KR20130099117A - 치환된 ｎ-(2-아릴아미노)아릴 설폰아미드 함유 배합물 - Google Patents

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매리언 히치콕
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바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
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  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은,
* 성분 A, 성분 B 및 임의 성분 C의 배합물로서,
성분 A는 하나 이상의 화학식 (I)의 오메가-카르복시아릴-치환된 디페닐 우레아, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체 이성체이고,
성분 B는 하나 이상의 화학식 (II)의 N-(2-아릴아미노) 아릴 설폰아미드 성분, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체 이성체이며,
성분 C는 하나 이상의 추가적 약제이고,
여기에서 상기 성분의 일부 또는 모두가 임의로 동시, 병용, 분리 또는 순차 투여되는 용도로 준비된 약학적 제제의 형태이며, 경구, 정맥 내, 국소, 국부 장치, 복강 내 또는 비강 루트에 의해 서로 독립적으로 투여되는 배합물;
* 암의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 이러한 배합물의 용도; 및
* 이러한 배합물을 포함하는 키트에 관한 것이다.

Description

치환된 Ｎ-(2-아릴아미노)아릴 설폰아미드 함유 배합물 {SUBSTITUTED N-(2-ARYLAMINO)ARYL SULFONAMIDE-CONTAINING COMBINATIONS}
본 발명은,
성분 A: 하나 이상의 화학식 (I)의 오메가-카르복시아릴-치환된 디페닐 우레아 성분, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체 이성체;
성분 B: 하나 이상의 화학식 (II)의 N-(2-아릴아미노) 아릴 설폰아미드 성분, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체 이성체; 및 임의로,
성분 C: 하나 이상의 추가적 약제의 배합물에 관한 것이고;
임의의 상기 언급된 배합물 내 성분 A 및 B 중 어느 하나 또는 둘 다는 동시, 병용, 분리 또는 순차 투여되는 용도로 준비된 약학적 제제의 형태이다. 성분은 경구, 정맥 내, 국소, 국부 장치(local installation), 복강 내 또는 비강 루트에 의해 서로 독립적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 암, 특히 간세포암 (또한 "간세포의 암종"으로 알려져 있고 약어로서 추가적으로 이하 "HCC"라함), 폐암, 특히 비소세포 폐암 (약어로서 이하 "NSCLC"라함), 대장암 (약어로서 이하 "CRC"라함), 흑색종, 췌장암 또는 유방암의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 상기 기술된 것과 같은 그러한 배합물의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은,
성분 A: 하나 이상의 화학식 (I)의 오메가-카르복시아릴-치환된 디페닐 우레아 성분, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체 이성체;
성분 B: 하나 이상의 화학식 (II)의 N-(2-아릴아미노) 아릴 설폰아미드 성분, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체 이성체; 및 임의로,
성분 C: 하나 이상의 추가적 약제의 배합물을 포함하는 키트에 관한 것이고;
임의의 상기 언급된 배합물 내 성분 A 및 B 중 어느 하나 또는 둘 다는 동시, 병용, 분리 또는 순차 투여되는 용도로 준비된 약학적 제제의 형태이다. 성분은 경구, 정맥 내, 국소, 국부 장치, 복강 내 또는 비강 루트에 의해 서로 독립적으로 투여될 수 있다.
RAF 저해제 및 MEK 저해제의 배합물 :
오메가-카르복시아릴 디페닐 우레아 성분은, 예를 들면 PCT 출원 WO 00/42012 A1 공보에, 효소 raf 키나아제의 저해제로서 알려져 있다. 본 효소는 p21ras의 다운 스트림(down stream) 반응기(effector)이기 때문에, 예를 들면 raf 키나아제에 의해 매개되는 종양 및/또는 암 세포 성장의 치료에서 raf 키나아제 경로의 저해가 나타나는 경우, 본 저해제는 인간 또는 동물용 약학적 조성물 용도로 유용하다.
PCT 출원 WO 2005/009961 A2 공보에 의해 그 안에 언급된 화학식 (I)의 오메가-카르복시아릴 디페닐 우레아 화합물은 raf 키나아제, VEGFR 키나아제, p38 키나아제 및 PDGFR 키나아제의 강력한 저해제로 알려져 있고, 이들은 모두 암을 포함한 골다공증, 염증성 질환, 과증식성 질환 및 혈관형성 질환의 치료 및 예방을 위한 관심 분자 타겟이다.
또한 예상 외로, 이것은 본 발명의 기초를 나타내고, 여기에 기술되고 정의된 것과 같은 화학식 (I)의 오메가-카르복시아릴-치환된 디페닐 우레아 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체 이성체인 성분 A와; 여기에 기술되고 정의된 것과 같은 화학식 (II)의 N-(2-아릴아미노) 아릴 설폰아미드 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체 이성체인 성분 B의 배합물이 간세포암의 치료에서 평가된 경우에서, 각각의 단일 치료요법과 비교하여 이러한 배합물의 상승작용에 의한 높은 항-종양 활성이 입증되었고, 상기 언급된 것과 같은 키나아제, 특히 raf 키나아제를 저해하는 화합물 및 MEK 저해제를 사용하는 임상적 배합 치료요법에 대한 근본적인 근거를 제공하였다.
출원인이 알고 있는 바로는, 여기에 기술되고 정의된 것과 같은 화학식 (I)의 오메가-카르복시아릴-치환된 디페닐 우레아 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체 이성체인 성분 A와; 여기에 기술되고 정의된 것과 같은 화학식 (II)의 N-(2-아릴아미노) 아릴 설폰아미드 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체 이성체인 성분 B; 및 임의로, 여기에 기술되고 정의된 것과 같은 하나 이상의 추가적 약제인 성분 C의 배합물; 임의로 임의의 상기 언급된 배합물 내 성분 A 및 B 중 어느 하나 또는 둘 다가 동시, 병용, 분리 또는 순차 투여되는 용도로 준비된 약학적 제제의 형태이고, 암, 특히 HCC의 치료 또는 예방에 효과적일 것이며, NSCLC, CRC, 흑색종, 췌장암 또는 유방암과 같은 암의 치료 또는 예방에 효과적일 수 있다는 것은 어느 것도 선행 기술에 포괄적이거나 구체적인 개시 또는 암시가 알려진 바 없다.
본 발명에 기술된 테스트 성분의 활동에 기초하여, 여기에 기술되고 정의된 것과 같은 본 발명의 배합물은 암, 특히 HCC의 치료에 유익한 효과를 보이고, NSCLC, CRC, 흑색종, 췌장암 또는 유방암과 같은 암의 치료 또는 예방에 효과적일 수 있다.
따라서, 제1 측면으로서 본 발명은 여기에 기술되고 정의된 것과 같은 화학식 (I)의 오메가-카르복시아릴-치환된 디페닐 우레아 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체 이성체인 성분 A와; 여기에 기술되고 정의된 것과 같은 화학식 (II)의 N-(2-아릴아미노) 아릴 설폰아미드 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체 이성체인 성분 B; 및 임의로, 여기에 기술되고 정의된 것과 같은 하나 이상의 추가적 약제인 성분 C의 배합물에 관한 것이고;
임의의 상기 언급된 배합물 내 성분 A 및 B 중 어느 하나 또는 둘 다는 동시, 병용, 분리 또는 순차 투여되는 용도로 준비된 약학적 제제의 형태이다. 성분은 경구, 정맥 내, 국소, 국부 장치, 복강 내 또는 비강 루트에 의해 서로 독립적으로 투여될 수 있다.
제2 측면으로서 본 발명은 암, 특히 HCC의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 임의의 상기 기술된 것과 같은 그러한 배합물의 용도에 관한 것이고, NSCLC, CRC, 흑색종, 췌장암 또는 유방암과 같은 암의 치료 또는 예방에 효과적일 수 있다.
또한, 제3 측면으로서 본 발명은 화학식 (I)의 오메가-카르복시아릴-치환된 디페닐 우레아 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체 이성체인 성분 A; 여기에 기술되고 정의된 것과 같은 화학식 (II)의 N-(2-아릴아미노) 아릴 설폰아미드 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체 이성체인 성분 B; 및 임의로, 여기에 기술되고 정의된 것과 같은 하나 이상의 추가적 약제인 성분 C의 배합물을 포함하는 키트에 관한 것이고;
임의의 상기 언급된 배합물 내 성분 A 및 B 중 어느 하나 또는 둘 다는 동시, 병용, 분리 또는 순차 투여되는 용도로 준비된 약학적 제제의 형태이다. 성분은 경구, 정맥 내, 국소, 국부 장치, 복강 내 또는 비강 루트에 의해 서로 독립적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 상기 언급된 측면의 일 구체예로서, 상기 배합물은 다음과 같다:
성분 A는 하나 이상의 화학식 (I)의 오메가-카르복시아릴-치환된 디페닐 우레아, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체 이성체이고
A - D - B
(I)
상기 식에서,
D는 -NH-C(O)-NH-이며,
A는 -L-(M-L1)q의 40개 이하 탄소 원자의 치환된 모이어티이고, 여기에서 L은 D에 직접 결합된 5 또는 6원의 사이클릭 구조이며, L1은 적어도 5개의 구성원을 갖는 치환된 사이클릭 모이어티를 포함하고, M은 적어도 하나의 원자를 갖는 브릿징(bridging) 그룹이며, q는 1 내지 3인 정수이고; L 및 L1 각각의 사이클릭 구조는 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹 중 0 내지 4개의 구성원을 함유하며,
B는 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹 중 0 내지 4개의 구성원을 함유하는 D에 직접 결합된 적어도 하나의 6원 사이클릭 구조를 갖는 30개 이하 탄소 원자의 치환되거나 또는 비치환된 트리사이클릭 이하의 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티이고,
여기에서 L1은 -SO2Rx, -C(O)Rx 및 -C(NRy) Rz로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되며,
Ry는 수소, 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하고 임의로 과할로까지 할로 치환되는 24개 이하 탄소 원자의 탄소 기반 모이어티이며,
Rz는 수소, 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하고 할로겐, 하이드록시, 및 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하고 할로겐으로 임의로 치환되는 24개 이하 탄소 원자의 탄소 기반 치환기로 임의로 치환되는, N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하는 30개 이하 탄소 원자의 탄소 기반 모이어티이며,
Rx는 Rz 또는 NRaRb이고 여기에서 Ra 및 Rb는
a) 독립적으로 수소, N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하고 할로겐, 하이드록시, 및 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하고 할로겐으로 임의로 치환되는 24개 이하 탄소 원자의 탄소 기반 치환기로 임의로 치환되는, N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하는 30개 이하 탄소 원자의 탄소 기반 모이어티이거나, 또는
-OSi(Rf)3이며 여기에서 Rf는 수소, 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하고 할로겐으로 임의로 치환되는 24개 이하 탄소 원자의 탄소 기반 치환기로 임의로 치환되는, N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하는 24개 이하 탄소 원자의 탄소 기반 모이어티이거나; 또는
b) Ra 및 Rb가 함께 N, S 및 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자의 5 내지 7원의 헤테로사이클릭 구조, 또는 할로겐, 하이드록시, 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하고 할로겐으로 임의로 치환되는 24개 이하 탄소 원자의 탄소 기반 치환기로 치환된 N, S 및 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자의 치환된 5 내지 7 원의 헤테로사이클릭 구조를 형성하거나; 또는
c) 하나의 Ra 또는 Rb는 모이어티 L에 결합되어 적어도 5개의 구성원을 갖는 사이클릭 구조를 형성하는 -C(O)-, C1-C5 2가 알킬렌 그룹 또는 치환된 C1-C5 2가 알킬렌 그룹이며, 여기에서 치환된 C1-C5 2가 알킬렌 그룹의 치환기는 할로겐, 하이드록시, 및 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하고 할로겐으로 임의로 치환되는 24개 이하 탄소 원자의 탄소 기반 치환기로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
여기에서 B는 치환되며, L은 치환되거나 또는 L1은 추가로 치환되고, 치환기는 할로겐(과할로까지) 및 Wn으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기에서 n은 0 내지 3이고;
여기에서 각각의 W는 -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -C(O)-R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)R7, -Q-Ar, 및 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하며 -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NO2, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7 및 할로겐(과할로까지)으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 24개 이하 탄소 원자의 탄소 기반 모이어티로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R7은 H, 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하고 할로겐으로 임의로 치환된 24개 이하 탄소 원자의 탄소 기반 모이어티로부터 독립적으로 선택되며,
여기에서 Q는 -O-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R7)-, -O(CH2)m-CHXa-, -CXa 2-, -S-(CH2)m- 및 -N(R7)(CH2)m-이고, 여기에서 m은 1 내지 3이며, Xa는 할로겐이고;
Ar은 과할로까지 할로겐으로 임의로 치환되며 Zn1으로 임의로 치환된, 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 0 내지 2개의 구성원을 함유하는 5 또는 6 원의 방향족 구조이고, 여기에서 n1은 0 내지 3이며 각각의 Z는 독립적으로 -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -NO2, -OR7, - SR7 -NR7R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)R7, 및 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하고 -CN, -CO2R7, -COR7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7, -NR7C(O)R7 및 -NR7C(O)OR7으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 24개 이하 탄소 원자의 탄소 기반 모이어티로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, R7은 상기 정의된 바와 같으나,
단, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물이 아니며
Figure pct00001
(WO 00/42012 A1의 실시예 번호 42 화합물: 여기에 기술되고 정의된 것과 같은 청구된 본 발명의 배합물 성분 A의 정의로부터 제외된다);
상기 성분은 2000년 7월 20일자 WO 00/42012 A1으로서 공개된 국제특허출원 PCT/US00/00648에 화학식 (I)의 성분으로서 공개되어 있고, 전문이 여기에 참고로 병합된다. WO 00/42012 A1에서, 화학식 (I)의 상기 성분은 pp. 2 이하에 기술되고, 그것은 pp. 14 이하에 그 안에 주어진 방법에 따라 합성될 수 있으며, pp. 53 내지 88의 실시예 번호 1 내지 41 및 43 내지 103에 구체적인 화합물로서 예시된다.
WO 00/42012 A1에 상기 화학식 (I)의 성분의 추가적인 구체적 실시예는 구조 (Ia)이고, 화학식 (Ia)의 화합물로서 여기에 언급된다:
Figure pct00002
상기 화학식 (Ia)의 화합물은 2005년 2월 3일자 WO 2005/009961 A2로서 공개된 국제특허출원 PCT/US2004/023500에 화학식 (I)의 화합물로서 공개되어 있고, 전문이 여기에 참고로 병합된다. 상기 화학식 (Ia)의 화합물은 WO 2005/009961 A2에서 pp. 13 이하에 기술되고, 그것은 pp. 45 이하에 그 안에 주어진 방법에 따라 합성될 수 있으며, pp. 47에 실시예 1 (자유 염기), pp. 47에 실시예 2 (염산염), pp. 48에 실시예 3 (메실레이트염) 및 pp. 49에 실시예 4 (페닐설포네이트염)의 구체적인 화합물로서 예시된다.
상기 성분 A는 동시, 병용, 분리 또는 순차 투여되는 용도로 준비된 약학적 제제의 형태일 수 있다. 본 성분은 경구, 정맥 내, 국소, 국부 장치, 복강 내 또는 비강 루트에 의해 서로 독립적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 상기 언급된 측면의 다른 구체예로서, 상기 배합물은 다음과 같다:
성분 A: 하나 이상의 상기 화학식 (I)의 오메가-카르복시아릴-치환된 디페닐 우레아 성분, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체 이성체로서, 하기로 구성된 리스트로부터 선택된다:
- 전문이 여기에 참고로 병합된, 2000년 7월 20일자 WO 00/42012 A1으로서 공개된 국제특허출원 PCT/US00/00648의 pp. 53 내지 88에 실시예 번호 1 내지 41 및 43 내지 103의 구체적 화합물; 또는
- 2005년 2월 3일자 WO 2005/009961 A2로서 공개된 국제특허출원 PCT/US2004/023500에 화학식 (I)의 화합물로서 공개된 (전문이 여기에 참고로 병합), pp. 47에 실시예 1 (자유 염기), pp. 47에 실시예 2 (염산염), pp. 48에 실시예 3 (메실레이트염) 및 pp. 49에 실시예 4 (페닐설포네이트염)에 구체적인 화합물로서 상기 구체적 화학식 (Ia)의 화합물.
상기 성분 A는 동시, 병용, 분리 또는 순차 투여되는 용도로 준비된 약학적 제제의 형태일 수 있다. 본 성분은 경구, 정맥 내, 국소, 국부 장치, 복강 내 또는 비강 루트에 의해 서로 독립적으로 투여될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 상기 구체적인 화합물 실시예는 WO 00/42012 A1 또는 WO 2005/009961 A2에 주어진 방법에 따라 합성될 수 있다.
본 발명의 상기 언급된 측면의 다른 구체예로서, 상기 배합물은 다음과 같다:
성분 A: 상기 하나 이상의 화학식 (I)의 오메가-카르복시아릴-치환된 디페닐 우레아 성분, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체 이성체로서, 하기로 구성된 리스트로부터 선택된다:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
상기 성분은 2000년 7월 20일자 WO 00/42012 A1으로서 공개된 국제특허출원 PCT/US00/00648에 화학식 (I)의 성분으로서 공개되어 있고, 전문이 여기에 참고로 병합된다. WO 00/42012 A1에서, 화학식 (I)의 상기 성분은 pp. 2 이하에 기술되고, 그것은 pp. 14 이하에 그 안에 주어진 방법에 따라 합성될 수 있으며, pp. 53 내지 88의 실시예 번호 1 내지 41 및 43 내지 103에 구체적인 화합물로서 예시된다.
상기 언급된 바와 같이, WO 00/42012 A1의 상기 화학식 (I) 성분의 추가적인 구체적 예는 구조 (Ia)로서, 화학식 (Ia)의 화합물로 여기에서 언급된다:
Figure pct00017
상기 화학식 (Ia)의 화합물은 2005년 2월 3일자 WO 2005/009961 A2로서 공개된 국제특허출원 PCT/US2004/023500에 화학식 (I)의 화합물로서 공개되어 있고, 전문이 여기에 참고로 병합된다. 상기 화학식 (Ia)의 화합물은 WO 2005/009961 A2에서와 같이 pp. 45 이하에 그 안에 주어진 방법에 따라 합성될 수 있고, 자유 염기 (WO 2005/009961 A2의 실시예 1), 염산염 (WO 2005/009961 A2의 실시예 2), 메실레이트염 (WO 2005/009961 A2의 실시예 3) 또는 페닐설포네이트염 (WO 2005/009961 A2의 실시예 4)일 수 있다.
상기 성분 A는 동시, 병용, 분리 또는 순차 투여되는 용도로 준비된 약학적 제제의 형태일 수 있다. 본 성분은 경구, 정맥 내, 국소, 국부 장치, 복강 내 또는 비강 루트에 의해 서로 독립적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 상기 언급된 측면의 일 구체예로서, 상기 배합물은 다음과 같다:
성분 B는 하나 이상의 화학식 (II)의 N-(2-아릴아미노) 아릴 설폰아미드 성분, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체 이성체이고
Figure pct00018
상기 식에서, G는 R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, Ar1, Ar2 또는 Ar3이며; Ro는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐이고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 할로겐, OH, CN, 시아노메틸, 니트로, 페닐 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C4 알콕시 그룹은 또한 OCH3 또는 OCH2CH3로 임의로 치환되고; X는 F, Cl 또는 메틸이며; Y는 I, Br, Cl, CF3, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 사이클로프로필, 페닐, 피리딜, 피라졸릴, OMe, OEt 또는 SMe이고, 여기에서 상기 X 및 Y의 모든 메틸, 에틸, C1-C3 알킬 및 사이클로프로필 그룹은 OH로 임의로 치환되며, 상기 Y의 모든 페닐, 피리딜, 피라졸릴 그룹은 할로겐, 아세틸, 메틸 및 트리플루오로메틸로 임의로 치환되고, 상기 X 및 Y의 모든 메틸 그룹은 1, 2 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환되며; Z는 H 또는 F이고,
여기에서 R1a는 메틸, 1 내지 3개의 불소 원자 또는 1 내지 3개의 염소 원자, 또는 OH, 사이클로프로폭시 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환되며, 여기에서 상기 C1-C4 알콕시 그룹의 C1-C4 알킬 모이어티는 하나의 하이드록시 또는 메톡시 그룹으로 임의로 치환되고, 여기에서 상기 C1-C4 알콕시 내의 모든 C2-C4 알킬 그룹은 제2 OH 그룹으로 임의로 추가 치환되며;
R1b는 CH(CH3)-C1 -3 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 상기 메틸, 알킬 및 사이클로알킬 그룹은 F, Cl, Br, I, OH, C1-C4 알콕시 및 CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R1c는 (CH2)nOmR'이고, 여기에서 m은 0 또는 1이며; 여기에서, m이 1인 경우, n은 2 또는 3이고, m이 0인 경우, n이 1 또는 2이며; 여기에서 R'은 F, Cl, OH, OCH3, OCH2CH3 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R1d는 C(A)(A')(B)-이고 여기에서 B, A 및 A'는 독립적으로 H 또는 1 또는 2개의 OH 그룹 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1 -4 알킬이거나, 또는 A 및 A'는 함께 그것이 부착된 탄소원자와 3 내지 6 원의 포화된 고리를 형성하며, 상기 고리는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고 메틸, 에틸 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되며;
R1e는 벤질 또는 2-페닐 에틸이고, 여기에서 페닐 그룹은 임의로 치환된
Figure pct00019
이며,
여기에서 q는 1 또는 2이고, R2, R3 및 R4는 독립적으로, H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 메틸설포닐이며, R4는 또한 니트로, 아세트아미도, 아미디닐, 시아노, 카바모일, 메틸카바모일, 디메틸카바모일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-1H-테트라졸릴, N-모르폴리닐 카보닐아미노, N-모르폴리닐설포닐 및 N-피롤리디닐카보닐아미노일 수 있고; R5 및 R6 는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 메틸이며;
Ar1은
Figure pct00020
이고
여기에서 U 및 V는 독립적으로 N, CR2 또는 CR3이며; R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3 , OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 메틸설포닐이고, R4는 또한 니트로, 아세트아미도, 아미디닐, 시아노, 카바모일, 메틸카바모일, 디메틸카바모일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸 1H-테트라졸릴, N-모르폴리닐카보닐아미노, N-모르폴리닐설포닐 및 N-피롤리디닐카보닐아미노일 수 있으며; R5 및 R6는 독립적으로 H, F, Cl 또는 메틸이고;
Ar2는
Figure pct00021
이며
여기에서 점선(dashed line)은 V 및 U와 V 사이의 탄소 간, 또는 U 및 U와 V 사이의 탄소 간 중 어느 하나에 형식적으로 위치할 수 있는 이중결합을 나타내고; 여기에서 U는 -S-, -O- 또는 -N=이며 여기에서, U가 -O- 또는 -S-인 경우, V는 -CH=O, -CCl= 또는 -N =이고; 여기에서 U는 -N=, V CH= 또는 -NCH3-이며; R7 및 R8은 독립적으로, H, 메톡시카보닐, 메틸카바모일, 아세트아미도, 아세틸, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이고;
Ar3는
Figure pct00022
이며;
여기에서 U는 -NH-, -NCH3- 또는 -O-이고; R7 및 R8은 독립적으로, H, F, Cl 또는 메틸이며;
상기 성분은 2006년 7월 21일자 WO 2007/014011 A2 로서 공개된 국제특허출원 PCT/US2006/028326에 화학식 I, IA-1, IA-2, IB-1, IB-2, IC-1, IC-2, ID-1, ID-2, IE-1, IE-2, IIA-1, IIA-2, IIA-3, II-B, III-A 및 III-B의 성분으로서 공개되어 있다. WO 2007/014011 A2에, 상기 화학식 I, IA-1, IA-2, IB-1, IB-2, IC-1, IC-2, ID-1, ID-2, IE-1, IE-2, IIA-1, IIA-2, IIA-3, II-B, III-A 및 III-B의 성분이 pp. 4 이하 및 pp. 19 이하에 기술되어 있고, 그것은 그 안의 pp. 39 이하에 주어진 방법에 따라 합성될 수 있으며, pp. 41 내지 103의 구체적인 화합물 실시예 1 내지 71로서 예시되어 있다. 특정한 상기 성분에 대한 생물학적 테스트 데이터가 pp. 104 내지 111에 주어져 있다.
상기 성분 B는 동시, 병용, 분리 또는 순차 투여되는 용도로 준비된 약학적 제제의 형태일 수 있다. 본 성분은 경구, 정맥 내, 국소, 국부 장치, 복강 내 또는 비강 루트에 의해 서로 독립적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 상기 언급된 측면의 다른 구체예로서, 상기 배합물은 다음과 같다:
성분 B는 하나 이상의 상기 화학식 (II)의 N-(2-아릴아미노) 아릴 설폰아미드 성분, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체 이성체로서, 하기로 구성된 리스트로부터 선택된다:
실시예 1: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-메탄설폰아미드:
실시예 2: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)사이클로프로판설폰아미드:
실시예 3: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)프로판-2-설폰아미드:
실시예 4: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)부탄-1-설폰아미드:
실시예 5: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-2,2,2-트리플루오로 에탄 설폰아미드:
실시예 6: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)부탄-2-설폰아미드:
실시예 7: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-N-메틸 사이클로프로판 설폰아미드:
실시예 8: 1-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐) 메탄 설폰아미드:
실시예 9: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-2-메틸프로판-2-설폰아미드:
실시예 10: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)사이클로펜탄설폰아미드:
실시예 11: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)사이클로헥산설폰아미드:
실시예 12: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-1-메틸사이클로프로판-1-설폰아미드:
실시예 13: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-1-(2,3-디하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아미드:
실시예 14: (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-1-(2,3-디하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아미드:
실시예 15: (R)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-1-(2,3-디하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아미드:
실시예 16: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-1-(2-하이드록시에틸)사이클로프로판-1-설폰아미드:
실시예 17: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-3-하이드록시프로판-1-설폰아미드:
실시예 18: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)퓨란-3-설폰아미드:
실시예 19: N-(5-(N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)설파모일)- 메틸티아졸-2-일)아세트아미드:
실시예 20: 5-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노) 페닐) 티오펜-2-설폰아미드:
실시예 21: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-3,5디메틸이속사졸-4-설폰아미드:
실시예 22: 5-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드:
실시예 23: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-2,5-디메틸퓨란-3-설폰아미드:
실시예 24: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-설폰아미드:
실시예 25: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-2,4-디메틸티아졸-5-설폰아미드:
실시예 26: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드:
실시예 27: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)티오펜-3-설폰아미드:
실시예 28: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)퓨란-2-설폰아미드:
실시예 29: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-5-메틸티오펜-2-설폰아미드:
실시예 30: 5-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)티오펜-2-설폰아미드:
실시예 31: 5-브로모-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)티오펜-2-설폰아미드:
실시예 32: 4-브로모-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)티오펜-3-설폰아미드:
실시예 33: 4-브로모-5-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)티오펜-2-설폰아미드:
실시예 34: 3-브로모-5-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노) 페닐)티오펜-2-설폰아미드:
실시예 35: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-2,5-디메틸티오펜-3-설폰아미드:
실시예 36: 2,5-디클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)티오펜-3-설폰아미드:
실시예 37: 메틸 3-(N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐) 설파모일)티오펜-2-카복실레이트:
실시예 38: 메틸 5-(N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)설파모일)-1-메틸-1H-피롤-2-카복실레이트:
실시예 39: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-5-메틸이속사졸-4-설폰아미드:
실시예 40: 3-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드:
실시예 41: N-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-3,4-디플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드:
실시예 42: N-(3,4-디플루오로-2-(4-아이오도-2-메틸페닐아미노)페닐)사이클로프로판설폰아미드:
실시예 43: N-(2-(4-tert-부틸-2-클로로페닐아미노)-3,4-디플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드:
실시예 44: N-(2-(2,4-디클로로페닐아미노)-3,4-디플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드:
실시예 45: 3-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸) 페닐아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드:
실시예 46: N-(3,4-디플루오로-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸)페닐아미노)메탄설폰아미드:
실시예 47: 3-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸) 페닐아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드:
실시예 48: 3-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-브로모-4-트리플루오로메틸) 페닐아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드:
실시예 49: 사이클로프로판설폰산 (3,4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-페닐)-아미드:
실시예 50: N-(3,4-디플루오로-2-(4-플루오로-2-아이오도페닐아미노)-6-에톡시페닐)사이클로프로판 설폰아미드:
실시예 51: 메틸설폰산 (3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메톡시-페닐)-아미드:
실시예 52: 1-(2,3-디하이드록시-프로필)-사이클로프로판설폰산 [3,4,6-트리플루오로-2-(4-플루오로-2-아이오도-페닐아미노)-페닐]-아미드:
실시예 53: (S)-1-(2,3-디하이드록시프로필)-N-(3,4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노) 페닐)사이클로프로판-1-설폰아미드:
실시예 54: (R)-1-(2,3-디하이드록시프로필)-N-(3,4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노) 페닐)사이클로프로판-1-설폰아미드:
실시예 55: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-1-(2,3-디하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아미드:
실시예 56: (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아미드:
실시예 57: (R)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아미드:
실시예 58: 1-(2-하이드록시에틸)-N-(3,4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)사이클로프로판-1-설폰아미드:
실시예 59: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2-하이드록시에틸)사이클로프로판-1-설폰아미드:
실시예 60: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로필)사이클로프로판-1-설폰아미드:
실시예 61: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)사이클로부탄 설폰아미드:
실시예 62: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메틸페닐)-1-(2,3-디하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아미드:
실시예 63: 1-(2,3-디하이드록시프로필)-N-(6-에틸-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노) 페닐)사이클로프로판-1-설폰아미드:
실시예 64: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-(2,3-디하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아미드:
실시예 65: 2,4-디클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐) 벤젠설폰아미드:
실시예 66: 2-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-4-(트리플루오로메틸) 벤젠설폰아미드:
실시예 67: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-2-(트리플루오로메톡시) 벤젠설폰아미드:
실시예 68: 4-(N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)설파모일)벤조산:
실시예 69: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)벤젠설폰아미드:
실시예 70: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-2-플루오로벤젠설폰아미드:
실시예 71: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)페닐)사이클로프로판설폰아미드.
상기 성분 B는 동시, 병용, 분리 또는 순차 투여되는 용도로 준비된 약학적 제제의 형태일 수 있다. 본 성분은 경구, 정맥 내, 국소, 국부 장치, 복강 내 또는 비강 루트에 의해 서로 독립적으로 투여될 수 있다.
일 구체예로서, 본 발명은 여기에 언급된 임의의 성분 C를 임의로 갖는 여기에 언급된 임의의 성분 A와 여기에 언급된 임의의 성분 B의 배합물에 관한 것이다.
특정한 구체예로서, 본 발명은 여기에 실시예 섹션에서 언급된, 성분 C를 임의로 갖는 성분 A와 성분 B의 배합물에 관한 것이다.
본 발명 배합물의 성분 A 및 B의 유용한 형태
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 임의 배합물의 성분 A 및 B 중 어느 하나 또는 둘 다는 모든 실시예 성분의 약학적으로 허용가능한 염, 공침전물(coprecipitate), 대사산물, 수화물, 용매화물 및 프로드럭과 같은 유용한 형태일 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명 화합물의 상대적으로 비독성인 무기 또는 유기 산 부가염을 말한다. 예를 들면, S. M. Berge, et al."Pharmacological salts ", J. Pharm . Sci . 1977, 66, 1-19 참조. 약학적으로 허용가능한 염은 염, 예를 들면, 염산염, 황산염, 인산염, 메탄 설폰산염, 캠포(camphor) 설폰산염, 옥살산염, 말레산염, 숙신산염 및 시트르산염을 형성하기 위해, 염기로서 작용하는 주된 화합물과 무기산 또는 유기산을 반응시킴으로써 얻어지는 것을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 또한 주된 화합물이 산으로서 작용하고 적절한 염기와 반응하여 예를 들면, 소듐염, 포타슘염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모늄염 및 염소염을 형성하는 것을 포함한다. 당업자는 또한 청구된 성분의 산 부가염이 임의의 수많은 알려진 방법을 통해 본 성분과 적절한 무기산 또는 유기산의 반응에 의하여 제조될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 대안으로서, 본 발명 산성 성분의 알칼리 금속염 및 알칼리토 금속염은 다양하게 알려진 방법을 통해 본 성분과 적절한 염기를 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명 성분의 대표적인 염은 기술분야에 잘 알려진 수단에 의해 예를 들면, 무기산 또는 유기산, 또는 염기로부터 형성되는 종래의 비독성 염 및 4차 암모늄염을 포함한다. 예를 들면, 그러한 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캠포레이트, 캠포설포네이트, 신나메이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 2-하이드록시에탄설포네이트, 이타코네이트, 락테이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 설포네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다.
염기 염은 포타슘염 및 소듐염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리토 금속염, 및 디사이클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민 과 같은 유기 염기를 갖는 암모늄 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소 함유 그룹은 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 저급 알킬 할로겐화물; 디메틸, 디에틸, 디부틸 설페이트, 또는 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 장쇄(long chain) 할로겐화물, 벤질 및 펜에틸 브롬화물과 같은 아르알킬 할로겐화물 및 기타 그러한 제제로 4차화(quaternized) 될 수 있다.
본 발명을 목적으로하는 용매화물은 고체 상태인 용매와 본 발명 화합물의 착물이다. 예시적인 용매화물은 본 발명의 화합물과 에탄올 또는 메탄올의 착물을 포함할 수 있으나, 이에 한하지 않는다. 수화물은 용매가 물인 경우의 특정한 용매화물의 형태이다.
본 발명 배합물의 성분 A 및 B의 약학적 제제
상기 언급한 바와 같이, 성분 A 또는 B는 서로 독립적으로 동시, 병용, 분리 또는 순차 투여되는 용도로 준비된 약학적 제제의 형태일 수 있다. 본 성분은 경구, 정맥 내, 국소, 국부 장치, 복강 내 또는 비강 루트에 의해 서로 독립적으로 투여될 수 있다.
상기 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 원하는 약리학적 효과를 달성하는데 이용될 수 있다. 본 발명을 목적으로 하는 환자는 특정한 상태 또는 질병의 치료를 요하는 인간을 포함한 포유류이다. 따라서, 본 발명은 성분 A 및 B가 서로 독립적으로 약학적으로 허용가능한 담체 및 상기 성분의 약학적 유효량으로 조성된 약학적 제제 조성물인 배합물을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 담체는 바람직하게 활성 성분의 효과적인 활성과 일치하는 농도에서 환자에게 상대적으로 비독성이고 무해하여 담체에 의한 임의의 부작용이 성분 및/또는 배합물의 유리한 효과를 해치지 않는 담체이다. 배합물의 약학적 유효량은 바람직하게 결과를 생성하거나 또는 치료될 특정한 상태에 영향을 주는 양이다. 본 발명의 배합물은 즉시, 지연(slow) 및 정기(timed) 방출제를 포함하는 임의의 효과적인 종래 투여 단위 형태를 사용하여 기술분야에 잘 알려진 약학적으로-허용가능한 담체와 함께 경구, 비경구, 국소, 비강, 안구, 눈(optically), 혀 밑(sublingually), 직장, 질 및 이와 유사한 것으로 투여될 수 있다.
경구 투여의 경우, 본 배합물은 캡슐, 필(pill), 정제, 트로키(troche), 로젠지(lozenge), 멜트(melt), 파우더, 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 고체 또는 액체 제조물로 제제화될 수 있고, 약학적 조성물의 제조를 위한 기술분야에 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 고체 단위 투여 형태는 예를 들면, 계면활성제, 윤활제, 및 락토스, 수크로스, 칼슘 포스페이트 및 옥수수 전분과 같은 불용성 필러를 함유하는 보통의 하드(hard)- 또는 소프트(soft)- 쉘(shelled) 젤라틴 타입일 수 있는 캡슐일 수 있다.
다른 구체예로서, 본 발명의 배합물은 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분 및 구아검과 같은 투여에 따른 정제의 분해 및 용해를 보조하기 위한 붕해제, 검 트라가칸트(tragacanth), 아카시아, 정제 과립형성의 플로우(flow)를 개선하고 정제 다이(die) 및 펀치(punch)의 표면에 정제 물질의 부착을 예방하기 위한 윤활제, 예를 들면 활석(talc), 스테아르산, 또는 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트, 염료, 착색제 및 정제의 심미적 질을 강화하고 그것이 환자에게 더욱 허용가능하게 하기 위한 페퍼민트, 동록유(oil of wintergreen) 또는 체리 향료와 같은 착향제의 배합물로서 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분과 같은 종래의 정제 염기와 정제화될 수 있다. 경구 액체 투여 형태에 사용을 위한 적합한 부형제는 약학적으로 허용가능한 계면활성제, 현탁제 또는 에멸젼화제를 첨가 또는 무첨가와 함께, 디칼슘 포스페이트, 및 물 및 예를 들면, 에탄올, 벤질 알코올 및 폴리에틸렌 알코올과 같은 알코올과 같은 희석제를 포함한다. 다양한 다른 물질은 코팅으로서 존재할 수 있거나, 아니면 투여 단위의 물리적 형태를 변형할 수 있다. 정제, 필 또는 캡슐의 경우 셸락(shellac), 슈가(sugar) 또는 둘 다로 코팅될 수 있다.
분산가능한 파우더 및 과립은 수성 현탁액의 제조물에 적합하다. 그것은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와의 혼합제로 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상기 언급된 것이 그 예이다. 추가적 부형제, 예를 들면 상기 기술된 그러한 감미료, 착향제 및 착색제 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유(oil-in-water) 에멀젼의 형태 일 수 있다. 유상(oily phase)은 액체 파라핀 또는 식물 오일의 혼합물과 같은 식물 오일일 수 있다. 적합한 에멀젼화제는 (1) 검 아카시아 및 검 트라가간트와 같은 천연 발생 검, (2) 대두 및 레시틴과 같은 천연 발생 인지질, (3) 에스테르, 또는 소르비탄 모모올레에이트와 같은 지방산 및 헥시톨 무수물로부토 유도된 부분적 에스테르 (4) 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 상기 부분적 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물일 수 있다. 또한 에멀젼은 감미료 착향제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 예를 들면, 땅콩 기름, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일과 같은 식물 오일, 또는 액체 파라핀과 같은 광유 내에 활성 성분을 서스펜딩(suspending)하여 조제될 수 있다. 유성 현탁액은 예를 들면, 밀랍, 하드 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 농후제(thickening agent)를 함유할 수 있다. 또한 현탁액은 하나 이상의 보존제, 예를 들면, 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트; 하나 이상의 착색제; 하나 이상의 착향제; 및 하나 이상의 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 일릭서(elixir)는 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 같은 감미제와 함께 조제될 수 있다. 또한 이러한 제제는 메틸 및 프로필 파라벤과 같은 완화제(demulcent) 및 보존제, 및 착향제 및 착색제를 함유할 수 있다.
또한 본 발명의 배합물은 약학적으로 허용가능한, 비누 또는 세정제와 같은 계면활성제, 펙틴, 카보머, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 카복시메틸셀룰로스와 같은 현탁제, 또는 에멀젼화제 및 다른 약학적 보조제의 첨가 또는 무첨가와 함께, 물, 살린, 수성 덱스트로스 및 관련된 슈가 용액, 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알코올과 같은 알코올, 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리세롤, 2,2-디메틸-1,1-디옥소레인-4-메탄올과 같은 글리세롤 케탈, 폴리(에틸렌 글리콜) 400과 같은 에테르, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는, 지방산 글리세라이드 또는 아세틸화 지방산 글리세라이드와 같은 살균 액체 또는 액체의 혼합물일 수 있는 약학적 담체와 바람직하게 생리학적으로 허용가능한 희석제 중의 본 화합물의 주사가능한 투여량으로, 비경구, 즉, 피하, 정맥 내, 안구 내, 활액 내(intrasynovially), 근육 내 또는 복막 내로 투여될 수 있다.
예를 들면, 땅콩 오일, 대두 오일, 참기름, 면실유, 옥수수 기름, 올리브 기름, 바셀린 및 광유와 같은 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것이 본 발명의 비경구 제제에 사용될 수 있는 오일의 예이다. 적합한 지방산은 올레산, 스테아르산, 이소스테아르산 및 미리스트산을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르는, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트를 포함한다. 적합한 비누는 지방산 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민염을 포함하고 적합한 세정제는 양이온 세정제, 예를 들면 디메틸 디알킬 암모늄 할로겐화물, 알킬 피리디늄 할로겐화물 및 알킬아민 아세테이트; 음이온성 세정제, 예를 들면, 알킬, 아릴, 및 올레핀 설포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르, 및 모노글리세라이드 설페이트 및 설포숙시네이트; 비이온성 세정제, 예를 들면, 지방 아민 옥사이드, 지방산 알카놀아미드, 및 폴리(옥시에틸렌-옥시프로필렌) 또는 에틸렌 옥사이드, 또는 프로필엔 옥사이드 코폴리머; 및 양쪽성 세정제, 예를 들면, 알킬-베타-아미노프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4차 암모늄 염뿐만 아니라 혼합물도 포함한다.
본 발명의 비경구 조성물은 전형적으로 용액 내 활성 성분을 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%를 함유할 것이다. 또한 보존제 및 버퍼는 유리하게 사용될 수 있다. 주사 부위에 자극을 최소화하거나 또는 제거하기 위해서, 이러한 조성물은 바람직하게 약 12 내지 약 17의 친수친유기평형(hydrophile-lipophile balance) (HLB)을 갖는 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제제 내의 계면활 성제의 양은 바람직하게 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 범위이다. 계면활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분일 수 있거나 또는 원하는 HLB를 갖는 2개 이상의 혼합물일 수 있다.
비경구 제제에 사용되는 계면활성제의 예는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노올레에이트 및 프로필렌 옥사이드와 프로필렌 글리콜의 축합에 의해 형성된, 소수성 염기를 갖는 에틸렌 옥사이드의 고분자량 부가물의 클래스이다.
본 약학적 조성물은 살균된 주사가능한 수성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 예를 들면, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아와 같은 현탁제를 사용하여 알려진 방법에 따라 조제될 수 있고; 분산제 또는 습윤제는 레시틴과 같은 천연 발생 인지질, 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들면, 헵타데카-에틸렌옥시세타놀, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트와 같은, 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분적 에스테르의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분적 에스테르의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다.
또한 살균된 주사가능한 제조물은 비독성 비경구적 허용가능한 희석제 또는 용매 내의 살균된 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 희석제 및 용매는, 예를 들면, 물, 링거(Ringer's) 용액, 등장성 소듐 염화물 용액 및 등장성 글루코스 용액이다. 또한, 살균된 고정 오일은 용매 또는 서스펜딩 매질로서 관용적으로 이용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여 임의의 무난한 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사가능한 제조물에 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 조성물은 약물의 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 일반적인 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장 내에서 녹아 약물을 방출하는 적합한 무자극 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 예를 들면, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
본 발명의 방법에 이용되는 또 다른 제제는 경피 전달 기구 ("패치")를 이용한다. 이러한 경피 패치는 조절된 양 내에서 본 발명 성분의 연속 또는 불연속 주입을 제공하는데 사용될 수 있다. 약제의 전달을 위한 패치의 구성 및 사용은 기술분야에 잘 알려져 있다 (예를 들면 1991년 6월 11일 발행된 US Patent No. 5,023,252 참조, 여기에 참고문헌으로 병합됨). 이러한 패치는 약제의 연속적, 박동성, 또는 수요에 따른 전달을 위해 구성될 수 있다.
비경구 투여를 위한 조절된 방출 제제는 기술분야에 잘 알려진 리포좀의 폴리머릭 마이크로스피어(polymeric microsphere) 및 폴리머릭 젤 제제를 포함한다.
기계적 전달 기구를 통해 환자에게 약학적 조성물을 도입하는 것이 바람직하거나 필요할 수 있다. 약제의 전달을 위한 기계적 전달 기구의 구성 및 사용은 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 뇌에 직접 약물을 투여하는 직접 기술은 보통 약물 전달 카테터(catheter)를 환자의 뇌실(ventricular) 시스템에 배치하여 혈액뇌 관문을 우회하도록 배치하는 것이 수반된다. 하나의 신체의 구체적인 해부 부위의 전달을 위해 사용되는 그러한 이식형 전달 시스템은 1991년 4월 30일에 발행된 US Patent No. 5,011,472에 기술되어 있다.
또한 본 발명의 조성물은 필요하거나 또는 원한다면 일반적으로 말하는 담체 또는 희석제와 같은 다른 종래의 약학적으로 허용가능한 배합 성분을 함유할 수 있다. 그러한 조성물을 적절한 투여 형태로 제조하는 종래의 과정이 이용될 수 있다. 그러한 성분 및 과정은 각각 여기에 참고문헌으로 병합된 다음의 참고문헌에 기술된 것을 포함한다: Powell, M.F. et al , "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; 및 Nema, S. et al, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
그것의 의도한 투여 루트를 위해 조성물을 조제하는데 적절하게 사용 될 수 있는 일반적으로 사용되는 약학적 성분은 하기의 것을 포함한다:
산성화제 (예를들면 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 질산을 포함하나 이에 한하지 않는다);
알칼리화제 (예를들면 암모니아 용액, 암모늄 카보네이트, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 보레이트, 소듐 카보네이트, 소듐 하이드록사이드, 트리에탄올아민, 트롤아민을 포함하나 이에 한하지 않는다);
흡착제 (예를들면 파우더형 셀룰로스 및 활성화된 목탄을 포함하나 이에 한하지 않는다);
에어로졸 추진제 (예를들면 이산화탄소, CCl2F2, F2ClC-CClF2 및 CClF3를 포함하나 이에 한하지 않는다);
배기제 (예를 들면 질소 및 아르곤을 포함하나 이에 한하지 않는다);
항진균 보존제 (예를들면 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소듐 벤조에이트를 포함하나 이에 한하지 않는다);
항미생물 보존제 (예를 들면 벤즈알코늄 염화물, 벤즈에토늄 염화물, 벤질 알코올, 세틸피리디늄 염화물, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알코올, 페닐머큐릭 니트레이트 및 티메로살을 포함하나 이에 한하지 않는다);
항산화제 (예를 들면 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시 아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 하이포인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 소듐 아스코르베이트, 소듐 비설피트, 소듐 포름알데하이드 설폭실레이트, 소듐 메타비설피트를 포함하나 이에 한하지 않는다);
결합 물질 (예를 들면 블록 폴리머, 천연 및 합성 고무, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리실옥산 및 스티렌-부타디엔 코폴리머를 포함하나 이에 한하지 않는다);
완충제 (예를 들면 포타슘 메타포스페이트, 디포타슘 포스페이트, 소듐 아세테이트, 소듐 시트레이트 무수물 및 소듐 시트레이트 디수화물을 포함하나 이에 한하지 않는다);
담제 ( carrying agent ) (예를 들면 아카시아 시럽, 방향족 시럽, 방향족 일릭서, 체리 시럽, 코코아 시럽, 오렌지 시럽, 시럽, 옥수수 오일, 광유, 땅콩 오일, 참기름, 세균발육억제성 소듐 염화물 주사 및 주사를 위한 세균발육억제성 물 포함하나 이에 한하지 않는다);
킬레이트제 (예를 들면 에데테이트 디소듐 및 에데트산을 포함하나 이에 한하지 않는다);
색료 (예를 들면 FD&C Red No. 3, FD&C Red No. 20, FD&C Yellow No. 6, FD&C Blue No. 2, D&C Green No. 5, D&C Orange No. 5, D&C Red No. 8, 캬라멜 및 페릭 옥사이드 레드(ferric oxide red)를 포함하나 이에 한하지 않는다);
정화제 (예를 들면 벤토나이트를 포함하나 이에 한하지 않는다);
에멀젼화제 (예를 들면 아카시아, 세토마크로골, 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 50 모노스테아레이트를 포함하나 이에 한하지 않는다);
캡슐화제 (예를 들면 젤라틴 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나 이에 한하지 않는다);
착향제 (예를 들면 아니스 오일, 시나몬 오일, 코코아, 멘톨, 오렌지 오일, 페퍼민트 오일 및 바닐린을 포함하나 이에 한하지 않는다);
습윤제 (예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 소르비톨을 포함하나 이에 한하지 않는다);
레버게이팅제 ( levigating agent ) (예를 들면 광유 및 글리세린을 포함하나 이에 한하지 않는다);
오일 (예를 들면 아라키스 오일, 광유, 올리브 오일, 땅콩 오일, 참기름 및 식물 오일을 포함하나 이에 한하지 않는다);
연고기제 (예를 들면 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜 연고, 석유, 신수성 석유, 백색 연고, 황생 연고 및 장미수 연고를 포함하나 이에 한하지 않는다);
침투 강화제 ( 경피 전달) (예를 들면 모노하이드록시 또는 폴리하이드록시 알코올, 모노- 또는 다가 알코올, 포화 또는 불포화 지방 알코올, 포화 또는 불포화 지방 에스테르, 포화 또는 불포화 디카복실산, 에센셜 오일, 포스파티딜 유도체, 세팔린, 테르펜, 아미드, 에테르, 케톤 및 우레아를 포함하나 이에 한하지 않는다);
가소제 (예를 들면 디에틸 프탈레이트 및 글리세롤을 포함하나 이에 한하지 않는다);
용매 (예를 들면 에탄올, 옥수수 오일, 면실유, 글리세롤, 이소프로판올, 광유, 올레산, 땅콩 오일, 정제수, 주사수, 주사용 살균수 및 관주용 살균수);
경화제 (예를 들면 세틸 알코올, 세틸 에스테르 왁스, 마이크로크리스탈린 왁스, 파라핀, 스테아릴 알코올, 백색 왁스 및 황색 왁스를 포함하나 이에 한하지 않는다);
좌제기제 (예를 들면 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 (혼합물)을 포함하나 이에 한하지 않는다);
계면활성제 (예를 들면 벤즈알코늄 염화물, 논옥시놀 10, 옥스토시놀 9, 폴리소르베이트 80, 소듐 라우릴 설페이트 및 소르비탄 모노-팔미테이트를 포함하나 이에 한하지 않는다);
서스펜딩제 (예를 들면 아가, 벤토나이트, 카보머, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 카올린, 메틸셀룰로스, 트라가칸트 및 비검을 포함하나 이에 한하지 않는다);
감미제 (예를 들면 아스파르탐, 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 사카린 소듐, 소르비톨 및 수크로스를 포함하나 이에 한하지 않는다);
정제 항부착제 (예를 들면 마그네슘 스테아레이트 및 활섣을 포함하나 이에 한하지 않는다);
정제 결합제 (예를 들면 아카시아, 알긴산, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 암축성 슈가, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액체 글루코스, 메틸셀룰로스, 비가교 폴리비닐 피롤리돈 및 호화 전분을 포함하나 이에 한하지 않는다);
정제 및 캡슐 희석제 (예를 들면 2염기 칼슘 포스페이트, 카올린, 락토스, 만니톨, 마이크로크리스탈린 셀룰로스, 파우더 셀룰로스, 침전된 칼슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 소듐 포스페이트, 소르비톨 및 전분을 포함하나 이에 한하지 않는다);
정제 코팅제 (예를 들면 액체 글루코스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 셸락을 포함하나 이에 한하지 않는다);
정제 직접 압력 부형제 (예를 들면 2염기 칼슘 포스페이트를 포함하나 이에 한하지 않는다);
정제 분해제 (예를 들면 알긴산, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 마이크로크리스탈린 셀룰로스, 폴라크릴린 포타슘, 가교 폴리비닐피롤리돈, 소듐 알기네이트, 소듐 전분 글리콜레이트 및 전분을 포함하나 이에 한하지 않는다);
정제 활주제 ( glidant ) (예를 들면 콜로이드 실리카, 옥수수 전분 및 활석을 포함하나 이에 한하지 않는다);
정제 윤활제 (예를 들면 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 스테아르산 및 아연 스테아레이트를 포함하나 이에 한하지 않는다);
정제/캡슐 오파콴트 ( opaquant ) (예를 들면 티타늄 디옥사이드를 포함하나 이에 한하지 않는다);
정제 연마제 (예를 들면 카누바 왁스 및 백색 왁스를 포함하나 이에 한하지 않는다);
농후제 (예를 들면 밀랍, 세틸 알코올 및 파라핀을 포함하나 이에 한하지 않는다);
긴장제 ( tonicity agent ) (예를 들면 덱스트로스 및 소듐 염화물을 포함하나 이에 한하지 않는다);
점도 증가제 (예를 들면 알긴산, 벤토나이트, 카보머, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 소듐 알기네이트 및 트라가칸트를 포함하나 이에 한하지 않는다); 및
습윤제 (예를 들면 헵타데카에틸렌 옥시세타놀, 레시틴, 소르비톨 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 포함하나 이에 한하지 않는다).
본 발명에 따른 약학적 조성물은 다음과 같이 나타내어 질 수 있다:
살균된 IV 용액 : 본 발명의 원하는 화합물의 5 mg/mL 용액은 살균된 주사수를 사용하여 만들어 질 수 있고, pH는 필요한 경우 조정된다. 용액은 살균된 5% 덱스트로스에 의해 1 내지 2 mg/mL로 투여를 위해 희석되고 약 60분 넘게 IV 주입에 의해 투여된다.
IV 투여용 동결건조된 파우더 : 살균된 제조물은 (i) 동결건조된 파우더로서 본 발명의 원하는 화합물 100 내지 1000 mg, (ii) 소듐 시트레이트 32 내지 327 mg/mL, 및 (iii) 덱스트란 40 300 내지 3000 mg으로 제조될 수 있다. 본 제제는 살균된 주사가능한 살린 또는 덱스트로스 5%에 의해 농도 10 내지 20 mg/mL로 재구성 되어 살린 또는 덱스트로스 5%에 의해 추가로 0.2 내지 0.4 mg/mL로 희석되며, 15 내지 60분 넘게 IV 볼러스(bolus) 또는 IV 주입 둘 중 하나에 의해 투여된다.
근육 내 현탁액 : 다음의 용액 또는 현탁액은 근육 내 주사용으로 제조될 수 있다:
본 발명의 수불용성 화합물 50 mg/mL
소듐 카복시메틸셀룰로스 5 mg/mL
TWEEN 804 mg/mL
소듐 염화물 9 mg/mL
벤질 알코올 9 mg/mL
하드 쉘 캡슐: 대다수의 단위 캡슐은 각각 파우더 활성 성분 100 mg, 락토스 150 mg, 셀룰로스 50 mg 및 마그네슘 스테아레이트 6 mg을 갖는 표준 2-피스(piece) 하드 젤라틴 캡슐을 충전함으로써 제조된다.
소프트 젤라틴 캡슐: 대두 오일, 면실유 또는 올리브 오일과 같은 소화가능한 오일 내 활성 성분의 혼합물은 활성 성분 100 mg을 함유하는 소프트 젤라틴 캡슐을 형성하기 위해 용융 젤라틴 내로의 양성 이동 펌프 수단에 의해 제조되고 주사된다. 캡슐은 세척되고 건조된다. 활성 성분은 수혼합성 의약 믹스를 제조하기 위해 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 소르비톨의 혼합물 내에 용해될 수 있다.
정제: 대다수의 정제는 종래의 과정에 의해 제조되어 투여 단위는 활성 성분 100 mg, 콜로이드 실리콘 디옥사이드 0.2 mg, 마그네슘 스테아레이트 5 mg, 마이크로크리스탈린 셀룰로스 275 mg, 전분 11 mg 및 라토스 98.8 mg이다. 적절한 수성 및 비수성 코팅은 기호성을 증가시키고 아취 및 안정성을 개선하거나 또는 흡수를 지여시키기 위해 이용될 수 있다.
즉시 방출 정제/캡슐 : 이는 종래 및 신규 공정에 의해 만들어진 고체 경구 투여 형태이다. 이러한 단위는 의약의 즉시 용해 및 전달을 위해 물 없이 경구로 섭취된다. 활성 성분은 슈가, 젤라틴, 펙틴 및 감미제와 같은 성분을 함유하는 액체 중에 혼합된다. 이러한 액체는 동결 전조 및 고체 상태 추출 기술에 의해 고체 정제 또는 당의정으로 고체화된다. 약물 성분은 물의 필요 없이 즉시 방출이 의도된 다공성 매트릭스를 생성하기 위해 점탄성 및 열탄성 슈가 및 폴리머 또는 발포 성분에 의해 압축될 수 있다.
암을 치료하는 방법
본 발명의 명세서 내에서, 용어 "암"은 유방암, 폐암, 뇌암, 생식기암, 소화관암, 요로암, 간암, 안암, 피부암, 머리 및 목의 암, 갑상선암, 부갑상선암 및 그것의 원거리 전이를 포함하나 이에 한하지 않는다. 또한 그러한 질환은 복수의 골수종, 림프종, 육종 및 백혈병을 포함한다.
유방암의 예는 침습성 관암종, 침습성 소엽암종, 관암종 인 시투(in situ) 및 소엽암종 인 시투를 포함하나 이에 한하지 않는다.
기도암의 예는 소세포 및 비소세포 폐암종뿐만 아니라 기관지 선종 및 흉막과 폐의 아세포종을 포함하나 이에 한하지 않는다.
뇌암의 예는 뇌 스템(stem) 및 하이포프탈믹(hypophtalmic) 신경교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 상의세포종뿐만 아니라 신겨외배엽 및 송과 종양을 포함하나 이에 한하지 않는다.
남성 생식기 종양은 전립선암 및 고환암을 포함하나 이에 한하지 않는다. 여성 생식기 종양은 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암 및 외음부암뿐만 아니라 자궁의 육종을 포함하나 이에 한하지 않는다.
소화관 종양은 항문암, 대장암, 직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암 및 침샘암을 포함하나 이에 한하지 않는다.
요로 종양은 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암, 요도암 및 인간 유상 신장암을 포함하나 이에 한하지 않는다.
안암은 안구 내 흑색종 및 망막아종을 포함하나 이에 한하지 않는다.
간암의 예는 간세포 암종 (섬유층판 변종을 갖거나 또는 갖지 않는 간의 세포 암종), 담관암종 (간내 담관암종), 및 혼합된 간세포 담관암종을 포함하나 이에 한하지 않는다.
피부암은 편평상피세포암종, 카포시(Kaposi's) 육종, 악성 흑색종, 메르켈(Merkel) 세포 피부암, 및 비-흑색종 피부암을 포함하나 이에 한하지 않는다.
머리 및 목암은 후두암, 하인두암, 비인두암, 구강인두암, 구순암 및 구강암 및 편평상피세포암을 포함하나 이에 한하지 않는다.
림프종은 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨(Hodgkin's) 림프종, 피부의 T-세포 림프종, 버키트(Burkitt) 림포종, 호지킨병 및 중추신경계의 림포종을 포함하나 이에 한하지 않는다.
육종은 연조직의 육종, 골육종, 악성 섬유조직구종, 림프종 및 횡문근육종을 포함하나 이에 한하지 않는다.
백혈병은 급성 골수 백혈병, 급성 림프아세포 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 만성 골수 백혈병 및 모세포 백혈병을 포함하나 이에 한하지 않는다.
본 발명은 이하 기술된 바와 같이, 본 발명의 배합물을 사용하여 특히 포유동물의 NSCLC, CRC, 흑색종, 췌장암, 간세포암 또는 유방암과 같은 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 배합물은 암, 특히 NSCLC, CRC, 흑색종, 췌장암, 간세포암 또는 유방암의 치료 또는 예방에서 세포 증식 및/또는 세포 분열을 저해하고 차단하며 감소시키고 낮추고/낮추거나 세포사멸을 일으키는데 이용될 수 있다. 이러한 방법은 본 발명의 배합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성체, 다형체, 대사산물, 수화물, 용매화물 또는 에스테르 등의 암, 특히 NSCLC, CRC, 흑색종, 췌장암, 간세포암 또는 유방암 치료 또는 예방에 유효한 양을 인간을 포함하여 그것을 필요로하는 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서를 통해 기술된 용어 "치료함" 또는 "치료"는 예를 들면, 암종과 같은 질병 또는 질환의 방지, 경감, 감소, 완화, 상태의 개선 등을 위한 목정으로 대상을 관리또는 치유하는 것으로서 관용적으로 사용된다.
투여량 및 투여
포유류에서의 상기 확인된 상태의 치료 결정을 위한 표준 독성 테스트 및 표준 약리학적 어세이, 및 이러한 상태를 치료하기 위해 사용되는 알려진 의약의 결과와 이러한 결과의 비교에 의해, 암, 특히 NSCLC, CRC, 흑색종, 췌장암, 간세포암 또는 유방암의 치료 또는 예방에 유용한 성분을 평가하는 알려진 표준 실험실 기술을 기초로, 치료 조짐을 나타내기 위한 본 발명 배합물의 유효 투여량이 쉽게 결정될 수 있다. 본 상태의 치료에 투여되는 활성 성분의 양은 이용되는 특정한 배합물 및 투여 단위, 투여의 방식, 치료의 기간, 치료되는 환자의 연령 및 성별, 및 치료되는 상태의 본질 및 규모와 같은 것을 고려하여 매우 다양할 수 있다.
투여되는 활성 성분의 총 양은 하루에 약 0.001 mg/kg체중 내지 약 200 mg/kg체중, 및 바람직하게 하루에 약 0.01 mg/kg체중 내지 약 20 mg/kg체중의 범위일 것이다. 임상적으로 유용한 투여 스케쥴은 하루에 1 내지 3회 투여 내지 매 4주에 1회 투여의 범위일 것이다. 또한, 특정한 시간 동안 약물이 환자에게 투여되지 않는 "약물 휴가"는 약리학적 효과 및 내성 간의 총 균형에 유리할 수 있다. 단위 투여량은 활성성분 약 0.5 mg 내지 약 1,500 mg을 함유할 수 있고 하루에 1회 이상 또는 하루에 1회 미만 투여될 수 있다. 정맥 내, 근육 내, 피하 및 비경구 주사를 포함하는 주사 및 및 주입 기술 사용에 의한 투여를 위한 평균 일일 투여량은 바람직하게 총 체중의 0.01 내지 200 mg/kg일 것이다. 평균 일일 직장 투여량 식이요법은 바람직하게 총 체중의 0.01 내지 200 mg/kg일 것이다. 평균 일일 질 투여량 식이요법은 바람직하게 총 체중의 0.01 내지 200 mg/kg일 것이다. 평균 일일 국소 투여량 식이요법은 바람직하게 일일 1회 내지 4회 사이에서 0.1 내지 200 mg 투여될 것이다. 경피 농도는 바람직하게 0.01 내지 200 mg/kg의 일일 투여량을 유지하는 것이 요구되는 것일 것이다. 평균 일일 흡입 투여량 식이요법은 바람직하게 총 체중의 0.01 내지 100 mg/kg일 것이다.
물론 각 환자에 대한 구체적인 초기 및 연속 투여량 식이요법은 참여한 진단의, 이용되는 구체적인 배합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적인 상태, 투여 시간, 투여 루트, 약물 분비 속도, 약물 배합물 및 이와 유사한 것에 의해 결정되는 상태의 본질 및 심각성에 따라 다양할 것이다. 치료의 바람직한 방식 및 본 발명의 배합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 또는 조성물의 투여 횟수는 종래의 치료 테스트를 사용하여 당업자에 의해 규명될 수 있다.
상기 기술된 바와 같은 성분 A, 상기 기술된 바와 같은 성분 B 및 하나 이상의 추가적 약제 성분 C의 배합물을 사용하는 치료요법.
본 발명의 성분 A 및 성분 B의 배합물은 단독의 약학적 제제 또는 하나 이상의 추가적 약제를 갖는 배합물로 투여될 수 있고 이러한 성분 A, B 및 C의 배합물은 허용불가능한 유해 효과를 일으키지 않는다. 예를 들면, 본 발명의 성분 A 및 성분 B의 배합물은 성분 C, 즉 하나 이상의, 공지된 항-혈관형성제, 항-과증식제, 항염증제, 진통제, 면역조절제, 이뇨제, 부정맥 치료제, 항-콜레스테롤혈증, 항-이상지질혈증, 당뇨 치료제 또는 항바이러스제 및 이와 유사한 것뿐만 아니라 이의 혼합물 및 이의 배합물과 같은 추가적인 약제와 조합될 수 있다.
성분 C는 하나 이상의, 알데스류킨, 알렌드론산, 알파페론, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알로프림, 알록시, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 아미포스틴, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안즈멧(anzmet), 아라네스프(aranesp), 아르글라빈, 아르세닉 트리옥사이드, 아로마신, 5-아자사이티딘, 아자티오프린, BCG 또는 타이스(tice) BCG, 베스타틴, 베타메타손 아세테이트, 베타메타손 소듐 포스페이트, 벡사로텐, 블레오마이신 설페이트, 브록수리딘, 보르테조밉, 부설판, 칼시토닌, 캠패스, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카소덱스, 세페손, 셀모류킨, 세루비딘, 클로람부실, 시스플라틴, 클래드리빈, 클로드론산, 사이클로포스파미드, 사이타라빈, 다카르바진, 다크티노마이신, 다우노좀(DaunoXome), 데카드론, 데카드론 포스페이트, 델레스트로겐, 데니류킨 디프티톡스, 데포-메드롤, 데슬로렐린, 덱소메타손, 덱스라조산, 디에틸스틸베스트롤, 디플루칸, 도세탁셀, 도시플루리딘, 독소루비신, 드로나비놀, DW-166HC, 엘리가드, 엘리텍, 엘렌스, 에멘드, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에포겐, 에타플라틴, 에르가미솔, 에스트라스, 에스트라디올, 에스트라무스틴 포스페이트 소듐, 에티닐 에스트라디올, 에티올, 에티드론산, 에토포포스, 에토포시드, 파드로졸, 파르스톤, 필그라스팀, 피나스테라이드, 플리그라스팀, 플록수리딘, 플루코나졸, 플루다라빈, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 5-플루오로우라실 (5-FU), 플루옥시메스테론, 플루타미드, 포르메스탄, 포스테아빈, 포테무스틴, 풀베스트란트, 감마가드, 젬시타빈, 젬투주맙, 글리벡, 글리아델, 고세렐린, 그라니세트론 HCl, 히스트렐린, 하이캄틴, 하이드로코르톤, 에리쓰로-하이드록시노닐아데닌, 하이드록시우레아, 이브리투모맙 티우세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 인터페론 알파, 인터페론-알파 2, 인터페론 알파-2A, 인터페론 알파-2B, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, 인터류킨-2, 인트론 A, 이레사, 이리노테칸, 카이트릴, 렌티난 설페이트, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 류프롤리드 아세테이트, 레날리도미드, 레바미솔, 레보폴린산 칼슘 염, 레보트로이드, 레복실, 로무스틴, 로니다민, 마리놀, 메클로르에타민, 메코발라민, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜파란, 메네스트, 6-메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 메트빅스, 밀테포신, 미노사이클린, 미토마이신 C, 미토탄, 미토산트론, 모드레날, 마이오셋, 네다플라틴, 뉴라스타, 뉴메가, 뉴포젠, 닐루타미드, 놀바덱스, NSC-631570, OCT-43, 옥트레오티드, 온단세트론 HCl, 오라프레드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀 (성분 B 그 자체가 파클리탁셀이 아닌 경우), 페디아프레드, 페가스파르가스, 페가시스, 펜토스타틴, 피시바닐, 필로카르핀 HCl, 피라루비신, 플리카마이신, 포르피머 소듐, 프레드니무스틴, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레마린, 프로카르바진, 프로크리트, 랄티트렉세드, 레비프, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 로페론-A, 로무르티느, 살라젠, 산도스타틴, 사르그라모스팀, 세무스틴, 시조피란, 소부족산, 솔루-메드롤, 스파르포스산, 스템-셀 치료요법, 스트렙토조신, 스트론튬-89 염화물, 신트로이드, 탐옥시펜, 탐술로신, 타소네르민, 타스톨락톤, 탁소테르, 테셀류킨, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스트레드, 티오구아닌, 티오테파, 티로트로핀, 틸루드론산, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레오설판, 트레티노인, 트렉살, 트리메틸 멜라민, 트리메트렉세이트, 트립로렐린 아세테이트, 트립토렐린 파모에이트, UFT, 우리딘, 발루비신, 베스나리논, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 비룰리진, 지네카드, 지노스타틴 스티말라머, 조프란, ABI-007, 아콜비펜, 아크팀문, 아피니탁, 아미놉테린, 아르조시펜, 아소프리스닐, 아타메스탄, 아트라센탄, BAY 43-9006 (소라페닙), 아바스틴, CCI-779, CDC-501, 셀레브렉스, 세툭시맙, 크리스나톨, 사이프로테론 아세테이트, 데시타빈, DN-101, 독소루비신-MTC, dSLIM, 두타스테라이드, 에도테카린, 에플로르니틴, 엑사테칸, 펜레티나이드, 히스타민 디하이드로염화물, 히스트렐린 하드로젤 임플란트, 홀뮴-166 DOTMP, 이반드론산, 인터페론 감마, 인트론-PEG, 익사베필론, 키홀 림펫 헤모사이아닌, L-651582, 란레오티드, 라소폭시펜, 리브라, 로나파르닙, 미프록시펜, 미노드로네이트, MS-209, 리포조말 MTP-PE, MX-6, 나파렐린, 네모루비신, 네오바스타트, 놀라트렉세드, 오블리메르센, 온코-TCS, 오시뎀, 파클리탁셀 폴리글루타메이트, 파미드로네이트 디소듐, PN-401, QS-21, 콰제팜, R-1549, 랄록시펜, 란피르나제, 13-시스-렉티노산, 사트라플라틴, 세오칼시톨, T-138067, 타르세바, 탁소프레신, 탈리도미드, 티모신 알파 1, 티아보퓨린, 티피파르닙, 티라파자민, TLK-286, 토레미펜, TransMID-107R, 발스포다르, 바프레오티드, 바탈라닙, 베르테포르핀, 빈플루닌, Z-100, 졸레드론산 또는 이의 배합물과 같은 하나 약제일 수 있다.
대안으로서, 상기 성분 C는 젬시타빈, 파클리탁셀 (성분 B 그 자체가 파클리탁셀이 아닌 경우), 시스플라틴, 카르보플라틴, 소듐 부티레이트, 5-FU, 독시루비신, 탐옥시펜, 에토포시드, 트라스투마잡, 제피티닙, 인트론 A, 라파마이신, 17-AAG, U0126, 인슐린, 인슐린 유도체, PPAR 리간드, 설포닐우레아 약물, α-글루코시다제 저해제, 비구아니드, PTP-1B 저해제, DPP-IV 저해제, 11-베타-HSD 저해제, GLP-1, GLP-1 유도체, GIP, GIP 유도체, PACAP, PACAP 유도체, 세크레틴 또는 세크레틴 유도체로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 약제일 수 있다.
본 발명의 성분 A 및 B의 배합물에 성분 C로서 첨가될 수 있는 임의의 항-과증식제는 여기에 참고문헌으로 병합된 11th Edition of the Merck Index, (1996)의 암 화학요법 약물 식이요법에 나열된 성분, 예를 들면아스파라기나제, 블레오마이신, 카보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 콜라스파제, 사이클로포스파미드, 사이타라빈, 데카르바진, 다크티노마이신, 아우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신), 에피루비신, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 헥사메틸멜라민, 하이드록시우레아, 이포스파미드, 이리노테칸, 류코보린, 로무스틴, 메크로르에타민, 6-메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카바진, 랄옥시펜, 스트렙토조신, 탐옥시펜, 티오구아닌, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 민데신을 포함하나 이에 한하지 않는다.
본 발명의 성분 A 및 B의 배합물과의 성분 C로서 사용하기에 적합한 다른 항-과증식제는 아미노글루테티미드, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 5-아자사이티딘 클라드리빈, 부설판, 디에틸스틸베스트롤, 2',2'-디플루오로데옥시사이티딘, 도게탁셀, 에리쓰로하이드록시노닐 아데닌, 에티닐 에스트라디올, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 플루다라빈 포스페이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 이다루비신, 인터페론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 미토탄, 파클리탁셀 (성분 B 그 자체가 파클리탁셀이 아닌 경우), 펜토스타틴, N-포스포노아세틸-L-아스파르테이트 (PALA), 플리카마이신, 세무스틴, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 티오테파, 트리메틸-멜라민, 우리딘 및 비노렐빈과 같은, 여기에 참고문헌으로 병합된 Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996)에 기술된 종양성 질병의 치료에 사용된다고 인정된 그러한 성분을 포함하나 이에 한하지 않는다.
본 발명의 성분 A 및 B의 배합물과의 성분 C로서 사용하기에 적합한 다른 항-과증식제는 에포틸론 및 그것의 유도체, 이리노테칸, 랄옥시펜 및 토포테칸과 같은 다른 항암제를 포함하나 이에 한하지 않는다.
일반적으로, 본 발명의 성분 A 및 B의 배합물과의 배합물 내 성분 C로서 세포독성제 및/또는 세포분열억제제의 사용은 하기의 역할을 할 것이다:
(1) 제제 중 어느 하나 단독 투여와 비교하여 종양의 성장을 감소시키거나 또는 나아가 종양을 제거하는데 더 나은 효율을 발생시킴,
(2) 투여되는 화학치료제보다 더 적은 양을 투여하도록함,
(3) 단일 제제 화학치료요법 및 특정한 다른 조합된 치료요법으로 관찰된 것보다 더 적은 유해한 약리학적 문제를 가지며 환자에게 잘 용인되는 화학치료요법을 제공함,
(4) 포유동물, 특히 인간의 광범위한 여러가지 암을 치료하도록함,
(5) 치료되는 환자에게서 더 높은 반응이 나타나도록함,
(6) 표준 화학치료요법과 비교하여 치료되는 환자에게서 더 긴 생존 기간을 제공함,
(7) 종양 진행에 더 오랜 시간이 걸리도록함, 및/또는
(8) 다른 암 제제 배합물이 길항 효과를 나타내는 경우, 공지 사례와 비교하여 적어도 단독 사용된 제제만큼의 좋은 효율 및 내성 결과를 발생시킴.
도 1은 HCC 암 세포 라인 Hep3B에서 증식에 대한 cB 와 cA사이의 약물-약물 상호작용에 대한 이소볼로그램 및 배합물 인덱스 분석을 보여준다. cB 및 cA의 탑(top) 농도는 30 μM이다. 탑 상대 농도가 1처럼 정의 된 경우 MAPPING IC50는 cB 또는 cA 단독 중 어느 하나, 또는 표에 나타낸 비율을 갖는 cB 및 cA의 투여-반응 곡선으로부터 얻어진 IC50을 말한다.
도 2는 HCC 암 세포 라인 PLC/PRF/5에서 증식에 대한 cB 와 cA 사이의 약물-약물 상호작용에 대한 이소볼로그램 및 배합물 인덱스 분석을 보여준다. 실험은 본 방법에 기술된 바와 같이 수행되었다. cB 및 cA의 탑(top) 농도는 30 μM이다. 탑 상대 농도가 1처럼 정의 된 경우 MAPPING IC50는 cB 또는 cA 단독 중 어느 하나, 또는 표에 나타낸 비율을 갖는 cB 및 cA의 투여-반응 곡선으로부터 얻어진 IC50을 말한다.
실시예 :
본 실시예 섹션에서 사용되는 약어는 하기와 같다:
"cA"는 화학식 (Ia)의 화합물을 의미한다:
Figure pct00023
상기 화합물은 2005년 2월 3일에 WO 2005/009961 A2로서 발행된 국제특허출원 PCT/US2004/023500의 화학식 (I)의 화합물이고 (그것의 전문이 여기에 참고문헌으로 병합됨), 여기에 기술되고 정의된 것과 같은 성분 A의 예이다.
"cB"는 하기 구조의 WO 2007/014011 A2의 화합물 실시예 56, 즉 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아미드를 의미한다:
Figure pct00024
상기 화합물은 여기에 기술되고 정의된 것과 같은 성분 B의 예이다.
본 발명은 다음의 실시예에서 입증되나 임의의 방법으로 본 발명을 제한한다는 것을 의미하는 것은 아니다:
실시예
방법: 인 비트로 배합물 연구
cA 및 cB의 배합물 효과를 배합물 인덱스 이소볼로그램 분석을 사용하여 평가하였다. 효율 파라미터는 72-시간 세포 증식 어세이 중간치 효과로 하였다. 간단히, 25 ㎕ 배지를 갖는 384-웰 플레이트에 세포를 접종(planting)하였다. 24시간 후, cB, cA, 또는 여러가지 비율의 (0.9xcB+0.1xcA, 0.7xcB+0.3xcA, 0.5xcB+0.5xcA, 0.3xcB+0.7xcA, 0.1xcB+0.9xcA)의 cB 및 cA의 배합물 중 어느 하나를 함유하는 5 ㎕ 실험 배지를 사용하여 일련의 3배 희석액을 만들어 7개 투여량 곡선을 생성하였다. 실험을 3회 수행하였다.
회사의 자체 소프트웨어를 사용하여 4-파라미트 피트의 수단에 의해 맵핑(mapping) EC50/IC50을 결정하였다. E(I)C50 에서 cB 및 cA의 해당하는 성분 투여량을 계산하여 이소볼로그램을 플랏팅(plotting)하는데 사용하였다. 복수의 약물 효과를 Chou (Pharmacology Reviews 2006)에 기술된 바와 같이 분석하였고 배합물 인덱스를 하기 식을 사용하여 계산하였다:
배합물 인덱스 = [ cBx ]/ cB' + [ cAx ]/ cA'
cBx 및 cAx는 배합물의 EC50/IC50에서 cB 및 cA 농도를 말한다. cB'및 cA'는 단일 제제로서 각각의 cB 및 cA의 EC50/IC50 값을 말한다. 이러한 분석에서, 배합물 인덱스 0 내지 0.3, 0.3 내지 0.6 및 0.6 내지 0.9는 각각 매우 강한 상승적 효과, 강한 상승적 효과 및 상승적 효과로서 정의된다.
결과:
cB 및 cA 사이의 인 비트로 배합물 연구를 2개의 HCC 세포 라인 PLC/PRF/5 및 Hep3B에서 수행하였다. 5개 중 4개 투여량 배합물 비율에서 0,71 내지 0,33 사이의 Hep3B 셀 라인 배합물 인덱스 값을 측정하였고, 두 약물의 배합물에 대하여 상승적이거나 또는 더욱 강한 상승적 효과를 나타내었다.
5개 중 5개의 여러 가지 배합물 비율에서 0,63 내지 0,83 사이의 PLC/PRF/5 세포 라인 배합물 인덱스 값을 측정하였고, cB 및 cA의 배합물에 대하여 상승적 효과를 나타내었다.
도 1 참조
도 1은 HCC 암 세포 라인 Hep3B에서 증식에 대한 cB 와 cA사이의 약물-약물 상호작용에 대한 이소볼로그램 및 배합물 인덱스 분석을 보여준다. cB 및 cA의 탑(top) 농도는 30 μM이다. 탑 상대 농도가 1처럼 정의 된 경우 MAPPING IC50는 cB 또는 cA 단독 중 어느 하나, 또는 표에 나타낸 비율을 갖는 cB 및 cA의 투여-반응 곡선으로부터 얻어진 IC50을 말한다.
도 2 참조
도 2는 HCC 암 세포 라인 PLC/PRF/5에서 증식에 대한 cB 와 cA 사이의 약물-약물 상호작용에 대한 이소볼로그램 및 배합물 인덱스 분석을 보여준다. 실험은 본 방법에 기술된 바와 같이 수행되었다. cB 및 cA의 탑(top) 농도는 30 μM이다. 탑 상대 농도가 1처럼 정의 된 경우 MAPPING IC50는 cB 또는 cA 단독 중 어느 하나, 또는 표에 나타낸 비율을 갖는 cB 및 cA의 투여-반응 곡선으로부터 얻어진 IC50을 말한다.
오메가-카르복시아릴-치환된 디페닐 우레아 성분을 갖는 배합물은 또한　하나 이상의 화합물을 포함할 수 있고; 그것은 2개 이상의 성분일 수 있다.

Claims (10)

  1. 성분 A, 성분 B 및 임의 성분 C의 배합물로서,
    성분 A는 임의로 동시, 병용, 분리 또는 순차 투여되는 용도로 준비된 약학적 제제의 형태인, 하나 이상의 화학식 (I)의 오메가-카르복시아릴-치환된 디페닐 우레아, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체 이성체이고:
    A - D - B
    (I)
    상기 식에서,
    D는 -NH-C(O)-NH-이며,
    A는 -L-(M-L1)q의 40개 이하 탄소 원자의 치환된 모이어티이고, 여기에서 L은 D에 직접 결합된 5 또는 6원의 사이클릭 구조이며, L1은 적어도 5개의 구성원을 갖는 치환된 사이클릭 모이어티를 포함하고, M은 적어도 하나의 원자를 갖는 브릿징(bridging) 그룹이며, q는 1 내지 3인 정수이고; L 및 L1 각각의 사이클릭 구조는 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹 중 0 내지 4개의 구성원을 함유하며,
    B는 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹 중 0 내지 4개의 구성원을 함유하는 D에 직접 결합된 적어도 하나의 6원 사이클릭 구조를 갖는 30개 이하 탄소 원자의 치환되거나 또는 비치환된 트리사이클릭 이하의 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티이고,
    여기에서 L1은 -SO2Rx, -C(O)Rx 및 -C(NRy) Rz로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되며,
    Ry는 수소, 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하고 임의로 과할로까지 할로 치환되는 24개 이하 탄소 원자의 탄소 기반 모이어티이며,
    Rz는 수소, 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하고 할로겐, 하이드록시, 및 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하고 할로겐으로 임의로 치환되는 24개 이하 탄소 원자의 탄소 기반 치환기로 임의로 치환되는, N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하는 30개 이하 탄소 원자의 탄소 기반 모이어티이며,
    Rx는 Rz 또는 NRaRb이고 여기에서 Ra 및 Rb는
    a) 독립적으로 수소,
    N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하고 할로겐, 하이드록시, 및 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하고 할로겐으로 임의로 치환되는 24개 이하 탄소 원자의 탄소 기반 치환기로 임의로 치환되는, N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하는 30개 이하 탄소 원자의 탄소 기반 모이어티이거나, 또는
    -OSi(Rf)3이며 여기에서 Rf는 수소, 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하고 할로겐으로 임의로 치환되는 24개 이하 탄소 원자의 탄소 기반 치환기로 임의로 치환되는, N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하는 24개 이하 탄소 원자의 탄소 기반 모이어티이거나; 또는
    b) Ra 및 Rb가 함께 N, S 및 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자의 5 내지 7원의 헤테로사이클릭 구조, 또는 할로겐, 하이드록시, 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하고 할로겐으로 임의로 치환되는 24개 이하 탄소 원자의 탄소 기반 치환기로 치환된 N, S 및 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자의 치환된 5 내지 7 원의 헤테로사이클릭 구조를 형성하거나; 또는
    c) 하나의 Ra 또는 Rb는 모이어티 L에 결합되어 적어도 5개의 구성원을 갖는 사이클릭 구조를 형성하는 -C(O)-, C1-C5 2가 알킬렌 그룹 또는 치환된 C1-C5 2가 알킬렌 그룹이며, 여기에서 치환된 C1-C5 2가 알킬렌 그룹의 치환기는 할로겐, 하이드록시, 및 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하고 할로겐으로 임의로 치환되는 24개 이하 탄소 원자의 탄소 기반 치환기로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    여기에서 B는 치환되며, L은 치환되거나 또는 L1은 추가로 치환되고, 치환기는 할로겐(과할로까지) 및 Wn으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기에서 n은 0 내지 3이고;
    여기에서 각각의 W는 -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -C(O)-R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)R7, -Q-Ar, 및 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하며 -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NO2, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7 및 할로겐(과할로까지)으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 24개 이하 탄소 원자의 탄소 기반 모이어티로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R7은 H, 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하고 할로겐으로 임의로 치환된 24개 이하 탄소 원자의 탄소 기반 모이어티로부터 독립적으로 선택되며,
    여기에서 Q는 -O-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R7)-, -O(CH2)m- CHXa-, -CXa 2-, -S-(CH2)m- 및 -N(R7)(CH2)m-이고, 여기에서 m은 1 내지 3이며, Xa는 할로겐이고;
    Ar은 과할로까지 할로겐으로 임의로 치환되며 Zn1으로 임의로 치환된, 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 0 내지 2개의 구성원을 함유하는 5 또는 6 원의 방향족 구조이고, 여기에서 n1은 0 내지 3이며 각각의 Z는 독립적으로 -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -NO2, -OR7, - SR7 -NR7R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)R7, 및 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하고 -CN, -CO2R7, -COR7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7, -NR7C(O)R7 및 -NR7C(O)OR7으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 24개 이하 탄소 원자의 탄소 기반 모이어티로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, R7은 상기 정의된 바와 같으나,
    단, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물이 아니며
    Figure pct00025
    ;
    성분 B는 임의로 동시, 병용, 분리 또는 순차 투여되는 용도로 준비된 약학적 제제의 형태인, 하나 이상의 화학식 (II)의 N-(2-아릴아미노) 아릴 설폰아미드 성분, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체 이성체이고
    Figure pct00026

    상기 식에서, G는 R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, Ar1, Ar2 또는 Ar3이며; Ro는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐이고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 할로겐, OH, CN, 시아노메틸, 니트로, 페닐 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C4 알콕시 그룹은 또한 OCH3 또는 OCH2CH3로 임의로 치환되고; X는 F, Cl 또는 메틸이며; Y는 I, Br, Cl, CF3, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 사이클로프로필, 페닐, 피리딜, 피라졸릴, OMe, OEt 또는 SMe이고, 여기에서 상기 X 및 Y의 모든 메틸, 에틸, C1-C3 알킬 및 사이클로프로필 그룹은 OH로 임의로 치환되며, 상기 Y의 모든 페닐, 피리딜, 피라졸릴 그룹은 할로겐, 아세틸, 메틸 및 트리플루오로메틸로 임의로 치환되고, 상기 X 및 Y의 모든 메틸 그룹은 1, 2 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환되며; Z는 H 또는 F이고,
    여기에서 R1a는 메틸, 1 내지 3개의 불소 원자 또는 1 내지 3개의 염소 원자, 또는 OH, 사이클로프로폭시 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환되며, 여기에서 상기 C1-C4 알콕시 그룹의 C1-C4 알킬 모이어티는 하나의 하이드록시 또는 메톡시 그룹으로 임의로 치환되고, 여기에서 상기 C1-C4 알콕시 내의 모든 C2-C4 알킬 그룹은 제2 OH 그룹으로 임의로 추가 치환되며;
    R1b는 CH(CH3)-C1 -3 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 상기 메틸, 알킬 및 사이클로알킬 그룹은 F, Cl, Br, I, OH, C1-C4 알콕시 및 CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
    R1c는 (CH2)nOmR'이고, 여기에서 m은 0 또는 1이며; 여기에서, m이 1인 경우, n은 2 또는 3이고, m이 0인 경우, n이 1 또는 2이며; 여기에서 R'은 F, Cl, OH, OCH3, OCH2CH3 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R1d는 C(A)(A')(B)-이고 여기에서 B, A 및 A'는 독립적으로 H 또는 1 또는 2개의 OH 그룹 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1 -4 알킬이거나, 또는 A 및 A'는 함께 그것이 부착된 탄소원자와 3 내지 6 원의 포화된 고리를 형성하며, 상기 고리는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고 메틸, 에틸 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되며;
    R1e는 벤질 또는 2-페닐 에틸이고, 여기에서 페닐 그룹은 임의로 치환된
    Figure pct00027
    이며,
    여기에서 q는 1 또는 2이고, R2, R3 및 R4는 독립적으로, H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 메틸설포닐이며, R4는 또한 니트로, 아세트아미도, 아미디닐, 시아노, 카바모일, 메틸카바모일, 디메틸카바모일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-1H-테트라졸릴, N-모르폴리닐 카보닐아미노, N-모르폴리닐설포닐 및 N-피롤리디닐카보닐아미노일 수 있고; R5 및 R6 는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 메틸이며;
    Ar1은
    Figure pct00028
    이고
    여기에서 U 및 V는 독립적으로 N, CR2 또는 CR3이며; R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3 , OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 메틸설포닐이고, R4는 또한 니트로, 아세트아미도, 아미디닐, 시아노, 카바모일, 메틸카바모일, 디메틸카바모일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸 1H-테트라졸릴, N-모르폴리닐카보닐아미노, N-모르폴리닐설포닐 및 N-피롤리디닐카보닐아미노일 수 있으며; R5 및 R6는 독립적으로 H, F, Cl 또는 메틸이고;
    Ar2는
    Figure pct00029
    이며
    여기에서 점선(dashed line)은 V 및 U와 V 사이의 탄소 간, 또는 U 및 U와 V 사이의 탄소 간 중 어느 하나에 형식적으로 위치할 수 있는 이중결합을 나타내고; 여기에서 U는 -S-, -O- 또는 -N=이며 여기에서, U가 -O- 또는 -S-인 경우, V는 -CH=O, -CCl= 또는 -N =이고; 여기에서 U는 -N=, V CH= 또는 -NCH3-이며; R7 및 R8은 독립적으로, H, 메톡시카보닐, 메틸카바모일, 아세트아미도, 아세틸, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이고;
    Ar3는
    Figure pct00030
    이며;
    여기에서 U는 -NH-, -NCH3- 또는 -O-이고; R7 및 R8은 독립적으로, H, F, Cl 또는 메틸이며;
    성분 C는 하나 이상의 추가적 약제인 배합물이다.
  2. 제1항에 있어서, 성분 A가 하기에 열거된 것으로부터 선택되는, 임의로 동시, 병용, 분리 또는 순차 투여되는 용도로 준비된 약학적 제제의 형태인 하나 이상의 제1항에 따른 화학식 (I)의 오메가-카르복시아릴-치환된 디페닐 우레아 성분인 배합물:
    Figure pct00031

    Figure pct00032

    Figure pct00033

    Figure pct00034

    Figure pct00035

    Figure pct00036

    Figure pct00037

    Figure pct00038

    Figure pct00039

    Figure pct00040

    Figure pct00041

    Figure pct00042

    Figure pct00043

    Figure pct00044

    또는
    Figure pct00045
    , 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체 이성체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    성분 B가 하기에 열거된 것으로부터 선택되는, 임의로 동시, 병용, 분리 또는 순차 투여되는 용도로 준비된 약학적 제제의 형태인 하나 이상의 제1항에 따른 화학식 (II)의 N-(2-아릴아미노) 아릴 설폰아미드 성분인 배합물:
    실시예 1: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-메탄설폰아미드:
    실시예 2: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)사이클로프로판설폰아미드:
    실시예 3: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)프로판-2-설폰아미드:
    실시예 4: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)부탄-1-설폰아미드:
    실시예 5: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-2,2,2-트리플루오로 에탄 설폰아미드:
    실시예 6: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)부탄-2-설폰아미드:
    실시예 7: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-N-메틸 사이클로프로판 설폰아미드:
    실시예 8: 1-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐) 메탄 설폰아미드:
    실시예 9: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-2-메틸프로판-2-설폰아미드:
    실시예 10: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)사이클로펜탄설폰아미드:
    실시예 11: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)사이클로헥산설폰아미드:
    실시예 12: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-1-메틸사이클로프로판-1-설폰아미드:
    실시예 13: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-1-(2,3-디하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아미드:
    실시예 14: (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-1-(2,3-디하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아미드:
    실시예 15: (R)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-1-(2,3-디하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아미드:
    실시예 16: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-1-(2-하이드록시에틸)사이클로프로판-1-설폰아미드:
    실시예 17: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-3-하이드록시프로판-1-설폰아미드:
    실시예 18: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)퓨란-3-설폰아미드:
    실시예 19: N-(5-(N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)설파모일)- 메틸티아졸-2-일)아세트아미드:
    실시예 20: 5-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노) 페닐) 티오펜-2-설폰아미드:
    실시예 21: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-3,5디메틸이속사졸-4-설폰아미드:
    실시예 22: 5-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드:
    실시예 23: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-2,5-디메틸퓨란-3-설폰아미드:
    실시예 24: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-설폰아미드:
    실시예 25: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-2,4-디메틸티아졸-5-설폰아미드:
    실시예 26: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드:
    실시예 27: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)티오펜-3-설폰아미드:
    실시예 28: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)퓨란-2-설폰아미드:
    실시예 29: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-5-메틸티오펜-2-설폰아미드:
    실시예 30: 5-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)티오펜-2-설폰아미드:
    실시예 31: 5-브로모-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)티오펜-2-설폰아미드:
    실시예 32: 4-브로모-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)티오펜-3-설폰아미드:
    실시예 33: 4-브로모-5-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)티오펜-2-설폰아미드:
    실시예 34: 3-브로모-5-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노) 페닐)티오펜-2-설폰아미드:
    실시예 35: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-2,5-디메틸티오펜-3-설폰아미드:
    실시예 36: 2,5-디클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)티오펜-3-설폰아미드:
    실시예 37: 메틸 3-(N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐) 설파모일)티오펜-2-카복실레이트:
    실시예 38: 메틸 5-(N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)설파모일)-1-메틸-1H-피롤-2-카복실레이트:
    실시예 39: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-5-메틸이속사졸-4-설폰아미드:
    실시예 40: 3-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드:
    실시예 41: N-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-3,4-디플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드:
    실시예 42: N-(3,4-디플루오로-2-(4-아이오도-2-메틸페닐아미노)페닐)사이클로프로판설폰아미드:
    실시예 43: N-(2-(4-tert-부틸-2-클로로페닐아미노)-3,4-디플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드:
    실시예 44: N-(2-(2,4-디클로로페닐아미노)-3,4-디플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드:
    실시예 45: 3-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸) 페닐아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드:
    실시예 46: N-(3,4-디플루오로-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸)페닐아미노)메탄설폰아미드:
    실시예 47: 3-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸) 페닐아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드:
    실시예 48: 3-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-브로모-4-트리플루오로메틸) 페닐아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드:
    실시예 49: 사이클로프로판설폰산 (3,4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-페닐)-아미드:
    실시예 50: N-(3,4-디플루오로-2-(4-플루오로-2-아이오도페닐아미노)-6-에톡시페닐)사이클로프로판 설폰아미드:
    실시예 51: 메틸설폰산 (3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6-메톡시-페닐)-아미드:
    실시예 52: 1-(2,3-디하이드록시-프로필)-사이클로프로판설폰산 [3,4,6-트리플루오로-2-(4-플루오로-2-아이오도-페닐아미노)-페닐]-아미드:
    실시예 53: (S)-1-(2,3-디하이드록시프로필)-N-(3,4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노) 페닐)사이클로프로판-1-설폰아미드:
    실시예 54: (R)-1-(2,3-디하이드록시프로필)-N-(3,4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노) 페닐)사이클로프로판-1-설폰아미드:
    실시예 55: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-1-(2,3-디하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아미드:
    실시예 56: (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아미드:
    실시예 57: (R)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아미드:
    실시예 58: 1-(2-하이드록시에틸)-N-(3,4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)사이클로프로판-1-설폰아미드:
    실시예 59: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2-하이드록시에틸)사이클로프로판-1-설폰아미드:
    실시예 60: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로필)사이클로프로판-1-설폰아미드:
    실시예 61: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)사이클로부탄 설폰아미드:
    실시예 62: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메틸페닐)-1-(2,3-디하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아미드:
    실시예 63: 1-(2,3-디하이드록시프로필)-N-(6-에틸-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노) 페닐)사이클로프로판-1-설폰아미드:
    실시예 64: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-(2,3-디하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아미드:
    실시예 65: 2,4-디클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐) 벤젠설폰아미드:
    실시예 66: 2-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-4-(트리플루오로메틸) 벤젠설폰아미드:
    실시예 67: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-2-(트리플루오로메톡시) 벤젠설폰아미드:
    실시예 68: 4-(N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)설파모일)벤조산:
    실시예 69: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)벤젠설폰아미드:
    실시예 70: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-2-플루오로벤젠설폰아미드:
    실시예 71: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)페닐)사이클로프로판설폰아미드, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체 이성체.
  4. 제1항 내지 3항에 있어서, 성분 A가
    Figure pct00046
    인 배합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 B가 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아미드인 배합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 A가
    Figure pct00047
    이고,
    성분 B가 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아미드인 배합물.
  7. 암, 특히 간세포암종, 폐암, 특히 비소세포 폐암종, 대장암, 흑색종, 췌장암 또는 유방암 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 배합물의 용도.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 배합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 암, 특히 간세포암종, 폐암, 특히 비소세포 폐암종, 대장암, 흑색종, 췌장암 또는 유방암 치료 또는 예방 방법.
  9. 성분 A: 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 (I)의 오메가-카르복시아릴-치환된 디페닐 우레아, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체 이성체,
    성분 B: 제1항 내지 제6항중 어느 하나의 항에 따른 하나 이상의 화학식 (II)의 N-(2-아릴아미노) 아릴 설폰아미드 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체 이성체, 및 임의로
    성분 C: 제1항 내지 제6항중 어느 하나의 항에 따른 하나 이상의 추가적 약제의 배합물을 포함하고,
    여기에서 상기 성분 A 및 B 중 어느 하나 또는 둘 다는 임의로 동시, 병용, 분리 또는 순차 투여되는 용도로 준비된 약학적 제제의 형태인
    키트.
  10. 제 9항에 있어서, 성분 A가
    Figure pct00048
    이고,
    성분 B가 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아미드인 키트.

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