CN102791692B - 叔丁氧基羰基胺化合物的制造方法 - Google Patents

叔丁氧基羰基胺化合物的制造方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102791692B
CN102791692B CN201180013214.7A CN201180013214A CN102791692B CN 102791692 B CN102791692 B CN 102791692B CN 201180013214 A CN201180013214 A CN 201180013214A CN 102791692 B CN102791692 B CN 102791692B
Authority
CN
China
Prior art keywords
phosgene
amine compound
mole
primary amine
ammonium salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201180013214.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102791692A (zh
Inventor
井上博生
野田薰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Soda Co Ltd
Original Assignee
Nippon Soda Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Soda Co Ltd filed Critical Nippon Soda Co Ltd
Publication of CN102791692A publication Critical patent/CN102791692A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102791692B publication Critical patent/CN102791692B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72Nitrogen atoms
    • C07D213/75Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

根据本发明,提供即使低亲核性的伯胺化合物或仲胺化合物也能使用光气或光气等价体和叔丁醇以及有机碱来高选择率廉价地制造叔丁氧基羰基胺化合物的方法。本发明的制造方法中,使用光气或光气等价体、叔丁醇、有机碱、和伯胺化合物或仲胺化合物或者伯铵盐或仲铵盐来获得叔丁氧基羰基胺化合物。

Description

叔丁氧基羰基胺化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及叔丁氧基羰基胺化合物的制造方法。更详细而言,本发明涉及即使低亲核性的伯胺化合物或仲胺化合物也能使用光气或光气等价体和叔丁醇以及有机碱来高选择率廉价地制造叔丁氧基羰基胺化合物的方法。
本申请基于在2010年3月12日于日本申请的日本特愿2010-056717号要求优先权,将其内容援用于此。
背景技术
作为对伯氨基或者仲氨基导入叔丁氧基羰基(以下有时称为Boc)的方法,已知在有机碱的存在下使伯胺化合物或仲胺化合物与光气或光气等价体进行反应、接着使叔丁醇反应的方法。由于该反应中使用的光气或光气等价体能够廉价地获得,因此,该方法是工业上有用的方法。
例如,在专利文献1中记载如下:在甲苯溶剂中,式(A)表示的苯胺化合物和三光气的存在下,添加三乙胺而向式(B)表示的异氰酸酯化合物转化,接着,在式(B)表示的异氰酸酯化合物的甲苯溶液中添加叔丁醇和三乙胺,由此获得式(C)表示的Boc化合物。
在非专利文献1中公开如下:在式(D)表示的化合物的四氢呋喃溶液中,于0℃添加三光气,接着,添加二异丙基乙胺,最后添加叔丁醇,由此以87%的收率获得目标的式(E)表示的Boc化合物。
专利文献
专利文献1:WO2005-23814号
非专利文献
非专利文献1:European Journal of Organic Chemistry2008年3141页~3148页
发明内容
如果将在专利文献1、非专利文献1中记载的方法,即在有机碱的存在下使光气或光气等价体与伯胺化合物或仲胺化合物进行反应,接着使叔丁醇反应的方法应用于具有亲核性低的氨基的化合物(例如,2-氨基吡啶衍生物等),则副生成大量具有脲键的化合物,从而有时Boc化合物的收率降低。
于是,本发明的目的在于提供即使低亲核性的伯胺化合物或仲胺化合物也能使用光气或光气等价体和叔丁醇以及有机碱来高选择率廉价地制造叔丁氧基羰基胺化合物的方法。
为了达到上述目的,本发明的发明人进行了深入研究,结果发现,通过在一定条件下使光气或光气等价体、叔丁醇、有机碱、和伯胺化合物或仲胺化合物或者伯铵盐或仲铵盐进行反应,能够抑制副生成具有脲键的化合物,且以能够高收率获得叔丁氧基羰基胺化合物。本发明是基于这个看法进行进一步研究而完成的技术方案。
即,本发明包含以下方式。
(1)一种叔丁氧基羰基胺化合物的制造方法,是使用光气或光气等价体、叔丁醇、有机碱、和伯胺化合物或仲胺化合物或者伯铵盐或仲铵盐来制造叔丁氧基羰基胺化合物的方法,其中,包括下述(a)~(f)中的任一种方法。
(a)在含有光气或光气等价体和叔丁醇的溶液中添加含有伯胺化合物或仲胺化合物、和有机碱的溶液的方法。
(b)在含有光气或光气等价体的溶液中添加含有伯胺化合物或仲胺化合物、有机碱和叔丁醇的溶液的方法。
(c)在含有叔丁醇的溶液中大致同时添加含有伯胺化合物或仲胺化合物的溶液、含有有机碱的溶液、以及含有光气或光气等价体的溶液的方法。
(d)边向含有叔丁醇的溶液中吹入光气气体,边添加含有伯胺化合物或仲胺化合物的溶液、以及含有有机碱的溶液的方法。
(e)边向反应溶液中吹入光气气体,边添加含有伯胺化合物或仲胺化合物、叔丁醇、以及有机碱的溶液的方法。
(f)在含有光气或光气等价体、叔丁醇、和伯铵盐或仲铵盐的溶液中添加有机碱的方法。
(2)根据(1)所述的叔丁氧基羰基胺化合物的制造方法,其中,伯铵盐或仲铵盐是伯铵盐酸盐或仲铵盐酸盐。
(3)根据(1)或(2)所述的叔丁氧基羰基胺化合物的制造方法,其中,在有机溶剂中进行上述反应。
(4)根据(3)所述的叔丁氧基羰基胺化合物的制造方法,其中,有机溶剂是选自乙酸乙酯、氯苯和三氯甲烷中的至少1种。
(5)根据(1)~(4)中任一项所述的叔丁氧基羰基胺化合物的制造方法,其中,伯胺化合物或仲胺化合物是具有N取代杂芳香族烃基的胺化合物。
(6)根据(5)所述的叔丁氧基羰基胺化合物的制造方法,其中,具有N取代杂芳香族烃基的胺化合物是2-氨基吡啶衍生物。
(7)根据(1)~(6)中任一项所述的叔丁氧基羰基胺化合物的制造方法,其中,有机碱为叔胺。
(8)根据(7)所述的叔丁氧基羰基胺化合物的制造方法,其中,叔胺为N,N-二异丙基乙胺或三乙胺。
(9)根据(1)~(8)中任一项所述的叔丁氧基羰基胺化合物的制造方法,其中,从反应开始时到反应完成时的温度为40℃以下。
采用本发明的制造方法,能够抑制副生成物的生成并廉价地对伯胺化合物或仲胺化合物导入Boc基团。
具体实施方式
如上所述,本发明的叔丁氧基羰基胺化合物的制造方法包括在一定条件下使光气或光气等价体、叔丁醇、有机碱、和伯胺化合物或仲胺化合物或者伯铵盐或仲铵盐进行反应。
在本发明中使用的伯胺化合物是NH2R0表示的化合物,仲胺化合物是NHR1R2表示的化合物。作为R0、R1和R2,没有特别限定,例如可以举出烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基等。这些之中,优选芳基、杂芳基。
作为在本发明中使用的伯胺化合物或仲胺化合物,可以举出甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙基胺、环己基胺、哌啶、吡咯烷、金刚烷胺等脂肪族胺化合物;苯胺、邻甲苯胺、对甲苯胺、儿茶酚胺、苯乙胺等芳香族胺化合物;喹啉胺、吡啶胺、吡咯胺等含有杂环的胺化合物等。这些之中,本发明适于具有低亲核性氨基的化合物,很好地适于具有N取代杂芳香族烃基的胺化合物,特别适于2-氨基吡啶衍生物。2-氨基吡啶衍生物之中优选式〔1〕表示的化合物。
(式〔1〕中,R表示C1~6烷基、C1~6卤代烷基、C2~6链烯基、C2~6炔基、C3~6环烷基、C1~6烷氧基、C1~6烷氧基C1~6烷基、C1~6烷基硫基、氨基、单或者二C1~6烷基氨基、C1~6烷基羰基氧基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、硝基、氰基、羟基、卤素原子、-OSO2CF3、-OSO2Me、-OSO2Ph或者-OSO2Ph-p-Me或者式〔a〕表示的基团。
(式〔a〕中,*表示式〔1〕中吡啶环的结合部位。)
n表示R的取代数且为0~4的整数。n为2以上时,R可以相同,也可以不同。)
C1~6烷基是由1~6个碳原子构成的饱和脂肪族烃基。C1~6烷基可以为直链,也可以为支链。具体可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、己基等。
C1~6卤代烷基是C1~6烷基中的氢原子被卤素原子取代的基团。具体可以举出氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、3,3,3-三氟丙基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基乙基、全氟己基、全氯己基、2,4,6-三氯己基等。
C2~6链烯基是具有至少1个碳-碳双键的由2~6个碳原子构成的不饱和烃基。该链烯基可以为直链,也可以为支链。具体可以举出乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。
C2~6炔基是具有至少1个碳-碳三键的由2~6个碳原子构成的不饱和烃基。该炔基可以为直链,也可以为支链。具体可以举出乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-己炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基等。
C3~6环烷基是具有环状部分的由3~6个碳原子构成的烷基。作为该环烷基,可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、2-环丙基乙基、环戊基甲基等。
C1~6烷氧基是C1~6烷基与氧原子键合的基团。作为C1~6烷氧基,可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、1-乙基丙氧基、正己基氧基、异己基氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基等。
C1~6烷基硫基是C1~6烷基与硫原子键合的基团。作为C1~6烷基硫基,可以举出甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、异戊基硫基、2-甲基丁基硫基、新戊基硫基、1-乙基丙基硫基、己基硫基、异己基硫基、4-甲基戊基硫基、3-甲基戊基硫基、2-甲基戊基硫基、1-甲基戊基硫基、3,3-二甲基丁基硫基、2,2-二甲基丁基硫基、1,1-二甲基丁基硫基、1,2-二甲基丁基硫基、1,3-二甲基丁基硫基、2,3-二甲基丁基硫基、2-乙基丁基硫基等。
作为氨基或者单或二C1~6烷基氨基,可以举出无取代的氨基;甲基氨基、乙基氨基;二甲基氨基、二乙基氨基等。
作为C1~6烷基羰基氧基,可以举出乙酰基氧基、丙酰基氧基、正丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基、异丁基羰基氧基、特戊酰氧基等。
芳基是单环或者多环的芳基。应予说明,只要多环芳基至少一个环是芳香环,则余下的环可以是饱和脂环、不饱和脂环或者芳香环中的任一种。作为芳基,可以举出苯基、1-萘基、2-萘基、薁基、茚基、茚满基、四氢化萘基等。这些之中,优选苯基。
杂芳基是具有1~3个氮原子、氧原子、或者硫原子的芳基。作为杂芳基,可以举出呋喃基、噻嗯基、吡咯基、唑基、吡啶基、吡嗪基(ピラジル基)、嘧啶基、喹啉基、咔唑基等。这些之中,优选5~10元杂芳基。
芳烷基是芳基与烷基键合的基团。作为芳烷基,可以举出苄基、苯乙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。这些之中,优选C6~10芳基C1~6烷基。
杂芳烷基是杂芳基与烷基键合的基团。作为杂芳烷基,可以举出2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(2-吡啶基)丙基、3-(3-吡啶基)丙基、3-(4-吡啶基)丙基、2-吡嗪基甲基、3-吡嗪基甲基、2-(2-吡嗪基)乙基、2-(3-吡嗪基)乙基、3-(2-吡嗪基)丙基、3-(3-吡嗪基)丙基、2-嘧啶基甲基、4-嘧啶基甲基、2-(2-嘧啶基)乙基、2-(4-嘧啶基)乙基、3-(2-嘧啶基)丙基、3-(4-嘧啶基)丙基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-(2-呋喃基)乙基、2-(3-呋喃基)乙基、3-(2-呋喃基)丙基、3-(3-呋喃基)丙基等。这些之中,优选5~10元杂芳基C1~6烷基。
作为芳烷基氧基,可以举出苄基氧基、苯乙基氧基、3-苯基丙基氧基、1-萘基甲基氧基、2-萘基甲基氧基等。
作为杂芳烷基氧基,可以举出吡啶基甲基氧基、吡啶基乙基氧基、吡啶基丙基氧基、吡嗪基甲基氧基、吡嗪基乙基氧基、吡嗪基丙基氧基、嘧啶基甲基氧基、嘧啶基乙基氧基、嘧啶基丙基氧基、呋喃基甲基氧基、呋喃基乙基氧基、呋喃基丙基氧基等。
作为卤素原子,可以举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
作为式〔1〕表示的胺化合物的具体例,可以举出2-氨基吡啶、2-氨基-3-甲基吡啶、2-氨基-6-甲基吡啶、2-氨基-6-溴吡啶、2-氨基-6-氯吡啶、2-氨基-6-氯甲基吡啶、2-氨基-6-乙基吡啶、2-氨基-6-丙基吡啶、(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基-甲酮O-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-肟等。
在本发明中使用的光气等价体是可以在反应体系内分解生成光气的物质。具体可以举出二光气、三光气等。光气或光气等价体可以溶解在有机溶剂中添加到反应体系中,也可作为气体吹到反应体系中。此外,在本发明中使用的光气气体,不仅是含有光气的气体,也可以包含含有光气等价体的气体。
作为在本发明中使用的有机碱的具体例,可以举出三甲基胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等叔胺、可以被甲基、乙基等低级烷基取代的吡啶等。这些之中,优选叔胺,更优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。
相对于从反应开始时到反应完成时使用的伯胺化合物或仲胺化合物1摩尔,从反应开始时到反应完成时使用的光气的量优选为0.8~10摩尔,更优选为0.85~8.5摩尔,进一步优选为0.9~7摩尔,特别优选为1~5摩尔。调整光气等价体的量以使得由分解产生的光气的量在上述范围。
相对于从反应开始时到反应完成时使用的伯胺化合物或仲胺化合物1摩尔,从反应开始时到反应完成时使用的叔丁醇的量优选为1摩尔~20摩尔,更优选为1~15摩尔,进一步优选为1~10摩尔,特别优选为1摩尔~5摩尔。
相对于从反应开始时到反应完成时使用的具有伯氨基或仲氨基的化合物1摩尔,从反应开始时到反应完成时使用的有机碱的量优选为1摩尔~10摩尔,更优选为1~8.5摩尔,进一步优选为1.25~7摩尔,特别优选为1.5摩尔~5摩尔。
本发明所涉及的反应优选在有机溶剂中进行。作为有机溶剂,可以举出乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯类;三氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳等卤代烃类;四氢呋喃等醚类;丙酮、甲基异丁基酮等醚类;甲苯、氯苯等的芳香族烃类等。这些之中,优选乙酸乙酯、三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、氯苯,优选选自乙酸乙酯、三氯甲烷和氯苯中的至少1种。另外,从反应开始时到反应完成时的温度优选为40℃以下,更优选为20℃以下。
在本发明中,使伯胺化合物或仲胺化合物或者伯铵盐或仲铵盐与光气或光气等价体进行反应。
作为本发明中的制造方法,可以举出(A)在含有光气或光气等价体和叔丁醇的溶液中添加含有伯胺化合物或仲胺化合物、和有机碱的溶液的方法;(B)在含有光气或光气等价体的溶液中添加含有伯胺化合物或仲胺化合物、有机碱和叔丁醇的溶液的方法;(C)在含有叔丁醇的溶液中大致同时添加含有伯胺化合物或仲胺化合物的溶液、含有有机碱的溶液、以及含有光气或光气等价体的溶液的方法;(D)边向含有叔丁醇的溶液中吹入光气或光气等价体的气体,边添加含有伯胺化合物或仲胺化合物的溶液、以及含有有机碱的溶液的方法;(E)边向反应溶液中吹入光气气体,边添加含有伯胺化合物或仲胺化合物、叔丁醇、以及有机碱的溶液的方法;以及(F)在含有光气或光气等价体、叔丁醇和伯铵盐或仲铵盐的溶液中添加有机碱的方法等。
在上述(A)~(F)的方法中使用的各溶液根据其制备方法没有特别限定。
在上述(C)或者(D)的方法中,可以添加含有伯胺化合物或仲胺化合物和有机碱的溶液来代替添加含有伯胺化合物或仲胺化合物的溶液和含有有机碱的溶液。
此外,在上述(C)的方法中,含有光气或光气等价体的溶液优选在添加到含有叔丁醇的溶液中之前不与含有伯胺化合物或仲胺化合物的溶液互混。
另外,在上述(D)的方法中,优选在添加含有伯胺化合物或仲胺化合物的溶液之前开始吹入光气气体。
在上述(F)的方法中使用的伯铵盐或仲铵盐是由伯胺化合物或仲胺化合物与盐酸、硫酸、硝酸、碳酸等无机酸;酒石酸、马来酸、柠檬酸等有机酸等酸形成的盐。这些之中优选盐酸盐。伯铵盐或仲铵盐难以与光气或光气等价体进行反应。如果依照上述(F)的方法加入有机碱,则伯铵盐或仲铵盐转化成伯胺化合物或仲胺化合物。然后,转化生成的伯胺化合物或仲胺化合物与光气或光气等价体进行反应。
伯胺化合物或仲胺化合物的量能够通过上述(A)~(E)所示的方法中的溶液的添加速度与伯胺化合物或仲胺化合物因反应而消耗的速度的平衡来调整。如果添加速度比消耗速度快,则伯胺化合物或仲胺化合物残留在体系内,变得易于发生副反应。因此,添加速度按如下方式设定:游离的伯胺化合物或仲胺化合物在体系内优选为小于等于0.31摩尔/光气分子1摩尔,更优选为小于等于0.26摩尔/光气分子1摩尔,进一步优选为小于等于0.22摩尔/光气分子1摩尔,特别优选为小于等于0.19摩尔/光气分子1摩尔。
如果光气或光气等价体与伯胺化合物或仲胺化合物进行反应,则生成氨基甲酰氯化合物,进而氯化氢脱离生成异氰酸酯化合物。脱离的氯化氢由在体系内中存在的有机碱捕捉。生成的氨基甲酰氯化合物或者异氰酸酯化合物与在体系内中存在的叔丁醇进行反应,生成叔丁氧基羰基胺化合物。在本发明中,由于处于伯胺化合物或仲胺化合物在反应体系中的量少的状态,因此,生成的氨基甲酰氯化合物或者异氰酸酯化合物难以与伯胺化合物或仲胺化合物发生反应。作为其结果,抑制副生成双脲化合物。
这样,在伯胺化合物或仲胺化合物在反应体系的量少的状态下,使光气或光气等价体与伯胺化合物或仲胺化合物进行反应,由此能够使叔丁氧基羰基胺化合物的选择率提高。
实施例
下面,示出实施例和比较例来更具体地说明本发明。此外,本发明不被下述实施例限定。
(实施例1)
加入叔丁醇14.8g(200毫摩尔)和乙酸乙酯29mL,吹入光气9.9g(100毫摩尔)。将内温保持在-15~-5℃经1.5小时向该溶液中滴加2-氨基-6-甲基吡啶5.48g(50.7毫摩尔)、N,N-二异丙基乙胺12.5g(97.0毫摩尔)和乙酸乙酯32mL的混合溶液。滴加完成后搅拌1小时。接着,保持内温0℃以下并依次加入水50mL和28%苛性钠5.1g。进行分液操作后,用乙酸乙酯萃取水相。收集有机相并混合。对有机相的一部分取样,利用HPLC进行定量分析。以89%的收率获得目标的(6-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯。1,3-双-(6-甲基-吡啶-2-基)-脲(脲化合物)的收率为8%。此外,脲化合物的收率以原料2-氨基-6-甲基吡啶为基准,1分子脲化合物为2分子2-氨基-6-甲基吡啶来计算收率(以下的实施例、比较例中均同样地计算。)。
(实施例2)
加入乙酸乙酯462mL,冷却到-15℃后,经1.8小时吹入光气114.4g(1.16摩尔)。将内温保持在-15~0℃经2.8小时向该光气溶液中滴加2-氨基-6-甲基吡啶50.2g(0.462摩尔)、N,N-二异丙基乙胺131.8g(1.02摩尔)、叔丁醇85.7g(1.16摩尔)和乙酸乙酯231mL的混合溶液。滴加完成后搅拌1.7小时。接着,保持内温0℃以下并依次加入水300mL和28%苛性钠200mL。用乙酸乙酯300mL萃取水相。收集有机相并混合,对其进行减压浓缩。在得到的粗生成物中添加甲醇与水的混合液。将析出的结晶进行吸滤,进行减压干燥,获得目标的(6-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯93.4g(收率94%)。1,3-双-(6-甲基-吡啶-2-基)-脲(脲化合物)的收率为3%。
(实施例3)
加入叔丁醇55.6g(0.75摩尔)和三氯甲烷450mL,将内温保持在-5~0℃经2.5小时吹入光气65.3g(0.66摩尔),同时利用定量泵经2.5小时对体系内供给(供给速度为3mL/min)2-氨基-6-甲基吡啶32.4g(0.30摩尔)和三乙胺133.5g(1.32摩尔)与三氯甲烷300mL的混合溶液。供给完成后,在0℃搅拌1小时。接着,保持内温0℃以下并依次加入水和28%苛性钠。分液操作后,用三氯甲烷萃取水相,收集有机相并混合。对有机相的一部分取样,利用HPLC进行定量分析。以98%的收率获得目标的(6-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯。1,3-双-(6-甲基-吡啶-2-基)-脲(脲化合物)仅微量存在。
(实施例4)
加入乙酸乙酯34mL和2-氨基-6-甲基吡啶5.42g(50.1毫摩尔),吹入盐酸气体2.2g(60.3毫摩尔),使2-氨基-6-甲基吡啶的盐酸盐形成。向其中添加叔丁醇14.8g(200毫摩尔),将内温保持在-5~-10℃经40分钟吹入光气10.0g(101.1毫摩尔)。将内温保持在-5~-10℃经1.5小时向该浆料溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺19.5g(150.7毫摩尔)和乙酸乙酯溶液(34mL)。滴加完成后,保持内温0℃以下并依次加入水和28%苛性钠。分液操作后,用乙酸乙酯萃取水相。收集有机相并混合。对有机相的一部分取样,利用HPLC进行定量分析。以84%的收率获得目标的(6-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯。1,3-双-(6-甲基-吡啶-2-基)-脲(脲化合物)的收率为14%。
(实施例5)
加入叔丁醇5.61g(75.7毫摩尔)和乙酸乙酯22mL,吹入光气3.8g(38.4毫摩尔)。将内温保持在-15~-5℃经1小时向该溶液中滴加2-氨基-6-氯甲基吡啶1.95g(13.7毫摩尔)、N,N-二异丙基乙胺4.86g(37.6毫摩尔)和乙酸乙酯19mL的混合溶液。滴加完成后,搅拌1小时。接着,保持内温0℃以下并依次加入水和28%苛性钠。分液操作后,用乙酸乙酯萃取水相。收集有机相并混合。对有机相的一部分取样,利用HPLC进行定量分析。以74%的收率获得目标的(6-氯甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯。1,3-双-(6-氯甲基-吡啶-2-基)-脲(脲化合物)的收率为10%。
(实施例6)
加入乙酸乙酯20mL,冷却至-15℃左右后,吹入光气1.19g(12.0毫摩尔)。将内温保持在-15~-5℃经1.5小时向该光气溶液中滴加(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基-甲酮0-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-肟1.31g(纯度95%,4.0毫摩尔)、N,N-二异丙基乙胺1.04g(8.0毫摩尔)、叔丁醇1.19g(16.1毫摩尔)和乙酸乙酯60mL的混合溶液。滴加完成后,在同温度范围下搅拌3小时。接着,保持内温0℃以下并依次加入20mL的水和少量28%苛性钠。用乙酸乙酯萃取分液得到的水相。水洗有机相。利用HPLC对有机相进行定量分析。以88%的收率获得目标的{6-[1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-苯基-甲叉基氨基肟乙基]-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔丁酯。原料(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基-甲酮0-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-肟残留9%。脲化合物几乎没有生成。
(实施例7)
加入乙酸乙酯87mL,冷却到-15℃后,吹入光气14.3g(144.5毫摩尔)。将内温保持在-15~-5℃经1.8小时向该光气溶液中滴加2-氨基-6-溴吡啶10.0g(57.8毫摩尔)、N,N-二异丙基乙胺14.9g(115.6毫摩尔)、叔丁醇8.57g(115.6毫摩尔)和乙酸乙酯58mL的混合溶液。滴加完成后,同温度范围下搅拌1小时。接着,保持内温0℃以下并依次加入水60mL和28%苛性钠39.6g。用乙酸乙酯萃取水相。水洗有机相,进行减压浓缩。利用HPLC对得到的粗品结晶进行定量分析。以81%的收率获得目标的(6-溴-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯。脲化合物几乎没有生成。
(实施例8)
加入乙酸乙酯64mL,在冰盐浴中冷却到-15℃左右后,吹入光气10.6g(107毫摩尔)。将内温保持在-15~-5℃经2.5小时向该光气溶液中滴加2-氨基-6-氯吡啶5.5g(42.8毫摩尔)、N,N-二异丙基乙胺11.1g(85.6毫摩尔)、叔丁醇6.34g(85.5毫摩尔)和乙酸乙酯43mL的混合溶液。滴加完成后,在同温度范围下搅拌3小时。接着,保持内温0℃以下并依次加入水50mL和28%苛性钠23.2g。用乙酸乙酯萃取水相。水洗有机相,进行减压浓缩。利用HPLC对得到的粗品结晶进行定量分析。以93%的收率获得目标的(6-氯-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯。脲化合物几乎没有生成。
(实施例9)
加入三氯甲烷295.7g(199mL),冷却到0℃后,经0.5小时吹入光气43.08g(0.436摩尔)。将内温保持在-3~2℃经1.0小时向该光气溶液中滴加2-氨基-6-甲基吡啶21.66g(0.200摩尔)、三乙胺20.26g(0.200摩尔)、叔丁醇37.02g(0.499摩尔)和三氯甲烷89.6g(60mL)的混合溶液。滴加完成后,搅拌1.4小时。接着,将内温保持在0~5℃经0.8小时滴加三乙胺20.30g(0.201摩尔)和三氯甲烷59.4g(40mL)。滴加完成后,搅拌1.0小时。接着,加入三氯甲烷122.5g(82mL)。利用HPLC对反应液进行定量分析。以94%的收率获得目标的(6-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯。1,3-双-(6-甲基-吡啶-2-基)-脲(脲化合物)的收率为2%。
(实施例10)
加入单氯苯556.0g(500mL),在-10~-5℃经1小时吹入光气107.8g(1.09摩尔)。将内温保持在-11~-8℃经4.5小时向该光气溶液中滴加2-氨基-6-甲基吡啶54.07g(0.5摩尔)、三乙胺107g(1.06摩尔)、叔丁醇92.7g(1.25摩尔)、和单氯苯333g(300mL)的混合溶液。滴加完成后,搅拌0.5小时。接着,将内温保持在-10~-5℃经1小时滴加使三乙胺120g(1.19摩尔)溶解在单氯苯217.4g(200mL)而得到的混合液。滴加完成后,搅拌0.2小时。接着,加入水300mL。用水150mL洗涤有机相。利用HPLC对该有机相进行定量分析。以92%的收率获得目标的(6-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯。1,3-双-(6-甲基-吡啶-2-基)-脲(脲化合物)的收率为4%。原料2-氨基-6-甲基吡啶残留4%。
(实施例11)
加入三氯甲烷1702mL,冷却到-15℃后,经3.7小时吹入光气218.60g(2.21摩尔)。将内温保持在-15~-5℃经2.8小时向该光气溶液中滴加2-氨基-6-甲基吡啶108.19g(1.00摩尔)、三乙胺101.13g(1.00摩尔)、叔丁醇185.18g(2.50摩尔)和三氯甲烷295mL的混合溶液。滴加完成后,搅拌1.4小时。接着,将内温保持在-15~2℃经2.6小时滴加三乙胺343.7g(3.40摩尔)。滴加完成后,搅拌0.2小时。接着,依次加入水238mL和28%苛性钠931mL。用三氯甲烷50mL萃取水相。收集有机相并利用HPLC进行定量分析。以96%的收率获得目标的(6-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯。1,3-双-(6-甲基-吡啶-2-基)-脲(脲化合物)的收率为3%。
(比较例1)
加入乙酸乙酯100mL,冷却到-15℃左右后,经0.3小时吹入光气24.7g(0.25摩尔)。将内温保持在-15~-5℃经1.5小时向该光气溶液中滴加2-氨基-6-甲基吡啶11.0g(0.102摩尔)、N,N-二异丙基乙胺71.3g(0.552摩尔)和乙酸乙酯20mL的混合溶液。滴加完成后,同温度范围下搅拌30分钟。接着,添加叔丁醇11.1g(0.15摩尔)的乙酸乙酯溶液(30mL),添加完成后,搅拌4小时。接着,保持内温0℃以下并依次加入水和28%苛性钠。分液操作后,用乙酸乙酯萃取水相。收集有机相并混合。对有机相的一部分取样,利用HPLC进行定量分析。生成多种大量的杂质。目标的(6-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯的收率为20%,1,3-双-(6-甲基-吡啶-2-基)-脲(脲化合物)的收率为20%。
(比较例2)
加入叔丁醇14.8g(200毫摩尔)、乙酸乙酯67mL、N,N-二异丙基乙胺12.9g(100毫摩尔)和2-氨基-6-甲基吡啶5.41g(50毫摩尔),将内温保持在-5~0℃经1小时吹入光气9.1g(92.0毫摩尔)。吹入完成后,搅拌2.5小时。接着,保持内温0℃以下并依次加入水和28%苛性钠。分液操作后,用乙酸乙酯萃取水相。收集有机相并混合。对有机相的一部分取样,利用HPLC进行定量分析。1,3-双-(6-甲基-吡啶-2-基)-脲(脲化合物)的收率为47%,明显地大量生成。目标的(6-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯的收率为47%。
(比较例3)
加入乙酸乙酯34mL和2-氨基-6-甲基吡啶5.41g(50.0毫摩尔),吹入盐酸气体3.6g(98.7毫摩尔)使2-氨基-6-甲基吡啶的盐酸盐形成。向其中添加叔丁醇14.8g(200毫摩尔),将内温保持在-5~-10℃经1.7小时吹入光气14.0g(141.5毫摩尔)。吹入完成后,同温度范围下搅拌1.5小时。吹入氮气体除去残留光气。然后,保持内温0℃以下并依次加入水和28%苛性钠。分液操作后,用乙酸乙酯萃取水相。收集有机相并混合。对有机相的一部分取样,利用HPLC进行定量分析。原料的2-氨基-6-甲基吡啶残留66%。目标的(6-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯的收率为13%。1,3-双-(6-甲基-吡啶-2-基)-脲(脲化合物)的收率为4%。
(比较例4)
加入2-氨基-6-甲基吡啶1.08g(10毫摩尔)、乙酸乙酯(30mL,3L/mol)、二异丙基乙胺5.17g(40毫摩尔)、和三光气2.37g(8毫摩尔,0.8倍摩尔),在50℃搅拌2小时。在50℃向该溶液中加入叔丁醇10mL(1L/mol)并搅拌2小时。保持内温0℃以下并依次加入水和28%苛性钠。分液操作后,用乙酸乙酯萃取水相。收集有机相并混合。对有机相的一部分取样,利用HPLC进行定量分析。目标的(6-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯的收率为46%。以31%的收率大量副生成1,3-双-(6-甲基-吡啶-2-基)-脲(脲化合物)。
(比较例5)
加入2-氨基-6-氯甲基吡啶2.43g(10毫摩尔)、乙酸乙酯(30mL)、N,N-二异丙基乙胺3.88g(30毫摩尔)、和三光气1.48g(5毫摩尔),在60℃搅拌1小时。在该溶液中加入叔丁醇10mL并在60℃搅拌1小时。保持内温0℃以下并依次加入水和28%苛性钠。分液后,用乙酸乙酯萃取水相。收集有机相并混合。对有机相的一部分取样,利用HPLC进行定量分析。目标的(6-氯甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯的收率为41%。以60%大量副生成1,3-双-(6-氯甲基-吡啶-2-基)-脲(脲化合物)。
(比较例6)
加入2-氨基-6-氯甲基吡啶2.43g(10毫摩尔)、甲苯(30mL)、叔丁醇10mL、和三光气1.48g(5毫摩尔),使其回流1小时。保持内温0℃以下并依次加入水和28%苛性钠。分液后,用乙酸乙酯萃取水相。收集有机相并混合。对有机相的一部分取样,利用HPLC进行定量分析。目标的(6-氯甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯完全没有生成。1,3-双-(6-氯甲基-吡啶-2-基)-脲(脲化合物)为主生成物。
(比较例7)
加入(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基-甲酮O-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-肟2.05g(5毫摩尔)、乙酸乙酯(35mL,7L/mol)、N,N-二异丙基乙胺3.88g(30毫摩尔、6倍摩尔)、和三光气1.19g(4毫摩尔),在50℃搅拌1小时。在50℃向该溶液中加入叔丁醇5mL并搅拌1小时。保持内温0℃以下并依次加入水和28%苛性钠。分液后,用乙酸乙酯萃取水相。收集有机相并混合。对有机相的一部分取样,利用HPLC进行定量分析。目标的{6-[1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-苯基-甲叉基氨基肟乙基]-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔丁酯完全没有生成。以67%大量副生成1,3-双-{6-[1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-苯基-甲叉基氨基肟乙基]-吡啶-2-基}-脲(脲化合物)。
产业上的可利用性
采用本发明的制造方法,能够抑制副生成物的生成并廉价地对伯胺化合物或仲胺化合物导入Boc基团,因此,本发明在产业上是极其有用的。

Claims (6)

1.一种叔丁氧基羰基胺化合物的制造方法,是使用光气或光气等价体、叔丁醇、有机碱、和伯胺化合物或仲胺化合物或者伯铵盐或仲铵盐来制造叔丁氧基羰基胺化合物的方法,其中,包括下述(a)~(f)中的任一种方法,所述有机碱为叔胺,所述伯胺化合物或仲胺化合物由下述式〔1〕表示,所述伯铵盐或仲铵盐是由下述式〔1〕表示的伯胺化合物或仲胺化合物与酸形成的盐,
(a)在含有光气或光气等价体和叔丁醇的溶液中以游离的伯胺化合物或仲胺化合物相对于光气分子1摩尔为0.31摩尔以下添加含有伯胺化合物或仲胺化合物、和有机碱的溶液的方法;
(b)在含有光气或光气等价体的溶液中以游离的伯胺化合物或仲胺化合物相对于光气分子1摩尔为0.31摩尔以下添加含有伯胺化合物或仲胺化合物、有机碱和叔丁醇的溶液的方法;
(c)在含有叔丁醇的溶液中大致同时以游离的伯胺化合物或仲胺化合物相对于光气分子1摩尔为0.31摩尔以下添加含有伯胺化合物或仲胺化合物的溶液、含有有机碱的溶液、以及含有光气或光气等价体的溶液的方法;
(d)边向含有叔丁醇的溶液中吹入光气气体,边以游离的伯胺化合物或仲胺化合物相对于光气分子1摩尔为0.31摩尔以下添加含有伯胺化合物或仲胺化合物的溶液、以及含有有机碱的溶液的方法;
(e)边向反应溶液中吹入光气气体,边以游离的伯胺化合物或仲胺化合物相对于光气分子1摩尔为0.31摩尔以下添加含有伯胺化合物或仲胺化合物、叔丁醇、以及有机碱的溶液的方法;
(f)在含有光气或光气等价体、叔丁醇、和伯铵盐或仲铵盐的溶液中添加有机碱的方法,
式〔1〕中,R表示C1~6烷基、C1~6卤代烷基、卤素原子或者式〔a〕表示的基团;
n表示R的取代数且为0~4的整数,n为2以上时,R可以相同,也可以不同;
式〔a〕中,*表示式〔1〕中吡啶环的结合部位。
2.根据权利要求1所述的叔丁氧基羰基胺化合物的制造方法,其中,伯铵盐或仲铵盐是伯铵盐酸盐或仲铵盐酸盐。
3.根据权利要求1所述的叔丁氧基羰基胺化合物的制造方法,其中,在有机溶剂中进行所述反应。
4.根据权利要求3所述的叔丁氧基羰基胺化合物的制造方法,其中,有机溶剂是选自乙酸乙酯、氯苯和三氯甲烷中的至少1种。
5.根据权利要求1所述的叔丁氧基羰基胺化合物的制造方法,其中,叔胺为N,N-二异丙基乙胺或三乙胺。
6.根据权利要求1~5中任一项所述的叔丁氧基羰基胺化合物的制造方法,其中,从反应开始时到反应完成时的温度为40℃以下。
CN201180013214.7A 2010-03-12 2011-03-08 叔丁氧基羰基胺化合物的制造方法 Active CN102791692B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010-056717 2010-03-12
JP2010056717 2010-03-12
PCT/JP2011/055380 WO2011111705A1 (ja) 2010-03-12 2011-03-08 t-ブトキシカルボニルアミン化合物の製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102791692A CN102791692A (zh) 2012-11-21
CN102791692B true CN102791692B (zh) 2015-05-27

Family

ID=44563505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180013214.7A Active CN102791692B (zh) 2010-03-12 2011-03-08 叔丁氧基羰基胺化合物的制造方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8653269B2 (zh)
EP (1) EP2546235B1 (zh)
JP (1) JP5603409B2 (zh)
KR (1) KR101406602B1 (zh)
CN (1) CN102791692B (zh)
WO (1) WO2011111705A1 (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005023814A1 (en) * 2003-09-11 2005-03-17 Spirogen Limited Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines
EP1659113A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-24 Evotec AG Inhibitors of 11beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 (11beta-HSD1)
CN101103012A (zh) * 2004-11-19 2008-01-09 盖尔德马研究及发展公司 调节PPARγ型受体的化合物及其在化妆品组合物或药物组合物中的用途
US20080108814A1 (en) * 2003-09-08 2008-05-08 Silverman Richard B Potent and highly selective heteroaromatic inhibitors of neuronal nitric oxide synthase
WO2008113469A2 (de) * 2007-03-16 2008-09-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte imidazo- und triazolopyrimidine
WO2009050234A1 (de) * 2007-10-18 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cgrp-antagonisten

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4252620B1 (ja) 2008-08-27 2009-04-08 グローバルサイン株式会社 サーバ証明書発行システム

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080108814A1 (en) * 2003-09-08 2008-05-08 Silverman Richard B Potent and highly selective heteroaromatic inhibitors of neuronal nitric oxide synthase
WO2005023814A1 (en) * 2003-09-11 2005-03-17 Spirogen Limited Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines
EP1659113A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-24 Evotec AG Inhibitors of 11beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 (11beta-HSD1)
CN101103012A (zh) * 2004-11-19 2008-01-09 盖尔德马研究及发展公司 调节PPARγ型受体的化合物及其在化妆品组合物或药物组合物中的用途
WO2008113469A2 (de) * 2007-03-16 2008-09-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte imidazo- und triazolopyrimidine
WO2009050234A1 (de) * 2007-10-18 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cgrp-antagonisten

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
David Mormeneo,等.A practical synthesis of carbamates using an `in-situ` generated polymer-supported chloroformate.《Tetrahedron Letters》.2004,第45卷(第37期),第6831–6834页. *
Expanding the Scope and Orthogonality of PNA Synthesis;Srinivasu Pothukanuri,等;《Eur. J. Org. Chem.》;20080509;第2008卷(第18期);第3141-3148页 *
HARUAKI YAJIMA,等.A Convenient Method for the Preparation of tert-Butyl Azidoformate.《Chem.Pharm.Bull.》.1968,第16卷(第1期),第182-184页. *
New Amine-masking Groups for Peptide Synthesis;FRANK C. McKAY,等;《J.Am.Chem.Soc.》;19570905;第79卷(第17期);第4686-4690页 *

Also Published As

Publication number Publication date
US8653269B2 (en) 2014-02-18
EP2546235A4 (en) 2013-08-14
CN102791692A (zh) 2012-11-21
EP2546235B1 (en) 2019-05-22
KR101406602B1 (ko) 2014-06-11
JPWO2011111705A1 (ja) 2013-06-27
US20130005981A1 (en) 2013-01-03
JP5603409B2 (ja) 2014-10-08
EP2546235A1 (en) 2013-01-16
WO2011111705A1 (ja) 2011-09-15
KR20120120959A (ko) 2012-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8686157B2 (en) Processes for the facile synthesis of diaryl amines and analogues thereof
CN102947271B (zh) 制备4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-n-甲基吡啶-2-羧酰胺、其盐和一水合物的方法
EP2346850B1 (en) Method for the preparation of dabigatran and its intermediates
US8101750B2 (en) Process for the manufacturing of the compound 2-hydroxy-3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]1H-indole-5-carbonitrile 701
JP2019038813A (ja) Pde4抑制活性を有する化合物の結晶形態
CN106187882A (zh) 制备化合物的方法及其合成中间体
KR20160095161A (ko) 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제의 가공 방법
EP3831826A1 (en) Process for the preparation of umeclidinium bromide
Le Phuong et al. Environmentally benign and diastereoselective synthesis of 2, 4, 5-trisubstituted-2-imidazolines
CN102791692B (zh) 叔丁氧基羰基胺化合物的制造方法
JP6336579B2 (ja) ピリジン又はピラジン含有化合物
JP2007238540A (ja) 光学活性アルコール化合物の製法
EP2189455A1 (en) Process for production of hydrazine compound, intermediate for production of hydrazine compound, and process for production of the intermediate
JP2018090551A (ja) L−カルノシン誘導体またはその塩、及びl−カルノシンまたはその塩の製造方法
ES2550018T3 (es) Piridinas sustituidas y su uso como inhibidores de GSK3
CN104800227B (zh) 一种o-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酰胺类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用
JP6892098B2 (ja) 光学活性α−アミノケトン類の製造方法とそれを用いるテトラゾール[1,5−a]キノリン化キナアルカロイド触媒
US11780824B2 (en) Process for preparing osimertinib or a salt thereof
EP3514144A1 (en) Optimized production method for pest control agent
JP6700292B2 (ja) ピペリジン−4−カルボチオアミド塩酸塩を調製する方法
JP6175136B2 (ja) 2,2−ジフルオロエチルアミンをアルキル化することによる2,2−ジフルオロエチルアミン誘導体の調製方法
CN103415514B (zh) 用于生产苯氧基吡啶衍生物的方法
CN110407902B (zh) 一种甾体化合物脱除17-乙酰氧基的方法
EP3287448A1 (en) Method for producing dicarboxylic acid compound
CN106458965A (zh) 杂芳基羧酸酯衍生物的制造方法及其制造中间体

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant