PROCESO MEJORADO PARA PRODUCIR DERIVADOS DE NITROGUANIDINA
Campo de la Invención La presente invención se refiere a un proceso mejorado para producir derivados de nitroguanidina que tienen actividad insecticida. Antecedentes de la Invención Los derivados de nitroguanidina que tienen actividad insecticida y un proceso para producir los mismos, han sido descritos en la Patente Japonesa Abierta No. 1990-288860, Patente Japonesa Abierta 1991-157308, Patente Japonesa Abierta No. 1991-291267 y Patente Japonesa Abierta No. 1995-179448. Sin embargo, por ejemplo, tal como se describe normalmente en la Patente Japonesa Abierta No. 1995-179448 y similares, el problema ocurre en el método de producción en el cual las reacciones de intercambio entre derivados de isotiourea y aminas son frecuentes, liberando de esta forma mercaptanos en la forma de subproductos que tienen un fuerte olor desagradable. Como un método alternativo, en la Patente Japonesa Abierta No. 1998-120666, se ha descrito un proceso para producir derivados de guanidina representados por la siguiente fórmula general (B), que tiene actividad insecticida, en la cual los compuestos de isourea representados por la siguiente fórmula general (A) o una sal del mismo y aminas o
una sal de los mismos se hacen reaccionar,
en donde, en la fórmula, Ri representa un grupo de hidrocarburo que puede ser sustituido; R2 representa un hidrógeno o grupo hidrocarburo que puede ser sustituido; Q representa un grupo heterocíclico que puede ser sustituido; y X representa un grupo de extracción de electrones.
en donde, en la fórmula, R3 representa un grupo amino el cual puede ser sustituido; y R2, Q y X representan los mismos a los descritos anteriormente. Sin embargo, de acuerdo con este método, existe un problema en cuanto a que se deben emplear compuestos de isourea costosos representados por la fórmula general (A) en la forma de intermediarios, con el objeto de producir derivados de nitroguanidina representados por la siguiente fórmula general (B) que tiene actividad insecticida, incrementando de esta forma el costo de producción. Como un método alternativo, en la Patente Japonesa
Abierta No. 2000-103776, se ha descrito un proceso para producir derivados de guanidina que tienen actividad insecticida, en donde se hacen reaccionar derivados de nitroisourea no costosos y una sal de los mismos y aminas o una sal de las mismas. Sin embargo, existen algunos problemas a resolver para aplicaciones industriales, ya que la estabilidad de los derivados de nitroisourea es baja, los subproductos se generan en grandes cantidades en la reacción y similares. Documento de Patente 1: Patente Japonesa Abierta No.
1990- 28860 Documento de Patente 2: Patente Japonesa Abierta No.
1991- 157308 Documento de Patente 3: Patente Japonesa Abierta No. 1991-291267 Documento de Patente 4: Patente Japonesa Abierta No. 1995-179448 Documento de Patente 5: Patente Japonesa Abierta No. 1998-120666 Documento de Patente 6: Patente Japonesa Abierta No.
2000-103776 Breve Descripción de la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un proceso industrialmente conveniente para producir derivados de guanidina que tienen actividad insecticida, superando los
problemas antes mencionados de la técnica anterior. Esto es, un objeto de la presente invención, es proporcionar un proceso mejorado para producir varios derivados de guanidina que tienen la actividad insecticida con alta selectividad y en un alto rendimiento, utilizando al mismo tiempo intermediarios de nitroisourea no costosos. Con el objeto de lograr los objetos anteriores, los inventores de la presente invención han llevado a cabo un estudio extenso de un proceso para producir derivados de nitroisourea representados por la fórmula general (3) (en lo sucesivo referido como el compuesto (3) en algunos casos) o una sal de los mismos. Como resultado, los inventores de la presente invención han descubierto un proceso para producir los derivados de nitroisourea antes mencionados representados por la siguiente fórmula general (3), en donde los derivados de nitroisourea representados por la siguiente fórmula general (1) (en lo sucesivo referidos como el compuesto (1) en algunos casos) o una sal de los mismos y las aminas representadas por la siguiente fórmula general (2) (en lo sucesivo referido como los derivados de amina (2) en algunos casos) o una sal de las mismas, se hacen reaccionar en la presencia de una base en una solución acuosa, en donde se disuelve una sal inorgánica en no menos del 50% de su solubilidad saturada.
en donde, en la fórmula, Ri representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo bencilo; R2 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
en donde, en la fórmula, R4, R5 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y Q representa un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos uno de cada átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre y puede ser sustituido con un átomo de halógeno (el grupo heterocíclico en la presente invención representa un grupo piridilo, un grupo piridin-N-óxido, un grupo pirimidinilo, un grupo piridazililo, un grupo furilo, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tienilo, un grupo tetrahidrotienilo , un grupo tetrahidropiranilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un
grupo oxadiazolMo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo pirrólo, un grupo imidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo pirazolilo o un grupo tetrazolilo).
en donde, en la fórmula, R2 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R3, R4, R5 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y Q representa un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos uno de cada átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre y puede ser sustituido con un átomo de halógeno (el grupo heterocíclico en la presente invención representa el mismo a los descritos anteriormente). Esto es, la presente invención se refiere a un proceso industrialmente conveniente para producir el compuesto (3) o una sal del mismo, que hace posible suprimir la descomposición del compuesto (1) haciendo reaccionar al compuesto (1) o una sal del mismo con los derivados de amina (2) en una solución acuosa en donde se disuelve una sal inorgánica en no menos de 50% de su solubilidad saturada, y además suprime la generación de subproductos agregando una base.
Además, en la presente invención, los derivados de nitroisourea representados por la fórmula general (1) pueden contener derivados de nitroisourea que tienen un enlace doble entre el otro átomo de nitrógeno y el átomo de carbono. De acuerdo con el método de la presente invención, es posible obtener derivados de nitroguanidina que tienen una excelente actividad insecticida con alta selectividad y en un alto rendimiento, utilizando al mismo tiempo derivados de nitroisourea no costosos, y en donde es posible producirlos en una forma industrialmente conveniente. Descripción Detallada de la Invención Los procesos para producir derivados de nitroguanidina de la presente invención o una sal de los mismos, son un proceso para producir derivados de nitroguanidina representado por la siguiente fórmula general (3) o una sal de los mismos, en donde los derivados de nitroisourea representados por la siguiente fórmula general (1) o una sal de los mismos y los compuestos representados por la siguiente fórmula general (2) o una sal de los mismos, se hace reaccionar en la presencia de una base en una solución acuosa en donde se disuelve la sal inorgánica en no menos del 50% de su solubilidad saturada.
en donde, en la fórmula, Ri representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo bencilo; R2 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
en donde, en la fórmula, R4, R5 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y Q representa un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos uno de cada átomo de hidrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre y puede ser sustituido con un átomo de halógeno (el grupo heterocíclico en la presente invención representa un grupo piridilo, un grupo piridin-N-óxido, un grupo pirimidinilo, un grupo piridazilo, un grupo furilo, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tienilo, un grupo tetrahidrotienilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo pirrólo, un grupo imidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo tetrazolilo),
en donde, en la fórmula, R2 representa un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; R3, R4, R5 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y Q representa un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos uno de cada átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre y puede ser sustituido con un átomo de halógeno (el grupo heterocíclico en la presente invención representa el mismo a los descritos anteriormente). El método de la presente invención hace posible suprimir la descomposición del material de partida, llevando a cabo la reacción en una solución acuosa, en donde la sal inorgánica se disuelve en no menos del 50% de su solubilidad saturada y además suprime la generación de subproductos tales como derivados de nitroisourea representados por la siguiente fórmula general (4) o similar, llevando a cabo la reacción en la presencia de una base.
(4)
en donde, en la fórmula, Ri representa un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; R4, R5 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y Q representa un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos uno de cada átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre y puede ser sustituido con un átomo de halógeno (el grupo heterociclo con la presente invención representa el mismo a los descritos anteriormente). Es particularmente importante suprimir la generación de los derivados de nitroisourea de la fórmula general (4), debido a que los derivados de nitroisourea son regresados convertidos en derivados de nitroguanidina representados por la fórmula general (5), los cuales son difíciles de eliminar, durante la reacción
en donde, en la fórmula, R, representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R4, R5 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y Q representa un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que
contiene al menos uno de cada átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y un átomo de azufre y pueden ser sustituidos con un átomo de halógeno (el grupo heterocíclico en la presente invención representa los mismos a los descritos anteriormente). Esto permite que el proceso de la presente invención obtenga los derivados de nitroguanidina deseados o una sal de los mismos con un alto rendimiento en comparación con la técnica anterior, y al mismo tiempo, reducir la carga de purificación. En esta forma, el método de producción de la presente invención es excelente en la productividad, sustentabilidad ambiental y eficiencia económica, y es útil como un método de producción industrial. La sal del compuesto (3), el compuesto (1) y los derivados de amina (2) pueden ser una sal que puede ser industrialmente aceptable, y los ejemplos de las mismas incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yohídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido perclórico y similares; y sales de ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido pícrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Estas sales, se utilizan preferentemente clorhidrato y sulfato. En forma específica, la reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el siguiente método. Los derivados de amina (2)
son compuestos conocidos, y pueden ser producidos, por ejemplo, a través de un método descrito en DE 3727126A, Patente Japonesa Abierta No. 1993-286936, Patente Japonesa Abierta No. 1995-179448, EP 446913A, Patente Japonesa Abierta No. 1992-21674 o similares. Los derivados de amina (2) o una sal de los mismos se utilizan en una cantidad de 0.8 a 10 equivalentes de mol y preferentemente de 0.9 a 1.5 equivalentes de mol, con base en el compuesto (1) o una sal del mismo. Al llevar a cabo la reacción dentro del rango anterior, la generación de subproductos se puede suprimir en forma efectiva, y al mismo tiempo, la reacción de los derivados de amina (2) o una sal de los mismos y el compuesto (1) o una de los mismos, puede llevarse a cabo en forma selectiva. Por lo tanto, los derivados de guanidina pueden ser obtenidos con un alto rendimiento. Al llevar a cabo la reacción en la presencia de una base, se puede suprimir la reacción lateral con un grupo amino, y se puede mejorar la selectividad de la reacción. Como una sustancia básica, se pueden utilizar, por ejemplo, 1 bases inorgánicas tales como carbonato de metal álcali (tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o similares), hidróxido de metal álcali (tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o similares) e hidróxido de metal de tierra alcalina (tal como hidróxido de calcio o similares). En la presente invención, se pueden seleccionar y utilizar uno o más tipos de estas
substancias. Estas bases se pueden seleccionar en forma adecuada dentro del rango de 0.05 a 5 equivalentes de mol, con base en el compuesto (1), y ser utilizados. Al llevar a cabo la reacción en la suspensión del compuesto (1) y una solución acuosa, en donde se disuelve una sal inorgánica en no menos del 50% de su solubilidad saturada, se puede suprimir la descomposición del compuesto (1) y se puede mejorar el rendimiento de la reacción. La cantidad de sal inorgánica puede ser seleccionada en forma adecuada dentro del rango de 50 a 100% de su solubilidad saturada, aunque se selecciona preferentemente dentro del rango de 70 a 100% de su solubilidad saturada desde el punto de vista de los efectos anteriores. Incidentalmente, la solubilidad saturada de la sal inorgánica es un valor en una temperatura de agua al momento de la reacción del compuesto (1) y el compuesto (2). Las sales inorgánicas reducen la solubilidad del compuesto (1) y al mismo tiempo, sirven como una mezcla de congelación. Se considera que la reacción hace posible suprimir la descomposición del compuesto (1), y también mejorar la selectividad de reacción, cuando la temperatura de reacción inicial es tan baja como es posible. Los inventores de la presente invención han llevado a cabo un estudio extenso sobre las bases de dicho conocimiento, y como resultado, han descubierto que estos efectos pueden lograrse cuando la concentración de la sal inorgánica es no menor al 50% de su
solubilidad saturada. En la forma de una sal inorgánica, se pueden utilizar sales de litio, tales como cloruro de litio, bromuro de litio, yoduro de litio, nitrato de litio, sulfato de litio y similares; sales de sodio tales como cloruro de sodio, bromuro de sodio, yoduro de sodio, nitrato de sodio, sulfato de sodio y similares; sales de potasio tales como cloruro de potasio, bromuro de potasio, yoduro de potasio, nitrato de potasio, sulfato de potasio, fosfato de potasio y similares; sales de magnesio tales como cloruro de magnesio, bromuro de magnesio, yoduro de magnesio, nitrato de magnesio, sulfato de magnesio, fosfato de magnesio y similares; y sales de calcio tales como cloruro de calcio, bromuro de calcio, yoduro de calcio, nitrato de calcio, sulfato de calcio, fosfato de calcio y similares. En la presente invención, se pueden seleccionar y utilizar uno o más tipos de estas sales. La cantidad de la sal inorgánica se selecciona en forma adecuada dentro del rango de 50 a 100% de su solubilidad saturada. Aquí, la solubilidad saturada se define como un valor relativo de la concentración de la sal inorgánica que se disuelve realmente, suponiendo que la solubilidad saturada de la sal inorgánica en agua es del 100%. Por ejemplo, ya que la concentración de una solución de cloruro de sodio saturada a una temperatura de 20 °C es de aproximadamente 26.4% en peso, la solubilidad saturada del 50 al 100% de cloruro de sodio
a una temperatura de 20 °C, significa una concentración de 13.2 a 26.4% en peso. La temperatura de reacción normalmente está dentro del rango de -30 a 100 °C, y preferentemente dentro del rango de -20 a 50 °C. El tiempo de reacción normalmente está dentro del rango de 10 minutos a 50 horas, y preferentemente dentro del rango de 1 a 25 horas. En la presente invención, es preferible que y R2 sean cada uno independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R3 sea un átomo de hidrógeno, y R4, R5 y
R6 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno.
De estos, Q es preferentemente un grupo 2-cloro-5-tiazolilo, un grupo 2-cloro-5-piridinilo o un grupo 3-tetrahidrofuranilo debido a su excelente actividad insecticida. EJEMPLOS La presente invención se ilustra a continuación con mayor detalle con referencia a la sección de Ejemplos y Ejemplos
Comparativos. Sin embargo, la presente invención no debe limitarse en forma alguna a estos Ejemplos y Ejemplos Comparativos. El pH fue medido con un papel de prueba de pH, a menos que se describa de otra manera. Ejemplo Comparativo 1 Preparación de 1 -metil-2-nitro-3-[(3-tetrahidrofuril)metil]guanidina (Compuesto 3)
Se mezclaron [(3-tetrahidrofuril)metil]amina (38.0 g, 0.38 mol) y 56.99 g de agua y la mezcla resultante se enfrió a una temperatura de 5 °C. Además, se agregaron a la solución 3.05 g (0.07 mol) de 1N NaOH y posteriormente se introdujo ?,?-dimetil-N'-nitroisourea (49.2 g, 0.37 mol) a la solución. La suspensión se agitó a una temperatura de 5 °C durante 4 horas, y posteriormente se calentó a una temperatura de 10 °C, y se agitó en forma adicional durante 10 horas. Se agregó a la suspensión ácido clorhídrico al 35% (6.7 g, 0.07 mol) de modo que el pH quedara en no más de 4. Se agregaron agua y acetonitrilo a la suspensión anterior para la dilución completa. La solución resultante fue analizada mediante HPLC y como resultado, el rendimiento de la reacción del compuesto del título fue del 86%. Ejemplo Comparativo 2 Preparación de 1 -metil-2-nitro-3-[(3-tetrahidrofuril)metil]guanidina (Compuesto (3)) Se mezclaron [(3-tetrahidrofuril)metil]amina (38.0 g, 0.38 mol), 31.3 g de cloruro de sodio y 125.0 g de agua, y la mezcla resultante se enfrió a una temperatura de -10 °C. Se introdujo en la solución anterior N ,?-dimetil-N'-nitroisourea (49.2 g, 0.37 mol). Se disolvió cloruro de sodio en agua con 76% de la solubilidad saturada a una temperatura de agua de -10 °C. La suspensión se agitó a una temperatura de -10 °C durante 4
horas y posteriormente se calentó a una temperatura de 10 °C, y se agitó en forma adicional durante 19 horas. Se agregaron ácido clorhídrico al 35% (6.7 g, 0.07 mol) a la suspensión de modo que el pH no quedara en más de 4. Se agregaron agua y acetonitrilo a la suspensión anterior para la dilución completa. La solución resultante se analizó mediante HPLC, y como resultado, el rendimiento de la reacción del compuesto del título fue de 88%. Ejemplo 1 Preparación de 1 -metil-2-nitro-3-[(3-tetrahidrofuril)metil]guanidina (Compuesto (3)) Se mezclaron [(3-tetrahidrofuril)metil]amina (38.0 g, 0.38 mol), 27.4 g de cloruro de sodio y 107.0 g de agua, y la mezcla resultante se enfrió a una temperatura de -10 °C. Además, se agregaron 2.3 g (0.06 mol) de 96% NaOH a la solución y se disolvieron. Se disolvió cloruro de sodio en agua con 78% de la solubilidad saturada a una temperatura del agua de -10 °C. Se introdujo ?,?-dimetil-N'-nitroisourea (49.2 g, 0.37 mol) en la solución anterior, se agitó a una temperatura de -10 °C durante 4 horas, y posteriormente se calentó a una temperatura de 10 °C y se agitó en forma adicional durante 19 horas. Se agregaron ácido clorhídrico al 35% (6.7 g, 0.07 mol) a la suspensión de modo que el pH no quedara en más de 4. Se agregaron agua y acetonitrilo a la suspensión anterior para completar la
disolución. La solución resultante fue analizada mediante HPLC y como resultado, el rendimiento de la reacción del compuesto del título fue del 95%. Ejemplo 2 Preparación de 1 -metil-2-nitro-3-[(3-tetrahidrofuranil)metil]guanidina (Compuesto (3)) Se mezclaron 14.0 g de cloruro de sodio y 53.8 g de agua, y la mezcla resultante se enfrió a una temperatura de -10 °C. Se introdujo en la solución anterior N ,?-dimetil-N'-nitroisourea (49.2 g, 0.37 mol), y se agregó en forma adicional a la suspensión 4.3 g (0.05 mol) de 48% NaOH y se agitó. Posteriormente, se introdujo en forma de gotas a la suspensión [(3-tetrahidrofuril)metil]amina (38.0 g, 0.38 mol) se disolvió en agua cloruro de sodio con 76% de la solubilidad saturada a una temperatura de agua de -10 °C. La suspensión se agitó a una temperatura de -10 °C durante 4 horas y posteriormente se calentó a una temperatura de 20 °C, y se agitó en forma adicional durante 6 horas. Posteriormente, se agregó ácido clorhídrico al 35% (8.5 g, 0.08 mol) a la suspensión de modo que el pH no quedara en más de 4. Se agregaron agua y acetonitrilo a la suspensión anterior para la dilución completa. La solución resultante fue analizada mediante HPLC, y como resultado, el rendimiento de la reacción del compuesto del título fue del 96%.
Ejemplo 3 Preparación de 1 -metil-2-nitro-3-[(3-tetrahidrofuril)metil]guanidina (Compuesto (3)) Se mezclaron [(3-tetrahidrofuril)metil]amina (43.3 g, 0.43 mol), 31.3 g de cloruro de sodio y 125 g de agua, y la mezcla resultante se enfrió a una temperatura de -10 °C. Además, se agregaron 2.9 g (0.07 mol) de 96% NaOH a la solución y se disolvieron. Se disolvió en agua cloruro de sodio con 76% de la solubilidad saturada a una temperatura del agua de -10 °C. Se introdujo a la solución anterior ?,?-dimetil-N'-nitroisourea (49.2 g, 0.37 mol), se agitó a una temperatura de -10 °C durante 4 horas, y posteriormente se calentó a una temperatura de 0 °C y se agitó en forma adicional durante 18 horas. Se agregó a la suspensión ácido clorhídrico al 35% (13.1 g, 0.13 mol), de modo que el pH no quedara en más de 4. La suspensión se calentó y se disolvió para llevar a cabo la recristalización. El cristal precipitado fue filtrado, y el cristal filtrado fue lavado con agua fría y posteriormente se secó. Se obtuvieron 61 de un 1-metil-2-nitro-3-[(3-tetrahidrofuril)metil]guanidina con una pureza del 99%. El rendimiento aislado en este momento fue del 81%. 1 H-RM N (CDCI3, ppm): 1.62-1.71 (1H,m), 2.05-2.16 (1H,m), 2.58-2.67 (1H,m), 2.97 (3H,d, J = 5.3Hz), 3.36 (2H,br-t), 3.62-3.66 (1H,m), 3.71-3.84 (2H,m), 3.89-3.95 (1H,m), 6.04 (1H,br-s), 9.35 (1 H.br-s).
Ejemplo 4 Preparación de 1 -[(2-cloro-5-piridil)metil]-3-metil-2-nitroguanidina (Compuesto (3)) Se mezclaron 1.3 g de cloruro de sodio y 4.65 g de agua, y la mezcla resultante se enfrió a una temperatura de -10 °C. Se introdujo a la solución anterior ?,?-dimetil-N'-nitroisourea (4.5 g, 0.03 mol) y se agregaron en forma adicional a la suspensión 0.58 g (4.64 mmol) de 32% NaOH y se agitó. Posteriormente, se introdujo en forma de gotas a la suspensión [(2-cloro-5-piridil)metil]amina (4.93 g, 0.03 mol). Se disolvió en agua cloruro de sodio con el 78% de la solubilidad saturada a una temperatura del agua de -10 °C. La solución se agitó a una temperatura de -10 °C durante 4 horas y posteriormente se calentó a una temperatura de 20 °C, y posteriormente se agitó durante 6 horas. Posteriormente, se agregó a la suspensión ácido clorhídrico al 35% (0.7 g, 6.71 mmol) de modo que el pH no quedara en más de 4. La solución resultante se extractó con acetato de etilo y se concentró bajo una presión reducida, y posteriormente se recristalizó. De esta forma, se obtuvieron 6.5 g de 1 -[(2-cloro-5-piridil)metil]-3-metil-2-nitroguanidina. El rendimiento aislado en este momento fue del 81%. 1 H-RM N (DMSO-d6, ppm): 2.85 (3H,br-s), 4.44 (2H,d,J = 5.4Hz), 7.51 (1 H,d,J = 8.3Hz), 7.72 (1H,br-s), 7.80 (1H,dd,J = 8.3,2.4Hz), 8.37 (1 H,d,J = 2.4Hz), 9.19 (1H,br-s).
Ejemplo 5 Preparación de 1 -[(2-cloro-5-piridil)metil]-3-metil-2-nitroguanidina (Compuesto (3)) Se mezclaron 18.75 g de cloruro de sodio, 115.0 g de agua, 3.01 g (0.07 mol) de 96% NaOH y [(3-tetrahidrofuril)metil]amina(39.9 g, 0.39 mol), y la mezcla resultante se enfrió a una temperatura de -10 °C. Se introdujeron en la solución anterior N ,?-dimetil-N'-nitroisourea (49.2 g, 0.37 mol). Se disolvió cloruro de sodio en agua con 53% de la solubilidad saturada a una temperatura de agua de -10 °C. La solución se agitó a una temperatura de -10 °C durante 4 horas, se calentó a una temperatura de 0 °C y se agitó en forma adicional durante 19 horas. Posteriormente, se agregó a la suspensión ácido clorhídrico al 35% (13.1 g, 0.13 mol), de modo que el pH no quedara en más de 4. La suspensión se calentó y disolvió para llevar a cabo la recristalización. El cristal precipitado se filtró, y el cristal filtrado se lavó con agua fría y posteriormente se secó. Se obtuvieron 59 g de 1-metil-2-nitro-3-[(3-tetrahidrofuril)metil]guanidina con una pureza del 99%. El rendimiento aislado en este momento fue del 78%. Ejemplo Comparativo 3 A una solución obtenida mezclando 7.2 g de cloruro de sodio y 53.8 g de agua, se le agregó ?,?-dimetil-N'-nitroisourea (49.2 g, 0.37 mol). La suspensión anterior se enfrió a una
temperatura de -10 °C y como resultado, se solidificó. Además, se disolvió cloruro de sodio en agua con 45% de la solubilidad saturada a una temperatura del agua de -10 °C. Ejemplo Comparativo 4 A una solución de 1.0 g de ?,?-dimetil-N'-nitroisourea y
mi de metanol se le agregaron 0.91 g de [(3-tetrahidrofuril)metil]amina, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Posteriormente, se agregó una solución acuosa de ácido clorhídrico (4M) a la solución, y se extractó subsecuentemente con acetato de etilo.
En el Ejemplo Comparativo 2, se generó 2-nitro-1,3-bis(tetrahidro-3-furilmetil)guanidina de un subproducto en una cantidad de 5% mol, con base en 100% mol del material de partida, el cual fue difícil de eliminar. Por otra parte, ya que la reacción procedió con una selectividad de alto nivel con un alto rendimiento a través del método descrito en el ejemplo 2, la cantidad de 2-nitro-1 ,3-bis(tetrahidro-3-furilmetil)guanid¡na en la forma de un subproducto fue menor al 1% mol, reduciendo en gran parte de esta manera la cantidad del subproducto. Esto es, de acuerdo con la presente invención, es posible reducir la carga cuando el compuesto deseado de 1 -metil-2-nitro-3-(tetrahidro-3-furilmetil)guanidina está purificado. Por lo tanto, el método es útil como un método de producción industrial.