hexitol, como por exemplo o monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou 16
ΕΡ 1 450 799 /PT mais conservantes, como por exemplo p-hidroxibenzoato de n-propilo ou etilo, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes, e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
Grânulos e pós dispersíveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água proporcionam o ingrediente activo em mistura com um agente dispersante ou molhante, um agente suspensor e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou molhantes e agentes suspensores encontram-se exemplificados por aqueles já mencionados acima. Também podem encontrar-se presentes excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, aromatizantes e corantes.
Os compostos também podem encontrar-se sob a forma de formulações liquidas não aquosas, por exemplo, de suspensões oleosas que podem ser formuladas por suspensão dos ingredientes activos em polietilenoglicol, num óleo vegetal, como por exemplo óleo de araque, azeite, óleo de sésamo ou óleo de amendoim, ou num óleo mineral tal como parafina liquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, a parafina dura ou álcool cetilico. Agentes adoçantes tais como aqueles expostos acima e agentes aromatizantes podem ser adicionados a fim de proporcionar preparações orais palatáveis. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante tal como o ácido ascórbico.
As composições farmacêuticas do invento também podem encontrar-se sob a forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo azeite ou óleo de araque, ou um óleo mineral, por exemplo parafina liquida, ou misturas destes. Agentes emulsionantes adequados podem ser gomas que ocorrem naturalmente, como por exemplo a goma arábica ou a goma adragante, fosfatidos que ocorrem naturalmente, como por exemplo a soja, a lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados a partir de ácidos gordos e anidridos de hexitol, como por exemplo o monooleato de sorbitano, e produtos da condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, como por exemplo o monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes e aromatizantes. 17
ΕΡ 1 450 799 /PT
Xaropes e elixires também podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo glicerol, propilenoglicol, sorbitol e sacarose. As referidas formulações também podem conter um demulcente, um conservante e agentes aromatizantes e corantes.
Os compostos também podem ser administrados sob a forma de supositórios para administração rectal ou vaginal da droga. Estas composições podem ser preparadas por mistura da droga com um excipiente não irritante adequado que seja sólido a temperaturas ordinárias mas liquido à temperatura rectal ou à temperatura vaginal e que, por conseguinte, se funda no recto ou na vagina a fim de libertar a droga. Os referidos materiais incluem manteiga de cacau e polietilenoglicóis.
Os compostos do invento também podem ser administrados por via transdérmica utilizando métodos conhecidos dos peritos na arte (ver, por exemplo: Chien, "Transdermal Controlled Systemic Medications", Mareei Dekker, Inc., 1987; Lipp et al. WO 94/04157 3Mar94). Por exemplo, uma solução ou suspensão de um composto de arilureia num solvente volátil adequado contendo facultativamente agentes intensificadores da penetração pode ser combinada com aditivos adicionais conhecidos dos peritos na arte, tais como materiais de matriz e bacteriocidas. Após esterilização, a mistura resultante pode ser formulada seguindo processos conhecidos em formas de dosagem. Além disso, por tratamento com agentes emulsionantes e água, uma solução ou suspensão de um composto de arilureia pode ser formulada numa loção ou pomada.
Solventes adequados para o processamento de sistemas de distribuição transdérmicos são conhecidos dos peritos na arte, e incluem dimetilsulfóxido, álcoois inferiores como o etanol ou o álcool isopropílico, cetonas inferiores como a acetona, ésteres de ácido carboxilico inferiores como o acetato de etilo, éteres polares como o tetra-hidrofurano, hidrocarbonetos inferiores tais como hexano, ciclo-hexano ou benzeno, ou hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, triclorotrifluoroetano ou triclorofluoroetano. Solventes adequados também podem incluir misturas de um ou mais materiais seleccionados a partir de álcoois inferiores, cetonas inferiores, ésteres de ácido carboxilico inferiores, éteres polares, hidrocarbonetos 18
ΕΡ 1 450 799 /PT inferiores, hidrocarbonetos halogenados.
Materiais intensificadores da penetração adequados para sistemas de distribuição transdérmica são conhecidos dos peritos na arte e incluem, por exemplo, álcoois mono-hidroxi ou poli-hidroxi tais como etanol, propilenoglicol ou álcool benzilico, álcoois gordos Cs-Cis saturados ou não saturados tais como álcool laurilico ou álcool cetilico, ácidos gordos Cs-Cis saturados ou não saturados como o ácido esteárico, ésteres gordos de até 24 carbonos saturados ou não saturados tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo ou ésteres de monoglicerina de ácido acético, ácido caprónico, ácido láurico, ácido miristinico, ácido esteárico ou ácido palmitico, ou diésteres de ácidos carboxilicos saturados ou não saturados com um total de até 24 carbonos tais como adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, sebacato de diisopropilo, maleato de diisopropilo ou fumarato de diisopropilo. Materiais intensificadores da penetração adicionais incluem derivados de fosfatidilo como a lecitina ou a cefalina, terpenos, amidas, cetonas, ureias e seus derivados, e éteres tais como dimetil isosorbido e éter dietilenoglicol monoetilico. As formulações intensificadoras da penetração adequadas também podem incluir misturas de um ou mais materiais seleccionados a partir de álcoois mono-hidroxi ou poli-hidroxi, álcoois gordos Cs-Cis saturados ou não saturados, ácidos gordos Cs-Cis saturados ou não saturados, ésteres gordos saturados ou não saturados com até 24 carbonos, diésteres de ácidos carboxilicos saturados ou não saturados com um total de até 24 carbonos, derivados de fosfatidilo, terpenos, amidas, cetonas, ureias e seus derivados, e éteres.
Materiais aglutinantes adequados para sistemas de distribuição transdérmica são conhecidos dos peritos na arte e incluem poliacrilatos, silicones, poliuretanos, polímeros de blocos, copolímeros de estirenobutadieno e borrachas naturais e sintéticas. Éteres de celulose, polietilenos derivatizados e silicatos também podem ser utilizados como componentes da matriz. Aditivos adicionais, tais como óleos ou resinas viscosas, podem ser adicionados a fim de aumentar a viscosidade da matriz. 0 invento também abrange conjuntos para o tratamento de cancros da mama. Os referidos conjuntos podem ser utilizados 19
ΕΡ 1 450 799 /PT para tratar um doente com um cancro estimulado pela quinase raf, bem como cancros não estimulados através da quinase raf. 0 conjunto pode compreender uma formulação farmacêutica única contendo um composto de arilureia e um agente citotóxico ou citostático. Alternativamente, o conjunto pode compreender um composto de arilureia e um agente citotóxico ou citostático em formulações separadas. 0 conjunto também pode incluir instruções sobre o modo de administração dos compostos a um doente com cancro em necessidade de tratamento. 0 conjunto pode ser utilizado para tratar diferentes tipos de cancro, os quais incluem mas não se encontram limitados a cólon, próstata, leucemia, melanoma, hepatocelular, renal, cabeça e pescoço, glioma, pulmão, pancreático, ovário e mamário.
Será valorizado pelos peritos na arte que o método particular de administração dependerá de uma diversidade de factores, sendo todos eles rotineiramente considerados aquando da administração de medicamentos. Será igualmente compreendido, no entanto, que o nível da dose específico para um dado doente dependerá de uma diversidade de factores, incluindo a actividade do composto específico empregue, a idade do doente, o peso corporal do doente, a saúde geral do doente, o sexo do doente, a dieta do doente, o tempo da administração, a via de administração, a taxa de excreção, as combinações das drogas e a gravidade da condição submetida a terapia. Será adicionalmente valorizado por um perito na arte que o curso óptimo do tratamento, isto é, o modo do tratamento e o número diário de doses de um composto de arilureia ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado durante um número de dias definido, pode ser apurado pelos peritos na arte utilizando testes de tratamento convencionais. A utilidade de uma combinação de um composto de arilureia com um agente citotóxico ou citostático é melhor do que seria esperado a partir do conhecimento convencional dos efeitos da utilização de qualquer um dos agentes anticancerosos isolado. Por exemplo, a terapia de combinação de um composto de arilureia com os agentes citotóxicos irinitecano, gemcitabina, vinorelbina ou paclitaxel produziu uma eficácia antitumoral pelo menos aditiva em comparação com a produzida pela administração quer do composto de arilureia quer dos agentes citotóxicos administrados isolados. Duma forma geral, a utilização de agentes citotóxicos e 20
ΕΡ 1 450 799 /PT citostáticos em combinação com compostos de arilureia inibidores da quinase raf servirá para (1) produzir melhor eficácia na redução do crescimento de um tumor ou mesmo eliminar o tumor em comparação com a administração de um agente quimioterapêutico único, (2) proporcionar a administração de quantidades menores dos agentes quimioterapêuticos administrados, (3) proporcionar um tratamento quimioterapêutico que seja bem tolerado pelo doente com menos complicações farmacológicas deletérias resultantes das doses mais elevadas das quimioterapias únicas e de certas outras terapias combinadas, (4) proporcionar o tratamento de um espectro mais amplo de tipos de cancro diferentes em mamíferos, especialmente humanos, (5) proporcionar uma taxa de resposta mais elevada entre os doentes tratados, (6) proporcionar um tempo de sobrevivência mais prolongado entre os doentes tratados em comparação com os tratamentos de quimioterapia padronizados, (7) proporcionar um tempo mais prolongado para a progressão do tumor, e/ou (8) produzir resultados de eficácia e tolerabilidade pelo menos tão bons como aqueles dos agentes utilizados isoladamente, em comparação com instâncias conhecidas onde outras combinações de agentes cancerosos produzem efeitos antagonísticos. O composto de arilureia pode ser administrado a um doente numa dosagem que pode variar desde cerca de 0,1 até cerca de 300 mg/kg de peso corporal total. A dose diária para a administração oral será preferencialmente desde 0,1 até 300 mg/kg de peso corporal total. A dosagem diária para administração por injecção, a qual inclui injecção endovenosa, intramuscular, subcutânea e parentérica bem como técnicas de infusão, será preferencialmente desde 0,1 até 300 mg/kg de peso corporal total. O regime de dosagem vaginal diário será preferencialmente de 0,1 até 300 mg/kg de peso corporal total. O regime de dosagem tópica diário será preferencialmente de 0,1 até 300 mg administrado uma a quatro vezes ao dia. A concentração transdérmica será preferivelmente aquela necessária para manter uma dose diária de 1 a 300 mg/kg. Para todas as vias de administração mencionadas acima, a dosagem preferida é de 0,1 a 300 mg/kg. O regime de dosagem de inalação diário será preferencialmente de 0,1 até 300 mg/kg de peso corporal total. 21
ΕΡ 1 450 799 /PT Ο agente citotóxico ou citostático pode ser administrado a um doente numa dosagem que pode variar desde cerca de 0,1 até cerca de 300 mg/kg de peso corporal total. Da mesma forma, os agentes também podem ser administrados em quantidades convencionais rotineiramente utilizadas na quimioterapia do cancro.
Para ambos, o composto de arilureia e o agente citotóxico ou citostático, a dosagem administrada do composto pode ser modificada dependendo de quaisquer resultados superiores ou inesperados que possam ser obtidos tal como rotineiramente determinado com este invento. O composto de arilureia pode ser administrado por via oral, tópica, parentérica, rectal, por inalação e por injecção. A administração por injecção inclui injecção endovenosa, intramuscular, subcutânea e parentérica, bem como por técnicas de infusão. O composto de arilureia pode estar presente em associação com um ou mais portadores não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis e se desejado com outros ingredientes activos. Uma via de administração para o composto de arilureia preferida é a administração oral. O agente citotóxico ou citostático pode ser administrado a um doente por via oral, tópica, parentérica, rectal, por inalação e por injecção. A administração por injecção inclui injecção endovenosa, intramuscular, subcutânea e parentérica, bem como por técnicas de infusão. Os agentes podem ser administrados por qualquer uma das vias de administração convencionais para estes compostos. A via de administração preferida para os agentes citotóxicos/citostáticos utilizando este invento é tipicamente por injecção, a qual é a mesma via de administração utilizada para o agente isolado. Qualquer um dos agentes citotóxicos ou citostáticos pode ser administrado em combinação com um composto de arilureia por qualquer uma das vias de administração mencionadas.
Para administração do composto de arilureia e do agente citotóxico/citostático por qualquer uma das vias de administração aqui discutidas, o composto de arilureia pode ser administrado simultaneamente com o agente citotóxico ou citostático. Isto pode ser executado por administração de uma formulação única que contenha ambos, o composto de arilureia e o agente citotóxico/citostático, ou por administração do composto de arilureia e dos agentes citotóxicos/citostáticos 22
ΕΡ 1 450 799 /PT em formulações independentes ao mesmo tempo a um doente.
Alternativamente, o composto de arilureia pode ser administrado em tandem com o agente citotóxico/citostático. 0 composto de arilureia pode ser administrado antes do agente citotóxico/citostático. Por exemplo, o composto de arilureia pode ser administrado uma ou mais vezes ao dia durante até 28 dias consecutivos seguido pela administração do agente citotóxico ou citostático. Da mesma forma, o agente citotóxico/citostático pode ser administrado primeiro seguido pela administração do composto de arilureia. A escolha da sequência da administração do composto de arilureia em relação ao agente citotóxico/citostático pode variar para agentes diferentes. De igual modo, o agente citotóxico ou citostático pode ser administrado utilizando qualquer regime que seja convencionalmente utilizado para estes agentes.
Num outro regime de administração, o composto de arilureia e o agente citotóxico/citostático podem ser administrados uma ou mais vezes ao dia no dia da administração.
Quaisquer das vias e dos regimes de administração podem ser modificados dependendo de quaisquer resultados superiores ou inesperados que possam ser obtidos tal como rotineiramente determinado com este invento.
Sem elaboração adicional, crê-se que um perito na arte pode, utilizando a descrição precedente, utilizar o presente invento na sua extensão mais completa. As concretizações especificas preferidas seguintes devem, por conseguinte, ser interpretadas como meramente ilustrativas, e de nenhum modo limitativas do restante da descrição.
No precedente e nos exemplos seguintes, todas as temperaturas encontram-se expostas não corrigidas em graus Celsius e todas as partes e percentagens encontram-se em peso, excepto se de outro modo indicado.
Para fins das experiências aqui descritas nos Exemplo, o composto de arilureia (Composto A) é um sal de tosilato de N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metil-carbamoil)-4-piridiloxi)fenil)ureia. 23
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Exemplos
Animais
Ratinhos fêmea Ncr nu/nu (Taconic Farms, Germantown, NY) foram utilizados para todos os estudos in vivo envolvendo os modelos de tumor DLD-1 e NCI-H460. Ratinhos fêmea CB-17 SCID (Taconic Farms, Germantown, NY) foram utilizados para estudos envolvendo o modelo de tumor Mia-PaCa-2. Os ratinhos foram alojados e mantidos dentro do Departamento de Medicina Comparativa na Bayer Corporation, West Haven, CT de acordo com a condição Bayer IACUC, e linhas de conduta federais para o tratamento de humanos e o cuidado de animais de laboratório. Os ratinhos receberam alimento e água ad libitum.
Compostos 0 Composto A (lote 9910071) foi utilizado em todos os estudos. O Composto A é um pó seco com uma cor que varia desde branco até marfim ou amarelo claro. O Composto A foi armazenado no escuro até ser utilizado.
Camptosar® (lotes números 09FDY e 27FMR) foi fabricado por Pharmacia-Up john e foi fornecido sob a forma de uma solução a 20 mg/ml. Foi armazenado à temperatura ambiente tal como indicado no suplemento da embalagem.
Gemzar® (Gemcitabina HC1) foi fabricado por Eli Lilly & Company e foi fornecido sob a forma de um pó seco. Foi armazenado à temperatura ambiente tal como indicado no suplemento da embalagem.
Navelbine® (tartarato de vinorelbina) foi fabricado por Glaxo Wellcome, e foi fornecido sob a forma de uma solução a 10 mg/ml. Foi armazenado a 4°C tal como indicado na embalagem. DOX (doxorubicina HC1) foi fabricado por Bedford Laboratories (lote 110033) e foi fornecido sob a forma de um pó vermelho/laranja liofilizado. Foi armazenado a 4°C e protegido da luz. 24
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Gefitinib (ZD1839) (4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7- metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina foi sintetizado por Albany Medicai Research (Syracuse, NY). ZD1839 foi armazenado no escuro à temperatura ambiente até ser utilizado.
Veículos
Cremophor EL/Etanol (50:50) (Sigma Cremophor EL Cat.# C-5135, 500 g, álcool etilico a 95%) foi preparado sob a forma de uma solução concentrada, embrulhado com folha de alumínio , e armazenado à temperatura ambiente. O Composto A foi formulado a 4 vezes (4x) a dose mais elevada nesta solução de Cremophor EL/Etanol (50:50). Esta solução concentrada 4x foi preparada de fresco a cada três dias. As soluções de doseamento final foram preparadas no dia da utilização por diluição lx com H2O destilada escrutinada para endotoxina (GIBCO, Cat.# 15230-147) e mistura por turbilhonamento imediatamente antes do doseamento. Doses mais baixas foram preparadas por diluição da solução lx com Cremophor EL/Etanol/Água (12,5:12,5:75). O veículo para o Camptosar ® e o Gemzar® foi uma solução salina a 0,9% e o veículo para a Navelbine® foi D5W. Todos os veículos e soluções dos compostos foram armazenados à temperatura ambiente e embrulhados em folha.
Linhas de tumor O carcinoma do cólon humano DLD-1 e o carcinoma pancreático humano MiaPaCa-2 foram obtidos a partir do Repositório da American Type Tissue Culture Collection. O tumor mamário humano MX-1 foi obtido a partir do repositório de tumor NCI. Os tumores foram mantidos como uma passagem seriada in vivo de fragmentos s.c. (3x3 mm) implantados no flanco utilizando um trocarte de calibre 12. Uma nova geração da passagem foi iniciada a cada três ou quatro semanas.
As linhas de carcinoma do pulmão de células não pequenas humano NCI-H460 e A549 foram obtidas a partir do Repositório da American Type Tissue Culture Collection. As células NCI-H460 foram mantidas e submetidas a passagem in vitro utilizando DMEM (GIBCO cat.# 11995-065: 500 ml) suplementado com 10% de soro bovino fetal inactivado pelo calor (JRH Biosciences cat.# 12106-500M), 2 mM de L-glutamina (GIBCO cat.# 25030-81), 10 mM de tampão HEPES (GIBCO cat.# 15630- 25
ΕΡ 1 450 799 /PT 25 ΕΡ 1 450 799 /PT 15140-122: 5 mantidas e (GIBCO cat.# bovino fetal 12106-500M). de CO2 numa 080) e penicilina-estreptomicina (GIBCO cat. # ml/50 ml em DMEM) . As células A549 foram submetidas a passagem utilizando meio RPMI 1640 11875-085: 1000 ml) suplementado com 10% de soro inactivado pelo calor (JRH Biosciences cat.# Todas as células foram mantidas a 37°C e 5% incubadora de CO2 Fisher Scientific 610.
Experiências de xenoenxertos de tumor
Ratinhos fêmea foram implantados s.c. com fragmentos de tumor DLD-1, MX-1 ou Mia-PaCa-2 a partir de uma passagem in vivo. Os estudos com as células NCI-H460 e A549 foram iniciados por colheita das células a partir de uma cultura in vitro por adição de Tripsina-EDTA (GIBCO cat.# 25200-056) durante 2 minutos seguida por centrifugação das células numa pelota e ressuspensão em HBSS (GIBCO cat.# 14025-092) até uma contagem de células final de 3-5 x 107 células viáveis/ml. Um volume de 0,1 ml da suspensão de células foi injectado s.c. no flanco direito de cada ratinho. Todo o tratamento foi iniciado quando todos os ratinhos na experiência estabeleceram tumores variando em tamanho desde 100 até 150 mg. A saúde geral dos ratinhos foi monitorizada e a mortalidade foi registada diariamente. As dimensões dos tumores e os pesos corporais foram registados duas vezes por semana com inicio no primeiro dia de tratamento. Os animais foram submetidos a eutanásia de acordo com as linhas de conduta Bayer IACUC. Os tratamentos que produziram mortalidade superior a 20% e/ou perda de peso corporal liquido superior a 20% foram considerados "tóxicos".
Os pesos dos tumores foram calculados utilizando a equação (1 x ^)/2, onde 1 e w se referem à maior e menor dimensões obtidas em cada medição. Em cada experiência, foi seleccionado um ponto final de avaliação tal como o tempo médio para os tumores no grupo de controlo atingirem um dado tamanho ser ligeiramente maior do que a duração do tratamento. A eficácia antitumoral foi medida como a incidência de regressões completas (CR) definida como tumores que reduziram para baixo do limite de medição (3 mm) quer no comprimento quer na largura, de regressões parciais (PR) definidas como tumores que reduziram em mais de 50% mas em menos de 100% o seu tamanho inicial, e pela percentagem de supressão do crescimento tumoral (% de TGS). A TGS é 26
ΕΡ 1 450 799 /PT calculada pela equação [(T-C)/C]*100, onde T e C representam os tempos para os tumores médios nos grupos tratados (T) e não tratados de controlo (C) , respectivamente, atingiram o tamanho de avaliação para essa experiência.
Resultados
Combinação do Composto A e agentes citotóxicos/citostáticos A combinação de quimioterapia mais intensiva antecipada no desenvolvimento clinico do Composto A para o tratamento do cancro envolveria a administração diária do Composto A administrado ao longo de um periodo de tempo que abrange a administração intermitente de agentes citotóxicos/ citostáticos tais como, por exemplo, Camptosar®, Gemzar®, Navelbine® ou DOX que constitui a prática clinica corrente com cada um destes agentes. A fim de explorar as interacções potenciais destes agentes, foi modelado este horário clinico antecipado no modelo pré-clínico por sobreposição dos horários dos agentes individuais (qd x 9 para o Composto A e q4d x 3 para Camptosar®, Gemzar®, Navelbine® ou DOX) com ambas as terapias em cada experiência tendo início no mesmo dia. Um horário alternativo de quimioterapia de combinação consistiria na administração diária do Composto A ao longo do período de tempo que abrange a administração contínua de agentes citostáticos como Iressa®. A fim de explorar as interacções potenciais destes agentes, foi constituído o modelo pré-clínico por sobreposição dos horários dos agentes individuais (qd x 9 ou 10 para ambos, o Composto A e Iressa®). Estes horários foram denominados "Terapia concorrente". Cada estudo é composto por um grupo de controlo não tratado de 10-20 animais e grupos tratados de 10 ratinhos por grupo.
Exemplo 1
No primeiro estudo, o Camptosar® foi administrado i.p. a 40 mg/kg/dose. O Composto A foi administrado p.o. num horário de qd x 9 a 80 mg/kg/dose. Todo o tratamento foi iniciado no Dia 7 pós-implante quando todos os animais apresentavam xenoenxertos do tumor do cólon humano DLD-1 pequenos mas estabelecidos, com uma média de tamanho de 108 mg. Os tumores de controlo cresceram progressivamente em todos os animais com um tempo de duplicação médio de 4,4 dias. O ponto final 27
ΕΡ 1 450 799 /PT de avaliação utilizado para calcular os parâmetros de atraso de crescimento foi o tempo para três duplicações de massa. 0 tempo médio para os tumores no grupo de controlo não tratado atingirem esse tamanho foi de 10,4 dias.
Camptosar® foi bem tolerado como um agente único com perda de peso mínima e sem letalidade. O nível de dose de 40 mg/kg produziu uma TGS de 71% sem regressões completas ou parciais do tumor. O Composto A também foi bem tolerado como um agente único não produzindo perda de peso significativa e sem letalidade a 80 mg/kg/dose. O Composto A produziu uma TGS de 100%. Não ocorreu qualquer aumento na perda de peso e nenhuma letalidade associada com a combinação de Camptosar® com o Composto A. A eficácia antitumoral da terapia concorrente foi pelo menos aditiva produzindo uma TGS de 229%. Isto associou-se com 3 PR.
Exemplo 2 O segundo estudo avaliou o Gemzar®, administrado i.p. a 120 mg/kg/dose num horário de q4d x 3, e o Composto A administrado p.o. num horário de qd x 9 a 40 mg/kg/dose. Todo o tratamento foi iniciado no Dia 7 pós-implante quando todos os animais apresentavam xenoenxertos do tumor pancreático humano MiaPaCa-2 pequenos mas estabelecidos, com uma média de tamanho de 108 mg. Os tumores de controlo cresceram progressivamente em todos os animais com um tempo de duplicação médio de 4,1 dias. O ponto final de avaliação utilizado para calcular os parâmetros de atraso de crescimento foi o tempo para duas duplicações de massa. O tempo médio para os tumores no grupo de controlo não tratado atingirem esse tamanho foi de 5,8 dias.
Gemzar® foi bem tolerado como um agente único sem qualquer perda de peso e sem letalidade. Este nível de dose produziu uma TGS de 154% sem regressões completas ou parciais do tumor. 0 composto A também foi bem tolerado como um agente único não produzindo perda de peso significativa e sem letalidade ao nível de dose de 80 mg/kg. 0 composto A produziu uma TGS de 112%. Não ocorreu qualquer aumento na 28
ΕΡ 1 450 799 /PT perda de peso e nenhuma letalidade associada com a combinação de Gemzar® com o composto A. A eficácia antitumoral da terapia concorrente de 120 mg/kg de Gemzar e de 40 mg/kg do Composto A foi pelo menos aditiva produzindo uma TGS de 222%. Isto associou-se com 2 PR.
Exemplo 3 O terceiro exemplo demonstra o efeito da combinação do Composto A, administrado p.o. num horário de qd x 9 a 40 mg/kg/dose, e de Navelbine®, administrada i.v. num horário de q4d x 3 a 6,7 mg/kg/dose. Todo o tratamento foi iniciado no Dia 6 pós-implante quando todos os animais apresentavam xenoenxertos do tumor do pulmão de células não pequenas humano NCI-H460 pequenos mas estabelecidos, com uma média de tamanho de 100 mg. Os tumores de controlo cresceram progressivamente em todos os animais com um tempo de duplicação médio de 3,1 dias. O ponto final de avaliação utilizado para calcular os parâmetros de atraso de crescimento foi o tempo para três duplicações de massa. O tempo médio para os tumores no grupo de controlo não tratado atingirem esse tamanho foi de 7,4 dias. O nível de dose de 6,7 mg/kg de Navelbine foi uma dose máxima tolerada aproximada que produziu uma perda de peso média de 19% durante o período de tratamento como um agente único. Isto associou-se com uma TGS de 32%. O composto A foi bem tolerado sem perda de peso significativa e produziu uma TGS de 104%. A combinação destes tratamentos foi bem tolerada sem letalidade e com uma perda de peso média de 14% (inferior à produzida pela Navelbine isolada). A eficácia antitumoral desta combinação foi também aproximadamente aditiva com uma TGS de 133%.
Exemplo 4 O quarto exemplo demonstra o efeito da combinação do Composto A, administrado p.o. num horário de qd x 9 a 40 mg/kg/dose, e de DOX, administrada i.v. num horário de q4d x 3 a 4 mg/kg/dose. Todos os tratamentos foram iniciados no Dia 6 pós-implante quando todos os animais apresentavam tumores pequenos mas estabelecidos, com uma média de tamanho de 66 mg. Os tumores de controlo cresceram progressivamente em todos os animais com um tempo de duplicação médio de 3,7 dias. O ponto final de avaliação utilizado para calcular os 29
ΕΡ 1 450 799 /PT parâmetros de atraso de crescimento foi o tempo para quatro duplicações de massa. 0 tempo médio para os tumores no grupo de controlo não tratado atingirem esse tamanho foi de 14,5 dias. 0 nível de dose de 4 mg/kg de DOX foi bem tolerado produzindo uma perda de peso média de 5% durante o período de tratamento como um agente único. Isto associou-se com uma TGS de 43%. O composto A foi bem tolerado sem perda de peso significativa e produziu uma TGS de 46%. A combinação destes tratamentos foi bem tolerada sem letalidade e com uma perda de peso média de 12%. A eficácia antitumoral desta combinação foi também aproximadamente aditiva com uma TGS de 133%.
Exemplo 5 O quinto exemplo demonstra o efeito da combinação do Composto A, administrado p.o. num horário de qd x 9 a 80 mg/kg/dose, e de Gefitinib (Iressa®), administrado i.v. num horário de qd x 9 a 150 mg/kg/dose. Todo o tratamento foi iniciado no Dia 15 pós-implante quando todos os animais apresentavam xenoenxertos do tumor do pulmão de células não pequenas humano A549 pequenos mas estabelecidos, com uma média de tamanho de 110 mg. Os tumores de controlo cresceram progressivamente em todos os animais com um tempo de duplicação médio de 10,5 dias. 0 ponto final de avaliação utilizado para calcular os parâmetros de atraso de crescimento foi o tempo para uma duplicação de massa. 0 nível de dose de 150 mg/kg de Iressa® foi bem tolerado não produzindo qualquer perda de peso e sem letalidade durante o período de tratamento como um agente único. Este tratamento associou-se com uma TGS de 101% e 1 PR. 0 composto A também foi bem tolerado como um agente único sem perda de peso ou letalidade e produziu uma TGS de 218% com 1 CR e 2 PR. A combinação destes tratamentos foi bem tolerada, com uma morte não específica de entre 10 ratinhos, e com uma perda de peso média de 10%. A eficácia antitumoral desta combinação foi aproximadamente aditiva com uma TGS de 314%. Este tratamento também produziu 6 CR e 3 PR.
Os exemplos precedentes podem ser repetidos com sucesso semelhante por substituição dos reagentes e/ou condições de operação genérica ou especificamente descritos utilizados nos exemplos precedentes deste invento.
Lisboa,

Claims (34)

  1. ΕΡ 1 450 799 /PT 1/11 REIVINDICAÇÕES 1. Composição que compreende um composto de arilureia que é um inibidor da quinase raf e (a) um agente citotóxico ou (b) um agente citostático ou (c) um sal farmaceuticamente aceitável de (a) ou (b).
  2. 2. Composição que compreende um composto de arilureia e (a) um agente citotóxico ou (b) um agente citostático ou um sal f armaceut icamente aceitável de (a) ou (b) , em que o referido composto de arilureia é um composto de arilureia em ponte substituído ou um composto de arilureia em ponte substituído que apresenta pelo menos uma estrutura de arilureia com um substituinte no anel remoto ou um composto de arilureia em ponte substituído por Y-carboxiamida ou um composto de fórmula I A - D - B (I) onde na fórmula I, D é -NH-C(0)-NH-, A é uma porção substituída de até 40 átomos de carbono de fórmula: -L-(M-L1)q, onde L é uma estrutura cíclica de 5 ou 6 elementos directamente ligada a D, L1 compreende uma porção cíclica substituída que possui pelo menos 5 elementos, M é um grupo em ponte que apresenta pelo menos um átomo, q é um número inteiro de 1-3, e cada uma das estruturas cíclicas de L e de L1 contém 0-4 elementos do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, e B é até uma porção arilo ou heteroarilo tricíclico de até 30 átomos de carbono, substituída ou não substituída, com pelo menos uma estrutura cíclica de 6 elementos ligada directamente a D contendo 0-4 elementos do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, em que L1 é substituído por pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo constituído por -SCgRx, -C(0)Rx e -C (NRy) Rz, Ry é hidrogénio ou uma porção baseada em carbono de até 2 4 átomos de carbono contendo facultativamente heteroátomos seleccionados a partir de N, S e O e facultativamente substituída por halo, até per-halo, ΕΡ 1 450 799 /PT 2/11 Rz é hidrogénio ou uma porção baseada em carbono de até 30 átomos de carbono contendo facultativamente heteroátomos seleccionados a partir de N, S e O e facultativamente substituída por halogéneo, hidroxi e substituintes baseados em carbono de até 24 átomos de carbono, que facultativamente contenham heteroátomos seleccionados a partir de N, S e O e que sejam facultativamente substituídos por halogéneo, Rx é Rz ou NRaRb onde Ra e Rb são a) independentemente hidrogénio, uma porção baseada em carbono de até 3 0 átomos de carbono contendo facultativamente heteroátomos seleccionados a partir de N, S e O e facultativamente substituída por halogéneo, hidroxi e substituintes baseados em carbono de até 24 átomos de carbono, que facultativamente contenham heteroátomos seleccionados a partir de N, S e O e que sejam facultativamente substituídos por halogéneo, ou -0Si(Rf)3 onde Rf é hidrogénio ou uma porção baseada em carbono de até 24 átomos de carbono contendo facultativamente heteroátomos seleccionados a partir de N, S e O e facultativamente substituída por halogéneo, hidroxi e substituintes baseados em carbono de até 24 átomos de carbono, que facultativamente contenham heteroátomos seleccionados a partir de N, S e O e que sejam facultativamente substituídos por halogéneo, ou b) Ra e Rb em conjunto formam uma estrutura heterocíclica de 5-7 elementos de 1-3 heteroátomos seleccionados a partir de N, Se O, ou uma estrutura heterocíclica de 5-7 elementos substituída de 1-3 heteroátomos seleccionados a partir de N, S e O substituída por halogéneo, hidroxi ou substituintes baseados em carbono de até 24 átomos de carbono, que facultativamente contenham heteroátomos seleccionados a partir de N, S e O e que sejam facultativamente substituídos por halogéneo, ou c) um de Ra ou Rb é -C(O)-, um grupo alquileno divalente C1-C5 ou um grupo alquileno divalente C1-C5 substituído ligado à porção L a fim de formar uma estrutura cíclica com pelo menos 5 elementos, em que os substituintes do grupo alquileno divalente C1-C5 substituído são seleccionados a partir do ΕΡ 1 450 799 /PT 3/11 grupo constituído por halogéneo, hidroxi e substituintes baseados em carbono de até 24 átomos de carbono, que facultativamente contenham heteroátomos seleccionados a partir de N, S e 0 e que sejam facultativamente substituídos por halogéneo, onde B é substituído, L é substituído ou L1 é adicionalmente substituído, sendo os substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por halogéneo, até per-halo, e Wn, onde n é 0-3; em que cada W é independentemente seleccionado a partir do grupo constituído por -CN, -CO2R7, -C(0)NR7R7, -C(0)-R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(0)0R7, -NR7C(0)R7, -Q-Ar, e porções baseadas em carbono de até 24 átomos de carbono, contendo facultativamente heteroátomos seleccionados a partir de N, S e O e facultativamente substituídas por um ou mais substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por -CN, -CO2R7, -C(0)R7, -C(0)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NO2, -NR7C(0)R7, -NR7C(0)0R7 e halogéneo até per-halo, com cada R7 independentemente seleccionado a partir de H ou de uma porção baseada em carbono de até 24 átomos de carbono, contendo facultativamente heteroátomos seleccionados a partir de N, S e O e facultativamente substituída por halogéneo; em que Q é -O-, -S-, -N (R7) -, — (CH2) m—, -C(0)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO—, — (CH2) mS —, - (CH2) mN (R7) - , -0(CH2)m-CHXa-, -CXa2-, -S-(CH2)m- e —N (R7) (CH2) m— , onde m=l-3, e Xa é halogéneo, e Ar é uma estrutura aromática de 5 ou 6 elementos contendo 0-2 elementos seleccionados a partir do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, a qual é facultativamente substituída por halogéneo, até per-halo, e facultativamente substituída por Zni, em que nl é 0 até 3 e cada Z é independentemente seleccionado a partir do grupo constituído por -CN, -C02R7, -C (O) R7, -C(0)NR7R7, -N02, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(0)0R7, -NR7C (O) R7, e uma porção baseada em carbono de até 24 átomos de carbono, contendo facultativamente heteroátomos seleccionados a partir de N, S e O e facultativamente substituída por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por -CN, -C02R7, -COR7, -C(0)NR7R7, -OR7, -SR7, -N02, -NR7R7, -NR7C(0)R7 e -NR7C(0)0R7, com R7 tal como definido acima. ΕΡ 1 450 799 /PT 4/11
  3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 2, em que B é 2- ou 4-triazinilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ou 6- pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- ou 4-4H-tiopiranilo, 3- ou 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolilo, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzo-pirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6-ou 7-benzisoxazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7- benz-l, 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8- quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4- ou 9-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-ou 9-acridinilo, ou 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinilo, ou fenilo adicionalmente facultativamente substituído, 4-metil-fenilo.
  4. 4. Composição que compreende um composto de arilureia que é um inibidor da quinase raf e (a) um agente citotóxico ou (b) um agente citostático ou (c) um sal farmaceuticamente aceitável de (a) ou (b) , em que o referido composto de arilureia é um sal de tosilato de N-(4-cloro-3-(tri-fluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-fenil)ureia.
  5. 5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em combinação com uma ou mais moléculas portadoras farmaceuticamente aceitáveis.
  6. 6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o referido agente citotóxico ou agente citostático é um inibidor da topoisomerase de ADN I, um inibidor da topoisomerase de ADN II, um intercalador de ADN, um agente alquilante, um disruptor de microtúbulos, um antagonista/agonista do receptor para o factor hormona ou um antagonista/agonista do receptor para o factor crescimento.
  7. 7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o referido agente citotóxico ou agente citostático é irinotecano, vinorelbina, gemcitabina, gefitinib, paclitaxel, taxotere, doxorubicina, cisplatina, carboplatina, BCNU, CCNU, DTIC, melfalan, ciclofosfamida, ara A, ara C, etoposido, vincristina, vinblastina, actinomicina D, 5-fluorouracilo, metotrexato, herceptin e ΕΡ 1 450 799 /PT 5/11 mitomicina C.
  8. 8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o referido agente citotóxico é o irinotecano.
  9. 9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o referido agente citotóxico é o paclitaxel.
  10. 10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o referido agente citotóxico é a vinorelbina.
  11. 11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o referido agente citotóxico é a gemcitabina.
  12. 12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o referido agente citotóxico é a doxorubicina.
  13. 13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o referido agente citostático é o gefitinib.
  14. 14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que a referida composição é administrada a um doente com necessidade da mesma numa dosagem oral, intramuscular, endovenosa, subcutânea ou parentérica a qual pode variar de cerca de 0,1 até cerca de 300 mg/kg de peso corporal total.
  15. 15. Utilização de um composto de arilureia que é um inibidor da quinase raf e de (a) um agente citotóxico ou (b) um agente citostático ou (c) um sal farmaceuticamente aceitável de (a) ou (b) para o fabrico de um medicamento para o tratamento do cancro.
  16. 16. Utilização de um composto de arilureia que é um inibidor da quinase raf e de (a) um agente citotóxico ou (b) um agente citostático ou (c) um sal farmaceuticamente aceitável de (a) ou (b) para o fabrico de um medicamento para o tratamento do cancro, em que o referido cancro é mediado ΕΡ 1 450 799 /PT 6/11 pela quinase raf.
  17. 17. Utilização de um composto de arilureia que é um inibidor da quinase raf e de (a) um agente citotóxico ou (b) um agente citostático ou (c) um sal farmaceuticamente aceitável de (a) ou (b) , em que o referido composto de arilureia é um composto de arilureia em ponte substituído ou um composto de arilureia em ponte substituído que apresenta pelo menos uma estrutura de arilureia com um substituinte no anel remoto ou um composto de arilureia em ponte substituído por Y-carboxamida ou um composto de fórmula I A - D - B (I) na fórmula I, D é -NH-C(0)-NH-, A é uma porção substituída de até 40 átomos de carbono de fórmula: -L-(M-L1)q, onde L é uma estrutura cíclica de 5 ou 6 elementos directamente ligada a D, L1 compreende uma porção cíclica substituída que possui pelo menos 5 elementos, M é um grupo em ponte que apresenta pelo menos um átomo, q é um número inteiro desde 1-3, e cada uma das estruturas cíclicas de L e de L1 contém 0-4 elementos do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, e B é até uma porção arilo ou heteroarilo tricíclico de até 30 átomos de carbono, substituída ou não substituída, com pelo menos uma estrutura cíclica de 6 elementos ligada directamente a D contendo 0-4 elementos do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, em que L1 é substituído por pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo constituído por -SCURx, -C(0)Rx e —C (NRy) Rz, Ry é hidrogénio ou uma porção baseada em carbono de até 2 4 átomos de carbono contendo facultativamente heteroátomos seleccionados a partir de N, S e 0 e facultativamente substituída por halo, até per-halo, Rz é hidrogénio ou uma porção baseada em carbono de até 30 átomos de carbono contendo facultativamente heteroátomos seleccionados a partir de N, S e 0 e facultativamente substituída por halogéneo, hidroxi e substituintes baseados ΕΡ 1 450 799 /PT 7/11 em carbono de até 24 átomos de carbono, que facultativamente contenham heteroátomos seleccionados a partir de N, S e O e que sejam facultativamente substituídos por halogéneo, Rx é Rz ou NRaRb onde Ra e Rb são a) independentemente hidrogénio, uma porção baseada em carbono de até 30 átomos de carbono contendo facultativamente heteroátomos seleccionados a partir de N, S e O e facultativamente substituída por halogéneo, hidroxi e substituintes baseados em carbono de até 24 átomos de carbono, que facultativamente contenham heteroátomos seleccionados a partir de N, S e O e que sejam facultativamente substituídos por halogéneo, ou -0Si(Rf)3 onde Rf é hidrogénio ou uma porção baseada em carbono de até 24 átomos de carbono contendo facultativamente heteroátomos seleccionados a partir de N, S e 0 e facultativamente substituída por halogéneo, hidroxi e substituintes baseados em carbono de até 24 átomos de carbono, que facultativamente contenham heteroátomos seleccionados a partir de N, S e O e sejam facultativamente substituídos por halogéneo, ou b) Ra e Rb em conjunto formam uma estrutura heterocíclica de 5-7 elementos de 1-3 heteroátomos seleccionados a partir de N, Se 0, ou uma estrutura heterocíclica de 5-7 elementos substituída de 1-3 heteroátomos seleccionados a partir de N, S e 0 substituída por halogéneo, hidroxi ou substituintes baseados em carbono de até 24 átomos de carbono, que facultativamente contenham heteroátomos seleccionados a partir de N, S e 0 e que sejam facultativamente substituídos por halogéneo, ou c) um de Ra ou Rb é -C(0)-, um grupo alquileno divalente Ci-C5 ou um grupo alquileno divalente C1-C5 substituído ligado à porção L a fim de formar uma estrutura cíclica com pelo menos 5 elementos, em que os substituintes do grupo alquileno divalente C1-C5 substituído são seleccionados a partir do grupo constituído por halogéneo, hidroxi e substituintes baseados em carbono de até 24 átomos de carbono, que facultativamente contenham heteroátomos seleccionados a partir de N, S e 0 e que sejam facultativamente substituídos ΕΡ 1 450 799 /PT 8/11 por halogéneo, onde B é substituído, L é substituído ou L1 é adicionalmente substituído, sendo os substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por halogéneo, até per-halo, e Wn, onde n é 0-3; em que cada W é independentemente seleccionado a partir do grupo constituído por -CN, -CO2R7, -C(0)NR7R7, -C(0)-R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(0)0R7, -NR7C(0)R7, -Q-Ar, e porções baseadas em carbono de até 24 átomos de carbono, contendo facultativamente heteroátomos seleccionados a partir de N, S e O e facultativamente substituídas por um ou mais substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por -CN, -CO2R7, -C(0)R7, -C(0)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NO2, -NR7C(0)R7, -NR7C(0)0R7 e halogéneo até per-halo, com cada R7 independentemente seleccionado a partir de H ou de uma porção baseada em carbono de até 24 átomos de carbono, contendo facultativamente heteroátomos seleccionados a partir de N, S e O e facultativamente substituída por halogéneo; em que Q é -O-, -S-, -N (R7) -, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, - (CH2) mO-, - (CH2) mS-, - (CH2) mN (R7) - , -O (CH2) m-CHXa-, -CXa2-, -S-(CH2)m- e -N (R7) (CH2) m-, onde m=l-3, e Xa é halogéneo, e Ar é uma estrutura aromática de 5 ou 6 elementos contendo 0-2 elementos seleccionados a partir do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, a qual é facultativamente substituída por halogéneo, até per-halo, e facultativamente substituída por Zni, em que nl é 0 até 3 e cada Z é independentemente seleccionado a partir do grupo constituído por -CN, -C02R7, -C (O) R7, -C(0)NR7R7, -N02, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C (O) OR7, -NR7C(0)R7, e uma porção baseada em carbono de até 24 átomos de carbono, contendo facultativamente heteroátomos seleccionados a partir de N, S e O e facultativamente substituída por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por -CN, -C02R7, -COR7, -C(0)NR7R7, -OR7, -SR7, -N02, -NR7R7, -NR7C(0)R7 e -NR7C(0)0R7, com R7 tal como definido acima, para o fabrico de um medicamento para o tratamento do cancro. ΕΡ 1 450 799 /PT 9/11
  18. 18. Utilização de acordo com a reivindicação 17 , em que B é 2- ou 4-triazin: ilo, 2 3 - ou 4-piridilo, 2-, 4- 5- ou 6- pirimidinilo, 2-, 3-, 4- , 5- ou 6-2H-tiopiranilo, 2 3- ou 4- 4H-tiopiranilo, 3- - ou 4 -pir idazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4- ·, 5-, 6- ou 7- -ben: zofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzotienilo, 1-, 2-, 3- , 4- , 5-, 6- ou 7-indolilo, í-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolilo, i-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-ben IZO- pi razolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolilo, 3-, 4- , 5-, 6- ou . 7-benzisoxazolilo , i- r 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoti azoli .lo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7- benz-l,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8- quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4- ou 9-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-ou 9-acridinilo, ou 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinilo, ou fenilo adicionalmente facultativamente substituído ou 4-metil-fenilo.
  19. 19. Utilização de acordo com a reivindicação 15, 16 ou 17, em que o referido composto de arilureia é um sal de tosilato de N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-Ν'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)ureia.
  20. 20. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 15 a 19, em que o referido cancro é um cancro do cólon, gástrico, do pulmão, pancreático, do ovário, da próstata, leucemia, melanoma, hepatocelular, renal, glioma, mamário ou da cabeça e pescoço.
  21. 21. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 15 a 19, em que o referido agente citotóxico ou agente citostático é um inibidor da topoisomerase de ADN I, um inibidor da topoisomerase de ADN II, um intercalador de ADN, um agente alquilante, um disruptor de microtúbulos, um antagonista/agonista do receptor para o factor hormona ou um antagonista/agonista do receptor para o factor crescimento.
  22. 22. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 15 a 19, em que em que o referido agente citotóxico ou agente citostático é irinotecano, vinorelbina, gemcitabina, gefitinib, paclitaxel, taxotere, doxorubicina, cisplatina, carboplatina, BCNU, CCNU, DTIC, melfalan, ciclofosfamida, ara A, ara C, etoposido, vincristina, vinblastina, actinomicina D, 5-fluorouracilo, metotrexato, herceptin e mitomicina C. ΕΡ 1 450 799 /PT 10/11
  23. 23. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 15 a 19, em que o referido agente citotóxico é o irinotecano.
  24. 24. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 15 a 19, em que o referido agente citotóxico é o paclitaxel.
  25. 25. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 15 a 19, em que o referido agente citotóxico é a vinorelbina.
  26. 26. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 15 a 19, em que o referido agente citotóxico é a gemcitabina.
  27. 27. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 15 a 19, em que o referido agente citotóxico é a doxorubicina.
  28. 28. 15 a 19, Utilização de acordo com qualquer das reivindicações em que o referido agente citostático é o gefitinib.
  29. 29. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 15 a 19, em que a referida composição é administrada numa quantidade terapeuticamente eficaz a um doente em necessidade da mesma por distribuição oral ou por injecção endovenosa ou infusão.
  30. 30. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 15 a 19, em que a referida composição é administrada numa quantidade terapeuticamente eficaz a um doente em necessidade da mesma sob a forma de um comprimido, um liquido, um gel tópico, um inalador ou sob a forma de uma composição de libertação prolongada.
  31. 31. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 15 a 19, em que a referida composição é administrada a um doente numa dosagem oral, endovenosa, intramuscular, subcutânea ou parentérica, a qual pode variar de cerca de 0,1 até cerca de 300 mg/kg de peso corporal total.
  32. 32. Utilização da composição de acordo com as reivindicações 1 a 4 para o fabrico de um medicamento para inibição da proliferação de células cancerosas num doente, que compreende a colocação das referidas células cancerosas em contacto com uma preparação farmacêutica compreendendo a composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4. ΕΡ 1 450 799 /PT 11/11
  33. 33. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto de arilureia é um composto de arilureia em ponte substituído.
  34. 34. Utilização de um composto de arilureia que é um inibidor da quinase raf e de (a) um agente citotóxico ou (b) um agente citostático ou (c) um sal farmaceuticamente aceitável de (a) ou (b), que compreende uma quantidade eficaz em que as referidas quantidades são eficazes para o tratamento de tumores e apresentam melhor eficácia na redução do crescimento tumoral em comparação com a administração quer de (a) quer de (b) quer de (c) isolados, para o fabrico de um medicamento para o tratamento do cancro. Lisboa,
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