RU2774838C2 - Комбинация регорафениба и ингибиторов pd-1/pd-l1(2) для лечения рака - Google Patents
Комбинация регорафениба и ингибиторов pd-1/pd-l1(2) для лечения рака Download PDFInfo
- Publication number
- RU2774838C2 RU2774838C2 RU2019143599A RU2019143599A RU2774838C2 RU 2774838 C2 RU2774838 C2 RU 2774838C2 RU 2019143599 A RU2019143599 A RU 2019143599A RU 2019143599 A RU2019143599 A RU 2019143599A RU 2774838 C2 RU2774838 C2 RU 2774838C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- combination
- antibody
- inhibitor
- limited
- acid
- Prior art date
Links
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 31
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 27
- 102100007290 CD274 Human genes 0.000 claims abstract description 29
- 101710012053 CD274 Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 230000003463 hyperproliferative Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 78
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 claims description 29
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 claims description 29
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 claims description 6
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 claims description 5
- 229950002916 Avelumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229950009791 Durvalumab Drugs 0.000 claims description 4
- 108010019706 Nivolumab Proteins 0.000 claims description 4
- 229950010773 Pidilizumab Drugs 0.000 claims description 4
- 108010072668 atezolizumab Proteins 0.000 claims description 4
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 claims description 4
- 108010010826 avelumab Proteins 0.000 claims description 4
- 108010016436 durvalumab Proteins 0.000 claims description 4
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 4
- 108010026276 pembrolizumab Proteins 0.000 claims description 4
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 4
- 108010051812 pidilizumab Proteins 0.000 claims description 4
- 108010090685 BMS-936559 Proteins 0.000 claims description 3
- 210000001508 Eye Anatomy 0.000 claims description 3
- 229940022039 Keytruda Drugs 0.000 claims description 3
- 229940098444 Opdivo Drugs 0.000 claims description 3
- 229940066453 Tecentriq Drugs 0.000 claims description 3
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003128 Head Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003739 Neck Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001685 Thyroid Gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 claims description 2
- 210000004392 Genitalia Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 claims 1
- 230000000241 respiratory Effects 0.000 claims 1
- 230000002485 urinary Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 102100019764 PDCD1 Human genes 0.000 description 43
- 108060007796 SPATA2 Proteins 0.000 description 43
- -1 quaternary ammonium cations Chemical class 0.000 description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 28
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 16
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 9
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 9
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 8
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 7
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 7
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 7
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 7
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 7
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 7
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 229960002900 Methylcellulose Drugs 0.000 description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 6
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 6
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N oxane Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 5
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 5
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N Cetyl alcohol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 102100007289 PDCD1LG2 Human genes 0.000 description 5
- 101710011976 PDCD1LG2 Proteins 0.000 description 5
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 5
- 108091008153 T cell receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 5
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 4
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N DABCO Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 4
- 229960001375 Lactose Drugs 0.000 description 4
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 4
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 4
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 3
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 3
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N Trolnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCN(CCO[N+]([O-])=O)CCO[N+]([O-])=O HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWGKJDSIEKMTRX-HSACVWGTSA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (E)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-HSACVWGTSA-N 0.000 description 3
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 3
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960000074 biopharmaceuticals Drugs 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- ZOPOQLDXFHBOIH-UHFFFAOYSA-N regorafenib hydrate Chemical compound O.C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 ZOPOQLDXFHBOIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001850 reproductive Effects 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- FIWSRSRCWYARAJ-SQOFCNSWSA-N (2R,3R,4R,5S)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(Z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O FIWSRSRCWYARAJ-SQOFCNSWSA-N 0.000 description 2
- OSNSWKAZFASRNG-BMZZJELJSA-N (3R,4S,5S,6R)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol;hydrate Chemical compound O.OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O OSNSWKAZFASRNG-BMZZJELJSA-N 0.000 description 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl formate Chemical compound OCC(O)COC=O BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OCCO)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 Acetic Acid Drugs 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N Aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000612 Antigen-Presenting Cells Anatomy 0.000 description 2
- 229960000686 Benzalkonium Chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 210000003238 Esophagus Anatomy 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N Ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N Fructose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 2
- 229960002598 Fumaric acid Drugs 0.000 description 2
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 2
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 2
- 108009000344 Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Proteins 0.000 description 2
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940072221 IMMUNOGLOBULINS Drugs 0.000 description 2
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 description 2
- 210000000822 Killer Cells, Natural Anatomy 0.000 description 2
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N Maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N Maltose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@H]1CO)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N 0.000 description 2
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N Methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121655 PD-1 inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000012269 PD-1/PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121653 PD-1/PD-L1 inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121656 PD-L1 inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 229940066842 Petrolatum Drugs 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N Phenethyl alcohol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N Propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002399 REGORAFENIB MONOHYDRATE Drugs 0.000 description 2
- 210000000664 Rectum Anatomy 0.000 description 2
- 150000004934 Regorafenib derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 208000006265 Renal Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N Saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 2
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 2
- 240000000280 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- 229960004418 Trolamine Drugs 0.000 description 2
- 210000001635 Urinary Tract Anatomy 0.000 description 2
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N Vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045860 White wax Drugs 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 235000019571 color Nutrition 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037240 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- KREXGRSOTUKPLX-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;zinc Chemical compound [Zn].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KREXGRSOTUKPLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 2
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- NJGIRBISCGPRPF-KXQOOQHDSA-N (2-aminoethoxy)[(2R)-2-(icosanoyloxy)-3-(pentadecanoyloxy)propoxy]phosphinic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP(O)(=O)OCCN)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCC NJGIRBISCGPRPF-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- CNVRALIOWLIHEP-UHFFFAOYSA-N (5,5-dimethyloxolan-3-yl)methanol Chemical compound CC1(C)CC(CO)CO1 CNVRALIOWLIHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJSYJHLLBBSLIH-SDNWHVSQSA-N (E)-3-(2-methoxyphenyl)-2-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1\C=C(\C(O)=O)C1=CC=CC=C1 SJSYJHLLBBSLIH-SDNWHVSQSA-N 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-GSVOUGTGSA-N (R)-monothioglycerol Chemical compound OC[C@@H](O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCO)C=C1 JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-L 2-sulfobutanedioate Chemical class OS(=O)(=O)C(C([O-])=O)CC([O-])=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminophenol Substances CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPEWXTSDCNCZOD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]-3-fluorophenoxy]-1-oxidopyridin-1-ium-2-carboxamide Chemical compound C1=[N+]([O-])C(C(=O)N)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 JPEWXTSDCNCZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYIYDRCEZHOEIH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]-3-fluorophenoxy]-N-(hydroxymethyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NCO)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 BYIYDRCEZHOEIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJAPQTJRMGFPQS-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]-3-fluorophenoxy]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 UJAPQTJRMGFPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 7681-57-4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N Adenosine monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229950006790 Adenosine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- PRKQVKDSMLBJBJ-UHFFFAOYSA-N Ammonium carbonate Chemical compound N.N.OC(O)=O PRKQVKDSMLBJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040526 Anhydrous Sodium Acetate Drugs 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N Aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 Aspartame Drugs 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060971 Astrocytoma malignant Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 B-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001950 Benzethonium Chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M Benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003228 Bile Ducts, Intrahepatic Anatomy 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 Brain Stem Anatomy 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940043253 Butylated Hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 229940095259 Butylated Hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N Butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-Positive T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 108060001945 CRK Proteins 0.000 description 1
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121652 CTLA-4 inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102100005310 CTLA4 Human genes 0.000 description 1
- 101700054183 CTLA4 Proteins 0.000 description 1
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 1
- 208000010027 Carcinoma, Intraductal, Noninfiltrating Diseases 0.000 description 1
- 229940113118 Carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 Cervix Uteri Anatomy 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001927 Cetylpyridinium Chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M Cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- DJHJJVWPFGHIPH-OODMECLYSA-N Chitin Chemical compound O[C@@H]1C(NC(=O)C)[C@H](O)OC(CO)[C@H]1COC[C@H]1C(NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](COC[C@H]2C([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)O2)NC(C)=O)C(CO)O1 DJHJJVWPFGHIPH-OODMECLYSA-N 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229940045110 Chitosan Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 Chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N Chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 Cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008958 Chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940075482 D & C green 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940090962 D&C ORANGE NO. 5 Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-Threitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K Dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N Diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L Dipotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 102100009844 EOMES Human genes 0.000 description 1
- 101700075959 EOMES Proteins 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 Endothelial Cells Anatomy 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- 229940009714 Erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N Erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940011411 Erythrosine Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N Ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940051147 FD&C yellow no. 6 Drugs 0.000 description 1
- 101710009074 FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101700083116 FOXO1 Proteins 0.000 description 1
- 206010016256 Fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 210000000232 Gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 240000007842 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 208000002375 Hand-Foot Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GQZXNSPRSGFJLY-UHFFFAOYSA-N Hypophosphorous acid Chemical compound OP=O GQZXNSPRSGFJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100012847 IRF9 Human genes 0.000 description 1
- 101700014862 IRF9 Proteins 0.000 description 1
- 229940102223 Injectable Solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 Injectable Suspension Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N Inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 Inositol Drugs 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010073094 Intraductal proliferative breast lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N Inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- 229940029339 Inulin Drugs 0.000 description 1
- 108010089187 Ipilimumab Proteins 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N Isomalt Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- AXISYYRBXTVTFY-UHFFFAOYSA-N Isopropyl myristate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C AXISYYRBXTVTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100013180 KDR Human genes 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000244 Kidney Pelvis Anatomy 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229960004873 LEVOMENTHOL Drugs 0.000 description 1
- 229960000448 Lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229940039717 Lanolin Drugs 0.000 description 1
- 210000000867 Larynx Anatomy 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000000429 Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell Diseases 0.000 description 1
- 208000008456 Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive Diseases 0.000 description 1
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 description 1
- 206010061523 Lip and/or oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000003543 Lymphoma, T-Cell, Cutaneous Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N Mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 240000006217 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 229940041616 Menthol Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 206010027761 Mixed hepatocellular cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 210000001616 Monocytes Anatomy 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-2H-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCGPONMWFNJYGY-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C=C[N]1 OCGPONMWFNJYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710044747 NFATC1 Proteins 0.000 description 1
- 102100000563 NFATC1 Human genes 0.000 description 1
- 229940073555 NONOXYNOL-10 Drugs 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 208000009277 Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 1
- 229940074355 Nitric Acid Drugs 0.000 description 1
- 102000007607 Non-Receptor Type 11 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010032107 Non-Receptor Type 11 Protein Tyrosine Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 description 1
- 229940098514 Octoxynol-9 Drugs 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940116315 Oxalic Acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012272 PD-L2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121654 PD-L2 inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102100004939 PDGFRB Human genes 0.000 description 1
- 101710018346 PDGFRB Proteins 0.000 description 1
- 229940088417 PRECIPITATED CALCIUM CARBONATE Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 210000003899 Penis Anatomy 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N Phenylacetic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 Phenylethyl Alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940067631 Phospholipids Drugs 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005455 Polacrilin Drugs 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M Potassium metaphosphate Chemical compound [K+].[O-]P(=O)=O OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000002242 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010014866 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Protein Proteins 0.000 description 1
- 229940075579 Propyl Gallate Drugs 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 101700007719 RAF1 Proteins 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N Raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M Rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 SODIUM ASCORBATE Drugs 0.000 description 1
- 229940081974 Saccharin Drugs 0.000 description 1
- 210000003079 Salivary Glands Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 Small Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003885 Sodium Benzoate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M Sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041823 Squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N Stearyl alcohol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005137 Succinic Acid Drugs 0.000 description 1
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940033663 Thimerosal Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L Thiomersal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N Trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940074410 Trehalose Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N Trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- 210000000626 Ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000003708 Urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 Urinary Bladder Anatomy 0.000 description 1
- 108091007928 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010046885 Vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000007624 ZAP-70 Protein-Tyrosine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010046882 ZAP-70 Protein-Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 1
- 101700069422 ZHX2 Proteins 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-NDUCAMMLSA-N [2-[(2R,3R,4S)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-NDUCAMMLSA-N 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 1
- 201000005510 acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002255 anal canal Anatomy 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 1
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic Effects 0.000 description 1
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000005216 brain cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- ZTHQBROSBNNGPU-UHFFFAOYSA-N butyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCOS(O)(=O)=O ZTHQBROSBNNGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000007335 cerebellar astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 235000020426 cherry syrup Nutrition 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 201000006934 chronic myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- 239000008395 clarifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000002596 correlated Effects 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[2-[carboxylatomethyl(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 201000007273 ductal carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010041 electrostatic spinning Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cells Anatomy 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 235000012732 erythrosine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic Effects 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 1
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 201000008893 intraocular retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008255 invasive lobular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000460 iron oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003621 irrigation water Substances 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 101710030209 lin-45 Proteins 0.000 description 1
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000011059 lobular neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005244 lung non-small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoide Diseases 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N nitrooxy(phenyl)mercury Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229920002114 octoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000006678 peppermint Nutrition 0.000 description 1
- 235000015132 peppermint Nutrition 0.000 description 1
- 235000007735 peppermint Nutrition 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 201000008199 pleuropulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920002225 poly(styrene-co-butadiene) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229940099402 potassium metaphosphate Drugs 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000770 pro-inflamatory Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N propyl 3,4,5-trihydroxybenzoate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N rac-1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000000582 retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008132 rose water Substances 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003339 sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- PHPHRWZFQRLJIA-UZUGEDCSSA-M sodium;(2S,3R,4S,5S,6R)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHPHRWZFQRLJIA-UZUGEDCSSA-M 0.000 description 1
- 239000008275 solid aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 102000003995 transcription factors Human genes 0.000 description 1
- 108090000464 transcription factors Proteins 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 229940117960 vanillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N α-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к лечению гиперпролиферативных расстройств. Фармацевтическая комбинация для лечения гиперпролиферативных расстройств содержит регорафениб или его гидрат, сольват, или фармацевтически приемлемую соль, или его полиморфную форму, и ингибитор PD-1/PD-L1(2) в синергетически эффективном количестве. Изобретение обеспечивает улучшение противоопухолевой и/или антиметастатической эффективности. 8 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 2 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и комбинациям, содержащим регорафениб или его гидрат, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль или полиморфную форму, и ингибитор PD-1/PD-L1(2) для лечения, профилактики или контролирования заболеваний и состояний, в том числе гиперпролиферативных расстройств, таких как рак, у людей и других млекопитающих
Регорафениб, который представляет собой 4{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-уреидо]-3-фторфенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид, соединение формулы (I),
является высокоактивным противораковым, антиангиогенным и антиметастатическим агентом, который обладает различными видами активности, включая ингибирующую активность в отношении сигнальных молекул VEGFR, PDGFR, киназ raf, р38 и/или flt-3 и может быть использовано при лечении различных заболеваний и состояний, таких как гиперпролиферативные расстройства, такие как раковые заболевания, опухоли, лимфомы, саркомы и лейкозы, как описано в WO 2005/009961. В настоящее время он одобрен для лечения колоректального рака, желудочно-кишечных стромальных опухолей и рака печени в определенных условиях. Более того соли соединения формулы (I), такие как гидрохлорид, мезилат и фенилсульфонат, упоминаются в документе WO 2005/009961. Моногидрат соединения формулы (I) упоминается в документе WO 2008/043446. Усовершенствованный способ производства регорафениба с высокой степенью чистоты описан в документе WO 2011/128261.
В последнее время сигнальный путь PD-1/PD-L1(2) стал важным регулятором активности иммунной системы. При раке опухолевые клетки экспрессируют PD-L1, лиганд PD-1, с помощью которого они могут избежать уничтожения иммунной системой хозяина. Недавно были разработаны ингибиторы PD-1 и его лигандов PD-L1 и PD-L2, которые вмешиваются в этот механизм иммунной супрессии и показали удивительную клиническую эффективность, путем увеличения общей выживаемости пациентов с различными типами рака. Некоторые из этих ингибиторов были одобрены к применению при различных видах рака, таких как меланома, НМРЛ, плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC), почечно-клеточный рак (RCC), рак мочевого пузыря и неходжкинская лимфома (NHL). Длится большое количество дополнительных клинических исследований с другими видами рака и/или в сочетании с различными другими противоопухолевыми агентами для повышения терапевтической активности (Iwai et al., J. Biomedical Sci. (2017) 24:26, 1-11; Sweis and Luke, Pharm. Res. (2017) 120, 1-9; Bersanelle and Buti, World Journal of Clinical Oncology, (2017) 8(1), 37-53; Park et al., Arch. Pharm. Res. (2016) 39, 1577-1587).
Ингибиторы PD-1 являются биопрепаратами, в первую очередь, иммуноглобулинами подкласса G, которые связываются с белком запрограммированной клеточной смерти 1, также известным как PD-1, и блокируют его активность. Известными ингибиторами PD-1 являются ниволумаб (Opdivo, BMS-936558, MDX1106), пембролизумаб (Keytruda, МК-3475, ламбролизумаб), пидилизумаб (СТ-011), PDR-001, JS001, STI-A1110, АМР-224 и АМР-514 (MEDI0680). Последние два являются слитыми белками PD-L2. (Iwai et al., J. Biomedical Sci. (2017) 24:26, 1-11; Menon et al., Cancers (2016) 8, 106, 1-21)
PD-1 (CD279) представляет собой рецепторный белок, который экспрессируется как мономер на поверхности различных иммунных клеток, главным образом, на активированных CD4+ и CD8+ Т-клетках, на макрофагах и на активированных В-клетках, но также был найден на клетках натуральных киллеров (НК) и антиген-представляющих клеток (АПК). Внеклеточный домен данного мембранного белка типа I состоит из одиночного IgV-подобного домена, за которым следует трансмембранный домен и цитоплазматическая область, которая содержит иммунорецепторный тирозинсодержащий ингибирующий и активирующий мотивы (ITIM и ITSM). После связывания со своим лигандом PD-L1 или PD-L2, фосфатаза SHP-2 рекрутируется, что дефосфорилирует киназу ZAP70, основной компонент сигнального комплекса рецептора Т-клеток (TCR). Это отключает сигнальную систему TCR и ингибирует цитотоксическую активность Т-клеток, продукцию и пролиферацию ими интерферона. Кроме того, лигирование PD-1 активирует Е3-убиквитин-лигазы CBL-в и c-CBL, что приводит к снижению активности рецептора Т-клетки. PD-1 кодируется геном Pdcdl в организме человека и транскрипционно активируется факторами транскрипции NFATc1, IRF9 и FoxO1, которые активируются при активации TCR и с помощью сигналов Т-клеточного истощения, таких как трансформирующий фактор роста β и эомесодермин. Активации индуцированной экспрессии PD-1 предполагает, что этот рецептор регулирует скорее более позднюю стадию иммунного ответа в периферической ткани (эффекторную фазу, вторичный иммунный ответ и хроническую инфекцию). Он отличается от CTLA-4, другого белка контрольной точки иммунной системы, который является более активным в начале фазы примирования иммунного ответа, а ингибиторы CTLA-4 (например, ипилимумаб), по всей видимости, менее хорошо переносятся пациентами. (Iwai et al, J. Biomedical Sci. (2017) 24:26, 1-11; Sweis and Luke, Pharm. Res. (2017) 120, 1-9; Park et al., Arch. Pharm. Res. (2016) 39, 1577-1587).
Ингибиторы PD-L1 являются биопрепаратами, в первую очередь, иммуноглобулинами подкласса G, которые связываются с лигандом PD-1 и блокируют его активность. Известными ингибиторами PD-L1 являются атезолизумаб (Tecentriq, MPDL3280A), дурвалумаб (MEDI4736), авелумаб (MSB0010718C), BMS-936559 (MDX1105) и LY3300054.
PD-L1 (В7-Н1, CD274) является одним из лигандов PD-1. PD-L1 широко экспрессируется на клеточной поверхности многих различных популяций иммунных клеток (например, Т-, В-, NK-клеток, ДК, моноцитов, макрофагов), на активированных эндотелиальных клетках сосудов, а также на эпителиальных клетках, включая опухолевые клетки различного происхождения таких как меланома, раковые заболевания легких, яичников и толстой кишки. Экспрессия PD-L1 повышается за счет про-воспалительных цитокинов таких как интерферон, интерферон типа I и цепочечных цитокинов (IL-2, -4, -7, -9, -15, -21). Как описано выше, активация Т-клеток ингибируется при взаимодействии с PD-1 и, таким образом, ответ иммунной системы затухает.(Park et al., Arch. Pharm. Res. (2016) 39, 1577-1587; Menon et al., Cancers (2016) 8, 106, 1-21).
PD-L2 (CD273, B7-DC) является вторым лигандом, идентифицированым как связывающийся с PD-1. Это также мембраносвязанный белок и его экспрессия ограничена небольшим подмножеством иммунных клеток (ДК и макрофагов), и происходит в нескольких видах опухолей, таких как раковые заболевания печени, шейки матки и пищевода. В настоящее время PD-L2, используемые как слитые белки, находятся в стадии разработки в качестве терапевтического средства для блокировки активности PD-1 и в конечном счете ингибиторы PD-L2 могут также использоваться в качестве терапевтических агентов.
В первом случае ингибиторы PD-1/PD-L1 включены в состав биопрепаратов антител. Однако более поздние исследования привели к открытию других типов ингибиторов PD-1/PD-L1(2), таких как низкомолекулярные вещества и пептиды. Примерами описанных низкомолекулярных ингибиторов PD-1/PD-L1 являются BMS-202, BMS-8, BMS-37 (Zak et al., Structure. 2017 Aug 1; 25(8):1163-1174; Guzik et al., J Med Chem. 2017 Jul 13; 60(13):5857-5867), CA-170, CA-137 (симпозиум Tuck D ICI март 2017) и соединения кофеилхинной кислоты (Han et al., Anal Biochem. 2018 Apr 15; 547:52-56). Примеры пептидных ингибиторов описаны в Maute et al., (Proc Natl Acad Sci USA. 2015 Nov 24; 112(47):E6506-14). Кроме того, низкомолекулярные ингибиторы, которые влияют на транскрипцию PD-1, такие как ингибитор GSKa/β SB415286, также были идентифицированы (Taylor et al., Cancer Res. 2018 Feb 1; 78(3):706-717).
В документе WO 2015/11993 описана комбинация ингибиторов VEGF и антагонистов PD-1 для лечения рака.
Объектом настоящего изобретения является усовершенствование терапии рака путем введения регорафениба в комбинации с ингибитором PD-1/PD-L1(2).
Неожиданно комбинация регорафениба и ингибитора PD-1/PD-L1(2) показывает значительное улучшение эффективности по сравнению с суммарной эффективностью монотерапий, в частности, в значительное улучшении противоопухолевой и/или антиметастатической эффективности. Кроме того, может быть улучшен профиль побочных эффектов (например, ладонно-подошвенный синдром, повышенное кровяное давление, усталость, диарея и воспаление слизистой оболочки).
Настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей регорафениб, который представляет собой соединение формулы (I)
или его гидрат, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую его соль, или его полиморфную форму, и ингибитор PD-1/PD-L1(2).
Термин «соединение формулы (I)» или «регорафениб» относится к 4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]-3-фторфенокси}-N-метилпиридин-2-карбоксамиду как показано в формуле (I).
Сольваты для целей настоящего изобретения являются такими формами соединений или их солей, в которых молекулы растворителя образуют стехиометрический комплекс в твердом состоянии, и включают, например, воду, этанол и метанол, но не ограничиваются ими.
Гидраты являются специфической формой сольватов, в которых молекула растворителя является водой. Гидраты соединений по данному изобретению или их соли являются стехиометрическими композициями соединений или солей с водой, такими как, например, геми-, моно- или дигидраты. Предпочтительным является моногидрат регорафениба.
Соли для целей настоящего изобретения предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми солями соединений согласно настоящему изобретению. Подходящие фармацевтически приемлемые соли хорошо известны специалистам в данной области техники и включают соли неорганических и органических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, р-толуолсульфоновая кислота (тозилат), 1-нафталинсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, фенилуксусная кислота и миндальная кислота. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли включают соли неорганических оснований, такие как соли, содержащие щелочные катионы (например, Li+, Na+ или K+), щелочноземельные катионы (например, Mg+2, Са+2 или Ва2), катион аммония, а также кислые соли органических оснований, в том числе алифатический и ароматический замещенный аммоний, и четвертичные аммониевые катионы, такие как те, что получены протонированием или пералкилированием триэтиламина, N,N-диэтиламина, N,N-дициклогексиламина, лизина, пиридина, N,N-диметиламинопиридина (DMAP), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена (DBN) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU). Предпочтительным является гидрохлоридные, мезилатные или фенилсульфонатные соли регорафениба.
Метаболиты регорафениба для целей настоящего изобретения, включают 4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-]N-метилпиридин-2-карбоксамид 1-оксид, 4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-N-(гидроксиметил)пиридин-2-карбоксамид, 4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]пиридин-2-карбоксамид и 4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]pyridine-2-карбоксамид 1-оксид.
Предпочтительными являются регорафениб и моногидрат регорафениба в качестве соединения по настоящему изобретению.
Соединения по изобретению могут быть получены с использованием известных химических реакций и процедур.
Термин «ингибитор PD-1/PD-L1(2)» относится к анти-PD-l антителу, включая ниволумаб (Opdivo, BMS-936558, MDX1106), пембролизумаб (Keytruda, MK-3475, ламбролизумаб), пидилизумаб (СТ-011), PDR-001, JS001, STI-A1110, АМР-224 и АМР-514 (MEDI0680), но не ограничиваясь ими, или относится к анти-PD-L1 антителу, включая атезолизумаб (Tecentriq, MPDL3280A), дурвалумаб (MEDI4736), авелумаб (MSB0010718C), BMS-936559 (MDX1105) и LY3300054, но не ограничиваясь ими, или относится к анти-PD-L2 антителу.
Предпочтительным является ниволумаб или пембролизумаб, или пидилизумаб в качестве анти-PD-1 антитела.
Кроме того, атезолизумаб или дурвалумаб, или авелумаб являются предпочтительными в качестве антитела анти-PD-L1.
Термин «ингибитор PD-1/PD-L1(2)» также относится к низкомолекулярным веществам и пептидам, включая BMS-202, BMS-8, BMS-37, соединениями кофеилхинной кислоты и ингибитора GSKa/β SB415286, но не ограничиваясь ими.
Способ лечения
Настоящее изобретение также относится к способу использования комбинации и композиций на ее основе для лечения гиперпролиферативных расстройств у млекопитающих. Этот способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, в том числе человеку, количества комбинации, которое является эффективным для лечения расстройства. Гиперпролиферативные заболевания включают солидные опухоли, такие как раковые заболевания молочной железы, дыхательного пути, мозга, половых органов, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящего тракта, глаза, печени, кожи, головы и шеи, щитовидной железы, паращитовидной железы и их отдаленные метастазы. Эти расстройства включают также лимфомы, саркомы и лейкозы.
Примеры рака молочной железы включают инвазивную протоковую карциному, инвазивную лобулярную карциному, протоковую карциному in situ и лобулярную карциному in situ, но не ограничиваются ими.
Примеры раковых заболеваний дыхательных путей включают мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легких, а также бронхиальную аденому и плевролегочную бластому, но не ограничиваются ими.
Примеры раковых заболеваний мозга включают глиому ствола мозга и глиому гипоталамуса, астроцитому мозжечка и церебральную астроцитому, медуллобластому, эпендимому, а также нейроэктодермальную и шишковидную опухоли, но не ограничиваются ими.
Опухоли мужских репродуктивных органов включают рак простаты и рак яичка, но не ограничиваются ими. Опухоли женских репродуктивных органов включают рак эндометрия, шейки матки, яичников, влагалища и вульвы, а также саркому матки, но не ограничиваются ими.
Опухоли желудочно-кишечного тракта включают раковые заболевания анального канала, колоректальный рак, прямой кишки, пищевода, желчного пузыря, желудка, поджелудочной железы, ректальный рак, тонкого кишечника и слюнных желез, но не ограничиваются ими.
Предпочтительным является колоректальный рак.
Предпочтительными также являются желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST).
Опухоли мочевыводящего тракта включают раковые заболевания мочевого пузыря, полового члена, почек, почечных лоханок, мочеточников и рак уретры, но не ограничиваются ими.
Раковые заболевания глаз включают внутриглазную меланому и ретинобластому, но не ограничиваются ими.
Примеры раковых заболеваний печени включают гепатоцеллюлярную карциному (карциномы клеток печени с фиброламеллярным вариантом или без него), холангиокарциному (карцинома внутрипеченочных желчных протоков) и смешанную гепатоцеллюлярную холангиокарциному, но не ограничиваются ими.
Предпочтительным является рак клеток печени.
Раковые заболевания кожи включают плоскоклеточную карциному, саркому Капоши, злокачественную меланому, рак кожи из клеток Меркеля и немеланомный рак кожи, но не ограничиваются ими.
Раковые заболевания головы и шеи включают рак гортани/гипофарингеальный рак/рак носоглотки/рак ротоглотки и рак губы и ротовой полости, но не ограничиваются ими.
Лимфомы включают СПИД-ассоциированная лимфому, неходжкинскую лимфому, кожную Т-клеточную лимфому, болезнь Ходжкина, лимфому центральной нервной системы, но не ограничиваются ими.
Саркомы включают саркому мягких тканей, остеосаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, лимфосаркому и рабдомиосаркому, но не ограничиваются ими.
Лейкозы включают острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз и лейкоз ворсистых клеток, но не ограничиваются ими.
Эти расстройства были хорошо охарактеризованы в организме человека, но существуют также с аналогичной этиологией у других млекопитающих, и их можно лечить путем введения фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
На основе стандартных лабораторных методов, известных для оценки соединений, полезных для лечения гиперпролиферативных расстройств, с помощью стандартных тестов на токсичность и с помощью стандартных фармакологических анализов для определения лечения состояний, указанных выше, у млекопитающих, а также путем сравнения этих результатов с результатами известных лекарственных средств, которые используются для лечения этих состояний, эффективные дозы соединений по данному изобретению могут быть легко определены для лечения каждого требуемого заболевания. Количество активного ингредиента для введения при лечении одного из этих состояний может изменяться в широких пределах в зависимости от таких факторов, как используемое конкретное соединения и единицы дозирования, способ введения, период лечения, возраст и пол пациента, которого лечат, а также природа и степень состояния, которое лечат.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения по данному изобретению для приготовления фармацевтических композиций для лечения вышеуказанных расстройств.
Введение
Комбинации по настоящему изобретению можно вводить в любой форме любым эффективным способом, в том числе, например, перорально, парентерально, энтерально, внутривенно, внутрибрюшинно, топически, трансдермально (например, с использованием любого стандартного пластыря), офтальмологически, интраназально, местно, неорально, например аэрозолем, ингаляцией, подкожно, внутримышечно, трансбуккально, сублингвально, ректально, вагинально, внутриартериально и интратекально и т.д. Их можно вводить отдельно или в сочетании с любым ингредиентом(ами), активным или неактивным.
Предпочтительным является пероральное введение регорафениба, например, в виде таблетки.
Предпочтительно ингибитор PD-1/PD-L1(2) можно вводить внутривенно. Комбинации по настоящему изобретению могут быть преобразованы известным способом в обычные составы, которые могут быть жидкими или твердыми составами, например, нормальными и энтеросолюбильными таблетками, капсулами, пилюлями, порошками, гранулами, эликсирами, настойками, растворами, суспензиями, сиропами, твердыми и жидкими аэрозолями и эмульсиями, но не ограничиваясь ими.
Как правило, применение комбинаций по настоящему изобретению, упомянутых ранее, служит для:
(1) лучшей эффективности в снижении роста опухоли или даже устранение опухоли по сравнению с введением любого агента отдельно,
(2) обеспечения введения меньших количеств вводимых химиотерапевтических агентов,
(3) обеспечения химиотерапевтического препарата для лечения, который хорошо переносится пациентом с меньшим количеством вредных фармакологических осложнений, чем наблюдалось с химиотерапией одним агентом и некоторыми другими комбинированными терапиями,
(4) обеспечения лечения более широкого спектра различных видов рака у млекопитающих, особенно у людей,
(5) обеспечения более высокого уровня ответа среди пациентов, которых лечат,
(6) обеспечения более длительного времени выживания среди пациентов по сравнению со стандартными процедурами химиотерапии,
(7) обеспечения более длительного времени для прогрессии опухоли, и/или
(8) эффективности и переносимости результатов, по крайней мере так же хорошо, как те из агентов, которые используются отдельно, по сравнению с известными случаями, когда другие комбинации агентов против рака производят ингибирующие эффекты.
«Комбинация» для целей настоящего изобретения означает не только дозированную форму, которая содержит все компоненты (так называемые фиксированные комбинации), а также комбинированные наборы, содержащие компоненты, отделенные друг от друга, а также компоненты, которые вводят одновременно или последовательно, на протяжении использования для профилактики или лечения той же болезни.
Количество вводимого активного ингредиента может изменяться в широких пределах в зависимости от таких факторов, как используемое конкретное соединения и единицы дозирования, способ и время введения, период лечения, возраст, пол и общее состояние пациента, подвергаемого лечению, природы и степени состояния, подвергаемого лечению, скорости метаболизма препарата и выведения, потенциальных комбинаций лекарственных средств и взаимодействий препаратов, и тому подобное.
Аспект настоящего изобретения, представляющий особый интерес, представляет собой комбинацию, включающую введение регорафениба в количестве от 4 до 400 мг, предпочтительно от 10 до 200 мг, более предпочтительно от 10 до 100 мг и введение ингибитора PD-1/PD-L1(2) в количестве от 0,005 до 10 мг/кг, предпочтительно от 1 до 10 мг/кг веса пациента.
В соответствии с настоящим изобретением регорафениб и ингибитор PD-1/PD-L1(2) могут быть введены одновременно.
В еще одном аспекте настоящего изобретения регорафениб вводят первым с последующим введением ингибитора PD-1/PD-L1(2).
В качестве альтернативы ингибитор PD-1/PD-L1(2) вводят первым с последующим введением регорафениба, что является предпочтительным способом введения.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению вводят один или более раз, предпочтительно до трех, более предпочтительно до двух раз в день. Предпочтительным является введение регорафениба пероральным способом и ингибитора PD-1/PD-L1(2) внутривенным способом.
Тем не менее, в некоторых случаях может быть выгодным отступать от указанных количеств, в зависимости от веса тела, индивидуального поведения по отношению к активному ингредиенту, типа препарата и времени или интервала, на которые влияет введение. Так, например, меньше чем вышеупомянутые минимальные количества могут быть достаточными в некоторых случаях, в то время как указанный верхний предел должен быть превышен в других случаях. В случае введения относительно больших количеств, может быть целесообразным разделить их на несколько отдельных доз в течение суток.
Комбинация может содержать эффективные количества соединения Формулы I и ингибитор PD-1/PD-L1(2), которые достигают большую терапевтическую эффективность, чем когда каждое соединение использует отдельно.
Относительные соотношения каждого соединения в комбинации, также могут быть выбраны на основе их соответствующих механизмов действия и биологии заболевания. Относительные соотношения каждого соединения может изменяться в широких пределах.
Высвобождение одного или нескольких агентов комбинации можно также контролировать, где это необходимо, чтобы обеспечить желаемую терапевтическую активность единичной дозированной форме, комбинированному набору, набору или отдельным независимым лекарственным формам.
Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, которые включают фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению. Фармацевтически приемлемый носитель представляет собой любой носитель, который является относительно нетоксичным и безвредным для пациента в концентрациях, соответствующих эффективной активности активного ингредиента так, что какие-либо побочные эффекты, приписываемые носителю, не наносят ущерб положительному воздействию активного ингредиента. Фармацевтически эффективное количество соединения представляет собой такое количество, которое приводит к результату или оказывает влияние на конкретное состояние, которое лечат.
Для перорального введения соединения могут быть составлены в виде твердых или жидких препаратов, таких как твердая дисперсия, капсулы, пилюли, таблетки, пастилки, леденцы, расплавы, порошки, растворы, суспензии или эмульсии и могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области техники для изготовления фармацевтических композиций. Твердые лекарственные формы могут представлять собой капсулу, которая может быть желатинового типа с обычной твердой или мягкой оболочкой, содержащей, например, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества и инертные наполнители, такие как лактоза, сахароза, фосфат кальция и кукурузный крахмал.
В другом варианте осуществления, соединения по данному изобретению могут быть таблетированными с обычными основами таблеток, такими как лактоза, сахароза и кукурузный крахмал в комбинации со связывающими веществами, такими как аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин, дезинтегрирующими агентами, предназначенными для помощи в распаде и растворении таблетки после введения, такими как картофельный крахмал, альгиновая кислота, кукурузный крахмал и гуаровая камедь, трагакантовая камедь, аравийская камедь, смазывающими материалами, предназначенными для улучшения грануляции таблетки и для предотвращения адгезии материала таблетки к поверхности таблеточных штампов и пуансонов, например тальком, стеариновой кислотой, или стеаратом магния, кальция или цинка, пигментами, красителями и вкусовыми добавками, такими как мята, масло грушанки, или вишневым ароматизатором, предназначенными для повышения эстетических качеств таблеток и чтобы сделать их более приемлемыми для пациента. Подходящие наполнители для использования в пероральных жидких дозированных формах включают дикальцийфосфат и разбавители, такие как вода и спирты, например, этанол, бензиловый спирт и полиэтиленовые спирты, либо с добавлением фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, суспендирующего агента или эмульгатора, либо без добавления. Различные другие материалы могут присутствовать в качестве покрытий или иным образом модифицировать физическую форму единицы дозирования. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или обоими.
Диспергируемые порошки и гранулы являются пригодными для приготовления водной суспензии. Они содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты представлены теми, которые уже упоминались выше. Дополнительные наполнители, например, такие как подсластители, вкусовые добавки и красители, описанные выше, могут также присутствовать.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут также быть в виде эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как жидкий парафин или смесь растительных масел. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой (1) природные смолы, такие как аравийская камедь и трагакантовая камедь, (2) природные фосфатиды, такие как соевые бобы и лецитин, (3) сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, например, сорбитанмоноолеат, (4) продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, например, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана. Эмульсии могут также содержать подсластители и вкусовые добавки.
Масляные суспензии могут быть приготовлены суспендированием активного ингредиента в растительном масле, таком как, например, арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, такой как, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например, этиловый эфир пара-гидроксибензойной кислоты или n-пропиловый эфир пара-гидроксибензойной кислоты; один или более красителей; одну или более вкусовые добавки; и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Сиропы и эликсиры могут быть составлены с подсластителями, такими как, например, глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Такие составы могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, а также консервант, такой как метил- и пропил-парабены, и вкусовые добавки и красители.
Соединения по данному изобретению могут быть также введены парентерально, то есть подкожно, внутривенно, внутриглазно, внутрисуставно, внутримышечно или внутрибрюшинно, в инъецируемых дозированных формах соединения в физиологически приемлемом разбавителе с фармацевтическим носителем, который может быть стерильной жидкостью или смесью жидкостей, таких как вода, физиологический раствор, водный раствор декстрозы и схожие растворы сахаров, спирт, такой как этанол, изопропиловый спирт или гексадециловый спирт, гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, кетали глицерина, такие как 2,2-диметил-1,1-диоксолан-4-метанол, простые эфиры, такие как поли(этиленгликоль) 400, масло, жирная кислота, сложный эфир жирной кислоты или глицерид жирной кислоты, или ацетилированный глицерид жирной кислоты, с добавлением или без добавления фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, такого как мыло или детергент, суспендирующего агента, такого как пектин, карбомеры, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза, или эмульгирущего агента и других фармацевтических адъювантов.
Примерами масел, которые могут быть использованы в парентеральных составах по данному изобретению, являются масла из нефти, животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, оливковое масло, вазелин и минеральное масло. Подходящие жирные кислоты включают олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, изостеариновую кислоту и миристиновую кислоту. Подходящими сложными эфирами жирных кислот являются, например, этилолеат и изопропилмиристат. Подходящие мыла включают соли жирных кислот и щелочных металлов, аммония и триэтаноламина и подходящие детергенты включают катионные детергенты, например диметил диалкил аммония галогениды, алкилпиридиний галогениды и алкиламин ацетаты; анионные детергенты, например, алкил, арил и олефинсульфонаты, алкил, олефин, этер- и моноглицеридсульфаты, и сульфосукцинаты; неионные детергенты, например, оксиды жирных аминов, алканоламиды жирных кислот, и поли(оксиэтилен-оксипропилен)ов или сополимеры оксида этилена или оксида пропилена; и амфотерные детергенты, например, алкил-бета-аминопропионаты, и четвертичные аммониевые соли 2-алкилимидазолина, а также смеси.
Парентеральные композиции по данному изобретению обычно содержат от примерно 0,5% до примерно 25% по весу активного ингредиента в растворе. Консерванты и буферы также могут быть успешно использованы. Для того чтобы свести к минимуму или устранить раздражение в месте инъекции, такие композиции могут содержать неионное поверхностно-активное вещество, имеющее гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) от примерно 12 до примерно 17. Количество поверхностно-активного вещества в таком составе составляет от примерно 5% до примерно 15% по весу. Поверхностно-активное вещество может быть единственным компонентом, имеющим вышеуказанный ГЛБ, или может представлять собой смесь двух или более компонентов, имеющих нужный ГЛБ.
Примерами поверхностно-активных веществ, используемых в парентеральных составах, являются класс сложных эфиров полиэтилен сорбитана и жирных кислот, например, сорбитанмоноолеат и высокомолекулярных аддуктов оксида этилена с гидрофобным основанием, образованных конденсацией оксида пропилена с пропиленгликолем.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильных инъецируемых водных суспензий. Такие суспензии могут быть составлены в соответствии с известными способами с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, таких как, например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующих или смачивающих агентов, которые могут быть природными фосфатидами, таких как лецитин, продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой, например, полиоксиэтиленстеарат, продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом, например, гептадека-этиленоксицетанол, продукт конденсации оксида этилена с неполным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и гексита, таким как моноолеат полиоксиэтиленсорбита, или продукт конденсации оксида этилена с неполным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и гекситол ангидрида, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат.
Стерильная инъекционная форма может также быть стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе. Разбавители и растворители, которые могут быть использованы, представляют собой, например, воду, раствор Рингера, изотонические растворы хлорида натрия и изотонические растворы глюкозы. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используют в качестве растворителей или суспендирующих сред. Для этой цели может быть использовано любое мягкое, нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, могут быть использованы жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, при приготовлении инъецируемых форм.
А композиции по настоящему изобретению также можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть приготовлены смешиванием лекарственного средства с подходящим не вызывающим раздражение эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Таким материалом является, например, масло какао и полиэтиленгликоль.
Составы с контролируемым высвобождением для парентерального введения включают липосомальные составы, составы с полимерные микросферами и составы с полимерным гелем, которые известны в данной области техники.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут также быть в виде твердой дисперсии. Твердая дисперсия может быть твердым раствором, стеклообразным раствором, стеклообразной суспензией, аморфным осадком в кристаллическом носителе, эвтектической или монотектической, соединением или образованием комплекса и их комбинацией.
Аспект настоящего изобретения, представляющий особый интерес, представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую твердую дисперсию, в которой матрица содержит фармацевтически приемлемый полимер, такой как поливинилпирролидон, сополимер винилпирролидона/винилацетата, полиалкиленгликоль (т.е. полиэтиленгликоль), гидроксиалкилцеллюлоза (т.е. гидроксипропилцеллюлоза), гидроксиалкилметилцеллюлоза (т.е. гидроксипропилметилцеллюлоза), карбоксиметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, полиметакрилаты, поливиниловый спирт, поливинилацетат, сополимер винилового спирта/винилацетата, полигликолизированные глицериды, ксантановая камедь, каррагинан, хитозан, хитин, полидекстрин, декстрин, крахмал и белки.
Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая твердую дисперсию, в которой матрица содержит сахар и/или сахарный спирт, и/или циклодекстрин, например, сахарозу, лактозу, фруктозу, мальтозу, рафинозу, сорбитол, лактит, маннит, мальтит, эритрит, инозит, трегалозу, изомальт, инулин, мальтодекстрин, -циклодекстрин, гидроксипропил-циклодекстрин или сульфобутилового эфира циклодекстрин.
Дополнительные подходящие носители, которые могут быть использованы при формировании матрицы твердой дисперсии, включают спирты, органические кислоты, органические основания, аминокислоты, фосфолипиды, воски, соли, сложные эфиры жирных кислот, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, и мочевину, но не ограничиваются ими.
Твердая дисперсия регорафениба в матрице может содержать некоторые дополнительные фармацевтически приемлемые ингредиенты, такие как поверхностно-активные вещества, наполнители, разрыхлители, ингибиторы рекристаллизации, пластификаторы, пеногасители, антиоксиданты, агенты, снижающие вязкость, рН-модификаторы, глиданты и смазывающие вещества.
Твердую дисперсию по настоящему изобретению получают в соответствии со способами, известными в данной области техники для изготовления твердых дисперсий, такими как технология слияние/расплава, экструзия горячего расплава, упаривание растворителя (т.е. лиофилизация, высушивание распылением или наслоение гранулята), совместное осаждение, технология сверхкритической жидкости и способ электростатического спиннинга.
Композиции по данному изобретению могут также по необходимости или по желанию содержать другие обычные фармацевтически приемлемые ингредиенты смеси, обычно относящиеся к носителям или разбавителям. Для получения таких композиций в соответствующих дозированных формах могут быть использованы обычные способы.
Обычно используемые фармацевтические ингредиенты, которые могут быть использованы в зависимости от обстоятельств, чтобы составить композицию для предполагаемого пути введения, включают:
подкисляющие агенты (примеры включают, уксусную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, соляную кислоту, азотную кислоту, но не ограничиваются ими);
подщелачивающие агенты (примеры включают раствор аммиака, карбонат аммония, диэтаноламин, моноэтаноламин, гидроксид калия, борат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин, троламин, но не ограничиваются ими);
адсорбенты (примеры включают порошкообразную целлюлозу и активированный уголь, но не ограничиваются ими);
аэрозольные пропелленты (примеры включают двуокись углерода, CCl2F2, F2ClC-CClF2 и CClF3, но не ограничиваются ими);
агенты, вытесняющие воздух (примеры включают азот и аргон, но не ограничиваются ими);
противогрибковые консерванты (примеры включают бензойную кислоту, бутилпарабен, этилпарабен, метилпарабен, пропилпарабен, бензоат натрия, но не ограничиваются ими);
противомикробные консерванты (примеры включают хлорид бензалкония, хлорид бензетония, бензиловый спирт, хлорид цетилпиридиния, хлорбутанол, фенол, фенилэтиловый спирт, нитрат фенилртути и тимеросал, но не ограничиваются ими);
антиоксиданты (примеры включают аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, гипофосфористую кислоту, монотиоглицерин, пропилгаллат, аскорбат натрия, натрия бисульфит, натрия формальдегидсульфоксилат, натрия метабисульфит, но не ограничиваются ими);
связывающие материалы (примеры включают блок-полимеры, природный и синтетический каучук, полиакрилаты, полиуретаны, силиконы, полисилоксаны и стирол-бутадиен-сополимеры, но не ограничиваются ими);
буферные агенты (примеры включают калия метафосфат, дикалийфосфат, ацетат натрия, безводный цитрат натрия и дигидрат цитрата натрия, но не ограничиваются ими);
агенты-носители (примеры включают сироп акации, ароматизирующий сироп, ароматизирующий эликсир, вишневый сироп, сироп какао, апельсиновый сироп, сироп, кукурузное масло, минеральное масло, арахисовое масло, кунжутное масло, бактериостатический физиологический раствор для инъекций и бактериостатическую воду для инъекций, но не ограничиваются ими);
хелатирующие агенты (примеры включают динатрия эдетат и этилендиаминтетрауксусную кислоту, но не ограничиваются ими);
красители (примеры включают краситель FD&C красный № 3, краситель FD&C красный № 20, краситель FD&C желтый № 6, краситель FD&C синий № 2, краситель D&C зеленый № 5, краситель D&C оранжевый № 5, краситель D&C красный № 8, карамель и оксид железа красный, но не ограничиваются ими);
осветляющие агенты (примеры включают бентонит, но не ограничиваются им);
эмульгирующие агенты (примеры включают аравийскую камедь, цетомакрогол, цетиловый спирт, глицерилмоностеарат, лецитин, сорбитанмоноолеат, полиоксиэтилен 50 моностеарат, но не ограничиваются ими);
инкапсулирующие агенты (примеры включают желатин и ацетатфталат целлюлозы, но не ограничиваются ими);
ароматизаторы (примеры включают анисовое масло, коричное масло, какао, ментол, апельсиновое масло, масло перечной мяты и ванилин, но не ограничиваются ими);
увлажнители (примеры включают глицерин, пропиленгликоль и сорбит, но не ограничиваются ими);
агенты для растирания в порошок (примеры включают минеральное масло и глицерин, но не ограничиваются ими);
масла (примеры включают арахидное масло, минеральное масло, оливковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло и растительное масло, но не ограничиваются ими);
мазевые основы (примеры включают ланолин, мазь-эмульсию, мазь на основе полиэтиленгликоля, вазелин, гидрофильный вазелин, белую мазь, желтую мазь и мазь на основе розовой воды, но не ограничиваются ими);
усилители проникновения (трансдермальная доставка) (примеры включают одноатомные спирты или многоатомные спирты, моно- или поливалентные(атомные) спирты, насыщенные или ненасыщенные спирт жирного ряда, насыщенные или ненасыщенные жирные сложные эфиры, насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, эфирные масла, производные фосфатидила, цефалин, терпены, амиды, простые эфиры, кетоны и мочевины, но не ограничиваются ими);
пластификаторы (примеры включают диэтилфталат и глицерин, но не ограничиваются ими);
растворители (примеры включают этанол, кукурузное масло, хлопковое масло, глицерин, изопропанол, минеральное масло, олеиновую кислоту, арахисовое масло, очищенную воду, воду для инъекций, стерилизованную воду для инъекций и стерилизованную воду для орошения, но не ограничиваются ими);
агенты, увеличивающие жесткость смеси (примеры включают цетиловый спирт, воск цетиловых эфиров, микрокристаллический воск, парафин, стеариловый спирт, белый воск и желтый воск, но не ограничиваются ими);
основы для суппозиториев (примеры включают масло какао и полиэтиленгликоли (смеси), но не ограничиваются ими);
поверхностно-активные вещества (примеры включают хлорид бензалкония, ноноксинол 10, октоксинол 9, полисорбат 80, лаурилсульфат натрия и сорбитан монопальмитат, но не ограничиваются ими);
суспендирующие агенты (примеры включают агар, бентонит, карбомеры, натрий карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, каолин, метилцеллюлозу, трагакантовую камедь и вигум, но не ограничиваются ими);
подсластители (примеры включают аспартам, декстрозу, глицерин, маннит, пропиленгликоль, сахарин натрия, сорбит и сахарозу, но не ограничиваются ими);
антиадгезивы для таблеток (примеры включают стеарат магния и тальк, но не ограничиваются ими);
связывающие вещества для таблеток (примеры включают аравийскую камедь, альгиновую кислоту, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, прессованный сахар, этилцеллюлозу, желатин, сироп глюкозы, метилцеллюлозу, несшитый поливинилпирролидон и предварительно желатинизированный крахмал, но не ограничиваются ими);
разбавители для таблеток и капсул (примеры включают двухосновный фосфат кальция, каолин, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, осажденный карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат натрия, сорбит и крахмал, но не ограничиваются ими);
покрывающие агенты для таблеток (примеры включают сироп глюкозы, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, ацетатфталат целлюлозы и шеллак, но не ограничиваются ими);
эксципиенты для прямого прессования таблеток (примеры включают двухосновный фосфат кальция, но не ограничиваются им);
разрыхлители для таблеток (примеры включают альгиновую кислоту, карбоксиметилцеллюлозу кальция, микрокристаллическую целлюлозу, полакрилин калия, поперечносшитый поливинилпирролидон, альгинат натрия, натрия крахмалгликолят и крахмал, но не ограничиваются ими);
глиданты для таблеток (примеры включают коллоидный диоксид кремния, кукурузный крахмал и тальк, но не ограничиваются ими);
смазывающие вещества для таблеток (примеры включают стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, стеариновую кислоту и стеарат цинка, но не ограничиваются ими);
непрозрачные вещества для таблеток/капсул (примеры включают диоксид титана, но не ограничиваются им);
полирующие агенты для таблеток (примеры включают карнаубский воск и белый воск, но не ограничиваются ими);
загустители (примеры включают пчелиный воск, цетиловый спирт и парафин, но не ограничиваются ими);
регуляторы тоничности (примеры включают декстрозу и хлорид натрия, но не ограничиваются ими);
повышающие вязкость агенты (примеры включают альгиновую кислоту, бентонит, карбомеры, натрий карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, альгинат натрия и трагакантовую камедь, но не ограничиваются ими); и
смачивающие агенты (примеры включают гептадекаэтилен оксицетанол, лецитин, сорбит моноолеат, полиоксиэтиленсорбит моноолеат и полиоксиэтилен стеарат, но не ограничиваются ими).
Считается, что специалист в данной области техники, используя предыдущую информацию, может использовать настоящее изобретение в полном объеме.
Примеры
Пример 1
Комбинаторная активность регорафениба и анти-мышиного PD-1 антитела (RMP1-14, Peng et al., Cancer Res., (2012) 72(20), 5209-5218) была исследована на сингенной мышиной модели CRC МС38.
Методы
Сингенные опухоли МС38 выращивали подкожно в мышах и лечили регорафенибом и/или анти-мышиным PD-1 антителом (RMP1-14) в соответствии со следующими схемами:
а) только регорафениб в дозе 3 мг/кг в день один раз в день в течение 15 дней в виде PluronicF68/ПЭГ400/пропиленгликоль (15/42,5/42,5+20% воды) п/о (перорального) состава и 10 мг/кг несвязывающего rIgG2a как изотипического контроля (клон 2А3), вводят каждый третий день пять раз в день в PBS (забуференном фосфатом физиологическом растворе) как в/б (внутрибрюшинный) состав,
б) только анти-мышиное PD-1 антитело (RMP1-14) в дозе 10 мг/кг каждый третий день пять раз в день в виде в/б состава в PBS и PluronicF68/ПЭГ400/пропиленгликолевый (15/42,5/42,5+20% воды) носитель один раз в день в течение 15 дней в виде п/о состава,
в) сопутствующим образом, регорафениб в дозе 3 мг/кг в день один раз в день в течение 4 дней в виде PluronicF68/ПЭГ400/пропиленгликоль (15/42,5/42,5+20% воды) п/о состава и анти-мышиное PD-1 антитело (RMP1-14) в дозе 10 мг/кг каждый третий день пять раз в день в виде в/б состава в PBS,
г) последовательно, сначала регорафениб в дозе 3 мг/кг в день один раз в день в течение 4 дней в виде PluronicF68/ПЭГ400/пропиленгликоль (15/42,5/42,5+20% воды) п/о состава, а затем на 5-й день после рандомизации анти-мышиное PD-1 антитело (RMP1-14) в дозе 10 мг/кг каждый третий день четыре раза в день в виде в/б состава в PBS,
д) последовательно, сначала анти-мышиное PD-1 антитело (RMP1-14) в дозе 10 мг/кг каждый третий день два раза в день в виде в/б состава в PBS, а затем на 5-й день после рандомизации регорафениб в дозе 3 мг/кг в день один раз в день в течение 10 дней в виде PluronicF 68/ПЭГ400/пропиленгликоль (15/42,5/42,5) п/о состава.
Контрольным животным вводили сопутствующим образом регорафениб с носителем (PluronicF68/ПЭГ400/пропиленгликоль (15/42,5/42,5+20% воды) и с несвязывающим изотипическим контрольным антителом (IgG2a крысы, клон 2А3). Рост опухоли контролировали путем измерения толщины, а площадь опухоли рассчитывали, используя формулу «а × b», где а и b являются длиной и шириной опухоли, соответственно. Вес опухолей измеряли после завершения исследования. Показатель опухоли по сравнению с контролем (Т/С) рассчитывали с использованием животных, которым вводили носитель, как эталона.
Результаты
Как регорафениб, так и анти-мышиное PD-1 антитело ингибируют рост опухолей МС38 по сравнению с контролем, и этот эффект был значительно повышен сопутствующим лечением или приемом регорафениба после анти-PD1 антитела.
Фигура 1. Противоопухолевая активность регорафениба и анти PD-1 по отдельности и в комбинации на сингенной мышиной модели CRC МС38: н+и=носитель+изотипическое антитело, а)=схема а), б)=схема б), в)=схема в), г)=схема г), д)=схема д).
Пример 2
Комбинаторная активность регорафениба и анти-мышиного PD-1 антитела (RMP1-14, Peng et al., Cancer Res., (2012) 72(20), 5209-5218) была исследована на сингенной мышиной модели CRC СТ26.
Сингенные опухоли СТ26 выращивали ортотопически у мышей (Abou-Elkacem et al., Mol Cancer Ther. 2013 Jul; 12(7):1322-31) и лечили регорафенибом и/или анти-мышиным PD-1 антителом (RMP1-14) в соответствии со следующими схемами:
а) только регорафениб в дозе 30 мг/кг в день один раз в день в течение 10 дней в виде PluronicF68/ПЭГ400/пропиленгликоль/вода (12/34/34/20) п/о (перорально) состава с использованием только носителя как контроля или в комбинации с неспецифическим контрольным антителом, вводимым внутрибрюшинно (в/б) в дозе 20 мг/кг в PBS каждый третий день,
б) только анти-мышиное PD-1 антитело (RMP1-14) в дозе 20 мг/кг каждый третий день четыре раза в день в виде в/б состава в PBS и как контроль использовали неспецифическое антитело,
в) в комбинации, регорафениб в дозе 20 мг/кг в день один раз в день в течение 10 дней в виде PluronicF68/ПЭГ400/пропиленгликоль/вода (12/34/34/20) п/о состава и аанти-мышиное PD-1 антитело (RMP1-14) в дозе 20 мг/кг каждый третий день четыре раза в день в виде в/б состава в PBS.
После прекращения лечения некоторых мышей наблюдали в течение еще 11 дней для того, чтобы исследовать возобновление роста опухоли (данные не показаны) и появление метастазов в печени (таблица 2). Мышей умерщвляли в конце лечения или в конце периода наблюдения, и печень подвергали макроскопическому скринингу на метастазы на их поверхности. Количество мышей с метастазами в печени затем соотносили с общим количеством мышей в соответствующих группах исследования.
Д: день; п/в: после введения
В таблице 2 знаком «+» отмечена тест-система, которую использовали. После 14 дней лечения в группе с регорафенибом 0 животных из 6, а в группе PD-1 4 животных из 6 имели метастазы. В то время как после 25 дней лечения в группе с комбинацией регорафениба и контрольного антитела 8 животных из 8 имели метастазы, в группе, которую лечили комбинацией регорафениба и PD-1, на удивление ни одно животное не имело метастазы.
Claims (9)
1. Фармацевтическая комбинация для лечения гиперпролиферативных расстройств, содержащая регорафениб или его гидрат, сольват, или фармацевтически приемлемую соль, или его полиморфную форму, и ингибитор PD-1/PD-L1(2) в синергетически эффективном количестве.
2. Комбинация по п. 1, в которой ингибитор PD-1/PD-L1(2) представляет собой анти-PD-1 антитело, или анти-PD-L1 антитело, или анти-PD-L2 антитело.
3. Комбинация по п. 2, в которой ингибитор PD-1/PD-L1(2) представляет собой анти-PD-1 антитело, выбранное из группы, включающей ниволумаб (Opdivo, BMS-936558, MDX1106), пембролизумаб (Keytruda, МК-3475, ламбролизумаб), пидилизумаб (CT-011), PDR-001, JS001, STI-A1110, AMP-224 и AMP-514 (MEDI0680).
4. Комбинация по п. 2, в которой ингибитор PD-1/PD-L1(2) представляет собой анти-PD-1 антитело, выбранное из группы, включающей атезолизумаб (Tecentriq, MPDL3280A), дурвалумаб (MEDI4736), авелумаб (MSB0010718C), BMS-936559 (MDX1105) и LY3300054.
5. Комбинация по п. 2, в которой ингибитор PD-1/PD-L1(2) представляет собой анти-PD-L2 антитело.
6. Комбинация по любому из пп. 1-5, которая представляет собой комбинированный набор, содержащий компоненты, отделенные друг от друга.
7. Комбинация по любому из пп. 1-6, включающая компоненты в виде отдельных дозированных форм для одновременного или последовательного введения.
8. Комбинация по любому из пп. 1-7, в которой гиперпролиферативные расстройства выбраны из группы, состоящей из раковых заболеваний молочной железы, дыхательного пути, мозга, половых органов, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящего тракта, глаза, печени, кожи, головы и шеи, щитовидной железы, паращитовидной железы и их отдаленных метастазов.
9. Комбинация по п. 8, в которой гиперпролиферативные расстройства выбраны из группы, состоящей из рака клеток печени, колоректального рака и желудочно-кишечных стромальных опухолей (GIST).
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17174169 | 2017-06-02 | ||
EP17174169.7 | 2017-06-02 | ||
PCT/EP2018/063785 WO2018219807A1 (en) | 2017-06-02 | 2018-05-25 | Combination of regorafenib and pd-1/pd-l1(2) inhibitors for treating cancer |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019143599A RU2019143599A (ru) | 2021-07-09 |
RU2019143599A3 RU2019143599A3 (ru) | 2021-09-10 |
RU2774838C2 true RU2774838C2 (ru) | 2022-06-23 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016011160A1 (en) * | 2014-07-15 | 2016-01-21 | Genentech, Inc. | Compositions for treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors |
WO2016054555A2 (en) * | 2014-10-03 | 2016-04-07 | Novartis Ag | Combination therapies |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016011160A1 (en) * | 2014-07-15 | 2016-01-21 | Genentech, Inc. | Compositions for treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors |
WO2016054555A2 (en) * | 2014-10-03 | 2016-04-07 | Novartis Ag | Combination therapies |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ХАРКЕВИЧ Д.А. Фармакология: учебник, 2010, 10-е издание, стр. 73. ВЕНГЕРОВСКИЙ А.И. Фармакологическая несовместимость // Бюллетень сибирской медицины, 2003, N. 3, с. 49-56. Kudo M. Recent Trends in the Management of Hepatocellular Carcinoma with Special Emphasis on Treatment with Regorafenib and Immune Checkpoint Inhibitors // Digestive Diseases: clinical reviews, v. 4, N. 6, 2016, p. 714-730. БЕЛИКОВ В.Г. Фармацевтическая химия. М.: Высшая школа, 1993, т. 1, с. 43-47. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2900269B1 (en) | Combination of regorafenib and acetylsalicylic acid for treating colorectal cancer | |
KR101937501B1 (ko) | 치환된 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 염 | |
JP7475402B2 (ja) | 癌治療のためのレゴラフェニブとpd-1/pd-l1(2)阻害剤の併用 | |
RU2774838C2 (ru) | Комбинация регорафениба и ингибиторов pd-1/pd-l1(2) для лечения рака | |
CN114786674A (zh) | Ahr抑制剂和pd1抑制剂抗体的组合及其在癌症治疗中的用途 | |
WO2021160708A1 (en) | Combination of regorafenib and msln-ttc for treating cancer |