KR20120120959A - ｔ-부톡시카르보닐아민 화합물의 제조 방법 - Google Patents

ｔ-부톡시카르보닐아민 화합물의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20120120959A
KR20120120959A KR1020127023527A KR20127023527A KR20120120959A KR 20120120959 A KR20120120959 A KR 20120120959A KR 1020127023527 A KR1020127023527 A KR 1020127023527A KR 20127023527 A KR20127023527 A KR 20127023527A KR 20120120959 A KR20120120959 A KR 20120120959A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
phosgene
compound
primary
solution containing
Prior art date
Application number
KR1020127023527A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101406602B1 (ko
Inventor
히로키 이노우에
가오루 오다
Original Assignee
닛뽕소다 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 닛뽕소다 가부시키가이샤 filed Critical 닛뽕소다 가부시키가이샤
Publication of KR20120120959A publication Critical patent/KR20120120959A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101406602B1 publication Critical patent/KR101406602B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명에 의해, 저구핵성의 1 급 또는 2 급 아민 화합물이어도, 포스겐 또는 포스겐 등가체와 t-부탄올과 유기 염기를 사용하여, 고선택률로 저가로 t-부톡시카르보닐아민 화합물을 제조하는 방법이 제공된다. 본 발명의 제조 방법에서는, 포스겐 또는 포스겐 등가체와 t-부탄올과, 유기 염기와, 1 급 또는 2 급 아민 화합물과 또는 1 급 또는 2 급 암모늄염을 사용하여, t-부톡시카르보닐아민 화합물을 얻는다.

Description

ｔ-부톡시카르보닐아민 화합물의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARATION OF t-BUTOXYCARBONYLAMINE COMPOUNDS}
본 발명은 t-부톡시카르보닐아민 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 저구핵성의 1 급 또는 2 급 아민 화합물이어도, 포스겐 또는 포스겐 등가체와 t-부탄올과 유기 염기를 사용하여 고선택률로 저가로 t-부톡시카르보닐아민 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본원은 2010 년 3 월 12 일에, 일본에 출원된 일본 특허출원 2010-056717호에 기초하여 우선권을 주장하고, 그 내용을 여기에 원용한다.
1 급 또는 2 급 아미노기에 t-부톡시카르보닐 (이하 Boc 라고 하는 경우가 있다) 기를 도입하는 방법으로서, 1 급 또는 2 급 아민 화합물과 포스겐 또는 포스겐 등가체를, 유기 염기의 존재하에 반응시키고, 이어서 t-부탄올을 반응시키는 방법이 알려져 있다. 이 반응에서 사용되는 포스겐 또는 포스겐 등가체는 저가로 입수 가능하기 때문에, 이 방법은 공업적으로 유용한 방법이다.
예를 들어, 특허문헌 1 에는, 톨루엔 용매 중, 식 (A) 로 나타내는 아닐린 화합물과 트리포스겐의 존재하, 트리에틸아민을 첨가하여 식 (B) 로 나타내는 이소시아네이트 화합물로 변환하고, 이어서, 식 (B) 로 나타내는 이소시아네이트 화합물의 톨루엔 용액 중에 t-부탄올과 트리에틸아민을 첨가함으로써, 식 (C) 로 나타내는 Boc 화합물이 얻어진 것이 기재되어 있다.
Figure pct00001
비특허문헌 1 에는, 식 (D) 로 나타내는 화합물의 테트라하이드로푸란 용액에, 0 ℃ 에서, 트리포스겐을 첨가하고, 이어서 디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 마지막에 t-부탄올을 첨가함으로써, 목적으로 하는 식 (E) 로 나타내는 Boc 화합물이 수율 87 % 로 얻어진 것이 개시되어 있다.
Figure pct00002
WO2005-23814호
유러피언 저널 오브 오가닉 케미스트리 2008 년 3141 페이지?3148 페이지
특허문헌 1 이나 비특허문헌 1 에 기재되어 있는 방법, 즉, 유기 염기의 존재하에, 포스겐 또는 포스겐 등가체와 1 급 또는 2 급 아민 화합물을 반응시키고, 이어서 t-부탄올을 반응시키는 방법을, 구핵성이 낮은 아미노기를 갖는 화합물 (예를 들어, 2-아미노피리딘 유도체 등) 에 적용하면, 우레아 결합을 갖는 화합물이 다량으로 부생산되어, Boc 화합물의 수율이 낮아지는 경우가 있었다.
그래서, 본 발명은 저구핵성의 1 급 또는 2 급 아민 화합물이어도, 포스겐 또는 포스겐 등가체와 t-부탄올과 유기 염기를 사용하여 고선택률로 저가로 t-부톡시카르보닐아민 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자는 상기 목적을 달성하기 위해 예의 검토한 결과, 포스겐 또는 포스겐 등가체와, t-부탄올과, 유기 염기와, 1 급 또는 2 급 아민 화합물 또는 1 급 또는 2 급 암모늄염을 일정한 조건에서 반응시킴으로써, 우레아 결합을 갖는 화합물의 부생산을 억제할 수 있고, 또한 t-부톡시카르보닐아민 화합물이 고수율로 얻어지는 것을 알아냈다. 본 발명은 이 지견에 기초하여 더욱 검토함으로써, 완성되기에 이른 것이다.
즉, 본 발명은 이하의 양태를 포함한다.
(1) 포스겐 또는 포스겐 등가체와, t-부탄올과, 유기 염기와, 1 급 또는 2 급 아민 화합물 또는 1 급 또는 2 급 암모늄염을 사용하여, t-부톡시카르보닐아민 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 하기 (a) ? (f) 중 어느 방법을 포함하는, t-부톡시카르보닐아민 화합물의 제조 방법.
(a) 포스겐 또는 포스겐 등가체와 t-부탄올을 포함하는 용액에, 1 급 또는 2 급 아민 화합물과 유기 염기를 포함하는 용액을 첨가하는 방법.
(b) 포스겐 또는 포스겐 등가체를 포함하는 용액에, 1 급 또는 2 급 아민 화합물과 유기 염기와 t-부탄올을 포함하는 용액을 첨가하는 방법.
(c) t-부탄올을 포함하는 용액에, 1 급 또는 2 급 아민 화합물을 포함하는 용액, 유기 염기를 포함하는 용액, 및 포스겐 또는 포스겐 등가체를 포함하는 용액을, 대략 동시에 첨가하는 방법.
(d) t-부탄올을 포함하는 용액에, 포스겐 가스를 불어 넣으면서, 1 급 또는 2 급 아민 화합물을 포함하는 용액 및 유기 염기를 포함하는 용액을 첨가하는 방법.
(e) 반응 용액에, 포스겐 가스를 불어 넣으면서, t-부탄올, 1 급 또는 2 급 아민 화합물 및 유기 염기를 포함하는 용액을 첨가하는 방법.
(f) 포스겐 또는 포스겐 등가체와 t-부탄올과 1 급 또는 2 급 암모늄염을 포함하는 용액에, 유기 염기를 첨가하는 방법.
(2) 1 급 또는 2 급 암모늄염이 1 급 또는 2 급 암모늄염산염인, (1) 에 기재된 t-부톡시카르보닐아민 화합물의 제조 방법.
(3) 상기 반응을 유기 용매 중에서 실시하는, (1) 또는 (2) 에 기재된 t-부톡시카르보닐아민 화합물의 제조 방법.
(4) 유기 용매가 아세트산에틸, 클로로벤젠 및 클로로포름으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인, (3) 에 기재된 t-부톡시카르보닐아민 화합물의 제조 방법.
(5) 1 급 또는 2 급 아민 화합물이 N 치환 헤테로 방향족 탄화수소기를 갖는 아민 화합물인, (1) ? (4) 중 어느 1 항에 기재된 t-부톡시카르보닐아민 화합물의 제조 방법.
(6) N 치환 헤테로 방향족 탄화수소기를 갖는 아민 화합물이, 2-아미노피리딘 유도체인, (5) 에 기재된 t-부톡시카르보닐아민 화합물의 제조 방법.
(7) 유기 염기가 3 급 아민인, (1) ? (6) 중 어느 1 항에 기재된 t-부톡시카르보닐아민 화합물의 제조 방법.
(8) 3 급 아민이 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민인, (7) 에 기재된 t-부톡시카르보닐아민 화합물의 제조 방법.
(9) 반응 개시시부터 반응 종료시까지의 온도가 40 ℃ 이하인, (1) ? (8) 중 어느 1 항에 기재된 t-부톡시카르보닐아민 화합물의 제조 방법.
본 발명의 제조 방법에 의하면, 1 급 또는 2 급 아민 화합물에, Boc 기를, 부생성물의 생성을 억제하여 저가로 도입할 수 있다.
본 발명의 t-부톡시카르보닐아민 화합물의 제조 방법은, 상기와 같이, 포스겐 또는 포스겐 등가체와, t-부탄올과, 유기 염기와, 1 급 또는 2 급 아민 화합물 또는 1 급 또는 2 급 암모늄염을 일정한 조건에서 반응시키는 것을 포함하는 것이다.
본 발명에 사용되는 1 급 아민 화합물은 NH2R0 으로 나타내는 화합물이고, 2 급 아민 화합물은 NHR1R2 로 나타내는 화합물이다. R0, R1, 및 R2 로는, 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아르알킬기 등을 들 수 있다. 이들 중, 아릴기, 헤테로아릴기가 바람직하다.
본 발명에 사용되는 1 급 또는 2 급 아민 화합물로는, 메틸아민, 디메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 프로필아민, 시클로헥실아민, 피페리딘, 피롤리딘, 아만타딘 등의 지방족 아민 화합물 ; 아닐린, o-톨루이딘, p-톨루이딘, 카테콜아민, 페네틸아민 등의 방향족 아민 화합물 ; 퀴놀린아민, 피리딘아민, 피롤아민 등의 헤테로 고리 함유 아민 화합물 등을 들 수 있다. 이들 중, 본 발명은, 저구핵성 아미노기를 갖는 화합물에 적합하고, N 치환 헤테로 방향족 탄화수소기를 갖는 아민 화합물에 바람직하고, 2-아미노피리딘 유도체에 특히 바람직하다. 2-아미노피리딘 유도체 중 식 [1] 로 나타내는 화합물이 바람직하다.
Figure pct00003
(식 [1] 중, R 은 C1?6 알킬기, C1?6 할로알킬기, C2?6 알케닐기, C2?6 알키닐기, C3?6 시클로알킬기, C1?6 알콕시기, C1?6 알콕시 C1?6 알킬기, C1?6 알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디C1?6 알킬아미노기, C1?6 알킬카르보닐옥시기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아르알킬기, 헤테로아르알킬기, 아르알킬옥시기, 헤테로아르알킬옥시기, 니트로기, 시아노기, 하이드록시기, 할로겐 원자, -OSO2CF3, -OSO2Me, -OSO2Ph 또는 -OSO2Ph-p-Me 또는 식 [a] 로 나타내는 기를 나타낸다.
Figure pct00004
(식 [a] 중, * 는 식 [1] 중의 피리딘 고리에 대한 결합 부위를 나타낸다)
n 은 R 의 치환수를 나타내고 또한 0 ? 4 의 정수이다. n 이 2 이상일 때, R 은 동일해도 되고, 상이해도 된다)
C1?6 알킬기는 탄소 원자 1?6 개로 구성되는 포화 지방족 탄화수소기이다. C1?6 알킬기는 직사슬이어도 되고, 분기 사슬이어도 된다. 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있다.
C1?6 할로알킬기는, C1?6 알킬기 중의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 기이다. 구체적으로는, 플루오로메틸기, 클로로메틸기, 브로모메틸기, 디플루오로메틸기, 디클로로메틸기, 디브로모메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 트리브로모메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 4-플루오로부틸기, 4-클로로부틸기, 3,3,3-트리플루오로프로필기, 2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸에틸기, 퍼플루오로헥실기, 퍼클로로헥실기, 2,4,6-트리클로로헥실기 등을 들 수 있다.
C2?6 알케닐기는 적어도 1 개 탄소-탄소 2 중 결합을 갖는 탄소 원자 2?6 개로 구성되는 불포화 탄화수소기이다. 그 알케닐기는 직사슬이어도 되고, 분기 사슬이어도 된다. 구체적으로는, 비닐기, 1-프로페닐기, 알릴기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1-메틸-2-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 1-펜테닐기, 2-펜테닐기, 3-펜테닐기, 4-펜테닐기, 1-메틸-2-부테닐기, 2-메틸-2-부테닐기, 1-헥세닐기, 2-헥세닐기, 3-헥세닐기, 4-헥세닐기, 5-헥세닐기 등을 들 수 있다.
C2?6 알키닐기는 적어도 1 개 탄소-탄소 3 중 결합을 갖는 탄소 원자 2?6 개로 구성되는 불포화 탄화수소기이다. 그 알키닐기는 직사슬이어도 되고, 분기 사슬이어도 된다. 구체적으로는, 에티닐기, 1-프로피닐기, 프로파르길기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 1-메틸-2-프로피닐기, 2-메틸-3-부티닐기, 1-펜티닐기, 2-펜티닐기, 3-펜티닐기, 4-펜티닐기, 1-메틸-2-부티닐기, 2-메틸-3-펜티닐기, 1-헥시닐기, 1,1-디메틸-2-부티닐기 등을 들 수 있다.
C3?6 시클로알킬기는 고리형 부분을 갖는 탄소 원자 3?6 개로 구성되는 알킬기이다. 그 시클로알킬기로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로프로필메틸기, 2-시클로프로필에틸기, 시클로펜틸메틸기 등을 들 수 있다.
C1?6 알콕시기는 C1?6 알킬기가 산소 원자에 결합한 기이다. C1?6 알콕시기로는, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, s-부톡시기, t-부톡시기, n-펜틸옥시기, 1-에틸프로폭시기, n-헥실옥시기, 이소헥실옥시기, 4-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기, 2-메틸펜톡시기, 1-메틸펜톡시기, 3,3-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부톡시기, 1-에틸부톡시기, 2-에틸부톡시기 등을 들 수 있다.
C1?6 알킬티오기는, C1?6 알킬기가 황 원자에 결합한 기이다. C1?6 알킬티오기로는, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, i-프로필티오기, n-부틸티오기, t-부틸티오기, 펜틸티오기, 이소펜틸티오기, 2-메틸부틸티오기, 네오펜틸티오기, 1-에틸프로필티오기, 헥실티오기, 이소헥실티오기, 4-메틸펜틸티오기, 3-메틸펜틸티오기, 2-메틸펜틸티오기, 1-메틸펜틸티오기, 3,3-디메틸부틸티오기, 2,2-디메틸부틸티오기, 1,1-디메틸부틸티오기, 1,2-디메틸부틸티오기, 1,3-디메틸부틸티오기, 2,3-디메틸부틸티오기, 2-에틸부틸티오기 등을 들 수 있다.
아미노기 또는 모노 또는 디C1?6 알킬아미노기로는, 비치환의 아미노기 ; 메틸아미노기, 에틸아미노기 ; 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 등을 들 수 있다.
C1?6 알킬카르보닐옥시기로는, 아세틸옥시기, 프로피오닐옥시기, n-프로필카르보닐옥시기, i-프로필카르보닐옥시기, n-부틸카르보닐옥시기, i-부틸카르보닐옥시기, 피발로일옥시기 등을 들 수 있다.
아릴기는 단고리 또는 다고리의 아릴기이다. 또, 다고리 아릴기는 적어도 하나의 고리가 방향 고리이면, 나머지 고리가 포화 지환, 불포화 지환 또는 방향 고리 중 어느 것이어도 된다. 아릴기로는, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 아줄레닐기, 인데닐기, 인다닐기, 테트랄리닐기 등을 들 수 있다. 이들 중, 페닐기가 바람직하다.
헤테로아릴기는 질소 원자, 산소 원자, 또는 황 원자를 1 ? 3 개 갖는 아릴기이다. 헤테로아릴기로는, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미딜기, 퀴놀리닐기, 카르바졸릴기 등을 들 수 있다. 이들 중, 5 ? 10 원자 헤테로아릴기가 바람직하다.
아르알킬기는 아릴기가 알킬기에 결합한 기이다. 아르알킬기로는, 벤질기, 페네틸기, 3-페닐프로필기, 1-나프틸메틸기, 2-나프틸메틸기 등을 들 수 있다. 이들 중, C6?10 아릴 C1?6 알킬기가 바람직하다.
헤테로아르알킬기는 헤테로아릴기가 알킬기에 결합한 기이다. 헤테로아르알킬기로는, 2-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸기, 4-피리딜메틸기, 2-(2-피리딜)에틸기, 2-(3-피리딜)에틸기, 2-(4-피리딜)에틸기, 3-(2-피리딜)프로필기, 3-(3-피리딜)프로필기, 3-(4-피리딜)프로필기, 2-피라질메틸기, 3-피라질메틸기, 2-(2-피라질)에틸기, 2-(3-피라질)에틸기, 3-(2-피라질)프로필기, 3-(3-피라질)프로필기, 2-피리미딜메틸기, 4-피리미딜메틸기, 2-(2-피리미딜)에틸기, 2-(4-피리미딜)에틸기, 3-(2-피리미딜)프로필기, 3-(4-피리미딜)프로필기, 2-푸릴메틸기, 3-푸릴메틸기, 2-(2-푸릴)에틸기, 2-(3-푸릴)에틸기, 3-(2-푸릴)프로필기, 3-(3-푸릴)프로필기 등을 들 수 있다. 이들 중, 5 ? 10 원자 헤테로아릴 C1?6 알킬기가 바람직하다.
아르알킬옥시기로는, 벤질옥시기, 페네틸옥시기, 3-페닐프로필옥시기, 1-나프틸메틸옥시기, 2-나프틸메틸옥시기 등을 들 수 있다.
헤테로아르알킬옥시기로는, 피리딜메틸옥시기, 피리딜에틸옥시기, 피리딜프로필옥시기, 피라질메틸옥시기, 피라질에틸옥시기, 피라질프로필옥시기, 피리미딜메틸옥시기, 피리미딜에틸옥시기, 피리미딜프로필옥시기, 푸릴메틸옥시기, 푸릴에틸옥시기, 푸릴프로필옥시기 등을 들 수 있다.
할로겐 원자로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.
식 [1] 로 나타내는 아민 화합물의 구체예로는, 2-아미노피리딘, 2-아미노-3-피콜린, 2-아미노-6-피콜린, 2-아미노-6-브로모피리딘, 2-아미노-6-클로로피리딘, 2-아미노-6-클로로메틸피리딘, 2-아미노-6-에틸피리딘, 2-아미노-6-프로필피리딘, (1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐-메타논 O-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-옥심 등을 들 수 있다.
본 발명에 사용되는 포스겐 등가체는, 반응계 내에서 분해되어 포스겐을 생성하는 것이다. 구체적으로는, 디포스겐, 트리포스겐 등을 들 수 있다. 포스겐 또는 포스겐 등가체는, 유기 용매에 용해하여 반응계에 첨가해도 되고, 가스로서 반응계에 불어 넣어도 된다. 또, 본 발명에 사용되는 포스겐 가스에는, 포스겐을 함유하는 가스뿐만 아니라, 포스겐 등가체를 함유하는 가스도 포함된다.
본 발명에 사용되는 유기 염기의 구체예로는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 3 급 아민, 메틸, 에틸 등의 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 피리딘 등을 들 수 있다. 이들 중, 3 급 아민이 바람직하고, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민이 보다 바람직하다.
반응 개시시부터 반응 종료시까지 사용되는 포스겐의 양은, 반응 개시시부터 반응 종료시까지 사용되는 1 급 또는 2 급 아민 화합물 1 몰에 대하여, 바람직하게는 0.8 ? 10 몰, 보다 바람직하게는 0.85 ? 8.5 몰, 더욱 바람직하게는 0.9 ? 7 몰, 특히 바람직하게는 1 ? 5 몰이다. 포스겐 등가체의 양은 분해로 발생하는 포스겐의 양이 상기 범위가 되도록 한다.
반응 개시시부터 반응 종료시까지 사용되는 t-부탄올의 양은, 반응 개시시부터 반응 종료시까지 사용되는 1 급 또는 2 급 아민 화합물 1 몰에 대하여, 바람직하게는 1 몰 ? 20 몰, 보다 바람직하게는 1 ? 15 몰, 더욱 바람직하게는 1 ? 10 몰, 특히 바람직하게는 1 몰 ? 5 몰이다.
반응 개시시부터 반응 종료시까지 사용되는 유기 염기의 양은, 반응 개시시부터 반응 종료시까지 사용되는 1 급 또는 2 급의 아미노기를 갖는 화합물 1 몰에 대하여, 바람직하게는 1 몰 ? 10 몰, 보다 바람직하게는 1 ? 8.5 몰, 더욱 바람직하게는 1.25 ? 7 몰, 특히 바람직하게는 1.5 몰 ? 5 몰이다.
본 발명에 관련된 반응은, 유기 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 유기 용매로는, 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 에스테르류 ; 클로로포름, 염화메틸렌, 4 염화탄소 등의 할로겐화탄화수소류 ; 테트라하이드로푸란 등의 에테르류 ; 아세톤, 메틸이소부틸케톤 등의 에테르류 ; 톨루엔, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소류 등을 들 수 있다. 이들 중, 아세트산에틸, 클로로포름, 염화메틸렌, 톨루엔, 클로로벤젠이 바람직하고, 아세트산에틸, 클로로포름 및 클로로벤젠으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종이 바람직하다. 또한, 반응 개시시부터 반응 종료시까지의 온도는, 40 ℃ 이하로 하는 것이 바람직하고, 20 ℃ 이하로 하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서는, 1 급 또는 2 급 아민 화합물 또는 1 급 또는 2 급 암모늄염과, 포스겐 또는 포스겐 등가체를 반응시킨다.
본 발명에 있어서의 제조 방법으로는, (A) 포스겐 또는 포스겐 등가체와 t-부탄올을 포함하는 용액에, 1 급 또는 2 급 아민 화합물과 유기 염기를 포함하는 용액을 첨가하는 방법, (B) 포스겐 또는 포스겐 등가체를 포함하는 용액에, 1 급 또는 2 급 아민 화합물과 유기 염기와 t-부탄올을 포함하는 용액을 첨가하는 방법, (C) t-부탄올을 포함하는 용액에, 1 급 또는 2 급 아민 화합물을 포함하는 용액, 유기 염기를 포함하는 용액, 및 포스겐 또는 포스겐 등가체를 포함하는 용액을, 대략 동시에 첨가하는 방법, (D) t-부탄올을 포함하는 용액에, 포스겐 또는 포스겐 등가체의 가스를 불어 넣으면서, 1 급 또는 2 급 아민 화합물을 포함하는 용액 및 유기 염기를 포함하는 용액을 첨가하는 방법, (E) 반응 용액에, 포스겐 가스를 불어 넣으면서, t-부탄올, 1 급 또는 2 급 아민 화합물 및 유기 염기를 포함하는 용액을 첨가하는 방법, 및 (F) 포스겐 또는 포스겐 등가체와 t-부탄올과 1 급 또는 2 급 암모늄염을 포함하는 용액에, 유기 염기를 첨가하는 방법 등을 들 수 있다.
상기 (A) ? (F) 의 방법에 있어서 사용되는 각 용액은, 그 조제 방법에 의해 특별히 한정되지 않는다.
상기 (C) 또는 (D) 의 방법에 있어서, 1 급 또는 2 급 아민 화합물을 포함하는 용액과 유기 염기를 포함하는 용액을 첨가하는 대신에, 1 급 또는 2 급 아민 화합물과 유기 염기를 포함하는 용액을 첨가해도 된다.
또, 상기 (C) 의 방법에 있어서, 포스겐 또는 포스겐 등가체를 포함하는 용액은, t-부탄올을 포함하는 용액에 첨가하기 전에, 1 급 또는 2 급 아민 화합물을 포함하는 용액과 서로 섞이지 않도록 하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 (D) 의 방법에 있어서는, 포스겐 가스의 불어 넣기를, 1 급 또는 2 급 아민 화합물을 포함하는 용액의 첨가보다도 먼저 개시하는 것이 바람직하다.
상기 (F) 의 방법에 사용되는, 1 급 또는 2 급 암모늄염은, 1 급 또는 2 급 아민 화합물과, 염산, 황산, 질산, 탄산 등의 무기산이나 ; 타르타르산, 말레산, 시트르산 등의 유기산 등의 산으로 이루어지는 염이다. 이들 중 염산염이 바람직하다. 1 급 또는 2 급 암모늄염은 포스겐 또는 포스겐 등가체와 반응하기 어렵다. 상기 (F) 의 방법에 따라서, 유기 염기를 첨가하면, 1 급 또는 2 급 암모늄염이, 1 급 또는 2 급 아민 화합물로 변환된다. 그리고, 변환에 의해 생성된 1 급 또는 2 급 아민 화합물이 포스겐 또는 포스겐 등가체와 반응한다.
1 급 또는 2 급 아민 화합물의 양은, 상기 (A) ? (E) 에 나타낸 방법에 있어서의 용액의 첨가 속도와, 1 급 또는 2 급 아민 화합물이 반응에 의해 소비되는 속도의 밸런스에 따라 조정할 수 있다. 첨가 속도가 소비 속도보다 빠르면, 1 급 또는 2 급 아민 화합물이 계 내에 남아, 부반응을 발생시키기 쉬워진다. 따라서, 첨가 속도는, 프리의 1 급 또는 2 급 아민 화합물이, 계 내에, 바람직하게는 0.31 몰/포스겐 분자 1 몰 이하, 보다 바람직하게는 0.26 몰/포스겐 분자 1 몰 이하, 더욱 바람직하게는 0.22 몰/포스겐 분자 1 몰 이하, 특히 바람직하게는 0.19 몰/포스겐 분자 1 몰 이하가 되도록 설정한다.
포스겐 또는 포스겐 등가체와 1 급 또는 2 급 아민 화합물이 반응하면, 카르바모일클로라이드 화합물이 생성되고, 또한 염화수소가 탈리되어 이소시아네이트 화합물이 생성된다. 탈리된 염화수소는 계 내에 존재하는 유기 염기가 포착된다. 생성된 카르바모일클로라이드 화합물 또는 이소시아네이트 화합물은 계 내에 존재하는 t-부탄올과 반응하여, t-부톡시카르보닐아민 화합물이 생성된다. 본 발명에서는, 1 급 또는 2 급 아민 화합물의 반응계에서의 양이 적은 상태에 있기 때문에, 생성된 카르바모일클로라이드 화합물 또는 이소시아네이트 화합물이 1 급 또는 2 급 아민 화합물과 반응하기 어렵다. 그 결과적으로, 비스우레아 화합물의 부생산이 억제된다.
이와 같이, 1 급 또는 2 급 아민 화합물의 반응계에서의 양이 적은 상태에서, 포스겐 또는 포스겐 등가체와 1 급 또는 2 급 아민 화합물을 반응시킴으로써, t-부톡시카르보닐아민 화합물의 선택률을 높게 할 수 있다.
(실시예)
이하에, 실시예 및 비교예를 나타내어, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 또, 본 발명은, 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
t-부탄올 14.8 g (200 밀리몰) 과 아세트산에틸 29 ㎖ 를 넣고, 포스겐 9.9 g (100 밀리몰) 을 불어 넣었다. 이 용액에 2-아미노-6-피콜린 5.48 g (50.7 밀리몰), N,N-디이소프로필에틸아민 12.5 g (97.0 밀리몰) 및 아세트산에틸 32 ㎖ 의 혼합 용액을 -15 ? -5 ℃ 로 내부 온도를 유지하여 1.5 시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후 1 시간 교반하였다. 이어서, 내부 온도 0 ℃ 이하를 유지하여 물 50 ㎖, 및 28 % 가성소다 5.1 g 을 순차 첨가하였다. 분액 조작한 후, 수상을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 합쳐 혼합하였다. 유기상의 일부를 샘플링하여 HPLC 로 정량 분석하였다. 목적으로 하는 (6-메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸에스테르가 수율 89 % 로 얻어졌다. 1,3-비스-(6-메틸-피리딘-2-일)-우레아 (우레아 화합물) 의 수율은 8 % 였다. 또, 우레아 화합물의 수율은 원료인 2-아미노-6-피콜린을 기준으로 하여, 우레아 화합물 1 분자는 2-아미노-6-피콜린 2 분자로 하여 수율을 산출하였다 (이하의 실시예, 비교예에서도 동일하게 산출하였다).
(실시예 2)
아세트산에틸 462 ㎖ 를 넣고, -15 ℃ 로 냉각시킨 후, 포스겐 114.4 g (1.16 몰) 을 1.8 시간에 걸쳐 불어 넣었다. 이 포스겐 용액에 2-아미노-6-피콜린 50.2 g (0.462 몰), N,N-디이소프로필에틸아민 131.8 g (1.02 몰), t-부탄올 85.7 g (1.16 몰) 및 아세트산에틸 231 ㎖ 의 혼합 용액을 -15 ? 0 ℃ 로 내부 온도를 유지하여 2.8 시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후 1.7 시간 교반하였다. 이어서, 내부 온도 0 ℃ 이하를 유지하여 물 300 ㎖, 및 28 % 가성소다 200 ㎖ 를 순차 첨가하였다. 수상을 아세트산에틸 300 ㎖ 로 추출하였다. 유기상을 합쳐 혼합하고, 그것을 감압 농축시켰다. 얻어진 미정제 생성물에 메탄올과 물의 혼합액을 첨가하였다. 석출된 결정을 흡인 여과하고, 감압 건조시켜, 목적으로 하는 (6-메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸에스테르 93.4 g 을 얻었다 (수율 94 %). 1,3-비스-(6-메틸-피리딘-2-일)-우레아 (우레아 화합물) 의 수율은 3 % 였다.
(실시예 3)
t-부탄올 55.6 g (0.75 몰) 및 클로로포름 450 ㎖ 를 넣고, -5 ? 0 ℃ 로 내부 온도를 유지하여 2.5 시간에 걸쳐 포스겐 65.3 g (0.66 몰) 을 불어 넣고, 동시에 정량 펌프를 사용하여 2-아미노-6-피콜린 32.4 g (0.30 몰) 과 트리에틸아민 133.5 g (1.32 몰) 과 클로로포름 300 ㎖ 의 혼합 용액을 2.5 시간에 걸쳐 계 내에 공급하였다 (공급 속도 3 ㎖/min). 공급 종료 후, 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 이어서, 내부 온도 0 ℃ 이하를 유지하여, 물, 및 28 % 가성소다를 순차 첨가하였다. 분액 조작 후, 수상을 클로로포름으로 추출하고, 유기상을 합쳐 혼합하였다. 유기상의 일부를 샘플링하여 HPLC 로 정량 분석하였다. 목적으로 하는 (6-메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸에스테르가 수율 98 % 로 얻어졌다. 1,3-비스-(6-메틸-피리딘-2-일)-우레아 (우레아 화합물) 는 약간밖에 존재하지 않았다.
(실시예 4)
아세트산에틸 34 ㎖, 및 2-아미노-6-피콜린 5.42 g (50.1 밀리몰) 을 넣고, 염산 가스 2.2 g (60.3 밀리몰) 을 불어 넣어 2-아미노-6-피콜린의 염산염을 형성시켰다. 이것에, t-부탄올 14.8 g (200 밀리몰) 을 첨가하고, -5 ? -10 ℃ 로 내부 온도를 유지하여 40 분간에 걸쳐 포스겐 10.0 g (101.1 밀리몰) 을 불어 넣었다. 이 슬러리 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 19.5 g (150.7 밀리몰) 과 아세트산에틸 용액 (34 ㎖) 을 -5 ? -10 ℃ 로 내부 온도를 유지하여 1.5 시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 내부 온도 0 ℃ 이하를 유지하여 물, 및 28 % 가성소다를 순차 첨가하였다. 분액 조작 후, 수상을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 합쳐 혼합하였다. 유기상의 일부를 샘플링하여 HPLC 로 정량 분석하였다. 목적으로 하는 (6-메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸에스테르가 수율 84 % 로 얻어졌다. 1,3-비스-(6-메틸-피리딘-2-일)-우레아 (우레아 화합물) 의 수율은 14 % 였다.
(실시예 5)
t-부탄올 5.61 g (75.7 밀리몰) 과 아세트산에틸 22 ㎖ 를 넣고, 포스겐 3.8 g (38.4 밀리몰) 을 불어 넣었다. 이 용액에 2-아미노-6-클로로메틸피리딘 1.95 g (13.7 밀리몰), N,N-디이소프로필에틸아민 4.86 g (37.6 밀리몰) 및 아세트산에틸 19 ㎖ 의 혼합 용액을 -15 ? -5 ℃ 로 내부 온도를 유지하여 1 시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 1 시간 교반하였다. 이어서 내부 온도 0 ℃ 이하를 유지하여 물, 및 28 % 가성소다를 순차 첨가하였다. 분액 조작 후, 수상을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 합쳐 혼합하였다. 유기상의 일부를 샘플링하여 HPLC 로 정량 분석하였다. 목적으로 하는 (6-클로로메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸에스테르가 수율 74 % 로 얻어졌다. 1,3-비스-(6-클로로메틸-피리딘-2-일)-우레아 (우레아 화합물) 의 수율은 10 % 였다.
(실시예 6)
아세트산에틸 20 ㎖ 를 넣고, -15 ℃ 정도로 냉각시킨 후, 포스겐 1.19 g (12.0 밀리몰) 을 불어 넣었다. 이 포스겐 용액에 (1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐-메타논 O-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-옥심 1.31 g (순도 95 %, 4.0 밀리몰), N,N-디이소프로필에틸아민 1.04 g (8.0 밀리몰), t-부탄올 1.19 g (16.1 밀리몰), 및 아세트산에틸 60 ㎖ 의 혼합 용액을 -15 ? -5 ℃ 로 내부 온도를 유지하여 1.5 시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 동일 온도 범위에서 3 시간 교반하였다. 이어서 내부 온도 0 ℃ 이하를 유지하여 물 20 ㎖ 및 소량의 28 % 가성소다를 순차 첨가하였다. 분액한 수상을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 수세하였다. 유기상을 HPLC 로 정량 분석하였다. 목적으로 하는 {6-[1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐-메틸리덴아미노옥심에틸]-피리딘-2-일}-카르밤산 tert-부틸에스테르가 수율 88 % 로 얻어졌다. 원료인 (1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐-메타논 O-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-옥심이 9 % 잔존하고 있었다. 우레아 화합물은 거의 생성되지 않았다.
(실시예 7)
아세트산에틸 87 ㎖ 를 넣고, -15 ℃ 로 냉각시킨 후, 포스겐 14.3 g (144.5 밀리몰) 을 불어 넣었다. 이 포스겐 용액에 2-아미노-6-브로모피리딘 10.0 g (57.8 밀리몰), N,N-디이소프로필에틸아민 14.9 g (115.6 밀리몰), t-부탄올 8.57 g (115.6 밀리몰) 및 아세트산에틸 58 ㎖ 의 혼합 용액을 -15 ? -5 ℃ 로 내부 온도를 유지하여 1.8 시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 동일 온도 범위에서 1 시간 교반하였다. 이어서, 내부 온도 0 ℃ 이하를 유지하여 물 60 ㎖ 및 28 % 가성소다 39.6 g 을 순차 첨가하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 수세하고, 감압 농축시켰다. 얻어진 미정제 결정을 HPLC 로 정량 분석하였다. 목적으로 하는 (6-브로모-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸에스테르가 수율 81 % 로 얻어졌다. 우레아 화합물은 거의 생성되지 않았다.
(실시예 8)
아세트산에틸 64 ㎖ 를 넣고, 소금과 혼합한 얼음 배스에서 -15 ℃ 정도로 냉각시킨 후, 포스겐 10.6 g (107 밀리몰) 을 불어 넣었다. 이 포스겐 용액에 2-아미노-6-클로로피리딘 5.5 g (42.8 밀리몰), N,N-디이소프로필에틸아민 11.1 g (85.6 밀리몰), t-부탄올 6.34 g (85.5 밀리몰) 및 아세트산에틸 43 ㎖ 의 혼합 용액을 -15 ? -5 ℃ 로 내부 온도를 유지하여 2.5 시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 동일 온도 범위에서 3 시간 교반하였다. 이어서, 내부 온도 0 ℃ 이하를 유지하여 물 50 ㎖, 및 28 % 가성소다 23.2 g 을 순차 첨가하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 수세하고, 감압 농축시켰다. 얻어진 조결정을 HPLC 로 정량 분석하였다. 목적으로 하는 (6-클로로-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸에스테르가 수율 93 % 로 얻어졌다. 우레아 화합물은 거의 생성되지 않았다.
(실시예 9)
클로로포름 295.7 g (199 ㎖) 을 넣고, 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 포스겐 43.08 g (0.436 몰) 을 0.5 시간에 걸쳐 불어 넣었다. 이 포스겐 용액에 2-아미노-6-피콜린 21.66 g (0.200 몰), 트리에틸아민 20.26 g (0.200 몰), t-부탄올 37.02 g (0.499 몰) 및 클로로포름 89.6 g (60 ㎖) 의 혼합 용액을 -3 ? 2 ℃ 로 내부 온도를 유지하여 1.0 시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 1.4 시간 교반하였다. 이어서, 0 ? 5 ℃ 로 내부 온도를 유지하여 트리에틸아민 20.30 g (0.201 몰) 과 클로로포름 59.4 g (40 ㎖) 을 0.8 시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 1.0 시간 교반하였다. 이어서 클로로포름 122.5 g (82 ㎖) 을 첨가하였다. 반응액을 HPLC 로 정량 분석하였다. 목적으로 하는 (6-메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸에스테르가 수율 94 % 로 얻어졌다. 1,3-비스-(6-메틸-피리딘-2-일)-우레아 (우레아 화합물) 의 수율은 2 % 였다.
(실시예 10)
모노클로로벤젠 556.0 g (500 ㎖) 을 넣고, -10 ? -5 ℃ 에서, 포스겐 107.8 g (1.09 몰) 을 1 시간에 걸쳐 불어 넣었다. 이 포스겐 용액에 2-아미노-6-피콜린 54.07 g (0.5 몰), 트리에틸아민 107 g (1.06 몰), t-부탄올 92.7 g (1.25 몰), 및 모노클로로벤젠 333 g (300 ㎖) 의 혼합 용액을 -11 ? -8 ℃ 로 내부 온도를 유지하여 4.5 시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 0.5 시간 교반하였다. 이어서, -10 ? -5 ℃ 로 내부 온도를 유지하여 트리에틸아민 120 g (1.19 몰) 을 모노클로로벤젠 217.4 g (200 ㎖) 에 용해시킨 혼합액을 1 시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 0.2 시간 교반하였다. 이어서, 물 300 ㎖ 를 첨가하였다. 유기상을 물 150 ㎖ 로 세정하였다. 그 유기상을 HPLC 로 정량 분석하였다. 목적으로 하는 (6-메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸에스테르가 수율 92 % 로 얻어졌다. 1,3-비스-(6-메틸-피리딘-2-일)-우레아 (우레아 화합물) 의 수율은 4 % 였다. 원료인 2-아미노-6-피콜린이 4 % 잔존하고 있었다.
(실시예 11)
클로로포름 1702 ㎖ 를 넣고, -15 ℃ 로 냉각시킨 후, 포스겐 218.60 g (2.21 몰) 을 3.7 시간에 걸쳐 불어 넣었다. 이 포스겐 용액에 2-아미노-6-피콜린 108.19 g (1.00 몰), 트리에틸아민 101.13 g (1.00 몰), t-부탄올 185.18 g (2.50 몰) 및 클로로포름 295 ㎖ 의 혼합 용액을 -15 ? -5 ℃ 로 내부 온도를 유지하여 2.8 시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 1.4 시간 교반하였다. 이어서, -15 ? 2 ℃ 로 내부 온도를 유지하여 트리에틸아민 343.7 g (3.40 몰) 을 2.6 시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 0.2 시간 교반하였다. 이어서, 물 238 ㎖, 및 28 % 가성소다 931 ㎖ 를 순차 첨가하였다. 수상을 클로로포름 50 ㎖ 로 추출하였다. 유기상을 합쳐 HPLC 로 정량 분석하였다. 목적으로 하는 (6-메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸에스테르가 수율 96 % 로 얻어졌다. 1,3-비스-(6-메틸-피리딘-2-일)-우레아 (우레아 화합물) 의 수율은 3 % 였다.
(비교예 1)
아세트산에틸 100 ㎖ 를 넣고, -15 ℃ 정도로 냉각시킨 후, 포스겐 24.7 g (0.25 몰) 을 0.3 시간에 걸쳐 불어 넣었다. 이 포스겐 용액에 2-아미노-6-피콜린 11.0 g (0.102 몰), N,N-디이소프로필에틸아민 71.3 g (0.552 몰) 및 아세트산에틸 20 ㎖ 의 혼합 용액을 -15 ? -5 ℃ 로 내부 온도를 유지하여 1.5 시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 동일 온도 범위에서 30 분간 교반하였다. 이어서, t-부탄올 11.1 g (0.15 몰) 의 아세트산에틸 용액 (30 ㎖) 을 첨가하고, 첨가 종료 후, 4 시간 교반하였다. 이어서, 내부 온도 0 ℃ 이하를 유지하여 물, 및 28 % 가성소다를 순차 첨가하였다. 분액 조작 후, 수상을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 합쳐 혼합하였다. 유기상의 일부를 샘플링하여 HPLC 로 정량 분석하였다. 다종 다량의 불순물이 생성되었다. 목적으로 하는 (6-메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸에스테르의 수율은 20 %, 1,3-비스-(6-메틸-피리딘-2-일)-우레아 (우레아 화합물) 의 수율은 20 % 였다.
(비교예 2)
t-부탄올 14.8 g (200 밀리몰), 아세트산에틸 67 ㎖, N,N-디이소프로필에틸아민 12.9 g (100 밀리몰), 및 2-아미노-6-피콜린 5.41 g (50 밀리몰) 을 넣고, -5 ? 0 ℃ 로 내부 온도를 유지하여 포스겐 9.1 g (92.0 밀리몰) 을 1 시간에 걸쳐 불어 넣었다. 불어 넣기 종료 후, 2.5 시간 교반하였다. 이어서, 내부 온도 0 ℃ 이하를 유지하여 물, 및 28 % 가성소다를 순차 첨가하였다. 분액 조작 후, 수상을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 합쳐 혼합하였다. 유기상의 일부를 샘플링하여 HPLC 로 정량 분석하였다. 1,3-비스-(6-메틸-피리딘-2-일)-우레아 (우레아 화합물) 의 수율은 47 % 이고, 현저히 많이 생성되었다. 목적으로 하는 (6-메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸에스테르의 수율은 47 % 였다.
(비교예 3)
아세트산에틸 34 ㎖, 및 2-아미노-6-피콜린 5.41 g (50.0 밀리몰) 을 넣고, 염산 가스 3.6 g (98.7 밀리몰) 을 불어 넣어 2-아미노-6-피콜린의 염산염을 형성시켰다. 이것에, t-부탄올 14.8 g (200 밀리몰) 을 첨가하고, -5 ? -10 ℃ 로 내부 온도를 유지하여 1.7 시간에 걸쳐 포스겐 14.0 g (141.5 밀리몰) 을 불어 넣었다. 불어 넣기 종료 후, 동일 온도 범위에서 1.5 시간 교반하였다. 질소 가스를 불어 넣어 잔존 포스겐을 제거하였다. 그 후, 내부 온도 0 ℃ 이하를 유지하여 물, 및 28 % 가성소다를 순차 첨가하였다. 분액 조작 후, 수상을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 합쳐 혼합하였다. 유기상의 일부를 샘플링하여 HPLC 로 정량 분석하였다. 원료인 2-아미노-6-피콜린이 66 % 잔존하고 있었다. 목적으로 하는 (6-메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸에스테르의 수율은 13 % 였다. 1,3-비스-(6-메틸-피리딘-2-일)-우레아 (우레아 화합물) 의 수율은 4 % 였다.
(비교예 4)
2-아미노-6-피콜린 1.08 g (10 밀리몰), 아세트산에틸 (30 ㎖, 3 ℓ/㏖), 디이소프로필에틸아민 5.17 g (40 밀리몰), 및 트리포스겐 2.37 g (8 밀리몰, 0.8 배몰) 을 넣고, 50 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 이 용액에 t-부탄올 10 ㎖ (1 ℓ/㏖) 를 첨가하여 50 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 내부 온도 0 ℃ 이하를 유지하여, 물, 및 28 % 가성소다를 순차 첨가하였다. 분액 조작 후, 수상을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 합쳐 혼합하였다. 유기상의 일부를 샘플링하여 HPLC 로 정량 분석하였다. 목적으로 하는 (6-메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸에스테르의 수율은 46 % 였다. 1,3-비스-(6-메틸-피리딘-2-일)-우레아 (우레아 화합물) 가 수율 31 % 로 다량으로 부생산되었다.
(비교예 5)
2-아미노-6-클로로메틸피리딘 2.43 g (10 밀리몰), 아세트산에틸 (30 ㎖), N,N-디이소프로필에틸아민 3.88 g (30 밀리몰), 및 트리포스겐 1.48 g (5 밀리몰) 을 넣고, 60 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 이 용액에 t-부탄올 10 ㎖ 를 첨가하여 60 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 내부 온도 0 ℃ 이하를 유지하여, 물, 및 28 % 가성소다를 순차 첨가하였다. 분액한 후, 수상을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 합쳐 혼합하였다. 유기상의 일부를 샘플링하여 HPLC 로 정량 분석하였다. 목적으로 하는 (6-클로로메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸에스테르의 수율은 41 % 였다. 1,3-비스-(6-클로로메틸-피리딘-2-일)-우레아 (우레아 화합물) 가 60 % 로 다량으로 부생산되었다.
(비교예 6)
2-아미노-6-클로로메틸피리딘 2.43 g (10 밀리몰), 톨루엔 (30 ㎖), t-부틸알코올 10 ㎖, 및 트리포스겐 1.48 g (5 밀리몰) 을 넣고, 1 시간 환류시켰다. 내부 온도 0 ℃ 이하를 유지하여, 물, 및 28 % 가성소다를 순차 첨가하였다. 분액한 후, 수상을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 합쳐 혼합하였다. 유기상의 일부를 샘플링하여 HPLC 로 정량 분석하였다. 목적으로 하는 (6-클로로메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸에스테르는 전혀 생성되지 않았다. 1,3-비스-(6-클로로메틸-피리딘-2-일)-우레아 (우레아 화합물) 가 주생성물이었다.
(비교예 7)
(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐-메타논 O-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-옥심 2.05 g (5 밀리몰), 아세트산에틸 (35 ㎖, 7 ℓ/㏖), N,N-디이소프로필에틸아민 3.88 g (30 밀리몰, 6 배몰), 및 트리포스겐 1.19 g (4 밀리몰) 을 넣고, 50 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 이 용액에 t-부탄올 5 ㎖ 를 첨가하여 50 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 내부 온도 0 ℃ 이하를 유지하여, 물, 및 28 % 가성소다를 순차 첨가하였다. 분액한 후, 수상을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 합쳐 혼합하였다. 유기상의 일부를 샘플링하여 HPLC 로 정량 분석하였다. 목적으로 하는 {6-[1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐-메틸리덴아미노옥심에틸]-피리딘-2-일}-카르밤산 tert-부틸에스테르는 전혀 생성되지 않았다. 1,3-비스-{6-[1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐-메틸리덴아미노옥심에틸]피리딘-2-일}-우레아 (우레아 화합물) 가 67 % 로 다량으로 부생산되었다.
산업상 이용가능성
본 발명의 제조 방법에 의하면, 1 급 또는 2 급 아민 화합물에, Boc 기를, 부생성물의 생성을 억제하고, 저가로 도입할 수 있기 때문에, 본 발명은 산업상 매우 유용하다.

Claims (9)

  1. 포스겐 또는 포스겐 등가체와, t-부탄올과, 유기 염기와, 1 급 또는 2 급 아민 화합물 또는 1 급 또는 2 급 암모늄염을 사용하여, t-부톡시카르보닐아민 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 하기 (a) ? (f) 중 어느 방법을 포함하는, t-부톡시카르보닐아민 화합물의 제조 방법.
    (a) 포스겐 또는 포스겐 등가체와 t-부탄올을 포함하는 용액에, 1 급 또는 2 급 아민 화합물과 유기 염기를 포함하는 용액을 첨가하는 방법.
    (b) 포스겐 또는 포스겐 등가체를 포함하는 용액에, 1 급 또는 2 급 아민 화합물과 유기 염기와 t-부탄올을 포함하는 용액을 첨가하는 방법.
    (c) t-부탄올을 포함하는 용액에, 1 급 또는 2 급 아민 화합물을 포함하는 용액, 유기 염기를 포함하는 용액, 및 포스겐 또는 포스겐 등가체를 포함하는 용액을, 대략 동시에 첨가하는 방법.
    (d) t-부탄올을 포함하는 용액에, 포스겐 가스를 불어 넣으면서, 1 급 또는 2 급 아민 화합물을 포함하는 용액 및 유기 염기를 포함하는 용액을 첨가하는 방법.
    (e) 반응 용액에, 포스겐 가스를 불어 넣으면서, t-부탄올, 1 급 또는 2 급 아민 화합물 및 유기 염기를 포함하는 용액을 첨가하는 방법.
    (f) 포스겐 또는 포스겐 등가체와 t-부탄올과 1 급 또는 2 급 암모늄염을 포함하는 용액에, 유기 염기를 첨가하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    1 급 또는 2 급 암모늄염이 1 급 또는 2 급 암모늄염산염인 t-부톡시카르보닐아민 화합물의 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 반응을 유기 용매 중에서 실시하는 t-부톡시카르보닐아민 화합물의 제조 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    유기 용매가 아세트산에틸, 클로로벤젠 및 클로로포름으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 t-부톡시카르보닐아민 화합물의 제조 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    1 급 또는 2 급 아민 화합물이 N 치환 헤테로 방향족 탄화수소기를 갖는 아민 화합물인 t-부톡시카르보닐아민 화합물의 제조 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    N 치환 헤테로 방향족 탄화수소기를 갖는 아민 화합물이 2-아미노피리딘 유도체인 t-부톡시카르보닐아민 화합물의 제조 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    유기 염기가 3 급 아민인 t-부톡시카르보닐아민 화합물의 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    3 급 아민이 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민인 t-부톡시카르보닐아민 화합물의 제조 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    반응 개시시부터 반응 종료시까지의 온도가 40 ℃ 이하인 t-부톡시카르보닐아민 화합물의 제조 방법.
KR1020127023527A 2010-03-12 2011-03-08 ｔ-부톡시카르보닐아민 화합물의 제조 방법 KR101406602B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2010-056717 2010-03-12
JP2010056717 2010-03-12
PCT/JP2011/055380 WO2011111705A1 (ja) 2010-03-12 2011-03-08 ｔ－ブトキシカルボニルアミン化合物の製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120120959A true KR20120120959A (ko) 2012-11-02
KR101406602B1 KR101406602B1 (ko) 2014-06-11

Family

ID=44563505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127023527A KR101406602B1 (ko) 2010-03-12 2011-03-08 ｔ-부톡시카르보닐아민 화합물의 제조 방법

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8653269B2 (ko)
EP (1) EP2546235B1 (ko)
JP (1) JP5603409B2 (ko)
KR (1) KR101406602B1 (ko)
CN (1) CN102791692B (ko)
WO (1) WO2011111705A1 (ko)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7994326B2 (en) * 2003-09-08 2011-08-09 Northwestern University Potent and highly selective heteroaromatic inhibitors of neuronal nitric oxide synthase
GB0321295D0 (en) 2003-09-11 2003-10-15 Spirogen Ltd Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines
EP1659113A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-24 Evotec AG Inhibitors of 11beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 (11beta-HSD1)
FR2878247B1 (fr) 2004-11-19 2008-10-03 Galderma Res & Dev Nouveaux composes modulateurs des recepteurs de type ppary et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
DE102007012645A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine
NZ585347A (en) 2007-10-18 2011-09-30 Boehringer Ingelheim Int Cgrp antagonists
JP4252620B1 (ja) 2008-08-27 2009-04-08 グローバルサイン株式会社 サーバ証明書発行システム

Also Published As

Publication number Publication date
CN102791692A (zh) 2012-11-21
JPWO2011111705A1 (ja) 2013-06-27
US20130005981A1 (en) 2013-01-03
US8653269B2 (en) 2014-02-18
EP2546235B1 (en) 2019-05-22
EP2546235A4 (en) 2013-08-14
CN102791692B (zh) 2015-05-27
EP2546235A1 (en) 2013-01-16
KR101406602B1 (ko) 2014-06-11
WO2011111705A1 (ja) 2011-09-15
JP5603409B2 (ja) 2014-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2015309862C1 (en) High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
US8124782B2 (en) Process for the preparation of 4-{4-[({[4 chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}carbonyl)amino]phenoxy}-N-methylpyridine-2-carboxamide
WO2014020555A2 (en) An improved process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate
CN110818631B (zh) 一种吡啶硫脲衍生物及其制备方法和应用
EP2248810A1 (en) Method for producing phenoxypyridine derivative
US20090253913A1 (en) Process for the preparation of sorafenib and salts thereof
JP5603409B2 (ja) ｔ−ブトキシカルボニルアミン化合物の製造方法
MX2008010143A (es) Proceso mejorado para producir derivados de nitroguanid
CN110551144A (zh) 一种阿莫西林的制备方法
EP2189455A1 (en) Process for production of hydrazine compound, intermediate for production of hydrazine compound, and process for production of the intermediate
CN111349045A (zh) 乐伐替尼的合成方法及新的中间体
EP3307717B1 (en) A novel process for preparing enzalutamide
CN110156641B (zh) 一种取代胍的合成方法
WO2019146508A1 (ja) ２－クロロアセト酢酸アミドの製造方法
US5817827A (en) Method for the dehydration of amides to nitriles
CN105820083A (zh) 一种5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-n-苯基-苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途
Shtamburg et al. Decarbamoylation of N-alkoxy-N-(4-dimethylaminopyridin-1-ium-1-ul) urea chlorides in dimethy-lsulfoxide as a route to 1-alkoxyamino-4-dimethyl-aminopyridinium chlorides
CN110078674B (zh) 一种2-烃基胺基嘧啶酮的制备方法
CN114315710B (zh) 一种制备或纯化瑞戈非尼的方法
CN110177792A (zh) 制备替莫唑胺和中间体的方法
JP7434783B2 (ja) Ｎ－メチルイソシアヌル酸の製造方法
RU2711231C1 (ru) Способ получения регулятора роста растений N-(изопропоксикарбонил)-О-(4-хлорфенилкарбамоил)этаноламина
CN112119058A (zh) 制备哌马色林碱的方法
CN107406387B (zh) 制备哌啶-4-硫代甲酰胺盐酸盐的方法
Santhosh et al. A convenient synthesis of enantiomerically pure α-isocyano esters and N β-Fmoc-amino alkyl isonitriles derived from α-amino acids employing PPh 3/I 2 under mild conditions

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170526

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180529

Year of fee payment: 5