UA112163C2 - Комбінації, які містять заміщений n-(2-ариламіно)арилсульфонамід - Google Patents

Комбінації, які містять заміщений n-(2-ариламіно)арилсульфонамід Download PDF

Info

Publication number
UA112163C2
UA112163C2 UAA201305238A UAA201305238A UA112163C2 UA 112163 C2 UA112163 C2 UA 112163C2 UA A201305238 A UAA201305238 A UA A201305238A UA A201305238 A UAA201305238 A UA A201305238A UA 112163 C2 UA112163 C2 UA 112163C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
fluoro
difluoro
phenyl
iodophenylamino
acid
Prior art date
Application number
UAA201305238A
Other languages
English (en)
Inventor
Флоріан Пюлер
Маріон Хітчкок
Original Assignee
Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44719990&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA112163(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх filed Critical Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх
Publication of UA112163C2 publication Critical patent/UA112163C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується: * комбінації, яка складається з: компонента А: одна або більше омега-карбоксіарилзаміщена сполука дифенілсечовини загальної формули (І) або її фізіологічно прийнятна сіль, сольват, гідрат або стереоізомер; компонента В: одна або більше сполук N-(2-ариламіно)арилсульфонаміду загальної формули (II) або її фізіологічно прийнятна сіль, сольват, гідрат або стереоізомер; і, необов'язково, компонента С: один або більше додаткових фармацевтичних засів; в якій необов'язково деякі або всі компоненти знаходяться у вигляді фармацевтичної лікарської форми, яка є готовою до застосування для введення спільно, одночасно, окремо або послідовно; залежно один від одного, перорально, внутрішньовенно, місцево, за допомогою локальних установок, внутрішньочеревно або через ніс; * застосування такої комбінації для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики раку, а також * набору, який включає таку комбінацію.

Description

даному описі; і, необов'язково, компонентом С: один або більше додатковий фармацевтичний засіб, як описано і визначено в даному описі; в якій необов'язково будь-який або обидва із вказаних компонентів А і В будь-якої із вищезазначених комбінацій знаходиться у вигляді фармацевтичної лікарської форми, яка є готовою до застосування для введення спільно, одночасно, окремо або послідовно, була б ефективною при лікуванні або профілактиці раку, зокрема ГЦК, і може бути ефективною при лікуванні або профілактиці раку, наприклад, НДРЛ, КРР, меланоми, раку підшлункової залози або раку молочної залози.
На основі дії тестованих сполук, описаних в даному винаході, комбінації, відповідно до даного винаходу, як описано і визначено в даному описі, демонструють позитивний ефект при лікуванні раку, зокрема ГЦК, ії можуть бути ефективними при лікуванні або профілактиці раку, наприклад, НДРЛ, КРР, меланоми, раку підшлункової залози або раку молочної залози.
Таким чином, відповідно до першого аспекту, даний винахід відноситься до: комбінацій, які складаються з: компонента А: одна або більше омега-карбоксіарил-заміщена сполука дифенілсечовини загальної формули (І), або її фізіологічно прийнятна сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, як описано і визначено в даному описі; з компонентом В: одна або більше сполука М-(2-ариламіно)дарилсульфонаміду загальної формули (І), або її фізіологічно прийнятна сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, як описано і визначено в даному описі; і, необов'язково, компонентом С: один або більше додатковий фармацевтичний засіб, як описано і визначено в даному описі; в яких необов'язково будь-який або обидва із вказаних компонентів А і В будь-якої із вищезазначених комбінацій, знаходиться у вигляді фармацевтичної лікарської форми, яка є готовою до застосування для введення спільно, одночасно, окремо або послідовно. Компоненти можуть бути введені незалежно один від одного, перорально, внутрішньовенно, місцево, за допомогою локальних установок, внутрішньочеревно або через ніс.
Відповідно до другого аспекту, даний винахід відноситься до застосування будь-якої з таких комбінацій, як описано вище для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики раку, зокрема ГЦК, і може бути ефективним при лікуванні або профілактиці раку, наприклад, НДРЛ,
КРР, меланоми, раку підшлункової залози або раку молочної залози.
Додатково, відповідно до третього аспекту, даний винахід відноситься до набору, який включає: комбінацію, яка складається з: компонента А: одна або більше омега-карбоксіарил-заміщена сполука дифенілсечовини загальної формули (І), або її фізіологічно прийнятна сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, як описано і визначено в даному описі; компонента В: одна або більше сполука М-(2-ариламіно)дарилсульфонаміду загальної формули (І), або її фізіологічно прийнятна сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, як описано і визначено в даному описі; і, необов'язково, компонента С: один або більше додатковий фармацевтичний засіб, як описано і визначено в даному описі; в якій необов'язково будь-який або обидва із вказаних компонентів А і В будь-якої із вищезазначених комбінацій знаходиться у вигляді фармацевтичної лікарської форми, яка є готовою до застосування для введення спільно, одночасно, окремо або послідовно. Компоненти можуть бути введені незалежно один від одного, перорально, внутрішньовенно, місцево, за допомогою локальних установок, внутрішньочеревно або через ніс.
Детальний опис винаходу
Відповідно до варіанту здійснення вищезазначених аспектів даного винаходу, зазначені комбінації складаються з: компонента А: який представляє собою одну або більше омега-карбоксіарил-заміщену сполуку дифенілсечовини загальної формули (1):
А-0-В (І) де
О представляє собою -МН-С(О)-МН-,
А представляє собою заміщений фрагмент, який містить до 40 атомів вуглецю формули: -І -(М-І ") д, де Ї. представляє собою 5- або б-ч-ленну циклічну структуру, приєднану безпосередньо до 0, І" містить заміщений циклічний фрагмент, який містить, щонайменше, 5 членів, М представляє собою місткову групу, яка містить, щонайменше, один атом, 4 представляє собою ціле число від 1 до 3; |і кожна циклічна структура І ії" містить 0-4 членів групи, яка складається з азоту, кисню або сірки, і
В представляє собою заміщений або незаміщений, трициклічний арильний або гетероарильний фрагмент, який містить до 30 атомів вуглецю з, щонайменше, однією б-ч-ленною циклічною структурою, приєднаною безпосередньо до 0, який містить 0-4 членів групи, яка складається з азоту, кисню або сірки, де Ї" являється заміщеним за допомогою, щонайменше, одного заміщувача, вибраного з групи, яка складається з -502Нх, -С(О) Ах і -С(МВ,) В;,
Ву представляє собою фрагмент на основі водню або вуглецю, який містить до 24 атомів вуглецю, який необов'язково містить гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, і необов'язково являється галозаміщеним аж до заміни усіх атомів водню у вказаному фрагменті на атоми галогену,
В; представляє собою фрагмент на основі водню або вуглецю, який містить до 30 атомів вуглецю, і який необов'язково містить гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, і необов'язково являється заміщеним за допомогою галогену, гідрокси і заміщувачами на основі вуглецю, які містять до 24 атомів вуглецю, який необов'язково містить гетероатоми, вибрані з М, 5 ії 0, і являється необов'язково заміщеним за допомогою галогену;
Ах представляє собою К. або МЕа-РЬ, де Ка і Кь представляють собою а) незалежно водень, фрагмент на основі вуглецю, який містить до 30 атомів вуглецю і який необов'язково містить гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, і необов'язково являється заміщеним за допомогою галогену, гідрокси і заміщувачами на основі вуглецю, які містять до 24 атомів вуглецю, який необов'язково містить гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, і являється необов'язково заміщеним за допомогою галогену, або -О5І(Ві)з, де Кг представляє собою фрагмент на основі водню або вуглецю, який містить до 24 атомів вуглецю і який необов'язково містить гетероатоми, вибрані з М, 5 їі 0, і необов'язково являється заміщеним за допомогою галогену, гідрокси і заміщувачами на основі вуглецю, які містять до 24 атомів вуглецю, який необов'язково містить гетероатоми, вибрані з М, 5 їі 0, і являється необов'язково заміщеним за допомогою галогену; або
Б) Ва і Кь разом утворюють 5-7-членну гетероциклічну структуру з 1-3 гетероатомів, вибраних з М, і О, або заміщену 5-7-ч-ленну гетероциклічну структуру з 1-3 гетероатомів, вибраних з М, 5 іо, Її заміщену за допомогою галогену, гідрокси або заміщувачами на основі вуглецю, які містять до 24 атомів вуглецю, які необов'язково містять гетероатоми, вибрані з М, З і 0, і являються необов'язково заміщеними за допомогою галогену; або с) один з Ка або Кь представляє собою -С(0)-, С1-С5 бівалентну алкіленову групу або заміщену Сі1-
С5 бівалентну алкіленову групу, приєднану до фрагменту Ї з утворенням циклічної структури з, щонайменше, 5 членами, де заміщувачі заміщеної С1-С5 бівалентної алкіленової групи являються вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, і заміщувачами на основі вуглецю, які містять до 24 атомів вуглецю, який необов'язково містить гетероатоми, вибрані з М, 5 їі 0, і являється необов'язково заміщеним за допомогою галогену; де В являється заміщеним, Ї являється заміщеним або /" являється додатково заміщеним, заміщувачі являються вибраними з групи, яка складається з галогену, аж до заміни усіх атомів водню у вказаному фрагменті на атоми галогену, і М/п, де п представляє собою 0-3; де кожний МУ являється незалежно вибраним з групи, яка складається з -СМ, -СО287, -С(О)МАВ, -
С(О)-87, -МО», -ОВ, -587, -МА7В87, -МА"С(О)ОВ, -МА"С(О)ВУ, -О-Аг, ії фрагментів на основі вуглецю, які містять до 24 атомів вуглецю, які необов'язково містять гетероатоми, вибрані з М, З іо, необов'язково являються заміщеними за допомогою одного або більше заміщувача, незалежно вибраного з групи, яка складається з -СМ, -СО287, -С(О)В8", -С(О)МА"В, -ОВ, -5857, -МА"В", -МО», -
МА"С(С)В, -МА"С(О)ОВ: і галогену, аж до заміни всіх атомів водню у вказаних фрагментах на атоми галогену; з кожним Б" незалежно вибраним з Н або фрагменту на основі вуглецю, який містить до 24 атомів вуглецю, і необов'язково містить гетероатоми, вибрані з М, 5 і 0, і необов'язково являється заміщеним за допомогою галогену, де 0 представляє собою -0-, -5-, -М(В7-, -(СНг)т-, -С(0)-, -СН(ОН)-, -(СНг)тО-, -(СНг)т5б-
У (СНг)тпт(А7)-, -О(СНг)т-СНХег-, -СХа»-, -5-(СНг)т- і -ЩАЛ(СНег)т-, де т-1-3, і Хе представляє собою галоген; і
Аг представляє собою 5- або б-ч-ленну ароматичну структуру, яка містить 0-2 членів, вибраних з групи, яка складається з азоту, кисню або сірки, яка являється необов'язково заміщеною за допомогою галогену, аж до заміни усіх атомів водню у вказаному фрагменті на атоми галогену, і необов'язково заміщеною за допомогою 7пї, де пі! представляє собою 0-3 і кожний 7 являється незалежно вибраним з групи, яка складається з -СМ, -00287, -С(О)В87, -«С(О)МА"В, -МО», -ОВУ, - 5В"-
МАВ", -МА"С(О)ОВ, -МА"С(О) В", і фрагменту на основі вуглецю, який містить до 24 атомів вуглецю, і який необов'язково містить гетероатоми, вибрані з М, 5 ії 0, і необов'язково являється заміщеним за допомогою одного або більше заміщувача, вибраного з групи, яка складається з -СМ, -СО28"7, -СОВ", -
С(ОМАВ, -ОВ, -587, -МО», -МА"В8", -МА"С(О)В, і -МА"С(О)ОВУ, з КЕ" як вказано вище, при умові, що вказана сполука загальної формули (І) не представляє собою:
СЕ 8);
СІ о о КУ М
Н
Х дл
М М
Нн Нн (яка являється сполукою з прикладу 42 МО 00/42012 А1: це заперечується із визначення компонента А комбінації, відповідно до даного винаходу, як описано і визначено в даному описі); або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер; вказані сполуки опубліковані як сполуки загальної формули (І), в міжнародній заявці на патент
РСТ/О5О0/00648, опублікованій як М/О 00/42012 АТ від 20 липня 2000 р., яка у повному обсязі включена в даний опис за допомогою посилання. У УМО 00/42012 Ат вказані сполуки загальної формули (І), описані на стор. 2 і наст., вони можуть бути синтезовані відповідно до методів, наведених в описі патенту на стор. 14 і наст., і наведені як приклади конкретних сполук прикладів 1-41 і 43-103 на стор. 53-88, в описі патенту.
Ще один конкретний приклад вказаних сполук загальної формули (І) з М/О 00/42012 АТ має структуру (Іа), яка в даному описі позначається як "сполука формули (Іа), ":
СЕ о
СІ о о КУ 4
Ж | Н (з)
ЯМ
М М
Н Н
Е вказана сполука формули (Іа) публікується як сполука формули (І), в міжнародній заявці на патент
РСТ/О52004/023500, опублікованій як МУО 2005/009961 А2 від З лютого 2005 р., яка включена у повному обсязі в даний опис за допомогою посилання. Вказана сполука формули (Іа) в М/О 2005/009961 А2 описана на стор. 13 і наст. в описі патенту, вона може бути синтезована відповідно до методів, наведених в описі патенту на стор. 45 і наст. в описі патенту, і являється прикладом конкретної сполуки прикладу 1 на стор. 47 опису патенту (вільна основа), прикладу 2 на стор. 47 опису патенту (гідрохлорид), прикладу З на стор. 48 опису патенту (мезилатна сіль), і прикладу 4 на стор. 49 опису патенту (фенілсульфонатна сіль).
Вказаний компонент А може бути у вигляді фармацевтичної лікарської форми, яка є готовою до застосування для введення спільно, одночасно, окремо або послідовно. Компоненти можуть бути введені незалежно один від одного, перорально, внутрішньовенно, місцево, за допомогою локальних установок, внутрішньочеревно або через ніс.
Відповідно до другого варіанту здійснення вищезазначених аспектів даного винаходу, вказані комбінації складаються з: компонента А: який представляє собою одну або більше омега-карбоксіарил-заміщену сполуку дифенілсечовини загальної формули (І) вище, яка являється вибраною із списку, який складається 3: - конкретна сполука прикладів 1, 41 і 43-103 на стор. 53-88 в міжнародній заявці на патент
РСТ/О5О0/00648, опублікованій як М/О 00/42012 А1, від 20 липня 2000 р., яка у повному обсязі включена в даний опис за допомогою посилання; або - конкретна сполука формули (Іа), вище, яка опублікована як сполука формули (І), в міжнародній заявці на патент РСТ/О5З2004/023500, опублікованій як МО 2005/009961 А2 від 03 лютого 2005 р. (яка включена сюди як посилання у повному обсязі), як конкретна сполука прикладу 1 на стор. 47 опису патенту (вільна основа), прикладу 2 на стор. 47 опису патенту (гідрохлорид), прикладу З на стор. 48 в ньому (мезилатна сіль), і прикладу 4 на стор. 49 опису патенту (фенілсульфонатна сіль); або їхня фізіологічно прийнятна сіль, сольват, гідрат або стереоізомер.
Вказаний компонент А може бути у вигляді фармацевтичної лікарської форми, яка є готовою до застосування для введення спільно, одночасно, окремо або послідовно. Компоненти можуть бути введені незалежно один від одного, перорально, внутрішньовенно, місцево, за допомогою локальних установок, внутрішньочеревно або через ніс.
Як зазначено вище, вказані вище сполуки прикладів можуть бути синтезовані відповідно до методів, наведених в УМО 00/42012 А1, або УМО 2005/009961 А2.
Відповідно до другого варіанту здійснення вищезазначених аспектів даного винаходу, вказані комбінації складаються з: компонента А: який представляє собою одну або більше омега-карбоксіарил-заміщену сполуку дифенілсечовини загальної формули (І) вище, яка являється вибраною із списку, який складається 3:
Л
В. ак
Нн Нн
Прилад. | 777777777777777777711111111111111111А111111111111ссСсСсСсС 6)
МН
1 7 Ме о (6) 2 -(і У-о- х-4
Ме 6)
МН
З Ме
Д
В. нн
ОМе
Прилад. | 777777777777777777711111111111111111А111111111111ссСсСсСсС 6)
МН
4 й Ме о 6) / МН
Ме -б--0у-е -У5-4-6
МН
(в) 4 ), (в) 7 (в)
МН
З, (в) в, й й ОоМе
Приклад. | 77777777 (о)
МН й Ме о (в); --М Ме й Ф (в);
Ме (о);
МН
11 - Ме (Ф) Х ух (о)
МН» 12 -- (Ф) Х ух (о);
МН
13 - Ме (в)
МН» 14 -- (о);
МН
Ме (о);
Ме МН 16 - Ме (Ф) Х у (о) сі МН 17 - Ме (Ф) Х у (о)
Ме МНь 18 - (Ф) Х у
Е й Е (в) в й й ОоМе
Приклад. | 77777771 (Ф)
МН
19 - ЕЇ (Ф)
СІ МН
20 -- Ме (Ф) Х у о
Ме (Ф)
МН» 22 й о ч ), о (в) 23 МН (6) (Ф) Ме
М
24 - Ме / З ) де)
МН
МмеО
Ме (Ф)
МН
27 -- Ме -ж У-8 Х М / ), о (в) 28 ММе (в; (Ф)
МН
29 -- Ме
Х ух
З, (в) в,
Н Н ОМе
Приклад. | 77777777 (Ф)
МН
Зо - рг-і (Ф) -7
З щи х (в) Х у М с Ї У
М
(Ф)
МН
З2 -- Ме - у-о и
Х М
(Ф)
МН
33 шк к- -ф у-о у М-Ме
Х М ме (о;
МН
34 -Гус-с)у і
М зе У
М
(6) о -О 36 о у - о
Ме
Ох 37 Ме (в) й о
З. в) в,
Н Н ОМе
Приклад. | 77777777
Ех мео--0 У-ме 38 о й о о м-4 У мн
М / о) 39 й о
М
ОО» - ху о 40 дн
З, в в,
НЕ ун
Приклад. | 7777777 о
МН ді Ме ---:-7 о
МН» 43 - о
МН» 44 - (в) Х й о
МН
45 - Ме (в) Х й й, о ям
НН
Приклад. | 77777777
Ч У о (Ф) 46 МН (в) в)
Ме МН 47 - Ме
ІФ) Х у (в) зве мн 48 й Ме о )
СІ МН
49 - Ме (Ф) Х у в)
Ме МН - Ме
ІФ) Х ух в)
МН
51 - ЕЇ в)
СІ МН
52 - Ме
ІФ) Х и о
Ме
ЩЕ і їх 54 х
АН
Ме в) о -- Ме -М (Ф) (о) з -95-,7
АН
Ме
Е Й Е
І ой я
НН
Приклад. | 77777777 о; о 57 й но Ме й о;
МН
58 й но Ме й (Ф) Ме
М
59 -- Ме
МеО
М
-- 5-5
Ме о; ке і -щ-5
М о о;
МН
62 Х дл В, о;
МН о 63 - -- 5-7 о; Ех
А-МН М 64 -7 -595)/ о;
МН
65 - Ме о;
МН
-- Рі-ї й, і гу І ям
НН
Приклад. | 77777777 (Ф)
МН
67 й но Ме й -У95-,3-6
ММе (о; (Ф)
МН
-- Ме
Х й (Ф)
МН
70 (в) М У / т
М о (Ф)
МН т -і у-о и У
М
М о (Ф)
МН
72 -- Ме -фі у-о Й
Х М
ІФ)
МН
І -39-5 5 // -ме
Х М ме
ІФ)
МН
74 п чи чн --Уо ХХ й О5І(РІ-ї)з
М
М
75 -5- о й о
Е Й Е я
НН
Приклад. | в о 7
М
76 У
ХМ о о о 77 о й о
Ме ну 78 Ме (в) й о о
МН
- 79 --53о МН о
МН
-(і у-о ОоМе
М мео--0 У-ме
В 5 о й о о м-4 У-кн 82 о й о й, ой ям нн
Приклад. | в х у; щу 83 ху (6) й о (Ф)
МН ва щу уст й, вЖ, нн
Приклад. | в (Ф)
МН
85 -- Ме (Ф) с МН -- Ме (Ф) сі МН 87 - Ме (Ф) Х и (Ф)
МН
88 - ЕЇ (Ф)
МН
-- Ме (Ф) Х ух
(Ф)
Ме МН -- Ме (Ф) Х й (Ф) Ме
М
91 - Ме (Ф)
МН
92 -- Ме -ж35 У-8 Х и (Ф)
МН
93 - Ме
Х у (Ф)
Мщ 94 щи падати (в) й, о й
ОМе
Приклад. | 77777777 (Ф)
МН
95 -- Ме (Ф) сі МН -- Ме (Ф) Х ух (Ф) сі МН 97 -- Ме (Ф) Х ух (Ф)
МН
-- Ме (Ф) Х й
МН
- Е 6)
МН
100 - Рі-і -ф у-о Х ух
Структура ій Ї в) й ОО тк й
ОМе (в) о о рун 102 в ЯМ Ме
М М Ме й е
Ти
Х
НМ МН
103 і і з щ
МН-Ме Ме-МН або її фізіологічно прийнятна сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, вказані сполуки опубліковані як сполуки загальної формули (І), в міжнародній заявці на патент
РСТ/О500/00648, опублікованій як УМО 00/42012 А1 від 20 липня 2000 р., яка повному обсязі включена в даний винахід за допомогою посилання. В УМО 00/42012 АТ, вказані сполуки загальної формули (І) описані на стор. 2 і наст., вони можуть бути синтезовані відповідно до методів, наведених в описі патенту на стор. 14 і наст., і наведені як приклади конкретних сполук прикладів 1 - 41 і 43-103 на стор. 53 - 88 опису патенту.
Як згадувалося вище, ще один конкретний приклад вказаних сполук загальної формули (І) з УМО 00/42012 АТ має структуру (Іа), яку в даному описі позначають як "сполука формули (Іа)":
СЕ, о
СІ (6) о ех й
Н (зв)
КМ
М М
Н Н
Е вказана сполука формули (Іа) опублікована як сполука формули (І), в міжнародній заявці на патент
РСТ/О52004/023500, опублікованій як УМО 2005/009961 А?2 від З лютого 2005 р., яка у повному обсязі включена в даний опис за допомогою посилання. Вказана сполука формули (Іа), може бути синтезована, як і в МО 2005/009961 А2, відповідно до методів, наведених в описі патенту на стор. 45 і наст. опису патенту, і може являтися вільною основою (приклад 1 із МУМО 2005/009961 Аг),
гідрохлоридом (приклад 2 із МО 2005/009961 Аг), мезилатною сіллю (приклад З із УМО 2005/009961
А2) або фенілсульфонатною сіллю (приклад 4 із ММО 2005/009961 Аг).
Вказаний компонент А може бути у вигляді фармацевтичної лікарської форми, яка є готовою до застосування для введення спільно, одночасно, окремо або послідовно. Компоненти можуть бути введені незалежно один від одного, перорально, внутрішньовенно, місцево, за допомогою локальних установок, внутрішньочеревно або через ніс.
Відповідно до варіанту здійснення вищезазначених аспектів даного винаходу, вказані комбінації складаються з: компонента В: який представляє собою одну або більше сполуку М-(2- ариламіно)дарилсульфонаміду загальної формули (ІІ): (в); щі ї тн х во МН | (Ії) ла у
Е з де с представляє собою Ка, Ні, Вис, Віа, Ве, Аг, Аг або Агз; Но представляє собою Н, галоген,
Сі-Св алкіл, Сі-С. алкокси, Сз-Св циклоалкіл, С2-Св алкеніл, С2-Сє алкініл, вказані алкільна, циклоалкільна, алкенільна, і алкінільна групи необов'язково являються заміщеними за допомогою 1-3 заміщувачів, вибраних незалежно із галогену, ОН, СМ, ціанометилу, нітро, фенілу, і трифторметилу і вказані Сі-Сє алкільна і Сі-С4 алкоксильна групи також необов'язково являються заміщеними за допомогою ОСНз або ОСНоСН».; Х представляє собою ЕК, СІ або метил; У представляє собою І, Вг, СІ,
СЕз, С1-Сз алкіл, Се-Сз алкеніл, С2-Сз алкініл, циклопропіл, феніл, піридил, піразоліл, ОМе, ОЕЇ, або
ЗМе, де всі вказані метильна, етильна, С:і-Сз алкільна, і циклопропільна групи Х і М являються необов'язково заміщеними за допомогою ОН, всі вказані фенільна, піридильна, піразолільна групи У являються необов'язково заміщеними за допомогою галогену, ацетилу, метилу, і трифторметилу, і всі вказані метильні групи Х і М являються необов'язково заміщеними за допомогою одного, двох або трьох атомів Е; і 7 представляє собою Н або Е, де Кіапредставляє собою метил, необов'язково заміщений за допомогою атомів 1-3 фтору або 1-3 атомів хлору, або за допомогою ОН, циклопропокси, або С1-Са4 алкокси, де С1-Са4 алкільні фрагменти вказаних Сі-С4 алкоксильних груп являються необов'язково заміщеними за допомогою однієї гідроксильної або метоксильної групи, і де всі Сг-Сб4 алкільні групи у вказаній Сі-С4 алкоксильній являються необов'язково додатково заміщеними за допомогою другої ОН групи;
Атіь представляє собою СН(СНЗз)-Сі-з алкіл або Сз-С6є циклоалкіл, вказані метильна, алкільна, і циклоалкільна групи необов'язково являються заміщеними за допомогою 1-3 заміщувачів, вибраних незалежно із Е, СІ, Вг, І, ОН, С:-Са алкокси, і СМ;
Віс представляє собою (СНо)Оті, де т представляє собою 0 або 1; де, коли т представляє собою 1, п представляє собою 2 або 3, і коли т представляє собою 0, п представляє собою 1 або 2; і де К представляє собою С.1-Сє алкіл, необов'язково заміщений за допомогою 1-3 заміщувачів, вибраних незалежно із Е, СІ, ОН, ОСНз, ОСНеСН 5, і Сз-Свє циклоалкілу;
Віа представляє собою С(АХА(В)- де В, А, і А" представляють собою, незалежно, Н або С. алкіл, необов'язково заміщений за допомогою одного або двох ОН груп або атомів галогену, або А їі А", разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднуються, утворюють 3- або 6- членне насичене кільце, вказане кільце необов'язково містить один або два гетероатоми, вибрані, незалежно, із О, М, і 5, і необов'язково являється заміщеним за допомогою однієї або двох груп, вибраних незалежно із метильної, етильної, і галогрупи;
Азе представляє собою бензил або 2-фенілетил, в якому фенільна група являється необов'язково заміщеною
Пов (Сна)д- ! - де д представляє собою 1 або 2, К», Вз і В. представляють собою, незалежно, Н, Е, СІ, Вг, СНЗз,
СНеЕ, СНЕ», СЕз, ОСНз, ОСНЕ, ОСНЕ», ОСЕ:», етил, н-пропіл, ізопропіл, циклопропіл, ізобутил, втор- бутил, трет-бутил, і метилсульфоніл, і К. також може представляти собою нітро, ацетамідо, амідиніл,
ціано, карбамоїл, метилкарбамоїл, диметилкарбамоїл, 1,3,4-оксадіазол-2-іл, 5-метил-1,3,4- оксадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 5-метил-1,3,4-тіадіазол-1 Н-тетразоліл, М-морфолініл карбоніламіно, М- морфолінілсульфоніл, і М-пірролідинілкарбоніламіно; К5 і Кє представляють собою, незалежно, Н, КЕ,
СІ, або метил;
Аг: представляє собою
Не.в
М. - х ріш 0-й де І ії М представляють собою, незалежно, М, СК» або СКЗ; В», Вз і К. представляють собою, незалежно, Н, Е, СІ, Вг, СНз, СН»Е, СНЕ», СЕз, ОСНз, ОСНоЕ, ОСНЕ», ОСЕ:», етил, н-пропіл, ізопропіл, циклопропіл, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, і метилсульфоніл, і К4. також може представляти собою нітро, ацетамідо, амідиніл, ціано, карбамоїл, метилкарбамоїл, диметилкарбамоїл, 1,3,4-оксадіазол-2- іл, 5-метил-1,3,4-оксадіазол, 1,3,4-тіадіазол, 5-метил-1,3,4-тіадіазол 1Н-тетразоліл, М- морфолінілкарбоніламіно, М-морфолінілсульфоніл і М-пірролідинілкарбоніламіно; К5 і Кеє представляють собою, незалежно, Н, Е, СІ або метил;
Аг2 представляє собою
Нв г тм
Аг2 де пунктирна лінія представляє собою подвійний зв'язок, яка може бути розташована або формально між МУ і вуглецем між Ш і М, або між І і вуглецем між |Ш і М, де О представляє собою -5-,-0- або -М - і де, коли У представляє собою -О- або -5-, М представляє собою -СН -,-ССІ - або -М 5, і коли Ш представляє собою -М -, М представляє собою СН - або - МОСНз-, І; і Кв, незалежно, представляють собою Н, метоксикарбоніл, метилкарбамоїл, ацетамідо, ацетил, метил, етил, трифторметил або галоген.
Агз представляє собою в; й ци
В)
Ав
Агз де О представляє собою -МН-, -МОНз- або -О-; і Е7 і Кв представляють собою, незалежно, Н, Е, СІ, або метил; або їхню фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер; вказані сполуки опубліковані як сполуки загальних формул І, ІА-1, ІА-2, ІВ-1, ІВ-2, ІС-1, ІС-2, 10-1,
І0-2, І1Е-1, ІЕ-2, ПА-1, ПА-2, ПА-3, 1І-В, ПІ-А, ї П-В в міжнародній заявці на патент РСТ/О5З2006/028326, опублікованій як УМО 2007/014011 А2 від 21 липня 2006 р., яка у повному обсязі включена в даний опис як посилання. В М/О 2007/014011 А2, вказані сполуки загальних формул І, ІА-1, ІА-2, 1-ІВ, ІВ-2,
ИС-1, ИС-2, 10-1, 10-2, ІЕ-1, ІЕ-2, ПА-1, ПА-2, ПА-3, 11-В, ПІ-А і ПІ-В, описані на стор. 4 і наст., і стор. 191 наст., вони можуть бути синтезовані відповідно до методів, наведених в описі патенту на стор. 39 і наст., і наведені як приклади конкретних сполук прикладів 1-71 в описі патенту на стор. 41-103.
Біологічні дані аналізу деяких із вказаних сполук подані на стор. 104 - 111 опису патенту.
Вказаний компонент В може бути у вигляді фармацевтичної лікарської форми, яка є готовою до застосування для введення спільно, одночасно, окремо або послідовно. Компоненти можуть бути введені незалежно один від одного, перорально, внутрішньовенно, місцево, за допомогою локальних установок, внутрішньочеревно або через ніс.
Відповідно до другого варіанту здійснення вищезазначених аспектів даного винаходу, вказані комбінації складаються з: компонента В: який представляє собою одну або більше сполуку М-(2- ариламіно)дарилсульфонаміду загальної формули (Ії) вище, яка являється вибраною із списку, який складається з:
Приклад 1: М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-метансульфонамід;
Приклад 2: М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)уциклопропансульфонамід;
Приклад 3: М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)пропан-2-сульфонамід;
Приклад 4: М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)бутан-1-сульфонамід;
Приклад 5: М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-2,2,2-трифтор-етансульфонамід;
Приклад 6: М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)бутан-2-сульфонамід;
Приклад 7: М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-М-метил циклопропансульфонамід;
Приклад 8: 1-хлор-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл) метансульфонамід;
Приклад 9: М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-2-метилпропан-2-сульфонамід;
Приклад 10: М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)уциклопентансульфонамід;
Приклад 11: М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)циклогексансульфонамід;
Приклад 12: ІМ-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-1-метилциклопропан- 1- сульфонамід:
Приклад 13: ІМ-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-1-(2,3-дигідроксипропіл) циклопропан-1-сульфонамід;
Приклад 14: (5)-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-1-(2,3- дигідроксипропіл)уциклопропан-1-сульфонамід;
Приклад 15: (К)-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-1-(2,3- дигідроксипропіл)уциклопропан-1-сульфонамід;
Приклад 16: М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-1-(2-гідроксиетил)циклопропан-1- сульфонамід;
Приклад 17: М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-3-гідроксипропан-1-сульфонамід;
Приклад 18: М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-2-метил-5-(трифторметил)фуран-3- сульфонамід;
Приклад 19: М-(5-(М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)усульфамоїл)- метилтіазол-2- іл)уацетамід;
Приклад 20: 5-(5-хлор-1,2,4-тіадіазол-З3-іл)-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- йодфеніламіно)феніл)тіофен-2-сульфонамід;
Приклад 21: ІМ-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-3,5-диметилізоксазол-4- сульфонамід;
Приклад 22: 5-хлор-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-1,3-диметил-1 Н-піразол-4- сульфонамід;
Приклад 23: М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-2,5-диметилфуран-3-сульфонамід;
Приклад 24: М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-1-метил-3-(трифторметил)-1Н- піразол-4-сульфонамід;
Приклад 25: М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-2,4-диметилтіазол-5-сульфонамід;
Приклад 26: М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-1,2-диметил-1 Н-імідазол-4- сульфонамід;
Приклад 27: М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)тіофен-3-сульфонамід;
Приклад 28: М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)/фуран-2-сульфонамід:
Приклад 29: М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-5-метилтіофен-2-сульфонамід;
Приклад 30: 5-хлор-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)тіофен-2-сульфонамід;
Приклад 31: 5-бром-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)тіофен-2-сульфонамід;
Приклад 32: 4-бром-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)тіофен-3-сульфонамід;
Приклад 33: 4-бром-5-хлор-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)тіофен-2- сульфонамід:
Приклад За: 3-бром-5-хлор-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно) феніл)тіофен-2- сульфонамід;
Приклад 35: М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-2,5-диметилтіофен-3-сульфонамід;
Приклад 36: 2,5-дихлор-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)тіофен-3-сульфонамід;
Приклад 37: метил 3-(М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл) сульфамоїл)тіофен-2- карбоксилат;
Приклад 38: метил 5-(М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)сульфамоїл)-1-метил-1 Н- піррол-2-карбоксилат; Приклад 39: ІМ-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-5- метилізоксазол-4-сульфонамід;
Приклад 40: З-хлор-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)пропан-1-сульфонамід;
Приклад 41: М-(2-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-3,4-дифторфеніл) циклопропансульфонамід;
Приклад 42: М-(3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)феніл)уциклопропансульфонамід;
Приклад 43: М-(2-(4-трет-бутил-2-хлорфеніламіно)-3,4-дифторфеніл) циклопропансульфонамід;
Приклад 44: М-(2-(2,4-дихлорфеніламіно)-3,4-дифторфеніл)циклопропансульфонамід;
Приклад 45: З-хлор-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-трифторметил)феніламіно)феніл)пропан- 1- сульфонамід;
Приклад 46: М-(3,4-дифтор-2-(2-хлор-4-трифторметил)феніламіно)метансульфонамід;
Приклад 47: З-хлор-М-(3,4-дифтор-2-(2-хлор-4--рифторметил) феніламіно)феніл)пропан-1-
сульфонамід;
Приклад 48: З-хлор-М-(3,4-дифтор-2-(2-бром-4--рифторметил) феніламіно)феніл)пропан- 1- сульфонамід;
Приклад 49: циклопропансульфонова кислота (3,4,6-трифтор-2-(2-фтор-4-йод-феніламіно)-феніл)- амід;
Приклад 50: М-(3,4-дифтор-2-(4-фтор-2-йодфеніламіно)-6-етоксифеніл) циклопропансульфонамід;
Приклад 51: метилсульфонова кислота (3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йод-феніламіно)-6-метокси- феніл)-амід;
Приклад 52: 1-(2,3-дигідрокси-пропілу-циклопропансульфонова кислота ІЗ,4,6-трифтор-2-(4-фтор- 2-йод-феніламіно)-феніл|і-амід;
Приклад 53: (5)-1-(2,3-дигідроксипропіл)-М-(3,4,6-трифтор-2-(2-фтор-4- йодфеніламіно)феніл)уциклопропан-1-сульфонамід;
Приклад 54: (К)-1-(2,3-дигідроксипропіл)-М-(3,4,6-трифтор-2-(2-фтор-4- йодфеніламіно)феніл)уциклопропан-1-сульфонамід;
Приклад 55: М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-1-(2,3- дигідроксипропіл)уциклопропан-1-сульфонамід;
Приклад 56: (5)-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-6-метоксифеніл)-1-(2,3- дигідроксипропіл)уциклопропан-1-сульфонамід;
Приклад 57: (К)-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-6-метоксифеніл)-1-(2,3- дигідроксипропіл)уциклопропан-1-сульфонамід;
Приклад 58: 1-(2-гідроксіетил)-М-(3,4,6-трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)уциклопропан- 1- сульфонамід;
Приклад 59: ІМ-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-б-метоксифеніл)-1-(2- гідроксіетил)/уциклопропан-1-сульфонамід;
Приклад 6о: ІМ-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-6б-метоксифеніл)-1-(З3-гідрокси-2- (гідроксиметил)пропіл)/уциклопропан-1-сульфонамід;
Приклад 61: М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-6-метоксифеніл) циклобутансульфонамід;
Приклад 62: М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-б-метилфеніл)-1-(2,3- дигідроксипропіл)уциклопропан-1-сульфонамід;
Приклад 63: 1-(2,3-дигідроксипропіл)-М-(б-етил-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- йодфеніламіно)феніл)уциклопропан-1-сульфонамід;
Приклад 64: ІМ-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-6-(2-метоксіетокси)феніл)-1-(2,3- дигідроксипропіл)уциклопропан-1-сульфонамід;
Приклад 65: 2,4-дихлор-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл) бензолсульфонамід;
Приклад 66: 2-хлор-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-4- (трифторметил)бензолсульфонамід;
Приклад 67: ІМ-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-2- (трифторметокси)бензолсульфонамід;
Приклад 68: 4-(М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)усульфамоїл)бензойна кислота;
Приклад 69: М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)бензолсульфонамід;
Приклад 70: М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)-2-фторбензолсульфонамід;
Приклад 71: М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-метилфеніламіно)феніл)уциклопропансульфонамід; або їхню фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер.
Вказаний компонент В може бути у вигляді фармацевтичної лікарської форми, яка є готовою до застосування для введення спільно, одночасно, окремо або послідовно. Компоненти можуть бути введені незалежно один від одного, перорально, внутрішньовенно, місцево, за допомогою локальних установок, внутрішньочеревно або через ніс.
Відповідно до варіанту здійснення, даний винахід відноситься до комбінації будь-якого компонента
А, зазначеного в даному описі з будь-яким компонентом В, зазначеним в даному описі, і необов'язково з будь-яким компонентом С, зазначеним в даному описі.
В конкретному варіанті здійснення даний винахід відноситься до комбінації компонента А з компонентом В, необов'язково з компонентом С, як вказано в розділі прикладів даного опису.
Придатні форми компонентів А і В комбінацій, відповідно до даного винаходу
Як вказано вище, будь-який або обидва із компонентів А і В будь-якої із комбінацій, відповідно до даного винаходу, може бути в придатній формі, такій як фармацевтично прийнятні сіли, спільний осад, метаболіти, гідрати, сольвати і проліки всіх сполук прикладів. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до нетоксичної, неорганічної або органічної кислотно-адитивної солі сполуки, відповідно до даного винаходу, для прикладу, див. 5. М. Вегде, еї а). "Рпагтасешііса! зЗайв, " У. Рпагт. 5сі. 1977, 66, 1-19. Фармацевтично прийнятні солі включають солі, одержані взаємодією основної сполуки, яка функціонує як основа, з неорганічною або органічною кислотою з утворенням солі, наприклад, солі соляної кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, камфорсульфонової кислоти, щавлевої кислоти, малеїнової кислоти, янтарної кислоти та лимонної кислоти. Фармацевтично прийнятні солі також включають ті, в яких основна сполука функціонує як кислота і взаємодіє з відповідною основою з утворенням, наприклад, солі натрію, калію, кальцію, магнію, амонію і хлору. Фахівцям в даній галузі техніки повинно бути відомо, що кислотно-адитивні солі заявлених сполук можуть бути одержані шляхом взаємодії сполук з відповідною неорганічною або органічною кислотою за допомогою будь-якого з безлічі відомих способів. Крім того, солі лужних і лужноземельних металів кислотних сполук, відповідно до винаходу, одержують за допомогою взаємодії сполук, відповідно до винаходу, з відповідною основою за допомогою різних відомих способів
Типові солі сполук, відповідно до даного винаходу, включають звичайні нетоксичні солі і четвертинні амонієві солі, які утворюються, наприклад, з неорганічних або органічних кислот або основ способами, добре відомими в даній галузі техніки. Наприклад, такі кислотно-адитивні солі включають ацетат, адипат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, цинамат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, глюкогептаносат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, хлорид, бромід, йодид, 2-гідроксіетансульфонат, ітаконат, лактат, малеат, манделат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3- фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, сульфонат, сульфат, тартрат, тіоціанат, тозілат і ундеканоат.
Основні солі включають солі лужних металів, такі як солі калію і натрію, солі лужноземельних металів, такі як кальцієві і магнієві солі, і амонієві солі з органічними основами, такими як дициклогексиламін і М-метил-О-глюкамін. Крім того, основні азотовмісні групи можуть бути кватернізовані такими засобами, як нижчі алкілгалогеніди, наприклад, метил, етил, пропіл або бутил хлориди, броміди та йодиди; діалкілсульфати, такі як диметил-, діетил-, дибутилсульфати або діамілсульфати; галогеніди з довгим ланцюгом, такі як децил-, лаурил-, мірістил- і стеарілхлориди, броміди та йодиди; аралкілгалогеніди, такі як бензил- і фенетилброміди та інші.
Сольват для цілей даного винаходу представляє собою комплекс розчинника і сполуки, відповідно до винаходу, у твердому стані. Типові сольвати будуть включати, але не обмежуючись лише ними, комплекси сполук, відповідно до даного винаходу, з етанолом або метанолом. Гідрати представляють специфічну форму сольвату, де розчинником являється вода.
Фармацевтичні композиції компонентів А і В комбінацій, відповідно до даного винаходу,
Як вказано вище, компоненти А або В можуть, незалежно один від одного, знаходитися у вигляді фармацевтичної лікарської форми, яка є готовою до застосування для введення спільно, одночасно, окремо або послідовно. Компоненти можуть бути введені незалежно один від одного, перорально, внутрішньовенно, місцево, за допомогою локальних установок, внутрішньочеревно або через ніс.
Вказані композиції також можуть використовуватися для досягнення бажаного фармакологічного ефекту шляхом введення пацієнтові, який цього потребує. Пацієнт, для цілей даного винаходу, являє собою ссавця, включаючи людину, що потребує лікування конкретного стану або захворювання.
Таким чином, даний винахід включає комбінації, в яких компоненти А і В, незалежно один від одного, являються фармацевтичними лікарськими формами композицій, які включають фармацевтично прийнятний носій і фармацевтично ефективну кількість сполуки, або її солі, відповідно до даного винаходу. Фармацевтично прийнятний носій переважно являє собою носій, який є відносно нетоксичним і нешкідливим для пацієнта при концентраціях, що узгоджується з ефективною активністю зазначеного компонента, таким чином, що будь-які побічні ефекти, приписувані носієві, не приводять до ослаблення сприятливих ефектів компонента і/або комбінації. Фармацевтично ефективна кількість комбінації переважно являє собою таку кількість, яка забезпечує результат або впливає на конкретний стан, що піддається лікуванню. Комбінації відповідно до даного винаходу можуть вводитися з фармацевтично прийнятними носіями, добре відомими в даній галузі, використовуючи будь-які ефективні загальноприйняті дозовані лікарські форми, включаючи препарати з негайним, повільним і вповільненим вивільненням, перорально, парентерально, місцево, назально, офтальмічно, оптично, під'язиково, ректально, вагінально, і ін.
Для перорального введення, комбінації можуть бути приготовлені у вигляді твердих або рідких препаратів, таких як капсули, пігулки, таблетки, пастилки, коржі, розплави, порошки, розчини, суспензії, або емульсії, і можуть бути приготовлені відповідно до методів, добре відомих у даній галузі для приготування фармацевтичних композицій. Тверді дозовані лікарські форми можуть являти собою капсулу, яка може бути звичайного типу, що має оболонку із твердого або м'якого желатину, яка містить, наприклад, поверхнево-активні речовини, змащувальні речовини, і інертні наповнювачі, такі як лактоза, сахароза, фосфат кальцію, і кукурудзяний крохмаль.
В іншому варіанті здійснення, комбінації відповідно до даного винаходу можуть бути таблетовані із загальноприйнятими основами таблеток, такими як лактоза, сахароза і кукурудзяний крохмаль, у комбінації зі сполучними, такими як гуміарабік, кукурудзяний крохмаль або желатин, дезінтегруючими речовинами, призначеними для полегшення розпаду і розчинення таблеток після введення, такими як картопляний крохмаль, альгінова кислота, кукурудзяний крохмаль, і гуарова камедь, трагакантова камедь, гуміарабік, змащувальними речовинами, призначеними для покращення плинності грануляту таблеток і для запобігання адгезії матеріалу таблеток до поверхні таблетувальних голівок і пуансонів, наприклад, тальк, стеаринова кислота, або стеарат магнію, кальцію або цинку, барвниками, фарбуючими речовинами, і ароматизаторами, такими як м'ята перцева, вінтергринова олія, або вишневий ароматизатор, призначеними для посилення естетичних якостей таблеток і надання їм більшої прийнятності для пацієнта. Підходящі наповнювачі для застосування в пероральних рідких дозованих формах включають дифосфат кальцію і розріджувачі, такі як вода та спирти, наприклад, етанол, бензиловий спирт, і поліетиленові спирти, або з, або без додавання фармацевтично прийнятної поверхнево-активно речовини, суспендуючого засобу або емульгуючого засобу. Інші різні матеріали можуть бути присутні у вигляді покриттів або іншим образом модифікувати фізичну форму дозованої одиниці. Наприклад, таблетки, пігулки або капсули можуть бути покриті за допомогою шелаку, цукру або обох речовин.
Дисперговані порошки і гранули придатні для приготування водної суспензії. Вони забезпечують активний компонент у суміші з диспергуючим або змочувальним засобом, суспендуючим засобом і один або декількома консервантами. Підходящі диспергуючі або змочувальні речовини і суспендуючі засоби являють собою ті речовини, які вже згадані вище. Також можуть бути присутні додаткові наповнювачі, наприклад, такі як підсолоджувачі, ароматизатори і барвники, вказані вище.
Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу також можуть бути представлені у формі масло-в-воді емульсії. Масляна фаза може являти собою рослинну олію, таку як рідкий парафін або суміші рослинних олій. Підходящі емульгуючі засоби можуть являти собою (1) камеді, що зустрічаються в природі, такі як гуміарабік і трагакантова камедь, (2) фосфатиди, що зустрічаються в природі, такі як соєві боби і лецитин, (3) складні ефіри або неповні складні ефіри, що мають походження з жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад, сорбітан моноолеат, (4) продукти конденсації вказаних неповних ефірів з етилен оксидом, наприклад, поліоксіетилен сорбітан моноолеат. Емульсії також можуть містити підсолоджувачі і ароматизуючі засоби.
Масляні суспензії можуть бути приготовлені шляхом суспендування активного компонента в рослинній олії, такій як, наприклад, арахісова олія, маслинова олія, кунжутна олія або кокосова олія, або в мінеральній олії, такій як рідкий парафін. Масляні суспензії можуть містити загусник, такий як, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін, або цетиловий спирт. Суспензії також можуть містити один або декілька консервантів, наприклад, етил або н-пропіл н-гідроксибензоат; один або декілька барвників; один або декілька ароматизуючих засобів; і один або декілька підсолоджувачів, таких як сахароза або сахарин.
Сиропи та еліксири можуть бути приготовлені з підсолоджувачами, такими як, наприклад, гліцерин, пропіленгліколь, сорбіт або сахароза. Такі препарати також можуть містити пом'якшуючий засіб, і консервант, такий як метил і пропіл парабени та ароматизатори й барвники.
Комбінації відповідно до даного винаходу також може вводитися парентерально, тобто, підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньоочно, внутрішньосуглобово, внутрішньом'язево, або внутрішньочеревно, у вигляді ін'єкованих дозувань сполуки в переважно фізіологічно прийнятному розріджувачі з фармацевтичним носієм, який може являти собою стерильну рідину або суміш рідин, таких як вода, сольовий розчин, водяні розчини декстрози і родинних цукрів, спирт, такий як етанол, ізопропанол, або гексадециловий спирт, гліколі, такі як пропіленгліколь або поліетилен гліколь, гліцерин кеталі, такі як 2,2-диметил-1,1-діоксолан-4-метанол, прості ефіри, такі як полі(етилен гліколь) 400, масло, жирна кислота, складний ефір жирної кислоти або, гліцерид жирної кислоти, або гліцерид ацетилованої жирної кислоти, з або без додавання фармацевтично прийнятного поверхнево-активної речовини, такого як мило або детергент, суспендуючий засіб, такий як пектин, карбомери, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, або карбоксиметилцелюлоза, або емульгуючий засіб та інші фармацевтичні ад'юванти.
Прикладами олій, які можуть використовуватися в парентеральних препаратах відповідно до даного винаходу, є олії нафтового, тваринного, рослинного, або синтетичного походження, наприклад, арахісова олія, соєва олія, кунжутна олія, бавовняна олія, кукурудзяна олія, маслинова олія, вазелінова олія та мінеральна олія. Підходящими жирними кислотами є олеїнова кислота, стеаринова кислота, ізостеаринова кислота і міристинова кислота. Підходящими складними ефірами жирних кислот є, наприклад, етил олеат та ізопропіл міристат. Підходящі олії включають солі лужних металів, амонію, і триетаноламіну та жирних кислот, і підходящі детергенти включають катіонні детергенти, наприклад, диметил діалкіл амоній галогеніди, алкіл піридиній галогеніди, і алкіламін ацетати; аніонні детергенти, наприклад, алкіл, арил, і олефін сульфонати, алкіл, олефін, простий ефір, і моногліцерид сульфати, і сульфосукцинати; неїонні детергенти, наприклад, жирні амін оксиди, алканоламіди жирних кислот, і співполімери полі(оксіетилен-оксипропілен)ув або етилен оксиди або пропілен оксиди; і амфотерні детергенти, наприклад, алкіл-бета-амінопропіонати, і 2-алкілімідазолін четвертинні амонієві солі, а також у вигляді сумішей.
Парентеральні композиції відповідно до даного винаходу типово будуть містити від, приблизно, 0,5 95 до, приблизно, 25 95 за вагою активного компонента в розчині. Консерванти і буфери також можуть використовуватися сприятливо. Для мінімізації або виключення подразнення в ділянці ін'єкції, такі композиції можуть містити неїонну поверхнево-активну речовину, що має гідроліпідний баланс (НІВ) переважно від, приблизно, 12 до, приблизно, 17. Кількість поверхнево-активної речовини в такому препараті переважно знаходиться в діапазоні від, приблизно, 5 95 до, приблизно, 15 95 за вагою. Поверхнево-активна речовина може являти собою один компонент, що має вищевказане НІВ, або може являти собою суміш двох або більш компонентів, що мають бажане НІ В.
Прикладами поверхнево-активних речовин, використовуваних у парентеральних препаратах, є клас складних ефірів поліетилен сорбітану і жирних кислот, наприклад, сорбітан моноолеат, і високомолекулярні аддукти етилен оксиду з гідрофобною основою, утворені шляхом конденсації пропілен оксиду пропілен гліколем.
Фармацевтичні композиції можуть бути представлені у формі стерильних водних суспензій для ін'єкцій. Такі суспензії можуть бути приготовлені відповідно до відомих методів з використанням підходящих диспергуючих або змочувальних засобів і суспендуючих засобів, таких як, наприклад, натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілметил-целюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантова камедь і гуміарабік; диспергуючі або змочувальні речовини, які можуть являти собою фосфатид, що зустрічається в природі, такий як лецитин, продукт конденсації алкілен оксиду з жирною кислотою, наприклад, поліоксіетилен стеарат, продукт конденсації етилен оксиду із довголанцюговим аліфатичним спиртом, наприклад, гептадека-етиленоксицетанол, продукт конденсації етилен оксиду з неповним складним ефіром, що має походження з жирної кислоти і гекситу, такий як поліоксіетилен сорбіт моноолеат, або продукт конденсації етилен оксиду з неповним складним ефіром, що має походження з жирної кислоти та ангідриду гекситу, наприклад, поліоксіетилен сорбітан моноолеат.
Стерильний препарат для ін'єкцій також може являти собою стерильний розчин для ін'єкцій або суспензію в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або носії. Розріджувачі і розчинники, які можуть застосовуватися, являють собою, наприклад, воду, розчин Рінгера, ізотонічні розчини хлориду натрію та ізотонічні розчини глюкози. Додатково, стерильні нелетучі олії загальноприйнято застосовуються як розчинники або суспендуюче середовище. Для цієї мети, може застосовуватися будь-яка м'яка, нелетка олія, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди.
Додатково, жирні кислоти, такі як олеїнова кислота, можуть використовуватися в препаратах для ін'єкцій.
Композиція відповідно до винаходу також може вводитися у формі супозиторіїв для ректального введення лікарського засобу. Ці композиції можуть бути приготовлені шляхом змішування лікарського засобу з підходящим неподразнювальним наповнювачем, який є твердим при звичайних температурах, але рідким при ректальній температурі і, таким чином, буде розплавлятися в прямій кишці, вивільняючи лікарський засіб. Такі матеріали являють собою, наприклад, олію какао і поліетиленгліколь.
Іншим препаратом, застосовуваним у способах відповідно до даного винаходу, є трансдермальні системи доставки ("пластири"). Такі трансдермальні пластири можуть використовуватися для забезпечення безперервної або переривчастої інфузії сполук даного винаходу в контрольованих кількостях. Конструкція і використання трансдермальних пластирів для доставки фармацевтичних засобів добре відомі в даній галузі (див., наприклад, патент ШО Мо 5,023,252, виданий 11 червня 1991 р. включений у дану заявку як посилання). Такі пластири можуть бути сконструйовані для безперервної, пульсуючої або "за необхідністю" доставки фармацевтичних засобів.
Препарати з контрольованим вивільненням для парентерального введення включають ліпосомальні, полімерні мікросферні та полімерні гелеві препарати, які відомі в даній галузі.
Може бути бажаним або необхідним вводити фармацевтичну композицію пацієнтові за допомогою механічного обладнання доставки. Конструкція і використання механічних обладнань доставки для доставки фармацевтичних засобів добре відомо в даній галузі техніки. Прямі технології для введення лікарського засобу, наприклад, у головний мозок звичайно включає розміщення катетера для доставки лікарського засобу в систему шлуночків пацієнта для обходу гематоенцефалічного бар'єру. Одна з таких імплантованих систем доставки, використовувана для транспорту засобів у специфічні анатомічні ділянки організму, описана в патенті 05 Мо 5,011,472, виданому 30 квітня 1991 р.
Композиції відповідно до винаходу також можуть містити інші загальноприйняті фармацевтично прийнятні інгредієнти, які звичайно позначаються як носії або розріджувачі, якщо це необхідно або бажано. Можна використовувати загальноприйняті процедури для приготування таких композицій у підходящих дозованих формах. Такі інгредієнти і процедури включають ті, які описані в наступних посиланнях, кожна з яких включена в дану заявку як посилання: Ромуєї!, М.Е. еїа!., "Сотрепаїйнт ої
Ехсірієпів ог Рагепієга! Гоптшиїайоп5" РОСА доштаї ої Рнапптасешіса! Зсієпсе 5 Тесппоіоду 1998, 52(5), 238-311; ЗнісКІеу, А.С "Рагепівега! Гоптиїайопв ої Зтаї! МоїІесше ТНегареціїс5 МаїКеїєйд іп Ше Опієа зЗіагез (1999)-рап-1" РОСА дЦоштпаї ої Рнаптасеціїса! Зсіепсе 4 Тесппоіоду 1999, 53(6), 324-349; і Мета,
З. еїаІ., " Ехсіріепі5 апа ТНеїг Ов5е іп Іпіестабіє Ргодисіє" РОСА дЦоштаї ої Ріпагтасешііса! Зсієпсе 5
Тесппоіоду 1997, 51(4), 166-171.
Звичайно використовувані фармацевтичні компоненти, які можуть використовуватися як підходящі для приготування композицій для вибраного шляху введення, включають:
підкислювачі (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, оцтову кислоту, лимонну кислоту, фумарову кислоту, соляну кислоту, азотну кислоту);
підлуговуючі речовини (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, аміачний розчин, карбонат амонію, дієтаноламін, моноетаноламін, гідроксид калію, борат натрію, карбонат натрію, гідроксид натрію, триетаноламін, троламін);
абсорбенти (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, порошкоподібну целюлозу та активоване вугілля);
гази, використовувані для розпилення аерозолів (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, вуглекислий газ, Ссі»Р2, Е2бСіс-ссії» і Ссіз)
речовини, що витісняють повітря (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, азот і аргон);
протигрибкові консерванти (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, бензойну кислоту, бутилпарабен, етилпарабен, метилпарабен, пропілпарабен, бензоат натрію);
антимікробні консерванти (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, хлорид бензалконію, хлорид бензетонію, бензиловий спирт, цетилпіридиній хлорид, хлорбутанол, фенол, фенілетиловий спирт, фенілртутний нітрат і тимеросал);
антиоксиданти (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, аскорбінову кислоту, аскорбіл пальмітат, бутилований гідроксіанізол, бутилований гідрокситолуол, фосфорноватисту кислоту, монотіогліцерин, пропіл галат, аскорбат натрію, бісульфіт натрію, натрій формальдегід сульфоксилат, метабісульфіт натрію);
зв'язувальні речовини (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, блокспівполімери, природні та синтетичні гуми, поліакрилати, поліуретани, силікони, полісилоксани і співполімери стирол-бутадієн);
сполучні засоби (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, метафосфат калію, дикалій фосфат, ацетат натрію, безводний цитрат натрію та натрій цитрат дигідрат)
речовини-носії (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, сироп гуміарабіуа, ароматичний сироп, ароматичний еліксир, вишневий сироп, сироп какао, апельсиновий сироп, сироп, кукурудзяну олію, мінеральну олію, арахісову олію, кунжутну олію, бактеріостатичний хлорид натрію для ін'єкцій і бактеріостатичну воду для ін'єкцій)
хелатоутворюючі засоби (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, динатрію едетат і едетову кислоту)
барвники (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, РОС Кеа Мо. 3, РОС Неа Мо. 20, граб МеПйомж Мо. 6, рас Вісе Мо. 2, 08С Стеєп Мо. 5, ОС Огапде Мо. 5, 02 Вей Мо. 8, карамель і оксид заліза Ії червоний);
освітлюючі речовини (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, бентоніт);
емульгуючі засоби (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, гуміарабік, кетомакроголь, цетиловий спирт, гліцерил моностеарат, лецитин, сорбітан моноолеат, поліоксіетилен моностеарат);
інкапсулюючі засоби (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, желатин і целюлозу ацетат фталат)
ароматизатори (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, анісову олію, коричну олію, какао, ментол, апельсинову олію, олію м'яти перцевої та ванілін);
гігроскопічні речовини (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, гліцерин, пропілен гліколь і сорбіт);
відмучувальні засоби (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, мінеральну олію та гліцерин);
олії (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, арахісову олію, мінеральну олію, маслинову олію, арахісову олію, кунжутну олію та рослинну олію);
мазеві основи (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, ланолін, гідрофільну мазь, поліетилен гліколь мазь, вазелінову олію, гідрофільну вазелінову олію, білу мазь, жовту мазь, і мазь на основі рожевої води);
підсилювачі проникнення (трансдермальна доставка) (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, моногідрокси або полігідрокси спирти, моно- або полівалентні спирти, насичені або ненасичені жирні спирти, насичені або ненасичені жирні складні ефіри, насичені або ненасичені дикарбонові кислоти, ефірні олії, похідні фосфатидилу, цефалін, терпени, аміди, прості ефіри, кетони та сечовини)
пластифікатори (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, діетил фталат і гліцерин);
розчинники (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, етанол, кукурудзяну олію, бавовняну олію, гліцерин, ізопропанол, мінеральну олію, олеїнову кислоту, арахісову олію, очищену воду, воду для ін'єкцій, стерильну воду для ін'єкцій і стерильну воду для зрошення);
загусники (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, цетиловий спирт, віск цетилових складних ефірів, мікрокристалічний віск, парафін, стеариловий спирт, білий віск і жовтий віск); основи супозиторіїв (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, олію какао та поліетилен гліколі (суміші); поверхнево-активні речовини (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, хлорид бензалконію, ноноксинол 10, окстоксинол 9, полісорбат 80, натрій лаурил сульфат і сорбітан моно- пальмітат); суспендуючі засоби (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, агар, бентоніт, карбомери, натрій карбоксиметилцелюлозу, гідроксіетил целюлозу, гідроксипропіл целюлозу, гідроксипропіл метилцелюлозу, каолін, метилцелюлозу, трагакант і вігум); підсолоджувачі (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, аспартам, декстрозу, гліцерин, маніт, пропілен гліколь, сахарин натрію, сорбіт і сахарозу); антиадгезиви для таблеток (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, стеарат магнію і тальк); сполучні для таблеток (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, гуміарабік, альгінову кислоту, натрій карбоксиметилцелюлозу, цукор, що стискається, етилцелюлозу, желатин, рідку глюкозу, метилцелюлозу, не-зшитий полівініл піролідон, і прежелатинізований крохмаль); розріджувачі для таблеток і капсул (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, двохосновний фосфат кальцію, каолін, лактозу, маніт, мікрокристалічну целюлозу, порошкоподібну целюлозу, обложений карбонат кальцію, карбонат натрію, фосфат натрію, сорбіт і крохмаль); речовини для покриття таблеток (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, рідку глюкоза, гідроксіетил целюлозу, гідроксипропіл целюлозу, гідроксипропіл метилцелюлозу, метилцелюлозу, етилцелюлозу, целюлозу ацетат фталат і шелак); наповнювачі для прямого пресування таблеток (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, двохосновний фосфат кальцію); розпушувачі для таблеток (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, альгінову кислоту, кальцій карбоксиметилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, полакрилін кальцію, поперечно зшитий полівінілпіролідон, альгінат натрію, натрій крохмаль гліколют і крохмаль); ковзні речовини для таблеток (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, колоїдний кремнезем, кукурудзяний крохмаль і тальк); змащувальні речовини для таблеток (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, стеарат кальцію, стеарат магнію, мінеральну олію, стеаринову кислоту і стеарат цинку); світлонепроникні речовини для таблеток/капсул (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, діоксид титану); поліруючі речовини для таблеток (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, карнаубський віск і білий віск); загусники (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, бджолиний віск, цетиловий спирт і парафін); речовини, що регулюють тонічність (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, декстрозу і хлорид натрію); речовини, що підвищують в'язкість (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, альгінову кислоту, бентоніт, карбомери, натрій карбоксиметилцелюлозу, метилцелюлозу, полівініл піролідон, альгінат натрію та трагакантову камедь); і змочувальні засоби (приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, гептадекаетилен оксицетанол, лецитини, сорбіт моноолеат, поліоксіетилен сорбіт моноолеат, і поліоксіетилен стеарат).
Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть бути проілюстровані в такий спосіб:
Стерильний ВВ розчин: 5 мг/мл розчин бажаної сполуки відповідно до даного винаходу може бути приготовлений, використовуючи стерильну воду для ін'єкцій, і значення рН коригували при необхідності. Розчин розводили для введення до 1 - 2 мг/мл за допомогою стерильної 5 95 декстрози і вводили у вигляді ВВ інфузії протягом, приблизно, 60 хвилин.
Ліофілізований порошок для ВВ введення: Стерильний препарат може бути приготовлений з використанням (Її) 1100-1000 мг бажаної сполуки відповідно до даного винаходу у вигляді ліофілізованого порошку, (ії) 32-327 мг/мл цитрату натрію, і (ії) 300 - 3000 мг Декстрану 40. Склад відновлювали за допомогою стерильного сольового розчину для ін'єкцій або декстрози 595 до концентрації 10-20 мг/мл, який надалі розводили за допомогою сольового розчину або декстрози 5 95 до 0,2 - 0,4 мг/мл, і вводили або у вигляді ВВ болюсу або у вигляді ВВ інфузії протягом 15 - 60 хвилин.
Внутрішньом'язова суспензія: Може бути приготовлений наступний розчин або суспензія, для внутрішньом'язової ін'єкції: мг/мл бажаної, водонерозчинної сполуки відповідно до даного винаходу мг/мл натрій карбоксиметилцелюлози 4 мг/мл ТМ/ЕЕМ 80 9 мг/мл хлориду натрію 9 мг/мл бензилового спирту
Капсули із твердою оболонкою: Велика кількість капсул готують шляхом заповнення стандартних твердих галантинових капсул, що складаються із двох частин, кожної за допомогою 100 мг порошкоподібного активного компонента, 150 мг лактози, 50 мг целюлози і 6 мг стеарату магнію.
М'які желатинові капсули: Готували суміш активного компонента в легко засвоюваній олії, такій як соєва олія, бавовняна олія або маслинова олія, і ін'єкували за допомогою поршневого насоса прямого витиснення в розплавлений желатин з утвором капсул, що містять 100 мг активного компонента.
Капсули промивали і висушували. Активний компонент може бути розчинений у суміші поліетилен гліколю, гліцерину та сорбіту для приготування лікарської суміші, яка змішується з водою.
Таблетки: Велику кількість таблеток готують за допомогою загальноприйнятих процедур таким чином, що дозована одиниця являє собою 100 мг активного компонента, 0,2 мг колоїдного діоксиду кремнію, 5 мг стеарату магнію, 275 мг мікрокристалічної целюлози, 11 мг крохмалю, і 98,8 мг лактози.
Можна застосовувати підходящі водні та неводні покриття для підвищення смакових якостей, поліпшення ясності та стабільності або вповільненої абсорбції.
Таблетки/Капсули зі швидким вивільненням: Існують тверді пероральні дозовані форми, приготовлені за допомогою загальноприйнятих і нових процесів. Ці одиниці ухвалюють перорально без води для швидкого розчинення і доставки лікарського засобу. Активний компонент змішують у рідини, що містить компонент, такий як цукор, желатин, пектин і підсолоджувачі. Ці рідини затвердівають у тверді таблетки або каплети шляхом ліофілізації та технологій твердофазної екстракції. Лікарські сполуки можуть бути спресовані з в'язкоеластичними і термоеластичними цукрами і полімерами, або шипучими компонентами для одержання пористих матриць, призначених для швидкого вивільнення, без необхідності використання води.
Спосіб лікування раку
В контексті даного винаходу, термін "рак" включає, але не обмежуючись лише ними, рак молочної залози, дихальних шляхів, головного мозку, репродуктивних органів, шлунково-кишкового тракту, сечових шляхів, очей, печінки, шкіри, голови та шиї, щитовидної залози, паращитовидної залози та їх віддалених метастаз. Ці порушення також включають лімфоми, саркоми, і лейкози.
Приклади раку молочної залози включають, але не обмежуючись тільки ними, інвазивний протоковий рак, інвазивний дольковий рак, протоковий рак іп 5йи, і дольковий рак іп 5йи.
Приклади злоякісних новоутворень дихальних шляхів включають, але не обмежуючись тільки ними, дрібноклітинний і недрібноклітинний рак легенів, а також аденому бронха та плевролегеневу бластому.
Приклади злоякісних новоутворень головного мозку включають, але не обмежуючись тільки ними, гліому стовбура мозку і гіпоталамічну гліому, астроцитому мозочка і мозку, медулобластому, епендимому, а також нейроектодермальні пухлини і пухлини шишкоподібної залози.
Пухлини чоловічих репродуктивних органів включають, але не обмежуючись тільки ними, рак передміхурової залози і яєчок. Пухлини жіночих органів включають, але не обмежуючись тільки ними, рак ендометрію, шийки матки, яєчників, піхви, і жіночих зовнішніх полових органів, а також саркому матки.
Пухлини шлунково-кишкового тракту включають, але не обмежуючись тільки ними, злоякісні новоутворення анального отвору, ободової кишки, ободової і прямої кишки, стравоходу, жовчного міхура, шлунка, підшлункової залози, прямої кишки, тонкого кишечнику, і слинних залоз.
Пухлини сечових шляхів включають, але не обмежуючись тільки ними, злоякісні новоутворення сечового міхура, статевого члена, нирок, ниркової миски, уретри, уретральний і папілярний нирковий рак людини.
Злоякісні новоутворення очей включають, але не обмежуючись тільки ними, внутрішньоочну меланому і ретинобластому.
Приклади злоякісних новоутворень печінки включають, але не обмежуючись тільки ними, печінково-клітинний рак (карциноми клітин печінки з або без фіброламелярного варіанта), холангіокарциному (рак внутрішньопечінкових жовчних проток), і змішану печінково-клітинну холангіокарциному.
Злоякісні новоутворення шкіри включають, але не обмежуючись тільки ними, плоскоклітинний рак, саркому Капоши, злоякісну меланому, первинну нейроендокринну карциному шкіри, і не-меланомний рак шкіри.
Злоякісні новоутворення голови та шиї включають, але не обмежуючись тільки ними, рак гортані, гіпофарингеальний, носоглотковий, ротоглотковий рак, рак губ і ротової порожнини і лускатих клітин.
Лімфоми включають, але не обмежуючись тільки ними, лімфому, зв'язану зі СНІДом, не- ходжкінську лімфому, шкірну Т-клітинну лімфому, лімфому Беркіта, хворобу Ходжкіна, і лімфому центральної нервової системи.
Саркоми включають, але не обмежуючись тільки ними, саркому м'яких тканин, остеосаркому, злоякісну фіброзну гістіоцитоксантому, лімфосаркому, і рабдоміосаркому.
Лейкози включають, але не обмежуючись тільки ними, гострий мієлоїдний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлолейкоз, і лейкоз ворсистих клітин.
Даний винахід відноситься до способу застосування комбінацій, відповідно до даного винаходу, для лікування раку, як описано нижче, зокрема НДРЛ, КРР, меланоми, раку підшлункової залози, або раку молочної залози і гепатоцитів у ссавців. Комбінації можуть бути використані для інгібування, блокування, скорочення, зменшення і т.д., проліферації клітин та/або клітинного ділення, та/або утворення апоптозу, для лікування або профілактики раку, зокрема, НДРЛ, КРР, меланоми, раку підшлункової залоза, карциноми гепацитів або раку молочної залози. Цей спосіб включає введення ссавцю, який цього потребує, в тому числі людині, кількість комбінації, відповідно до даного винаходу, або її фармацевтично прийнятну сіль, ізомер, поліморф, метаболіт, гідрат, сольват або складний ефір, і т.д., що являється ефективним для лікування або профілактики раку, зокрема, НДРЛ, КРР, меланоми, раку підшлункової залози, карциноми гепацитів або раку молочної залози.
Термін "лікування" або "лікувати", як вказано в даній заявці, використовується взаємозамінно, наприклад, терапія або лікування суб'єкта для боротьби з, полегшення, зменшення, ослаблення, поліпшення стану, і т.д., захворювання або порушення, такого як карцинома.
Доза і введення
На основі стандартних лабораторних технік, відомих для оцінки сполук, придатних для лікування і профілактики раку, зокрема НДРЛ, КРР, меланоми, раку підшлункової залози, карциноми гепацитів або раку молочної залози, за допомогою стандартних тестів токсичності і стандартних фармакологічних аналізів для визначення лікування станів, ідентифікованих вище, у ссавців, і шляхом порівняння цих результатів з результатами відомих лікарських засобів, які використовуються для лікування цих станів, ефективне дозування сполук відповідно до даного винаходу легко може бути визначене для лікування кожного бажаного показання. Кількість активного компонента для введення для лікування будь-якого із цих станів може суттєво змінюватися відповідно до таких факторів, як конкретний стан і застосовуваний дозована одиниця, спосіб введення, період лікування, вік і стать лікованого пацієнта, і природа та поширення стану, що піддається лікуванню.
Загальна кількість активного компонента, що вводиться, в цілому знаходиться в діапазоні від, приблизно, 0,001 мг/кг до, приблизно, 200 мг/кг ваги тіла в добу, і переважно від, приблизно, 0,01 мг/кг до, приблизно, 20 мг/кг ваги тіла в добу. Клінічно придатні схеми дозування будуть знаходитися в інтервалі від дозування одного до трьох раз на добу до дозування один раз кожні чотири тижні.
Додатково, "лікарські канікули", при яких пацієнт не одержує дозу лікарського засобу протягом певного періоду часу, можуть бути сприятливими для сумарного балансу між фармакологічним ефектом і переносимість. Дозована одиниця може містити від, приблизно, 0,5 мг до, приблизно, 1500 мг активного компонента, і може вводитися один або більше разів на добу або менше одного разу за добу. Середня добова доза для введення шляхом ін'єкції включаючи внутрішньовенні, внутрішньом'язові, підшкірні і парентеральні ін'єкції, і при застосуванні технологій інфузій переважно буде становити від 0,01 до 200 мг/кг загальної ваги тіла. Середня добова схема ректального дозування переважно буде становити від 0,01 до 200 мг/кг загальної ваги тіла. Середня добова схема вагінального дозування переважно буде становити від 0,01 до 200 мг/кг загальної ваги тіла. Середня добова схема місцевого дозування переважно буде становити від 0,1 до 200 мг, яку вводять від одного до чотирьох раз у добу. Трансдермальна концентрація переважно буде такою, яка потрібна для підтримання добової дози від 0,01 до 200 мг/кг. Середня добова схема інгаляційного дозування переважно буде становити від 0,01 до 100 мг/кг загальної ваги тіла.
Безсумнівно, специфічна вихідна і триваюча схема дозування для кожного пацієнта буде змінюватися відповідно до природи і тяжкості стану, як визначено лікуючим діагностом, активністю специфічної застосовуваної сполуки, віку та загального стану пацієнта, часу введення, шляху введення, швидкості екскреції лікарського засобу, комбінації лікарських засобів, і ін. Бажаний спосіб лікування і кількість доз комбінації відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру або композиції може бути встановлені фахівцем у даній галузі з використанням загальноприйнятого експериментального лікування.
Терапія із застосуванням комбінацій компонента А, як описано вище, компонента В, як описано вище, і компонента С: один або більше додатковий фармацевтичний засіб
Комбінації компонентів А і В, відповідно до даного винаходу, можуть бути введені у вигляді єдиного фармацевтичного засобу або в комбінації с одним або більше додатковим фармацевтичним засобом, де одержана комбінація компонентів А, В ії С не викликає неприйнятних побічних ефектів.
Наприклад, комбінації компонентів А і В, відповідно до даного винаходу, можуть бути поєднані із компонентом С, тобто одним або більше додатковим фармацевтичним засобом, таким як відомі ангіогенні, анти-гіперпроліферативні, протизапальні, знеболюючі, імунорегуляторні, сечогінні, антиаритмічні, анти-гіперхолестеринемічні, анти-дисліпідемічні, антидіабетичні або противірусні засоби і тому подібне, а також у вигляді добавок та їх комбінацій.
Компонент С, може представляти собою один або більше фармацевтичний засіб, такий як альдеслейкін, алендронова кислота, альфаферон, алітретиноїн, алопуринол, алоприм, алокси, алтретамін, аміноглютетімід, аміфостин, амрубіцин, амсакрин, анастрозол, анзмет, аранесп, арглабін, триоксид миш'яку, аросастин, 5-азацитидин, азатіосприн, ВСОС або принада ВС, бестатин, бетаметазон ацетат, бетаметазон натрій фосфат, бексаротен, блеоміцин сульфат, броксуридин, бортезоміб, бусульфан, кальцитонін, кампат, капецитабін, карбоплатин, казодекс, цефезон, целмолейкін, церубідин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибін, кладрибін, клодронова кислота, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, ЮОаипохоте, декадрон, декадрон фосфат, делестроген, денілейкін дифтитокс, депо-медрол, деслорелін, дексометазон, дексразоксан, діетилстильбестрол, дифлукан, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубіцин, дронабінол, ЮОМУ-166НС, елігард, елітек, еленс, еменд, епірубіцин, епоетин альфа, епоген, ептаплатин, ергамізол, естрас, естрадіол, естрамустин фосфат натрій, етиніл естрадіол, етіол, етидронова кислота, етопофос, етопозид, фадрозол, фарстон, філграстим, фінастерид, Ффліграстим, флоксуридин, флуконазол, флударабін, 5-фтордезоксіуридин монофосфат, 5-фторурацил (5-ЕО), флуоксиместерон, флутамід, форместан, фостеабін, фотемустин, фулвестрант, гаммагард, гемцитабін, гемтузумаб, глеевек, гліадел, гозерелін, гранісетрон Не, гістрелін, гікамтин, гідрокортизон, еуртро-гідроксиноніладенін, гідроксисечовина, ібритутомаб тіуксетан, ідарубіцин, іфосфамід, інтерферон альфа, інтерферон- альфа 2, інтерферон альфа-2А, інтерферон альфа-28В, інтерферон альфа-п1, інтерферон альфа-п3, інтерферон бета, інтерферон гамма-1а, інтерлейкін-2, інтрон А, іреса, іринотекан, китрил, лентинан сульфат, летрозол, лейковорин, лейпролід, лейпролід ацетат, леналидомид, левамізол, кальцієва сіль левофолінової кислоти, левотроїд, левоксил, ломустин, лонидамін, маринол, мехлоретамін, мекобаламін, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, мельфалан, менест, б-меркаптопурин,
Месна, метотрексат, метвікс, мілтефозин, міноциклін, мітоміцин С, мітотан, мітоксантрон, Модренал,
Міоцет, недаплатин, нейласта, неймега, нейпоген, нілутамід, нолвадекс, М5ЗС-631570, ОСТ-43, октреотид, ондансетрон Неї, орапред, оксаліплатин, паклітаксел (якщо компонент В вже собою не представляє паклітаксел), педіапред, пегаспаргаза, Редазху5, пентостатин, піцибаніл, пілокарпін Неі, пірарубіцин, плікаміцин, порфімер натрій, преднімустин, преднізолон, преднізон, премарин, прокарбазин, прокрит, ралтитрексед, ребіф, реній-186 етидронат, ритуксимаб, роферон-А, ромуртид, салаген, сандостатин, сарграмостим, семустин, сизофіран, собузоксан, солу-медрол, спарфозієва кислота, терапія стовбуровими клітинами, стрептозоцин, стронцій-89 хлорид, синтроїд, тамоксифен, тамсулозин, тазонермін, тастолактон, таксотер, тецелейкін, темозоломід, теніпозид, тестостерон пропіонат, тестред, тіогуанін, тіотепа, тиротропін, тилудронова кислота, топотекан, тореміфен, тозитумомаб, трастузумаб, треосульфан, третиноїн, трексал, триметилмеламін, триметрексат, трипторелін ацетат, трипторелін памоат, ШЕТ, уридин, валрубіцин, веснаринон, вінбластин, вінкристин, віндезин, вінорелбін, вірулізин, зинекард, зиностатин стималамер, зофран, АВІ-007, аколбіфен, актімун, афінітак, аміноптерин, арзоксифен, азопризніл, атаместан, атрасентан, ВАУ 43- 9006 (сорафеніб), авастин, ССІ-779, СОС-501, целебрекс, цетуксимаб, криснатол, ципротерон ацетат, децитабін, 0ОМ-101, доксорубіцин-МТС, біт, дутастерид, едотекарин, ефлорнітин, ексатекан, фенретинід, гістамін дигідрохлорид, гістрелін гідрогель імплант, гольмій-166 ЮОТМР, ібандронова кислота, інтерферон гамма, інтрон-РЕС, іксабепілон, гемоціанін лімфи равлика, І -651582, ланреотід, лазофоксифен, лібра, лонафарніб, міпроксифен, мінодронат, МО-209, ліпосомний МТР-РЕ, МХ-6, нафарелін, неморубіцин, неовастат, нолатрексед, облімерсен, онко-ТС5, осидем, паклітаксел поліглутамат, памідронат динатрій, РМ-401, 05-21, квазепам, В8-1549, ралоксифен, ранпірназа, 13-цис -ретиноєва кислота, сатраплатин, сеокальцитол, Т-138067, тарцева, таксопрексин, талідомід, тимозин альфа 1, тіазофурин, типіфарніб, тирапазамін, ТІ К-286, тореміфен, Тгапетіай-107К, вальсподар, вапреотид, валатаніб, вертепорфін, вінфлюнін, 2-100, золедронова кислота або їх комбінації.
Необов'язкові анти-гіперпроліферативні агенти, які можна додавати як компонент С в комбінацію з компонентів А і В відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежуючись тільки ними, сполуки, перераховані в схемах хіміотерапії злоякісних новоутворень в 11-ому виданні, (1996), яке в такий спосіб включене в дану заявку як посилання, такі як аспарагіназа, блеоміцин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, коласпаза, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин (адріаміцин), епірубіцин, етопозид, 5-фторурацил, гексаметилмеламін, гідроксисечовина, іфосфамід, іринотекан, лейковорин, ломустин, мехлоретамін, б-меркаптопурин, Месна, метотрексат, мітоміцин С, мітоксантрон, преднізолон, преднізон, прокарбазин, ралоксифен, стрептозоцин, тамоксифен, тіогуанін, топотекан, вінбластин, вінкристин, і віндезин.
Інші анти-гіперпроліферативні засоби, придатні для застосування як компонент С з комбінацією компонентів А і В відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежуючись тільки ними, ті сполуки, які загальновизнано використовуються для лікування пухлинних захворювань в зооатап апа
Сіїтап'є Те Ріапгтасоїодіса! Вахі5 ої Тегарешііс5 (дев'яте видання), редактор Моїїйпоїї еї.аїЇ., опубл.
Месагам-пій, сторінки 1225-1287, (1996), яке в такий спосіб включене в дану заявку як посилання, такі як аміноглютетімід, І -аспарагіназа, азатіоприн, 5-азацитидин кладрибін, бусульфан, діетилстильбестрол, 2'2:-дифтордезоксицитидин, доцетаксел, еритрогідроксиноніл аденін, етиніл естрадіол, 5- фтордезоксіуридин, 5-фтордезоксіуридин монофосфат, флударабін фосфат, флуоксиместерон, флутамід, гідроксипрогестерон капроат, ідарубіцин, інтерферон, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, мельфалан, мітотан, паклітаксел (якщо компонент В вже собою не представляє паклітаксел), пентостатин, М-фосфоноацетил-І-аспартат (РАГА), плікаміцин, семустин, теніпозид, тестостерон пропіонат, тіотепа, триметилмеламін, уридин, і вінорелбін.
Інші анти-гіперпроліферативні засоби, придатні для застосування як компонент С з комбінацією компонентів А і В відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежуючись тільки ними, інші протиракові засоби, такі як епотилон і його похідні, іринотекан, ралоксифен і топотекан.
У цілому, застосування цитотоксичних і/або цитостатичних засобів як компонент С у поєднанні з комбінацією компонентів А і В відповідно до даного винаходу буде служити для: (1) одержання кращої ефективності для зменшення росту пухлини або навіть елімінації пухлини в порівнянні із введенням будь-якого засобу окремо, (2) забезпечення введення менших кількостей для введення хіміотерапевтичних засобів, (3) забезпечення хіміотерапевтичного лікування, яке добре переноситься пацієнтом з меншою кількістю шкідливих фармакологічних ускладнень, які спостерігаються для хіміотерапій (із застосуванням одного засобу і певних інших комбінованих терапій, (4) забезпечення лікування більш широкого спектра різних типів злоякісних новоутворень у ссавців, особливо в людей, (5) забезпечення більш високого ступеня відповіді для лікованих пацієнтів, (б) забезпечення більш тривалого часу виживання для лікованих пацієнтів у порівнянні зі стандартними хіміотерапевтичними лікуваннями, (7) забезпечення більш тривалого часу до прогресування пухлини, і/або (8) одержання результатів ефективності і переносимості принаймні фактично таких, що і для засобів, використовуваних окремо, у порівнянні з відомими прикладами, де інші комбінації протиракових засобів приводять до антагоністичних ефектів.
Приклади:
Скорочення, які використовуються в даному розділі прикладів: "СА" позначає сполуку формули (Іа):
СЕ, 8) об С
Н
(а)
ХХ р
М М
Н Н
Е яка представляє собою сполуку формули (І) в міжнародній заявці на патент РСТ/І52004/023500, опублікованій як УМО 2005/009961 А2 від 03 лютого 2005 р. (яка у повному обсязі включена в даний опис як посилання), і яка представляє собою приклад компонента А, як описано і визначено в даному описі. "СВ" позначає приклад 56 УМО 2007/014011 А, тобто, (5)-М-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- йодфеніламіно)-6-метоксифеніл)-1-(2,3-дигідроксипропіл/уциклопропан-1-сульфонамід, із структурою: он о но. М М
Пен Н Е
Мео во
Е з який представляє собою приклад компонента В, як описано і визначено в даному описі.
Даний винахід наочно демонструється в наступному прикладі, який не призначений для обмеження даного винаходу яким-небудь чином:
ПРИКЛАД
Спосіб: Іп міго аналіз комбінації
Дії комбінації СА і СВ оцінювали, використовуючи комбінаціонний індекс аналізу ізоболограми.
Показники ефективності були усередненні в 72-годинному аналізі проліферації клітин. Коротше кажучи, клітини висівали в 384-лунковому планшеті з 25 мкл середовища. Після 24 годин, 5 мкл експериментального середовища, яке містить або СВ, або сА або комбінацію СВ плюс СА при різних співвідношеннях (0.9хоВ-0.1хсА, 0.7хоВ--0.З3хсА, 0.5хоВ-0.5хсА, 0.3хоВ-0.7хсА, 0.1хоВ--0.9хсА) були використані для послідовного триразового розведення для генерування кривих 7 доз. Дослідження проводили у трикратному повторі.
Відображення ЕСво//Ссо було визначено за допомогою підгонки 4 параметрів за допомогою власного програмного забезпечення компанії. Відповідні дози компонентів СВ і СА при Е (І) С50 були розраховані і використані для побудови ізоболограми. Множинний ефект препарату був проаналізований, як описано Чоу (РПагтасоіоду Кеміему5 2006) та комбінаціонний індекс був розрахований за формулою:
Комбінаціонний індекс - ІсВх)/ СВ" з ІСАХ)/у/ СА" сВх і сАх відносяться до концентрації СВ і СА при ЕСво/ІСво в комбінації з. СсВ'ї СА" відноситься до значень ЕСво/ІСво СВ і СА, відповідно, як окремий засіб. У цьому аналізі комбінаціонні індекси 0-0,3, 0,3- 0,6, і 0,6-0,9 були визначені як дуже сильний синергізм, сильний синергізм і синергізм, відповідно.
Результати:
Іп міго аналіз комбінації між СВ і СА проводили у двох клітинних лініях ГЦК РІ С/РЕЕ/5 і НерзВ. У
НерзВ клітинній лінії значення комбінаціонного індексу між 0,71-0,33 вимірювалися в 4 з 5 співвідношеннях дози комбінації, визначаючи синергічний або навіть сильний синергічний ефект у комбінації двох препаратів.
У РІ С/РКР/5 клітинній лінії значення комбінаціонного індексу між 0,63-0,Ф83 в 5 з 5 різних співвідношеннях комбінації були виміряні, визначаючи синергічний ефект для комбінації СВ і СА.
Див. фігуру 1/2
Фігура 1/2: Показує ізоболограму і аналіз комбінаціонного індексу на лікарській взаємодії між СВ і
СА проти проліферації ракової клітинної лінії ГЦК НерЗзВ. Дослідження проводили, як описано в способі. Вищими концентраціями СВ і СА являються 30 мкм. Відображення ІСзо відноситься до ІСво, одержаному з кривої ефекту дози або СВ, або СА окремо, або СВ плюс сА при співвідношенні, вказаному в таблиці, де вища відносна концентрація визначається як 1.
Див. фігуру 2/2
Фігура 2/2: Показує ізоболограму і аналіз комбінаціонного індексу на лікарській взаємодії між СВ і
СА проти проліферації ракової клітинної лінії ГЦК РІ С/РАР/5. Дослідження проводили, як описано в способі. Вищими концентраціями СВ і СА являються 30 мкм. Відображення ІСзо відноситься до ІСво, одержаному з кривої ефекту дози або СВ, або СА окремо, або СВ плюс СА при співвідношенні, вказаному в таблиці, де вища відносна концентрація визначається як 1.
Комбінація з омега-карбоксіарил-заміщеними сполуками дифенілсечовини також може включати більше ніж одну сполуку: їх може бути дві або більше.
Ігойолограма 50(с8 А)
АТ ак Пн нн 2,00Е-06 «. т вия і
С тя Н - 1,00Б-06 Зк !
З я 5.0ОЕ-07 ст, --
О,00Е--00 шк р нні рання їх з
О,00Е-00 4,00Е-07 2,00БЕ-07 З,00Е-07 00-07 5,00Е-07 Б,0О0ОБЕ-07 7,00Е-07 сБ Канц. (М)
Комбінація єВісА в НерзВ клітинахїд зоболотаматсто В. тільки ОЯеВеОЛеАІ О7еВеОЗсА свое ОЗеВеОТсА ОЛСВЮОВА ей, тільки 50Е Я50Б0т 250 290Е ЗОВ ЗОБОВ ОЗ ЛОБВ
ВМ БОБ ПІ ШО ІАЕ І ПОЕТ ЗБ о сам) 014008 БОБ ОВ ІАЕ зБ2Б0ї 1ВОБО6І О200Б6 сон ВНД ЕКС, оон понос ; нн о | ОЛЯОВОМСА ОЛоВНОвсАЮВоВнОвсА ОзовеолеА ЮМовкОзсА
Фіг. 1
Ізоболограма 50(св/сд) 5,00Б-06. трнннннннннннннннннннннннннннененнннннннннннннннненннннннннннннннннннннннннннннннння 4,50Б-06
АО0Б-06 А
Е З,5ОЕ-06 ! о - 7" ЗО0Е-Об зе
Е 2,5ОБ-06 їм т-к- -к 20-06 ша: що ша ч 1,50Е-06 лю з - мово 11111 т і вдЕЛ 11212111 нт, і боб 2221213 21121321
О,00Б-00 2,00Б-06 4,00Е-06 б,00Б-06 800-006 1,00Б-05 1,20Б-05 1,40БЕ-05 «Б Каенц. (М) ши шишишншшшншшши пас МсА блево Ав ееА асо 0 0М1еБюО А 1206 ВАВ ВЕ АЛОЕ ЗВО ЗАВ ОАЕ
ВМ 1206 ТЕ АЛЕ 20БЕВ 10806 ЗБ 0
САМІ ши ВАТ ТЕ 20БЕЙВ 252 ЗЕ Я
НН п пня пн по пн пн
АНДВКСІСЯ, оон ноннннннннннннннннї : : ї :
ОбевеОсАІ Оле озеАеєВОбеА о бсвюОтсА 0 Олерю ОСА 7777775 1705 1 081 061 06
Фіг. 2
UAA201305238A 2010-10-01 2011-09-29 Комбінації, які містять заміщений n-(2-ариламіно)арилсульфонамід UA112163C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10185800 2010-10-01
PCT/EP2011/067041 WO2012041987A1 (en) 2010-10-01 2011-09-29 Substituted n-(2-arylamino)aryl sulfonamide-containing combinations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA112163C2 true UA112163C2 (uk) 2016-08-10

Family

ID=44719990

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201305238A UA112163C2 (uk) 2010-10-01 2011-09-29 Комбінації, які містять заміщений n-(2-ариламіно)арилсульфонамід

Country Status (25)

Country Link
US (1) US9381177B2 (uk)
EP (1) EP2621486A1 (uk)
JP (1) JP2013538840A (uk)
KR (1) KR20130099117A (uk)
CN (1) CN103228274A (uk)
AP (1) AP2013006834A0 (uk)
AU (1) AU2011310532B2 (uk)
BR (1) BR112013007835A2 (uk)
CA (1) CA2813069A1 (uk)
CL (1) CL2013000881A1 (uk)
CO (1) CO6690783A2 (uk)
CR (1) CR20130147A (uk)
CU (1) CU20130050A7 (uk)
DO (1) DOP2013000070A (uk)
EA (1) EA201300420A1 (uk)
EC (1) ECSP13012538A (uk)
GT (1) GT201300085A (uk)
IL (1) IL225400A0 (uk)
MA (1) MA34553B1 (uk)
MX (1) MX2013003695A (uk)
NZ (1) NZ608584A (uk)
PE (1) PE20140165A1 (uk)
SG (1) SG189038A1 (uk)
UA (1) UA112163C2 (uk)
WO (1) WO2012041987A1 (uk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ553804A (en) * 2004-09-29 2010-07-30 Bayer Schering Pharma Ag Thermodynamically stable form of bay 43-9006 tosylate
AR081060A1 (es) 2010-04-15 2012-06-06 Bayer Schering Pharma Ag Procedimiento para preparar 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]-3-fluorofenoxi}-n-metilpiridin-2-carboxamida
US20150267258A1 (en) * 2012-05-31 2015-09-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Biomarkers for determining effective response of treatments of hepatocellular carcinoma (hcc) patients
TWI713455B (zh) 2014-06-25 2020-12-21 美商伊凡克特治療公司 ＭｎＫ抑制劑及其相關方法
WO2016049774A1 (en) * 2014-10-03 2016-04-07 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Urea and bis-urea based compounds and analogues thereof useful in the treatment of androgen receptor mediated diseases or disorders
KR20180070695A (ko) 2015-10-29 2018-06-26 이펙터 테라퓨틱스, 인크. Mnk1 및 mnk2의 이소인돌린, 아자이소인돌린, 디히드로인데논 및 디히드로아자인데논 억제제
AU2016343980A1 (en) 2015-10-29 2018-06-07 Effector Therapeutics, Inc. Pyrrolo-, pyrazolo-, imidazo-pyrimidine and pyridine compounds that inhibit Mnk1 and Mnk2
WO2017087808A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Effector Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds that inhibit the kinase activity of mnk useful for treating various cancers
SG11201907356SA (en) 2017-02-14 2019-09-27 Effector Therapeutics Inc Piperidine-substituted mnk inhibitors and methods related thereto
CN107417604A (zh) * 2017-07-25 2017-12-01 新发药业有限公司 4‑取代吡啶‑2‑甲酰胺化合物及其制备方法与应用
EP3870178A4 (en) 2018-10-24 2022-08-03 Effector Therapeutics Inc. CRYSTALLINE FORMS OF MNK INHIBITORS
EP4367112A1 (en) 2021-07-09 2024-05-15 Plexium, Inc. Aryl compounds and pharmaceutical compositions that modulate ikzf2

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5011472A (en) 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
SV2001000004A (es) 1999-01-13 2001-01-10 Bayer Corp Difenil ureas w-carboxyaril sustituidas, composición farmacéutica que las comprende y su uso como inhibidores de raf quinasa
PT2305255E (pt) 2001-12-03 2012-09-04 Bayer Healthcare Llc Compostos de arilureia em combinação com outros agentes citostáticos ou citotóxicos para tratamento de cancros humanos
US6803315B2 (en) 2002-08-05 2004-10-12 International Business Machines Corporation Method for blocking implants from the gate of an electronic device via planarizing films
UA82205C2 (en) 2002-09-30 2008-03-25 Байер Фармасьютикалз Корпорейшн Fused azole-pyrimidine derivatives
DK1626714T3 (da) * 2003-05-20 2007-10-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Dirarylurinstoffer mod sygdomme medieret af PDGFR
RS52625B (en) 2003-07-23 2013-06-28 Bayer Healthcare Llc FLUORO SUBSTITUTED OMEGA-CARBOXYARYL DIPHENYL UREA FOR TREATMENT AND PREVENTION OF DISEASES AND DISEASES
DE102004037875B4 (de) 2004-08-04 2008-05-08 Siemens Ag Sensorvorrichtung, Verfahren und Vorrichtung zum Überwachen einer Sensorvorrichtung
MY191349A (en) 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
BRPI0515944B1 (pt) 2004-09-29 2021-11-09 Bayer Healthcare Llc Processo para a preparação de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fe-nil]amino}carbonil) amino]fenóxi}nmetilpiridina-2-carboxamida
NZ553804A (en) 2004-09-29 2010-07-30 Bayer Schering Pharma Ag Thermodynamically stable form of bay 43-9006 tosylate
MX2007010856A (es) 2005-03-07 2007-11-12 Bayer Healthcare Ag Composicion farmaceutica que comprende una difenilurea sustituida con omega-carboxiarilo para el tratamiento del cancer.
CA2601257A1 (en) 2005-03-10 2006-09-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
US8101799B2 (en) * 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
SI1912636T1 (sl) 2005-07-21 2014-08-29 Ardea Biosciences, Inc. N-(arilamino)-sulfonamidni inhibitorji MEK
CA2618218C (en) * 2005-07-21 2015-06-30 Ardea Biosciences, Inc. N-(arylamino)-sulfonamide inhibitors of mek
CA2628847A1 (en) 2005-11-10 2007-05-18 Bayer Healthcare Ag Diaryl ureas for treating pulmonary hypertension
EP1948170A1 (en) 2005-11-10 2008-07-30 Bayer HealthCare AG Diaryl urea for treating pulmonary hypertension
AR062927A1 (es) 2006-10-11 2008-12-17 Bayer Healthcare Ag 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada
WO2008120004A1 (en) 2007-04-02 2008-10-09 Astrazeneca Ab Combination of a mek- inhibitor and a b-raf inhibitor for the treatment of cancer
UA99731C2 (uk) 2007-07-30 2012-09-25 Ардеа Биосайенсис, Инк Кристалічні поліморфні форми n-(ариламіно)сульфонамідів як інгібітори мек, композиція (варіанти) та застосування
EP2370568B1 (en) 2008-12-10 2017-07-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012041987A1 (en) 2012-04-05
MX2013003695A (es) 2013-05-20
CR20130147A (es) 2013-05-29
NZ608584A (en) 2015-07-31
KR20130099117A (ko) 2013-09-05
JP2013538840A (ja) 2013-10-17
AU2011310532A1 (en) 2013-04-18
PE20140165A1 (es) 2014-02-26
DOP2013000070A (es) 2014-07-15
US9381177B2 (en) 2016-07-05
SG189038A1 (en) 2013-05-31
AU2011310532A8 (en) 2014-02-20
US20130261120A1 (en) 2013-10-03
IL225400A0 (en) 2013-06-27
CU20130050A7 (es) 2013-07-31
CL2013000881A1 (es) 2013-09-13
AU2011310532B2 (en) 2016-01-14
EP2621486A1 (en) 2013-08-07
ECSP13012538A (es) 2013-06-28
GT201300085A (es) 2015-02-16
CA2813069A1 (en) 2012-04-05
EA201300420A1 (ru) 2013-09-30
CO6690783A2 (es) 2013-06-17
AP2013006834A0 (en) 2013-04-30
CN103228274A (zh) 2013-07-31
MA34553B1 (fr) 2013-09-02
BR112013007835A2 (pt) 2016-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA112163C2 (uk) Комбінації, які містять заміщений n-(2-ариламіно)арилсульфонамід
JP5763834B2 (ja) 置換２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン塩類
JP6174583B2 (ja) アミノ置換イミダゾピリダジン
JP5886271B2 (ja) 置換２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン含有組合せ品
US20220133888A1 (en) Combination of regorafenib and pd-1/pd-l1(2) inhibitors for treating cancer
RU2774838C2 (ru) Комбинация регорафениба и ингибиторов pd-1/pd-l1(2) для лечения рака
NZ616198B2 (en) Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts