ES2426938T3 - Compuestos de aril urea en combinación con otros agentes citostáticos o citotóxicos para tratar cánceres humanos - Google Patents

Compuestos de aril urea en combinación con otros agentes citostáticos o citotóxicos para tratar cánceres humanos Download PDF

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Abstract

Un estuche que comprende una sal tosilato de N-(4-cloro-3-trifluorometil)fenil-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea y (a) un agente citotóxico o (b) un agente citostático o (c) una sal farmacéuticamente aceptable de(a) o (b).

Description

Compuestos de aril urea en combinación con otros agentes citostáticos o citotóxicos para tratar cánceres humanos
Referencia cruzada a una solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional nº de serie 60/334.609, presentada el 3 de Diciembre de 2001.
Campo del invento
Este invento se refiere a unos estuches que comprenden una sal tosilato de N-(4-cloro-3-trifluorometil)fenil-N’-(4-(2(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea (Compuesto A) y unos agentes citotóxicos o citostáticos y a su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la raf cinasa, tal como un cáncer.
Antecedentes del invento
El oncogén p21, ras, es un contribuyente principal al desarrollo y a la progresión de cánceres sólidos humanos y está mutado en un 30 % de todos los cánceres humanos (Bolton y colaboradores, Ann. Rep. Med. Chem. 1994, 29, 165-174; Bos. Cancer Res. 1989, 49, 4682-9). En su forma no mutada, normal, la proteína ras es un elemento clave de la cascada de transducción de señales, dirigida por receptores de factores de crecimiento en casi todos los tejidos (Avruch y colaboradores, Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279-83). Desde un punto de vista bioquímico, la ras es una proteína GTPasa que se fija a nucleótidos de guanina, que establece un ciclo entre una forma activada fijada a GTP, y una forma inactiva fijada a GDP. Su actividad endógena de GTPasa es estrictamente autorregulada y es controlada también por otras proteínas reguladoras. La actividad endógena de GTPasa de mutaciones es reducida. Por lo tanto, la proteína suministra unas señales de crecimiento constitutivas a unos efectores situados secuencia abajo, tales como la enzima raf cinasa. Esto conduce al crecimiento canceroso de las células que son portadoras de estas mutantes (Magnuson y colaboradores, Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 247-53). Se ha mostrado que inhibiendo el efecto de una ras activa por inhibición de la ruta de señalización de la raf cinasa a través de una administración de anticuerpos desactivadores a la raf cinasa, o por expresión concomitante de la raf cinasa negativa dominante o de una MEK negativa dominante, que es el substrato de la raf cinasa, se conduce a la reversión de células transformadas al fenotipo de crecimiento normal (véase: Daum y colaboradores, Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474-80; Friedman y colaboradores J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8;. Kocj y colaboradores Nature 1991, 349, 42628). Estas referencias han indicado además que una inhibición de la expresión de la raf por un ARN antisentido bloquea la proliferación de células en oncogenes asociados con membranas. Similarmente, la inhibición de la raf cinasa (por oligodesoxinucleótidos antisentido) ha sido correlacionada in vitro e in vivo con una inhibición del crecimiento de una diversidad de tipos de tumores humanos (Monia y colaboradores, Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
Por lo tanto los compuestos que puedan actuar como agentes inhibidores de la raf cinasa representan un conjunto importante de agentes quimioterapéuticos para su uso en el tratamiento de una diversidad de diferentes tipos de cánceres.
Sumario del invento
Generalmente, el objeto global de este invento es proporcionar unos estuches que comprendan unos agentes citotóxicos y/o citostáticos en combinación con unos agentes inhibidores de la raf cinasa del tipo del Compuesto A de aril urea, que servirán (1) para rendir una mejor eficacia en la reducción del crecimiento de un tumor o incluso eliminarán el tumor cuando se comparen con la administración de cualquiera de los agentes a solas, (2) para proporcionar la administración de menores cantidades de los agentes quimioterapéuticos administrados, (3) para proporcionar un tratamiento quimioterapéutico que sea bien tolerado en el paciente con menos complicaciones farmacológicas perjudiciales que las observadas con unas quimioterapias con un agente único y ciertas otras terapias combinadas, (4) para proporcionar el tratamiento de un espectro más amplio de diferentes tipos de cánceres en mamíferos, especialmente seres humanos, (5) para proporcionar una más alta velocidad de respuesta entre unos pacientes tratados, (6) para proporcionar un período de tiempo de supervivencia más largo entre unos pacientes tratados, en comparación con unos clásicos tratamientos de quimioterapia, (7) para proporcionar un período de tiempo más largo para la progresión de los tumores, y/o (8) para rendir unos resultados de eficacia y tolerabilidad por lo menos tan buenos como los de los agentes usados a solas, en comparación con unos casos conocidos en donde otras combinaciones de agentes contra el cáncer producen efectos antagonistas.
Breve descripción de las Figuras
La Figura 1 muestra la respuesta de unos xenoinjertos en tumores de colon humanos del DLD-1 s.c. establecidos al Compuesto A y al Camptosar a solas o en combinación.
La Figura 2 muestra la respuesta de unos xenoinjertos en tumores de páncreas humanos MiaPaCa-2 s.c. establecidos al Compuesto A y al Gemzar a solas y en combinación.
La Figura 3 muestra la respuesta de unos xenoinjertos en tumores NSCLC humanos NCI-H460 s.c. establecidos al Compuesto A y al Navelbine a solas y en combinación.
La Figura 4 muestra la respuesta de unos xenoinjertos en tumores de mama MX-1 establecidos al Compuesto A y a la DOX a solas y en combinación.
La Figura 5 muestra la respuesta de unos xenoinjertos en tumores de pulmón de células no pequeñas A 549 establecido al Compuesto A y al Genfinitib a solas y en combinación.
Descripción detallada del invento
El presente invento se refiere a un estuche que comprende un compuesto de aril urea (Compuesto A) con por lo menos otro agente citotóxico (a) o agente citostático (b) quimioterapéutico, o unas sales farmacéuticamente aceptables de cualquier componente.
Se describe una combinación de un agente citotóxico o citostático y (1) un compuesto de aril urea puenteado sustituido, o (2) un compuesto de aril urea puenteado sustituido que tiene por lo menos una estructura de aril urea puenteada con un(os) sustituyente(s) en el anillo alejado o (3) un compuesto de aril urea puenteado sustituido con una γ-carboxiamida o (4) un compuesto de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I.
A-D-B (I).
En la fórmula I, D es -NH-C(O)-NH
A es un resto sustituido de hasta 40 átomos de carbono de la fórmula: -L-(M-L1)q, en donde L es una estructura cíclica de 5 o 6 miembros, unida directamente a D, L1 comprende un resto cíclico sustituido que tiene por lo menos 5 miembros, M es un grupo puenteador que tiene por lo menos un átomo, q es un número entero de 1-3; y cada estructura cíclica de L y L1 contiene 0-4 miembros tomados del conjunto que se compone de nitrógeno, oxígeno y azufre, y
B es un resto arilo o heteroarilo hasta tricíclico, sustituido o no sustituido, de hasta 30 átomos de carbono, con por lo menos una estructura cíclica de 6 miembros, unida directamente a D, que contiene 0-4 miembros del conjunto que se compone de nitrógeno, oxígeno y azufre;
en donde L1 está sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el conjunto que se compone de -SO2Rx, -C(O)Rx y -C(NRy)Rz,
Ry es hidrógeno o un resto basado en carbono, de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contiene unos heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente está sustituido con halo, hasta llegar a per halo,
Rz es hidrógeno o un resto basado en carbono, de hasta 30 átomos de carbono que opcionalmente contiene unos heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente está sustituido con unos sustituyentes basados en halógeno, hidroxi y carbono, de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contiene unos heteroátomos seleccionados entre N, S y O, y que están opcionalmente sustituidos con halógeno;
Rx es Rz o NRaRb en donde Ra y Rb son
a) independientemente hidrógeno,
un resto basado en carbono, de hasta 30 átomos de carbono, que opcionalmente contiene unos heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente está sustituido con unos sustituyentes basados en halógeno, hidroxi y carbono, de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen unos heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que están opcionalmente sustituidos con halógeno; o
-
OSi(Rf)3 en donde Rf es hidrógeno o un resto basado en carbono, de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contiene unos heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente está sustituido con unos sustituyentes basados en halógeno, hidroxi y carbono, de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen unos heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que están opcionalmente sustituidos con halógeno; o
b) Ra y Rb en común forman una estructura heterocíclica de 5-7 miembros de 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, o una estructura heterocíclica de 5-7 miembros sustituida de 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, sustituida con unos sustituyentes basados en halógeno, hidroxi o carbono, de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen unos heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que están opcionalmente sustituidos con halógeno;
c) uno de los Ra o Rb es -C(O)-, un grupo alquileno divalente de C1-C5 o un grupo alquileno divalente de C1-C5 sustituido, unido con el resto L para formar una estructura cíclica con por lo menos 5 miembros, en donde los sustituyentes del grupo alquileno divalente de C1-C5 sustituido se seleccionan entre el conjunto que se compone de sustituyentes basados en halógeno, hidroxi y carbono, de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen unos heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que están opcionalmente sustituidos con halógeno;
cuando B está sustituido, L está sustituido o L1 está sustituido adicionalmente, los sustituyentes se seleccionan entre el conjunto que se compone de halógeno, hasta llegar a per-halo, y Wn, en donde n es 0-3;
en donde cada W se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -C(O)-R7, -NO2,-OR7, -SR7, -NR7R7,-NR7C(O)OR7, -NR7C(O)R7, -Q-Ar, y unos restos basados en carbono, de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen unos heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el conjunto que se compone de -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NO2, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7 y halógeno hasta llegar a per-halo; estando cada R7 seleccionado independientemente entre H o un resto basado en carbono, de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contiene unos heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente está sustituido con halógeno
en donde Q es -O-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R7)-, -O(CH2)m- CHXa-, -CXa2-, -S-(CH2)m- y -N(R7)(CH2)m-, en donde m es = 1-3, y Xa es halógeno; y
Ar es una estructura aromática de 5 o 6 miembros que contiene 0-2 miembros seleccionados entre el conjunto que se compone de nitrógeno, oxigeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con halógeno, hasta llegar a per-halo, y que opcionalmente está sustituido con Zn1, en donde n1 es de 0 a 3 y cada Z está seleccionado independientemente entre el conjunto que se compone de -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -NO2, -OR7, -SR7 -NR7R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)R7, y un resto basado en carbono, de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contiene unos heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el conjunto que se compone de -CN, -CO2R7, -COR7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7,-NO2, -NR7R7, -NR7C(O)R7, y -NR7C(O)OR7, siendo R7 como más arriba se ha definido.
En la fórmula I, unos grupos hetarilo apropiados incluyen, pero no se limitan a, unos anillos aromáticos con 5-12 átomos de carbono o unos sistemas anulares que contienen 1-3 anillos, por lo menos uno de los cuales es aromático, en donde uno o más, p.ej., 1-4 átomos de carbono en uno o más de los anillos pueden ser reemplazados por átomos de oxigeno, nitrógeno o azufre. Cada anillo contiene típicamente 3-7 átomos. Por ejemplo, B puede ser 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 4-triazinilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4-o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4-o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 1,2,3-triazol-1-, -4-o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3-o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o 5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-4H-tiopiranilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6-o 7benzoisoxazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benz-1,3oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 9-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-acridinilo, o 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, o fenilo opcionalmente sustituido de manera adicional, 2- o 3-tienilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 3-pirrilo, 3-pirazolilo, 2-tiazolilo o 5-tiazolilo, etc. Por ejemplo, B puede ser 4-metil-fenilo, 5-metil-2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 1-metil-3-pirrilo, 1-metil-3-pirazolilo, 5-metil-2-tiazolilo o 5-metil-1,2,4tiadiazol-2-ilo.
Unos apropiados grupos alquilo y unas apropiadas porciones alquilo de grupos, p.ej., alcoxi, etc., de parte a parte incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, etc., incluyendo todos los isómeros de cadena lineal y ramificados tales como isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, etc.
Unos apropiados grupos arilo que no contienen heteroátomos incluyen, por ejemplo, fenilo y 1- y 2-naftilo.
El término “cicloalquilo”, como se usa en el presente contexto, se refiere a unas estructuras cíclicas con o sin sustituyentes alquilo, tales que, por ejemplo, un “cicloalquilo de C4” incluye unos grupos ciclopropilo sustituidos con metilo así como unos grupos ciclobutilo. El término “cicloalquilo”, como se usa en el presente contexto, incluye también unos grupos heterocíclicos saturados.
Unos apropiados grupos halógenos incluyen F, Cl, Br, y/o I, siendo posible desde una mono-sustitución hasta una per-sustitución (es decir que todos los átomos de H en un grupo están reemplazados por un átomo de halógeno) cuando un grupo alquilo está sustituido con halógeno, siendo posible también una sustitución mixta con varios tipos de átomos de halógeno en un resto dado.
Se describen unos compuestos de formula I.
También se describen unas preparaciones farmacéuticas que comprenden (1) unas ciertas cantidades de (a) un compuesto de aril urea, p.ej., el Compuesto A (definido seguidamente) y (b) por lo menos otro agente citotóxico o citostático en unas proporciones que conjuntamente son eficaces para tratar un cáncer, en donde cualquier componente (a) o (b) puede también estar presente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable si está presente por lo menos un grupo formador de sales, con (2) una o más moléculas de vehículos farmacéuticamente aceptables.
Se describe un método para tratar un cáncer, que puede ser tratado por administración de un compuesto de aril urea, que se dirige como diana a la raf cinasa, y por lo menos otro agente quimioterapéutico que es un agente citotóxico o citostático. El compuesto de aril urea y el agente citotóxico o citostático se administran a un mamífero en unas cantidades que conjuntamente son efectivas terapéuticamente contra unas enfermedades proliferativas, que incluyen, pero no se limitan a, cánceres de colon, gástricos, de pulmón, de páncreas, de ovario, de próstata, una leucemia, un melanoma, un cáncer hepatocelular, de riñón, de cabeza y cuello, un glioma y un cáncer de mama. Por lo tanto, el compuesto de aril urea es efectivo para unos cánceres mediados por la raf cinasa. Sin embargo, estos compuestos son también eficaces para unos cánceres que no son mediados por la raf cinasa.
En una forma preferida de realización, el agente citotóxico o citostático del presente invento incluye, pero no se limita a irinotecán, vinorelbina, gemcitabina, genfinitib, paclitaxel, taxotere, doxorrubicina, cisplatino, carboplatino, BCNU, CCNU, DTIC, melfalán, ciclofosfamida, ara A, ara C, etoposido, vincristina, vinblastina, actinomicina D, 5-fluorouracilo, metotrexato, herceptina y mitomicina C.
Se describen unos métodos para tratar un cáncer en un mamífero, especialmente en un paciente humano, que comprenden administrar un compuesto de aril urea en combinación con un agente quimioterapéutico citotóxico o citostático que incluye, pero no se limita a, agentes inhibidores de las topoisomerasas I y II de ADN, intercaladores de ADN, agentes alquilantes, disruptores de microtúbulos, agonistas o antagonistas de receptores de hormonas y factores de crecimiento, otros agentes inhibidores de cinasas y unos antimetabolitos.
Se describe un método para tratar un cáncer en un mamífero, especialmente en un paciente humano, que comprende administrar un compuesto de aril urea en combinación con irinotecán.
Se describe un método para tratar un cáncer en un mamífero, especialmente en un paciente humano, que comprende administrar un compuesto de aril urea en combinación con paclitaxel.
Se describe un método para tratar un cáncer en un mamífero, especialmente en un paciente humano, que comprende administrar un compuesto de aril urea en combinación con vinorelbina.
Se describe un método para tratar un cáncer en un mamífero, especialmente en un paciente humano, que comprende administrar un compuesto de aril urea en combinación con genfinitib.
Se describe un método para tratar un cáncer en un mamífero, especialmente en un paciente humano, que comprende administrar un compuesto de aril urea en combinación con doxorrubicina.
Se describe un método para tratar un cáncer en un mamífero, especialmente en un paciente humano, que comprende administrar un compuesto de aril urea en combinación con gemcitabina.
Los métodos se pueden usar para tratar una diversidad de cánceres humanos, que incluyen, pero no se limitan a, carcinomas de páncreas, de pulmón, de colon, de ovario, de próstata, una leucemia, un melanoma, un carcinoma hepatocelular, de riñón, de cabeza y cuello, un glioma y un carcinoma de mama.
En otra forma de realización preferida, se describe un método para administrar los agentes quimioterapéuticos, que incluyen los compuestos de aril urea y los agentes citotóxicos y citostáticos, al paciente mediante un suministro por vía oral o mediante una inyección o infusión intravenosa.
En otra forma preferida de realización, el estuche que comprende el compuesto de aril urea o el agente citotóxico o citostático se puede administrar a un paciente en la forma de una tableta, un líquido, un gel tópico, un inhalador o en la forma de una composición de liberación prolongada.
En una forma de realización del invento, el compuesto de aril urea se puede administrar de manera simultánea con un agente citotóxico o citostático a un paciente con un cáncer, en la misma formulación o, más típicamente, en formulaciones separadas y, con frecuencia, usando diferentes rutas de administración. Una administración puede ser también secuencial, en cualquier orden.
En una forma preferida de realización, el compuesto de aril urea se puede administrar en tándem con el agente citotóxico o citostático, en donde el compuesto de aril urea se puede administrar a un paciente una o más veces por día durante hasta 28 días consecutivos, con la administración concurrente o intermitente de un agente citotóxico o citostático durante el mismo período de tiempo total.
En otra forma preferida de realización del invento, el compuesto de aril urea se puede administrar a un paciente con una dosificación por vía oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o parenteral, que puede variar entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal total.
En otra forma preferida de realización, el agente citotóxico o citostático se puede administrar a un paciente con una dosificación por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o parenteral, que puede variar entre aproximadamente 0,1 mg y 300 mg/kg de peso corporal del paciente.
La síntesis escalable del compuesto de aril urea, que es una sal tosilato de N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N’-(4-(2(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea, se describe en la cita de Organic Process Research and Development [Investigación y Desarrollo de Procesos Orgánicos] (2002), volumen 6, edición nº6, 777-781, y la solicitud de patente también pendiente con el nº de serie 09/948.915, presentada el 10 de Diciembre de 2001, que nosotros volvemos a incorporar en la presente por su referencia.
Además, el invento se refiere a un método de inhibir una proliferación de células cancerosas, que comprende poner en contacto unas células cancerosas con una preparación o un producto farmacéutica/o del invento, especialmente a un método de tratar una enfermedad proliferativa, que comprende poner en contacto a un individuo, a células, a tejidos o a un fluido corporal de dicho individuo, que es sospechoso de tener un cáncer, con una composición o un producto farmacéutica/o de este invento.
También se describen unas composiciones que contienen tanto el compuesto de aril urea como los otros agentes citotóxicos o citostáticos, en las proporciones de este invento. Este invento se refiere además a unos estuches que comprenden unas dosis separadas de los dos agentes quimioterapéuticos mencionados en unos recipientes dispuestos por separado. Las combinaciones del invento se pueden formar también in vivo, p.ej., en el cuerpo de un paciente.
El término “citotóxico” se refiere a un agente que puede ser administrado para aniquilar o eliminar una célula cancerosa. El término “citostático" se refiere a un agente que se puede administrar para restringir la proliferación de tumores en vez de inducir una citorreducción citotóxica produciendo una eliminación de la célula cancerosa a partir de la población total de células viables del paciente. Los agentes quimioterapéuticos aquí descritos, p.ej., irinotecán, vinorelbina, gemcitabina, doxorrubicina y paclitaxel, son considerados como agentes citotóxicos. El genfinitib es considerado como un agente citostático. Estos agentes citotóxicos y citostáticos han ganado un uso ampliamente extendido como agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de diversos tipos de cánceres, y son bien conocidos.
El irinotecán (CPT-11) es vendido bajo el nombre comercial de Camptosar® por Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo, MI. El irinotecán es un agente inhibidor de la camptotecina o de la topoisomerasa I. Mientras que no se está vinculado a ninguna teoría, se cree que por bloqueo de esta enzima en células, se produce un daño cuando la célula se replica, y de esta manera se reprime el crecimiento de un cáncer. Se cree que el efecto citotóxico es debido a un daño para un ADN de doble hebra, durante unas síntesis de ADN, cuando unas enzimas de replicación interactúan con el compuesto complejo terciario formado por la topoisomerasa I, un ADN, y o bien irinotecán o SN-38 (su metabolito activo). Se cree que la conversión del irinotecán en el SN-38 se produce en el hígado. El irinotecán es administrado típicamente por inyección o por la ruta de una infusión i.v..
La vinorelbina (el tartrato de vinorelbina) tiene la fórmula molecular C45H54N4O8·2C4H6O6 con un peso molecular de 1079,12 y se vende bajo el nombre comercial de Navelbine® por Glaxo SmithKline, Research Triangle Park. La vinorelbina es un alcaloide de vinca semisintético con una actividad antitumoral. El nombre químico es 3’,4’dideshidro-4’desoxi-C-norvincaleucoblastina [R-(R,R)-2,3-dihidroxibutanodioato (1:2) (sal)]. Aunque no se está vinculado por ninguna teoría, se cree que la actividad antitumoral de la vinorelbina es debida principalmente a una inhibición de la mitosis en la etapa de la metafase a través de su interacción con tubulina. La vinorelbina puede interferir también con: 1) un aminoácido, AMP cíclico, y el metabolismo de glutatión, 2) una actividad de ATPasa con transporte de Ca++ dependiente de la calmodulina, 3) la respiración celular, y 4) la biosíntesis de ácidos nucleicos y lípidos. La vinorelbina es administrada típicamente por inyección intravenosa (i.v.) o por otras apropiadas técnicas de infusión. La vinorelbina se prepara típicamente en una solución salina normal, en D5W o en otras soluciones compatibles.
La gemcitabina es vendida bajo el nombre comercial Gemzar® (Eli Lilly & Co., Indianápolis, IN). El Gemzar es un antimetabolito relacionado con la citarabina. El Gemzar® está indicado para unos pacientes que previamente habían sido tratados con 5-fluorouracilo. El Gemzar® es un compuesto análogo a la pirimidina que tiene una amplia gama de actividades contra unos tumores sólidos que incluyen, pero no se limitan a, los carcinomas de mama, de ovario, de páncreas y de pulmón. Se cree que él es incorporado en un ADN de células de cáncer que crecen con rapidez, afectando a la replicación. El Gemzar® es un compuesto análogo a un nucleósido que rompe la síntesis de ADN en células que están en la fase S y bloquea la progresión de unas células a través del límite entre fases G1/S. Se cree que el gemcitabina HCl es metabolizado por unas nucleósido cinasas a las formas de difosfato y trifosfato activas, que inhiben a una ribonucleótido reductasa y que compiten con la CTP para una incorporación en un ADN, respectivamente. El Gemzar® es administrado por inyección intravenosa (i.v.) o por otras apropiadas técnicas de infusión,
El genfinitib es vendido bajo el nombre comercial Iressa® (ZD 1839, de Astra-Zeneca). El Iressa es una 4anilinoquinazolina y se cree que inhibe la actividad de cinasa del regulador del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Los estudios sobre el mecanismo de la acción parecen indicar que el Iressa es un agente inhibidor del EGFR competitivo con el ATP y que bloquea a una autofosforilación del receptor cuando el receptor es estimulado por fijación de EGF o TGFα. El Iressa está biodisponible por vía oral y ha demostrado una eficacia preclínica contra unos modelos de tumores que expresan de manera simultánea el EGFR y uno de sus ligandos, el TGFα. Se ha mostrado también que el Iressa inhibe la proliferación in vitro de unos linajes de células que sobreexpresan o bien el EGFR o el Her2. En unas pruebas clínicas, el Iressa ha sido mantenido p.o. (administrado por la vía peroral) en un esquema diario continuo de hasta 800 mg/día.
La doxorrubicina (DOX) es vendida bajo el nombre Adriamycin® (de Adria). La DOX es una antraciclina que se cree que se intercala en un ADN e interactúa con la topoisomerasa II de ADN para inducir unas roturas de ADN de doble hebra. La DOX exhibe un amplio espectro de eficacia antitumoral. La DOX es administrada clínicamente por vía intravenosa en un esquema intermitente. La ruta principal de eliminación de la DOX pasa por la bilis sin ninguna circulación enterohepática. La toxicidad aguda limitadora de la dosis de la DOX es una mielosupresión. Otras toxicidades corrientes, pero no usualmente limitadoras de las dosis, son la gastrointestinal, la alopecia y un daño de tejido local / una ulceración en el sitio de una inyección por causa de una extravasación del fármaco.
El paclitaxel se vende bajo el nombre comercial Taxol® por la Bristol-Myers Squibb Company. El paclitaxel (5β,20epoxi-1,2α,4,7β,10β,13α-hexahidroxitax-11-en-9-ona 4,10-diacetato 2-benzoato 13-éster con (2R,3S)-N-benzoíl-3fenilisoserina) tiene la fórmula empírica C47H51NO14 y un peso molecular de 853,9. Él es altamente lipófilo en agua. El paclitaxel es un agente antimicrotúbular que favorece el ensamble de microtúbulos a partir de dímeros de tubulina y estabiliza a los microtúbulos impidiendo una despolimerización. Mientras que no se está vinculado por ninguna teoría, se cree que está estabilidad da como resultado la inhibición en la reorganización dinámica normal de la red de microtúbulos, que es esencial para funciones celulares de interfases vitales y mitóticas. También se cree que el paclitaxel incluye agrupaciones o haces anormales de microtúbulos a lo largo del ciclo celular y múltiples ásteres de microtúbulos durante una mitosis. El paclitaxel es administrado por inyección intravenosa o por otras apropiadas técnicas de infusión.
Estos y otros agentes citotóxicos/citostáticos se pueden administrar en las formulaciones y los regímenes convencionales, en que ellos son conocidos por su uso a solas.
El compuesto de aril urea puede inhibir a la enzima raf cinasa. Además, estos compuestos pueden inhibir una señalización de receptores de factores de crecimiento. Estos compuestos han sido descritos con anterioridad en la solicitud de patente con el nº de serie 09/425,228, presentada el 26 de Octubre de 1999 que se incorpora plenamente aquí por su referencia.
Los compuestos de aril urea se pueden administrar por las rutas oral, dérmica, parenteral, por inyección, por inhalación o pulverización, o por las rutas sublingual, rectal o vaginal en formulaciones de unidades de dosificación. El término “administración por inyección” incluye las inyecciones intravenosas, intraarticulares, intramusculares, subcutáneas y parenterales, así como el uso de técnicas de infusión. La administración dérmica puede incluir una aplicación por vía tópica o una administración transdérmica. Uno o más compuestos pueden estar presentes en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos y, si se desea, otros ingredientes activos.
Las composiciones pensadas para un uso por vía oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier apropiado método conocido en la especialidad para la producción de composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre el conjunto que se compone de diluyentes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes y saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar unas preparaciones sabrosas y agradables. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con unos excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos, que son apropiados para la producción de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, unos diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio, unos agentes de granulación y desintegrantes, por ejemplo, un
almidón de maíz o ácido algínico; y agentes aglutinantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin revestir o ellas pueden ser revestidas por técnicas conocidas para retardar su desintegración y su adsorción en el tracto gastrointestinal, y proporcionan de esta manera una acción prolongada durante un período de tiempo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso cronológico tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Estos compuestos se pueden preparar en una forma sólida, que se libera rápidamente.
Las formulaciones pensadas para su uso por vía oral se pueden presentar también como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o con un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, una parafina líquida o aceite de oliva.
Se pueden usar también unas suspensiones acuosas que contienen los materiales activos en mezcla con unos excipientes apropiados para la producción de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son unos agentes suspendedores, por ejemplo una carboximetilcelulosa de sodio, una metilcelulosa, una hidroxipropil-metilcelulosa, un alginato de sodio, una poli(vinil-pirrolidona), una goma de tragacanto y una goma arábiga; los agentes dispersantes
o humectantes pueden ser un fosfátido presente en la naturaleza, por ejemplo, una lecitina, o unos productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, un estearato de poli(oxietileno), o unos productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo el heptadecaetilen oxicetanol, o unos productos de condensación de óxido de etileno con unos ésteres parciales que se derivan de ácidos grasos y de hexitol tales como un poli(oxietileno) monooleato de sorbitán, o unos productos de condensación de óxido de etileno con unos ésteres parciales que se derivan de ácidos grasos y de anhídridos de hexitol, por ejemplo un polietileno monooleato de sorbitán. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno
o más agentes conservantes, por ejemplo el p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes o saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Los polvos y gránulos dispersables, apropiados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente suspendedor y uno o más agentes conservantes. Unos apropiados agentes dispersantes y humectantes y agentes suspendedores son ejemplificados por los ya mencionados con anterioridad. Pueden estar también presentes unos excipientes adicionales tales como, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes, saborizantes y colorantes.
Los compuestos pueden estar también en la forma de formulaciones líquidas no acuosas, p.ej., unas suspensiones oleosas que pueden ser formuladas suspendiendo los ingredientes activos en un poli(etilenglicol), un aceite vegetal, por ejemplo aceite de aráquida, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de cacahuete o en un aceite mineral tal como una parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, una parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir unos agentes edulcorantes tales como los que más arriba se han expuesto, y unos agentes aromatizantes y saborizantes para proporcionar una preparaciones orales sabrosas y agradables. Estas composiciones pueden ser conservadas mediante la adición de un agente antioxidante tal como ácido ascórbico.
Las composiciones farmacéuticas del invento pueden estar también en la forma de emulsiones del tipo de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de aráquida, o un aceite mineral, por ejemplo una parafina líquida, o unas mezclas de éstos/as. Unos apropiados agentes emulsionantes pueden ser unas gomas presentes en la naturaleza, por ejemplo una goma arábiga o una goma de tragacanto, unos fosfátidos que se presentan en la naturaleza, por ejemplo una lecitina de soja, y unos ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y de anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y unos productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo un poli(oxietileno) monooleato de sorbitán. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y aromatizantes o saborizantes.
Los jarabes y elíxires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilen glicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también un agente demulcente, un agente conservante y agentes aromatizantes, saborizantes y colorantes.
Los compuestos se pueden administrar también en la forma de supositorios para una administración por vía rectal o vaginal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un apropiado excipiente no irritante, que es sólido a las temperaturas ordinarias pero es líquido a la temperatura rectal o a la temperatura vaginal, y que por lo tanto se fundirá en el recto o en la vagina para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao y poli(etilen glicoles).
Los compuestos pueden ser administrados también por vía transdérmica usando métodos conocidos por los expertos en la especialidad (véanse, por ejemplo, la cita de: Chien; “Transdermal Controlled Systemic Medications” [Medicaciones sistémicas controladas por vía transdérmica]; Marcel Dekker, Inc.; 1987, y el documento de solicitud de patente internacional WO94/04157 del 3 de Marzo de 1994, de Lipp y colaboradores). Por ejemplo, una solución o suspensión de un compuesto de aril urea en un disolvente volátil apropiado, que opcionalmente contiene agentes intensificadores de la penetración, se puede combinar con unos aditivos adicionales conocidos por los expertos en la especialidad tales como materiales de matriz y bactericidas. Después de una esterilización, la mezcla resultante puede ser formulada siguiendo procedimientos conocidos por dar unas formas de dosificación. Además, por
5 tratamiento con agentes emulsionantes y agua, una solución o suspensión de un compuesto de aril urea se puede formular como una loción o pomada (un ungüento).
Unos apropiados disolventes para la elaboración de sistemas de suministro por vía transdérmica son conocidos por los expertos en la especialidad, e incluyen dimetilsulfóxido, unos alcoholes inferiores tales como etanol o alcohol isopropílico, unas cetonas inferiores tales como acetona, unos ésteres de ácidos carboxílicos inferiores tales como 10 acetato de etilo, unos éteres polares tales como tetrahidrofurano, unos hidrocarburos inferiores tales como hexano, ciclohexano o benceno, o unos hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, triclorotrifluoroetano o triclorofluoroetano. Unos disolventes apropiados pueden incluir también unas mezclas de uno
o más materiales seleccionados entre alcoholes inferiores, cetonas inferiores, ésteres de ácidos carboxílicos inferiores, éteres polares, hidrocarburos inferiores e hidrocarburos halogenados.
15 Unos apropiados materiales intensificadores de la penetración para sistemas de suministro por vía transdérmica son conocidos por los expertos en la especialidad e incluyen, por ejemplo, unos alcoholes monohidroxílicos o polihidroxílicos tales como etanol, propilen glicol o alcohol bencílico, unos alcoholes grasos de C8-C18 saturados o insaturados tales como alcohol laurílico o alcohol cetílico, unos ácidos grasos de C8-C18 saturados o insaturados tales como ácido esteárico, unos ésteres de ácidos grasos saturados o insaturados con hasta 24 átomos de carbono
20 tales como los ésteres de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, isobutilo, terc.-butilo o monoglicerol de ácido acético, ácido caproico, ácido laúrico, ácido mirístico, ácido esteárico o ácido palmítico, o unos diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 carbonos tales como adipato de diisopropilo adipato de diisobutilo, sebacato de diisopropilo, maleato de diisopropilo o fumarato de diisopropilo. Unos adicionales materiales intensificadores de la penetración incluyen unos derivados fosfatidílicos tales como una lecitina o cefalina,
25 unos terpenos, unas amidas, unas cetonas, unas ureas y sus derivados, y unos éteres tales como la dimetil isosorbida y el di(etilenglicol) monometil éter. Unas apropiadas formulaciones intensificadoras de la penetración pueden incluir también unas mezclas de uno o más materiales seleccionados entre alcoholes monohidroxílicos o polihidroxílicos, ácidos grasos de C8-C18 saturados o insaturados, ácidos grasos de C8-C18 saturados o insaturados, ésteres de ácidos grasos saturados o insaturados con hasta 24 carbonos, diésteres de ácidos dicarboxílicos
30 saturados o insaturados con un total de hasta 24 carbonos, derivados fosfatidílicos, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres.
Unos apropiados materiales aglutinantes para sistemas de suministro por vía transdérmica son conocidos por los expertos en la especialidad e incluyen poliacrilatos, siliconas, poliuretanos, polímeros de bloques, copolímeros de estireno y butadieno, y cauchos naturales y sintéticos. Se pueden usar también como componentes de matriz unos
35 éteres de celulosas, unos polietilenos derivatizados y unos silicatos. Unos aditivos adicionales tales como resinas o aceites viscosas/os se pueden añadir para aumentar la viscosidad de la matriz.
El invento abarca también unos estuches para tratar cánceres de mamíferos. Dichos estuches se pueden usar para tratar a un paciente con un cáncer estimulado por la raf cinasa así como con unos cánceres no estimulados por la raf cinasa. El estuche puede comprender una única formulación farmacéutica que contiene un compuesto de aril urea y 40 un agente citotóxico o citostático. Alternativamente, el estuche puede comprender un compuesto de aril urea y un agente citotóxico o citostático en formulaciones separadas. El estuche puede incluir también instrucciones acerca de cómo se han de administrar los compuestos a un paciente con cáncer que necesita de un tratamiento. El estuche se puede usar para tratar diferentes tipos de cánceres que incluyen, pero no se limitan a, los de colon, de próstata, leucemia, melanoma, hepatocelular, de riñón, de cabeza y cuello, glioma, de pulmón, de páncreas, de ovario y de
45 mama.
Se apreciará también por los expertos en la especialidad que el método particular de administración dependerá de una diversidad de factores, todos los cuales son considerados rutinariamente cuando se administran agentes terapéuticos. Se entenderá también, sin embargo, que el nivel específico de dosis para cualquier paciente dado dependerá de una diversidad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad del 50 paciente, el peso corporal del paciente, la salud general del paciente, el género del paciente, la dieta del paciente, el tiempo de administración, la ruta de administración, la velocidad de excreción, las combinaciones de fármacos y la gravedad de la condición que esté siendo sometida a una terapia. Se apreciará además por un experto en la especialidad que el curso óptimo de tratamiento, es decir el modo de tratamiento y el número diario de dosis de un compuesto de aril urea o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrado durante un número
55 definido de días, puede ser averiguado por los expertos en la especialidad usando unos ensayos de tratamiento convencionales.
La utilidad de una combinación de un compuesto de aril urea con un agente citotóxico o citostático es mejor que lo que se hubiera podido esperar a partir de un conocimiento convencional de los efectos de usar cualquiera de los agentes anticancerosos a solas. Por ejemplo, la terapia combinada de un compuesto de aril urea con los agentes
citotóxicos irinotecán, gemcitabina, vinorelbina o paclitaxel ha producido una eficacia antitumoral por lo menos aditiva, comparada con la producida por la administración o bien del compuesto de aril urea o de los agentes citotóxicos administrados a solas. Generalmente, el uso de agentes citotóxicos y citostáticos en combinación con agentes inhibidores de la raf cinasa del tipo de compuestos de aril urea, servirá (1) para rendir una mejor eficacia en la reducción del crecimiento de un tumor o incluso eliminarán el tumor cuando se comparen con la administración de un agente único quimioterapéutico, (2) para proporcionar la administración de menores cantidades de los agentes quimioterapéuticos administrados, (3) para proporcionar un tratamiento quimioterapéutico que sea bien tolerado en el paciente con menos complicaciones farmacológicas perjudiciales que resultan de unas dosis mayores de unas quimioterapias con un agente único y ciertas otras terapias combinadas, (4) para proporcionar el tratamiento de un espectro más amplio de diferentes tipos de cánceres en mamíferos, especialmente seres humanos, (5) para proporcionar una más alta velocidad de respuesta entre unos pacientes tratados, (6) para proporcionar un período de tiempo de supervivencia más largo entre unos pacientes tratados, en comparación con unos clásicos tratamientos de quimioterapia, (7) para proporcionar un período de tiempo más largo para la progresión de los tumores, y/o (8) para rendir unos resultados de eficacia y tolerabilidad por lo menos tan buenos como los de los agentes usados a solas, en comparación con unos casos conocidos en donde otras combinaciones de agentes contra el cáncer producen efectos antagonistas.
El compuesto de aril urea se puede administrar a un paciente en una dosificación que puede variar entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal total. La dosis diaria para una administración por vía oral será preferiblemente de 0,1 a 300 mg/kg de peso corporal total. La dosificación diaria para una administración por inyección, que incluye las inyecciones intravenosa, intramuscular, subcutánea y parenteral así como unas técnicas de infusión, será preferiblemente de 0,1 a 300 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diaria será preferiblemente de 0,1 a 300 mg/kg de peso corporal total. El régimen diario de dosificación por vía tópica será preferiblemente de 0,1 a 300 mg, administrado entre una y cuatro veces por día. La concentración para la administración transdérmica será preferiblemente la requerida para mantener una dosis diaria de 1 a 300 mg/kg. Para todas las rutas de administración más arriba mencionadas, la dosificación preferida es de 0,1 a 300 mg/kg. El régimen diario de dosificación por inhalación será preferiblemente de 0,1 a 300 mg/kg de peso corporal total.
El agente citotóxico o citostático se puede administrar a un paciente en una dosificación que puede variar entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal total. También, los agentes se pueden administrar asimismo en unas cantidades convencionales usadas rutinariamente en una quimioterapia de un cáncer.
Tanto para el compuesto de aril urea como para el agente citotóxico o citostático, la dosificación administrada del compuesto se puede modificar dependiendo de cualesquiera resultados superiores o inesperados que se puedan obtener como se determina rutinariamente con este invento.
El compuesto de aril urea se puede administrar por las vías oral, tópica, parenteral, rectal, por inhalación y por inyección. La administración por inyección incluye las rutas intravenosa, intramuscular, subcutánea y parenteral, así como por técnicas de infusión. El compuesto de aril urea puede estar presente en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos y, si se desea, otros ingredientes activos. Una preferida ruta de administración para el compuesto de aril urea es la administración por vía oral.
Los agentes citotóxicos o citostáticos se pueden administrar a un paciente por vía oral, tópica, parenteral, rectal, por inhalación y por inyección. La administración por inyección incluye las rutas intravenosa, intramuscular, subcutánea y parenteral así como por técnicas de infusión. Los agentes se pueden administrar por cualquiera de las rutas de administración convencionales para estos compuestos. La ruta preferida de administración para los agentes citotóxicos/citostáticos usando este invento es típicamente por inyección, que es la misma ruta de administración que se ha usado para el agente a solas. Cualquiera de los agentes citotóxicos o citostáticos se puede administrar en combinación con un compuesto de aril urea por cualquiera de las mencionadas rutas de administración.
Para administrar el compuesto de aril urea y el agente citotóxico/citostático por cualquiera de las rutas de administración que aquí se debaten, el compuesto de aril urea se puede administrar de manera simultánea con el agente citotóxico o citostático. Esto se puede realizar administrando una única formulación que contiene tanto el compuesto de aril urea como el agente citotóxico/citostático, o administrando el compuesto de aril urea y los agentes citotóxicos/citostáticos en formulaciones independientes al mismo tiempo a un paciente.
Alternativamente, el compuesto de aril urea se puede administrar en tándem con el agente citotóxico/citostático. El compuesto de aril urea se puede administrar antes que el agente citotóxico/citostático. Por ejemplo, el compuesto de aril urea se puede administrar una o más veces por día durante hasta 28 días consecutivos, seguido por una administración del agente citotóxico o citostático. También, el agente citotóxico o citostático se puede administrar en primer lugar, seguido por una administración del compuesto de aril urea. La elección de la administración en secuencia del compuesto de aril urea con relación al agente citotóxico/citostático puede variar para diferentes agentes. También, el agente citotóxico o citostático se puede administrar usando cualquier régimen que se haya usado convencionalmente para estos agentes.
En otro régimen de administración, el compuesto de aril urea y el agente citotóxico/citostático se pueden administrar una vez o más veces por día en el día de la administración,
Cualquiera de las rutas y de los regímenes de administración se puede modificar dependiendo de cualesquiera resultados superiores o inesperados que se puedan obtener como se determine rutinariamente con éste invento.
5 Sin ninguna elaboración ulterior, se cree que un experto en la especialidad puede, usando la precedente descripción, utilizar el presente invento en su extensión más completa. Las siguientes formas de realización específicas preferidas se han de considerar, por lo tanto, como meramente ilustrativas y no limitativas de ninguna manera del resto de la divulgación.
En los ejemplos precedentes y en los siguientes, todas las temperaturas se exponen sin corregir en grados Celsius y 10 todas las partes y todos los porcentajes están en peso, a menos que se indique otra cosa distinta.
Para las finalidades de los experimentos aquí descritos en los ejemplos, el compuesto de aril urea (Compuesto A) es una sal tosilato de N-(4-cloro-3-trifluorometil)fenil-N’-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea.
EJEMPLOS
Animales
15 Unos ratones hembras nu/nu Ncr (de Taconic Farms, Germantown, NY) se usaron para todos los estudios in vivo que implican a los modelos de tumores DLD-1 y NCI-H460. Unos ratones SCID CB-17 hembras (de Taconic Farms, Germantown, NY) se usaron para los estudios que implican el modelo de tumor Mia-PaCa-2. Los ratones fueron alojados y mantenidos dentro del Departamento de Medicina Comparativa en Bayer Corporation, West Haven, CT de acuerdo con Bayer IACUC, y las pautas de guía Federales y Estatales para el tratamiento de seres humanos y el
20 cuidado de animales de laboratorio. Los ratones recibieron el pienso y el agua ad libitum.
Compuestos
El Compuesto A (lote 9910071) se usó en todos los estudios. El Compuesto A es un polvo seco con un color que varía entre el blanco y el marfil o amarillo claro. El Compuesto A se almacenó en la oscuridad hasta ser usado.
El Camptosar® (números de lotes 09FDY y 27FMR) se produjo por Pharmacia-Upjohn y pasó a suministrarse como
25 una solución de 20 mg/ml. Él fue almacenado a la temperatura ambiente tal como se indica en el folleto inserto del envase.
El Gemzar® (gemcitabina HCl) se produjo por Eli Lilly and Company y pasó a suministrarse como un polvo seco. Él fue almacenado a la temperatura ambiente tal como se indica en el folleto inserto del envase
La Navelbine® (tartrato de vinorelbina) se produjo por Glaxo Wellcome, paso a administrarse como una solución de 30 10 mg/ml. Ella fue almacenada a 4ºC tal como se indica en el envase.
La DOX (Doxorrubicina HCl) se produjo por Bedford Laboratories (lote 110033) y pasó a aplicarse como un polvo liofilizado de color rojo/anaranjado. Ella fue almacenada a 4ºC y protegida con respecto a la luz.
El Genfinitib (ZD1839) (4-(3-cloro-4-fluoroanilino)7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina fue sintetizado por Albany Medical Research (Syracuse, NY). El ZD1839 se almacenó en la oscuridad a la temperatura ambiente hasta
35 ser usado.
Vehículos
Una solución de Cremophor EL y etanol (50:50) (Sigma Cremophor EL con el nº de catálogo C-5135; 500 g, con 95 % de alcohol etílico), se preparó como una solución original, se envolvió con una hoja de aluminio y se almacenó a la temperatura ambiente. El Compuesto A se formuló en un múltiplo de 4 veces (4X) la dosis más alta en esta 40 solución de Cremophor EL y etanol (50:50). Esta solución original 4X se preparó de modo reciente una vez cada tres días. Las soluciones de dosificación finales se prepararon en el día del uso por dilución hasta 1X con H2O destilada protegida contra endotoxinas (de GIBCO, nº de catálogo 15230-147) y se mezcló por tratamiento con vórtice inmediatamente antes de la adición dosificada. Se prepararon unas dosis más bajas por dilución de la solución 1X con una mezcla de Cremophor EL, etanol y agua (12,5:12,5:75). El vehículo para Camptosar® y Gemzar® era una
45 solución salina al 0,9 % y el vehículo para Navelbine® fue D5W. Todos los vehículos y todas las soluciones de compuestos se almacenaron a la temperatura ambiente y se envolvieron en una hoja.
Linajes de tumores
El carcinoma de colon humano DLD-1 y el carcinoma de páncreas humano MiaPaCa-2 se obtuvieron a partir del American Type Tissue Culture Collection Repository (Repositorio de la Colección Americana de Cultivos de Tejidos 50 Tipos). El tumor de mama humano MX-1 se obtuvo del Repositorio de Tumores del NCI. Los tumores se
mantuvieron como una pasada in vivo en serie de fragmentos s.c. (3 x 3 mm) implantados en el flanco usando un trocar de calibre 12. Se inició una nueva generación de las pasadas una vez cada tres o cuatro semanas.
Los linajes de carcinomas de pulmón de células no pequeñas humanas NCI-H460 y A549 se obtuvieron del American Type Tissue Culture Collection Repository. Las células NCI-H460 se mantuvieron y se hicieron pasar in 5 vitro usando un medio DMEM (de GIBCO nº de catálogo 11995-065: 500 ml) suplementado con suero bovino fetal desactivado por calor al 10 % (de JRH Biosciences nº de catálogo 12106-500 M), L-glutamina 2 mM (de GIBCO nº de cat 25030-81), un tampón HEPES 10 mM (de GIBCO nº de catálogo 15630-080) y penicilina-estreptomicina (de GIBCO nº de catálogo 15140-122: 5 ml / 50 ml de DMEM). Las células A549 se mantuvieron y se hicieron pasar usando un medio RPMI 1640 (de GIBCO nº de catálogo 11875-085: 1.000 ml) suplementado con suero bovino fetal
10 desactivado por calor al 10 % (de JRH Biosciences nº de catálogo 12106-500 M). Todas las células se mantuvieron a 37ºC y con CO2 al 5 % en una incubadora con CO2 Fisher Scientific 610.
Experimentos con xenoinjertos en tumores
Unos ratones hembras fueron sometidos a implantación por vía s.c. con unos fragmentos de tumores DLD-1, MX-1 o Mia-PaCa-2 procedentes de una pasada in vivo. Los estudios con las células NCI-H460 y A549 se iniciaron 15 cosechando unas células procedentes de un cultivo in vitro por una adición de tripsina-EDTA (de GIBCO nº de catálogo 25200-056) durante 2 minutos seguida por una centrifugación de las células para dar un sedimento y por una resuspensión en HBSS (de GIBCO nº de catálogo 14025-092) hasta llegar a un cómputo final de células de 3-5 x 107 células viables/ml. Un volumen de 0,1 ml de la suspensión de células se inyectó por vía s.c. en el flanco derecho de cada ratón. Todos los tratamientos se iniciaron cuando todos los ratones implicados en el experimento
20 tenían unos tumores establecidos que variaban en el tamaño entre 100 y 150 mg. La salud general de los ratones se vigiló y la mortalidad se registró diariamente. Las dimensiones de los tumores y los pesos corporales se registraron dos veces por semana comenzando con el primer día de tratamiento. Los animales fueron sacrificados eutanásicamente de acuerdo con las pautas de guía de Bayer IACUC. Unos tratamientos que producían una letalidad mayor que 20 % y una pérdida de peso corporal neto de 20 % fueron considerados como “tóxicos”.
25 Los pesos de los tumores se calcularon usando la ecuación (l x w2)/2, en donde l y w se refieren a las dimensiones mayores y menores recogidas en cada medición. En cada uno de los experimentos se seleccionó un punto final de la evaluación de manera tal que el tiempo mediano para que los tumores en el grupo testigo alcanzasen ese tamaño era ligeramente mayor que la duración del tratamiento. La eficacia antitumoral fue medida como la incidencia de unas regresiones completas (CR acrónimo de Complete Regressions) definidas como los tumores que son
30 reducidos hasta por debajo del límite de medición (3 mm) tanto en longitud como en anchura, de unas regresiones parciales (PR acrónimo de Partial Regressions) definidas como los tumores que son reducidos en más de un 50 % pero en menos de un 100 % de su tamaño inicial, y el porcentaje de supresión del crecimiento de tumores (%TGS acrónimo de percent Tumor Growth Supression). La TGS se calcula por la ecuación [(T-C)/C] * 100, en donde T y C representan las veces que los tumores medianos en los conjuntos testigos tratados (T) y testigos no tratados (C),
35 respectivamente, alcanzan el tamaño de evaluación para este experimento.
Resultados
Combinación del Compuesto A y de agentes citotóxicos/citostáticos
La quimioterapia en combinación sumamente intensiva, prevista en el desarrollo clínico del Compuesto A para el tratamiento de un cáncer, implicaría una administración diaria del Compuesto A administrado a lo largo del período 40 de tiempo que abarca la administración intermitente de unos agentes citotóxicos/citostáticos tales como p.ej., Camptosar®, Gemzar®, Navelbine®, o DOX, que constituye la práctica clínica corriente con cada uno de estos agentes. Con el fin de explorar las interacciones potenciales de estos agentes hemos establecido un modelo de este esquema clínico previsto en nuestro modelo preclínico superponiendo los esquemas de los agentes individuales (qd x 9 para el Compuesto A y q4d x 3 para Camptosar®, Gemzar®, Navelbine® o DOX) comenzando ambas 45 terapias en cada uno de los experimentos en el mismo día. Un esquema alternativo de quimioterapia en combinación consistiría en la administración diaria del Compuesto A a lo largo del periodo de tiempo que abarca la administración continua de unos agentes citostáticos tales como Iressa®. Con el fin de explorar las interacciones potenciales de estos agentes, el modelo preclínico fue establecido superponiendo los esquemas de los agentes individuales (qd x 9 o 10 tanto para el Compuesto A como para el Iressa®). Estos esquemas son denominados
50 “terapia concurrente”. Cada estudio consistía en un conjunto testigo sin tratar de 10-20 animales y conjuntos tratados de 10 ratones por conjunto.
Ejemplo 1
En el primer estudio se administró Camptosar® por vía i.p. (intraperitoneal) en una dosificación de 40 mg/kg/dosis. El Compuesto A fue administrado por vía p.o. (peroral) en un esquema de qd x 9 en una dosificación de 80
55 mg/kg/dosis. Todos los tratamientos se iniciaron en el Día 7 después de la implantación cuando todos los animales tenían unos xenoinjertos en tumores de colon humanos DLD-1 pequeños pero establecidos, que poseían un tamaño que promediaba los 108 mg. Los tumores crecieron progresivamente en todos los animales con un tiempo medio de duplicación. de 4,4 días. El punto final de la evaluación, usado para calcular los parámetros de retraso del crecimiento, fue el tiempo que transcurre hasta tres duplicaciones de la masa. El tiempo mediano para que los
60 tumores en el conjunto testigo sin tratar alcanzasen ese tamaño fue de 10,4 días.
El Camptosar® fue bien tolerado como un agente único con una mínima pérdida de peso y ninguna letalidad. El nivel de dosis de 40 mg/kg produjo una TGS de 71 % sin regresiones completas ni parciales de tumores.
El Compuesto A fue asimismo bien tolerado como un agente único que no produce ninguna pérdida de peso significativa ni ninguna letalidad en la dosificación de 80 mg/kg/dosis. El Compuesto A produjo una TGS de 100 %.
No hubo ningún aumento en la pérdida de peso ni ninguna letalidad que estuviesen asociadas con la combinación de Camptosar® con el Compuesto A. La eficacia anti-tumoral de la terapia concurrente fue por lo menos aditiva, produciendo una TGS de 229 %. Esto fue asociado con 3 PR’s.
Ejemplo 2
El segundo estudio evaluó el Gemzar®, administrado por vía i.p en la dosificación de 120 mg/kg/dosis en un esquema de q4d x 3 y el Compuesto A, administrado por vía p.o. en un esquema de qd x 9 en la dosificación de 40 mg/kg/dosis. Todos los tratamientos se iniciaron en el Día 7 después de la implantación cuando todos los animales tenían unos xenoinjertos en tumores de páncreas humanos MiaPaCa pequeños pero establecidos, que poseían un tamaño que promediaba los 108 mg. Los tumores testigos crecieron progresivamente en todos los animales con un tiempo medio de duplicación de 4,1 días. El punto final de la evaluación, usado para calcular los parámetros de retraso del crecimiento, fue el tiempo que transcurre hasta dos duplicaciones de la masa. El tiempo mediano para que los tumores en el conjunto testigo sin tratar alcanzasen ese tamaño fue de 5,8 días.
El Gemzar® fue bien tolerado como un agente único sin ninguna pérdida de peso ni ninguna letalidad. Este nivel de dosis produjo una TGS de 154 % sin regresiones completas ni parciales de tumores. El Compuesto A fue asimismo bien tolerado como un agente único que no produce ninguna pérdida de peso significativa ni ninguna letalidad en el nivel de dosis de 80 mg/kg. El Compuesto A produjo una TGS de 112 %. No hubo ningún aumento en la pérdida de peso ni ninguna letalidad que estuviesen asociadas con las combinaciones de Gemzar® con el Compuesto A. La eficacia antitumoral de la terapia concurrente de 120 mg/kg de Gemzar y de 40 mg/kg del Compuesto A fue por lo menos aditiva produciendo una TGS de 222 %. Esto fue asociado con 2 PR’s.
Ejemplo 3
El tercer ejemplo demuestra el efecto de la combinación del Compuesto A, administrado por vía p.o. en un esquema de qd x 9 en la dosificación de 40 mg/kg/dosis, y de Navelbine®, administrado por vía i.v. en un esquema de q4d x 3 en la dosificación de 6,7 mg/kg/dosis. Todos los tratamientos se iniciaron en el Día 6 después de la implantación cuando todos los animales tenían unos xenoinjertos en tumores de pulmón de células no pequeñas humanos NCI-H460 pequeños pero establecidos, que poseían un tamaño que promediaba los 100 mg. Los tumores testigos crecieron progresivamente en todos los animales con un tiempo medio de duplicación de 3,1 días. El punto final de la evaluación, usado para calcular los parámetros de retraso del crecimiento, fue el tiempo que transcurre hasta tres duplicaciones de la masa. El tiempo mediano para que los tumores en el conjunto testigo sin tratar alcanzasen ese tamaño fue de 7,4 días. El nivel de dosis de 6,7 mg/kg de Navelbine era una dosis tolerada máxima aproximada que producía una pérdida de peso promedia de 19 % durante el período de tratamiento como un agente único. Esto fue asociado con una TGS de 32 %. El Compuesto A fue bien tolerado sin ninguna pérdida de peso significativa y produjo una TGS de 104 %. La combinación de estos tratamientos fue bien tolerada sin ninguna letalidad y con una pérdida media de peso de 14 % (menos que la producida por Navelbine a solas). La eficacia antitumoral de esta combinación fue también aproximadamente aditiva con una TGS de 133 %.
Ejemplo 4
El cuarto ejemplo demuestra el efecto de la combinación del Compuesto A, administrado por vía p.o. en un esquema de qd x 9 en la dosificación de 40 mg/kg/dosis, y de la DOX, administrada por vía i.v. en un esquema de q4d x 3 en la dosificación de 4 mg/kg/dosis. Todos los tratamientos se iniciaron en el Día 6 después de la implantación cuando todos los animales tenían unos tumores pequeños pero establecidos que poseían un tamaño que promediaba los 66 mg. Los tumores testigos crecieron progresivamente en todos los animales con un tiempo medio de duplicación de 3,7 días. El punto final de la evaluación, usado para calcular los parámetros de retraso del crecimiento fue el tiempo que transcurre hasta cuatro duplicaciones de la masa. El tiempo mediano para que los tumores en el conjunto testigo sin tratar alcanzasen ese tamaño fue de 14,5 días. El nivel de dosis de 4 mg/kg de DOX fue bien tolerado produciendo una pérdida de peso promedia de 5 % durante el periodo de tratamiento como un agente único. Esto fue asociado con una TGS de 43 %. El Compuesto A fue bien tolerado sin ninguna pérdida de peso significativa y produjo una TGS de 46 %. La combinación de estos tratamientos fue tolerada sin ninguna letalidad y con una pérdida media de peso de 12 %. La eficacia antitumoral de esta combinación fue también aproximadamente aditiva con una TGS de 133 %.
Ejemplo 5
El quinto ejemplo demuestra el efecto de la combinación del Compuesto A, administrado por vía p.o. en un esquema de qd x 9 en la dosificación de 80 mg/kg/dosis, y de Genfinitib (Iressa®), administrado por vía p.o. en un esquema de qd x 9 en la dosificación de 150 mg/kg/dosis. Todos los tratamientos se iniciaron en el Día 15 después de la implantación cuando todos los animales tenían unos xenoinjertos en tumores de pulmón de células no pequeñas humanos a A549 pequeños pero establecidos que poseían un tamaño que promediaba los 110 mg. Los tumores testigos crecieron progresivamente en todos los animales con un tiempo medio de duplicación de 10,5 días. El punto final de la evaluación, usado para calcular los parámetros de retraso del crecimiento, fue el tiempo que transcurre hasta una duplicación de la masa. El nivel de dosis de 150 mg/kg de Iressa® fue bien tolerado no produciendo ninguna pérdida de peso ni ninguna
5 letalidad durante el período de tratamiento como un agente único. Este tratamiento fue asociado con una TS de 101 % y 1 PR. El Compuesto A fue asimismo bien tolerado como un agente único sin ninguna pérdida de peso ni ninguna letalidad y produjo una TGS de 218 % con 1 CR y 2 PR’s. La combinación de estos tratamientos fue tolerada con una muerte no específica entre 10 ratones y una pérdida media de peso de 10 %. La eficacia antitumoral de esta combinación fue aproximadamente aditiva con una TGS de 314 %. Este tratamiento también
10 produjo 6 CR’s y 3 PR’s.

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un estuche que comprende una sal tosilato de N-(4-cloro-3-trifluorometil)fenil-N’-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4piridiloxi)fenil)urea y (a) un agente citotóxico o (b) un agente citostático o (c) una sal farmacéuticamente aceptable de
    (a) o (b).
  2. 2.
    El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente citotóxico o agente citostático es una topoisomerasa I de ADN, una topoisomerasa II de ADN, un intercalador de ADN, un agente alquilante, un disruptor de microtúbulos, un agente antagonista/agonista de receptores de factores de hormonas o un agente antagonista/agonista de receptores de factores de crecimiento.
  3. 3.
    El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente citotóxico o agente citostático es irinotecán, vinorelbina, gemcitabina, genfinitib, paclitaxel, taxotere, doxorrubicina, cisplatino, carboplatino, BCNU, CCNU, DTIC, melfalán, ciclofosfamida, ara A, ara C, etoposido, vincristina, vinblastina, actinomicina D, 5-fluorouracilo, metotrexato, herceptina y mitomicina C.
  4. 4.
    El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente citotóxico es irinotecán.
  5. 5.
    El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente citotóxico es paclitaxel.
  6. 6.
    El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente citotóxico es vinorelbina.
  7. 7.
    El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente citotóxico es gemcitabina.
  8. 8.
    El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente citotóxico es doxorrubicina.
  9. 9.
    El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente citotóxico es genfinitib.
  10. 10.
    El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha sal tosilato de N-(4-cloro-3-trifluorometil)fenil-N’-(4(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea y (a) un agente citotóxico o (b) un agente citostático o (c) una sal farmacéuticamente aceptable de (a) o (b) se administran en cada caso a un paciente en una dosificación por vía oral, intramuscular, intravenosa, subcutánea o parenteral que puede variar entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal total.
  11. 11.
    El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una sal tosilato de N-(4-cloro-3-trifluorometil)fenilN’-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea y (a) un agente citotóxico o (b) un agente citostático o (c) una sal farmacéuticamente aceptable de (a) o (b) en formulaciones separadas.
  12. 12.
    El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una sal tosilato de N-(4-cloro-3-trifluorometil)fenilN’-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea y (a) un agente citotóxico o (b) un agente citostático o (c) una sal farmacéuticamente aceptable de (a) o (b) en una única formulación.
  13. 13.
    El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de un cáncer de un mamífero.
  14. 14.
    El estuche de acuerdo con la reivindicación 13, para su uso en el tratamiento de un cáncer de colon, de pulmón, de páncreas, de ovario, de próstata, una leucemia, un melanoma, un cáncer hepatocelular, de riñón, un glioma, un cáncer de mama o de cabeza y cuello.
  15. 15.
    El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha sal tosilato de N-(4-cloro-3-trifluorometil)fenil-N’-(4(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea y (a) un agente citotóxico o (b) un agente citostático o (c) una sal farmacéuticamente aceptable de (a) o (b) se administran en cada caso en una cantidad efectiva terapéuticamente a un paciente mediante un suministro por vía oral o mediante una inyección o infusión intravenosa.
  16. 16.
    El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha sal tosilato de N-(4-cloro-3-trifluorometil)fenil-N’-(4(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea y (a) un agente citotóxico o (b) un agente citostático o (c) una sal farmacéuticamente aceptable de (a) o (b) se administran en cada caso en una cantidad efectiva terapéuticamente a un paciente en la forma de una tableta, un líquido, un gel tópico, un inhalador o en la forma de una composición de liberación prolongada.
  17. 17.
    El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha sal tosilato de N-(4-cloro-3-trifluorometil)fenil-N’-(4(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea se administra de manera simultánea con (a) dicho agente citotóxico o (b) dicho agente citostático.
  18. 18.
    El estuche de acuerdo con la reivindicación 17, en el que dicha sal tosilato de N-(4-cloro-3-trifluorometil)fenil-N’(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea y (a) dicho agente citotóxico o (b) dicho agente citostático se administran en formulaciones separadas.
  19. 19.
    El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una sal tosilato de N-(4-cloro-3-trifluorometil)fenil
    5 N’-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea se administra secuencialmente con (a) dicho agente citotóxico o (b) dicho agente citostático.
  20. 20. El estuche de acuerdo con la reivindicación 19, en el que dicha sal tosilato de N-(4-cloro-3-trifluorometil)fenil-N’(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea y (a) dicho agente citotóxico o (b) dicho agente citostático se administran en formulaciones separadas.
    10 21. El estuche de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 18-19, en el que dicha sal tosilato de N-(4cloro-3-trifluorometil)fenil-N’-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea y (a) un agente citotóxico se administran en cada caso usando diferentes rutas de administración.
    Efecto de una terapia concurrente con el Compuesto A y Camptosar contra xenoinjertos en tumores de páncreas humanos DLD-1 s.c. establecidos
    Efecto de una terapia concurrente con el Compuesto A y Gemzar
    contra xenoinjertos en tumores de páncreas humanos Mia-PaCa-2 s.c. establecidos Efecto de una terapia concurrente con el Compuesto A y Navelbine contra xenoinjertos en tumores NCLC s.c. establecidos Respuesta de xenoinjertos en tumores de mama MX-1 establecidos a la DOX y al Compuesto A a solas o en combinación Respuesta de xenoinjertos en tumores de pulmón de células no pequeñas A545 establecidos
    al Genfinitib y al Compuesto A a solas o en combinación
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