CN104250227A - 瑞戈非尼新晶型及其制备方法 - Google Patents

瑞戈非尼新晶型及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104250227A
CN104250227A CN201410300883.8A CN201410300883A CN104250227A CN 104250227 A CN104250227 A CN 104250227A CN 201410300883 A CN201410300883 A CN 201410300883A CN 104250227 A CN104250227 A CN 104250227A
Authority
CN
China
Prior art keywords
degree
peak
crystal form
crystal
ray powder
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410300883.8A
Other languages
English (en)
Inventor
李东明
高彬恒
黎万
罗真秀
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong HEC Pharmaceutical
Original Assignee
Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong HEC Pharmaceutical filed Critical Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority to CN201410300883.8A priority Critical patent/CN104250227A/zh
Publication of CN104250227A publication Critical patent/CN104250227A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

瑞戈非尼新晶型及其制备方法。本发明涉及抗癌药物瑞戈非尼的新晶型A，晶型B，晶型C及其制备方法；各晶型通过在不同溶剂中结晶而获得，其中晶型A的X-射线粉末衍射在2θ大约为24.21度的位置有峰，晶型B的X-射线粉末衍射在2θ大约为14.81度的位置有峰，在2θ为18度到20度间的位置无峰，晶型C的X-射线粉末衍射在2θ大约为14.85和19.75度的位置有峰；各晶型在理化性质等方面具有良好的性能，有利于生产工艺中操作，可以用于制备成制剂。

Description

瑞戈非尼新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及抗癌药物瑞戈非尼的新晶型及其制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
瑞戈非尼(Regorafenib)，是一种用于治疗转移性结直肠癌的药物，化学名为4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，其结构式如(1)所示：
在PCT申请WO2005009961中，公开了化合物(1)具有酶Raf激酶抑制剂的作用，并且公开了其制备方法；在PCT申请WO2008043446中公开了其水合物的晶型；另外还有化合物(1)的晶型II和晶型III，这些晶型分别具有不同的性质。
然而，多晶型现象是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、熔点、粘性、稳定性等方面可能会有不同，对药物的稳定性、疗效及其制剂的制备等也会产生影响。因此，在药品研发中，需要全面考虑药品的多晶型问题，以寻找具有稳定易于储存、具有较好流动性和低粘性、较好粒径等优越理化性质的新晶型。
发明内容
发明概述
本发明第一方面提供了瑞戈非尼的新晶型A，晶型B，晶型C。
本发明第二方面提供了这些新晶型A，晶型B，晶型C的制备方法。
术语定义
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和1994年第75版《化学和物理手册》一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“晶型”用来描述固体化合物的存在状态，描述晶体内部的离子、原子或分子组成、对称性质与周期排列规律的多种参量集合体。
本发明所述“晶型”可以以0.0001％-100％存在于样品中，因此，只要样品中含有即使痕量例如大于0.0001％，大于0.001％，大于0.001％或者大于0.01％的本发明所述的“晶型”都应当理解为落入本发明的保护范围内。为把本发明所述的“晶型”的各种参数描述得更清楚，本发明通过对含基本上纯净的某种“晶型”时的样品进行测试各种参数并对所述晶型进行表征和鉴别。
术语“基本上纯净的”是指样品中基本上均由一种主要晶型组成，基本上不含有另一种或另外多种其它晶型或无定形，其主要晶型纯度至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％。
术语“基本上不含有一种或多种其它晶型或无定形”是指其它晶型或无定形的含量在样品总重量中百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
术语“基本上如图所示”是指基本上纯净的某种“晶型”其X-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在所给出的X-射线粉末衍射图中。当样品中某种晶型的含量逐渐降低时，其X-射线粉末衍射图中的一些归属于该晶型的衍射峰可能会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。
术语“相对强度”是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。
当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。
所述晶型的X-射线粉末衍射峰，其X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是+/-0.3个单位或+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。
所述晶型的差示扫描量热测定(DSC)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于10℃，或小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，或5％等差异。
“环境温度”是指事物所处位置周围的自然温度，所述环境温度可以依据所处地区、所处季节、所处时间有所不同，一般在-20℃-45℃之间。
“室温”是指温度在大约18℃-30℃，或大约20℃-25℃或大约22℃。
发明详述
发明人通过研究开发了瑞戈非尼的一种新晶型，称为晶型A；基本上纯净的晶型A的特征在于，其X-射线粉末衍射在2θ大约为24.21度的位置有峰。
在一些实施例中，基本上纯净的晶型A的X-射线粉末衍射在2θ大约为18.56,22.33,23.47,24.21,24.82度的位置的一处或多处有峰。
在一些实施例中，基本上纯净的晶型A的X-射线粉末衍射在2θ大约为9.84,11.40,13.61,17.80,18.56,19.97,21.52,21.74,22.33,23.47,24.21,24.82,29.14,30.00,31.52,32.68度的位置的一处或多处有峰。
在一些实施例中，基本上纯净的晶型A的X-射线粉末衍射在2θ大约为9.84,11.40,12.35,13.29,13.61,14.26,14.80,15.44,17.80,18.56,19.00,19.97,21.52,21.74,22.33,23.16,23.47,23.71,24.21,24.82,25.10,29.14,30.00,31.52,32.68度的位置的一处或多处有峰。
在一些实施例中，基本上纯净的晶型A的X-射线粉末衍射在2θ大约为9.84,11.40,12.35,13.29,13.61,14.26,14.80,15.44,16.03,17.80,18.56,19.00,19.97,21.10,21.52,21.74,22.33,23.16,23.47,23.71,24.21,24.82,25.10,26.57,27.75,29.14,30.00,31.52,32.68度的位置的一处或多处有峰。
在一些实施例中，基本上纯净的晶型A的X-射线粉末衍射基本上如图1所示，其中，衍射角2θ为24.21度的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％。
在一些实施例中，基本上纯净的晶型A的X-射线粉末衍射基本上如图1所示，其中，衍射角2θ为24.21度的峰的相对强度大于99％。
基本上纯净的晶型A还可以用其它方式表征，例如，在一些实施例中，其差示扫描量热测定(DSC)在180℃-200℃处具有吸热峰；在一些实施例中，其差示扫描量热测定(DSC)在190℃-197℃处具有吸热峰；在一些实施例中，其差示扫描量热测定(DSC)在192℃-197℃处具有吸热峰，吸热峰峰顶值为194.6℃；在一些实施例中，其差示扫描量热测定(DSC)如图2所示。
发明人通过研究开发了瑞戈非尼的一种新晶型，称为晶型B；晶型B的特征在于，其X-射线粉末衍射在2θ大约为14.81度的位置有峰，在2θ为18度到20度间的位置无峰。
在一些实施例中，晶型B的X-射线粉末衍射大约在2θ为14.81度和31.64度的位置有峰，在2θ为18度到20度间的位置无峰。
在一些实施例中，晶型B的X-射线粉末衍射大约在在2θ为11.75,14.81,17.21,23.06,25.94,27.18,31.64度的位置的一处或多处有峰，在2θ为18度到20度间的位置无峰。
在一些实施例中，晶型B的X-射线粉末衍射大约在2θ为11.75,14.81,16.11,17.21,17.69,21.13,23.06,23.68,24.29,24.79,25.94,26.21,27.18,28.72,31.64度的位置的一处或多处有峰，在2θ为18度到20度间的位置无峰。
在一些实施例中，晶型B的X-射线粉末衍射大约在2θ为11.75,14.81,16.11,16.67,17.21,17.69,20.65,21.13,21.96,23.06,23.68,24.29,24.79,25.94,26.21,27.18,28.72,30.76,31.64,33.82度的位置的一处或多处有峰，在2θ为18度到20度间的位置无峰。
在一些实施例中，晶型B的X-射线粉末衍射基本上如图3所示，其中，衍射角2θ为14.81度的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％。
在一些实施例中，晶型B的X-射线粉末衍射基本上如图3所示，其中，衍射角2θ为14.81度的峰的相对强度大于99％。
晶型B还可以用其它方式表征，例如，在一些实施例中，其差示扫描量热测定(DSC)在80℃-118℃处具有吸热峰；在一些实施例中，其差示扫描量热测定(DSC)在100℃-115℃处具有吸热峰；在一些实施例中，其差示扫描量热测定(DSC)在100℃-114℃处具有吸热峰，吸热峰峰顶值为113.43℃；在一些实施例中，其差示扫描量热测定(DSC)如图4所示。
发明人通过研究开发了瑞戈非尼的一种新晶型，称为晶型C；晶型C的特征在于，其X-射线粉末衍射在2θ大约为14.85和19.75度的位置有峰。
在一些实施例中，晶型C的X-射线粉末衍射大约在2θ为11.79,14.85,16.14,17.25,19.75,23.08,25.95,27.18度的位置的一处或多处有峰。
在一些实施例中，晶型C的X-射线粉末衍射大约在2θ为11.79,14.85,16.14,17.25,19.75,21.13,23.08,23.73,24.07,24.31,24.81,25.95,26.25,27.18,28.76,29.81度的位置的一处或多处有峰。
在一些实施例中，晶型C的X-射线粉末衍射在2θ大约在31度到35度间的峰相对强度小于5％，在2θ为11.79,14.85,16.14,17.25,19.75,23.08,25.95,27.18度的位置的一处或多处有峰。
在一些实施例中，晶型C的X-射线粉末衍射在2θ大约在31度到35度间的峰相对强度小于5％，在2θ为11.79,14.85,16.14,17.25,19.75,21.13,23.08,23.73,24.07,24.31,24.81,25.95,26.25,27.18,28.76,29.81度的位置的一处或多处有峰。
在一些实施例中，晶型C的X-射线粉末衍射基本上如图5所示，其中，衍射角2θ为14.85度的峰的相对强度大于99％，衍射角2θ在31度到35度间的峰相对强度小于5％。
晶型C还可以用其它方式表征，例如，在一些实施例中，其差示扫描量热测定(DSC)在80℃-118℃处和130℃-145℃处和185℃-198℃处具有吸热峰；在一些实施例中，其差示扫描量热测定(DSC)在100℃-115℃处和138℃-143℃处和189℃-195℃处具有吸热峰，吸热峰峰顶值分别为114.09℃，142.55℃，194.2℃；在一些实施例中，其差示扫描量热测定(DSC)如图6所示。
另一方面，本发明还提供了各种晶型的制备方法，所述制备方法可以把任意存在形式的瑞戈非尼转变为目标晶型。
制备基本上纯净的晶型A的方法包括：将瑞戈非尼与芳香烃类溶剂混合，然后降温析晶，收集固体，所得固体除去溶剂，得到基本上纯净的晶型A。
瑞戈非尼与芳香烃类溶剂的质量体积比为1g:3mL-1g:30mL。
在一些实施方式中，将瑞戈非尼与芳香烃类溶剂混合，然后将混合液加热至80℃-115℃；在一些具体实施方式中，温度加热至85℃-95℃。
在一些实施方式中，瑞戈非尼与芳香烃类溶剂的质量体积比为1g:5mL-1g:20mL。
所述芳香烃类溶剂为甲苯、二甲苯或其组合。
在一些实施方式中，制备基本上纯净的晶型A的方法包括：瑞戈非尼与甲苯混合，然后降温析晶，收集固体，除去溶剂，得到基本上纯净的晶型A。
在一些实施方式中，制备基本上纯净的晶型A的方法包括：瑞戈非尼与甲苯混合，瑞戈非尼与甲苯的质量体积比为1g:5mL-1g:20mL，混合液加热至85℃-95℃，然后将混合液的温度降低至室温，保温0-1小时，再降温至5℃-零下5℃，保温1小时-4小时，然后收集固体，所得固体真空干燥除去溶剂，得到晶型A。
在一些实施方式中，制备基本上纯净的晶型A的方法包括：将4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺与4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯在芳香烃溶剂中在加热条件下反应，反应完毕后，在反应溶剂体系中结晶。
在一些实施方式中，制备基本上纯净的晶型A的方法包括：4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺与芳香烃溶剂混合，加热，然后加入4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯反应，反应完毕后，降温析晶，收集固体，所得固体除去溶剂，得到基本上纯净的晶型A。
在一些实施方式中，制备基本上纯净的晶型A的方法包括：4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺与1.01-1.5倍摩尔量的4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯在80℃-100℃条件下，在甲苯中，反应1小时-4小时；然后将反应液降温析晶，收集固体，得到基本上纯净的晶型A；其中，4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺与甲苯的质量体积比为1g:5mL-1g:20mL。
制备晶型B的方法包括：将瑞戈非尼溶于二氯甲烷溶剂，然后降温析晶，所得固体干燥，得到晶型B。
制备晶型C的方法包括：将瑞戈非尼溶于酯类溶剂，然后降温析晶，所得固体干燥，得到晶型C。在一些实施方式中，所述酯类溶剂为乙酸乙酯。
所述降温析晶包括梯度降温和/或连续降温。在一些具体实施方式中，将混合液温度连续降温至0℃-5℃，然后保温0.5小时-4小时。在一些具体实施方式中，先将混合液的温度降低至室温，保温0-1小时，然后降温至5℃-零下5℃，保温1小时-4小时；在一些具体实施方式中，先将混合液的温度降低至室温，保温搅拌0-1小时，然后降温至5℃-0℃，保温搅拌1小时-4小时。
所述除去溶剂可以采用真空干燥或者减压蒸馏的方法除去溶剂。
实验结果表明，上述各晶型稳定性等方面具有良好的性能，有利于生产工艺中转移、储存、操作；可以直接制备成制剂或用于制备其药学上可接受的盐。
附图说明
图1示晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图2示晶型A的差示扫描量热测定(DSC)图。
图3示晶型B的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图4示晶型B的差示扫描量热测定(DSC)图。
图5示晶型C的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图6示晶型C的差示扫描量热测定(DSC)图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g表示克，mL表示毫升，min指分钟，μL指微升。
仪器参数
除非参数中另行规定，所有分析都在环境温度下进行。
X-射线粉末衍射(XRPD)
使用配有具有120°的2θ范围的x'celerator检测器进行X-射线粉末衍射(XRPD)分析。使用Cu-Kα辐射在大约2θ为2°开始以0.0167分辨率收集实时数据。将管电压和安培数分别设定为45kV和40mA。防散射狭缝设定为6.6mm，发散狭缝为1度。显示2θ在2°-40°的图案。取适量各种晶型样品置于零背景样品架圆形凹槽处，用干净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定，将样品置于自动进样装置上，依次进样，样品分析99秒。使用硅参考标样进行仪器校准。在SSCI,Inc.根据cGMP规格收集实验XRPD图。在X-射线粉末衍射图中，纵坐标为用计数(counts)表示的衍射强度，横坐标为用度(°)表示的衍射角2θ。
差示扫描量热法(DSC)
使用TA Instruments差示扫描量热计2000进行差示扫描量热法(DSC)。将各晶型样品放入铝DSC盘中并精确记录重量。该盘用盖子覆盖，然后压接或保持未压接。将样品池在40℃平衡并在氮气吹扫下以20℃/分钟的速率加热至300℃的最终温度。使用铟金属作为校准标样。在DSC图中，横坐标表示温度(Temperature，℃)，纵坐标表示单位质量的物质放出的热流量(Heat Flow,W/g)。
实施例1
在反应瓶中加入4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶2-甲酰胺4.00g；加入甲苯40mL，升温至90℃，加入含4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯3.72g的甲苯溶液8mL，搅拌反应2小时；然后将反应液降温至0℃，搅拌2小时；过滤，所得固体用冷的甲苯洗涤，50℃真空干燥10小时-14小时，得到类白色固体4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺6.52g，检测XRPD，为晶型A，HPLC纯度为99.04％。
实施例2
将按照PCT申请WO2005009961公开的方法获得4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲)-3-氟苯)-N-甲基吡啶2-甲酰胺4.82g加热至80℃-90℃溶于50mL甲苯中，趁热过滤，滤液降温至室温，搅拌0.5小时，然后降温至5℃-0℃，搅拌1.5小时-2.5小时，过滤，所得固体用冷的甲苯洗涤，50℃真空干燥12小时，得到类白色固体4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺4.40g，检测XRPD，为晶型A。
实施例3
在反应瓶中加入4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺1.35g；加入二氯甲烷10mL，搅拌降温至0℃，加入含4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯1.35g的二氯甲烷溶液7mL，搅拌反应2小时；过滤，所得固体用二氯甲烷洗涤，40℃真空干燥12小时，得到类白色固体4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺1.95g，检测XRPD，为晶型B，HPLC纯度为97.67％。
实施例4
将按照PCT申请WO2005009961公开的方法获得4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲)-3-氟苯)-N-甲基吡啶酰胺4.82g加热溶于50mL二氯甲烷中，然后降温至室温，搅拌0.5小时，降温至-5℃-0℃，搅拌2小时，过滤，所得固体40℃真空干燥12小时，得到类白色固体4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶2-甲酰胺3.80g，检测XRPD，为晶型B，HPLC纯度为97.85％。
实施例5
将按照PCT申请WO2005009961公开的方法获得4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲)-3-氟苯)-N-甲基吡啶酰胺4.82g加热溶于50mL乙酸乙酯中，然后降温至室温，搅拌0.5小时，降温至-5℃-0℃，搅拌2小时，过滤，所得固体50℃真空干燥12小时，得到类白色固体4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺3.75g，检测XRPD，为晶型C；HPLC纯度为97.85％。
实施例6：瑞戈非尼的HPLC纯度检测
检测方法：
流动相：缓冲盐：取无水磷酸氢二钾(分析纯)1.74g加入1000mL水中，磷酸(分析纯)调节PH＝6，混匀，过0.2μm滤膜，脱气即得；A相：缓冲盐：乙腈＝95：5；B相：乙腈(色谱纯)；
色谱柱：Agilent Zorbax XDB C18，4.6×150mm5μm；流速：1.0mL/min；检测波长：260nm；柱温：25℃；进样量：10μL；停止时间：35min；后运行：5min；
稀释剂/空白溶液：甲醇；供试品溶液：取供试品约20mg，称定，用稀释剂溶解并稀释至100mL，得约0.2mg/mL的供试品溶液；
操作方法：待系统平衡后，取空白溶液进样1针，供试品溶液进样1针，按照表1梯度洗脱，
表1：梯度洗脱设定
时间(min) A相(％) B(相％)
0 76 24
18 47 53
28 19 81
35 19 81
检测结果：如表2所示，
表2：实施例1，实施例3，实施例5所得瑞戈非尼晶体中主要杂质及纯度
出峰时间(min) 4.81 10.82 21.07 23.26 27.14
实施例1(％) 0.13 / 99.04 / 0.25
实施例3(％) 0.32 / 97.67 / 1.74
实施例5(％) 0.42 0.18 97.85 0.55 0.88
根据HPLC检测结果，可以看出用甲苯所得晶体A的杂质量相对较低。
实施例7：引湿性考察
按照现行中国药典的规定，设计实验，考察晶型A，B，C的引湿性；结果表明晶型A，B，C的引湿性极低，如下表3所示：
表3：晶型A，B，C的引湿性考察结果
实施例8：稳定性考察
根据中国药典2010年版附录XIX C的原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，对晶型A，B，C分别使用双层PE袋封口包装后进行加速实验，放置条件：40℃±2℃，相对湿度：75％±5％恒温恒湿箱；30℃±2℃，相对湿度：65％±5％恒温恒湿箱；放置时间：1个月；在第3、15、30天时分别检测DSC、X-射线粉末衍射、HPLC纯度。
检测结果：DSC和X-射线粉末衍射检测显示放置1个月后晶型无变化；
各晶型的HPLC纯度变化如下表4所示：
表4：放置1个月后晶型A，B，C的主要杂质及纯度
出峰时间(min) 4.81 10.82 21.07 23.26 27.14
晶型A(％) 0.13 / 99.03 / 0.26
晶型B(％) 0.33 / 97.64 / 1.75
晶型C(％) 0.44 0.19 97.77 0.56 0.92
由HPLC结果可知：晶型A的纯度无明显变化，晶型B的杂质略有增加，晶型C的杂质增加相对较多。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.一种瑞戈非尼晶型，所述晶型为基本上纯净的晶型A，晶型B，或晶型C；其中，晶型A的X-射线粉末衍射在2θ大约为24.21度的位置有峰；晶型B的X-射线粉末衍射在2θ大约为14.81度的位置有峰，在2θ为18度到20度间的位置无峰；晶型C的X-射线粉末衍射在2θ大约为14.85和19.75度的位置有峰。
2.权利要求1所述的瑞戈非尼晶型，所述晶型A的X-射线粉末衍射在2θ大约为18.56,22.33,23.47,24.21,24.82度的位置的一处或多处有峰；或者晶型A的X-射线粉末衍射在2θ大约为9.84,11.40,13.61,17.80,18.56,19.97,21.52,21.74,22.33,23.47,24.21,24.82,29.14,30.00,31.52,32.68度的位置的一处或多处有峰；或者晶型A的X-射线粉末衍射在2θ大约为9.84,11.40,12.35,13.29,13.61,14.26,14.80,15.44,17.80,18.56,19.00,19.97,21.52,21.74,22.33,23.16,23.47,23.71,24.21,24.82,25.10,29.14,30.00,31.52,32.68度的位置的一处或多处有峰；或者晶型A的X-射线粉末衍射在2θ大约为9.84,11.40,12.35,13.29,13.61,14.26,14.80,15.44,16.03,17.80,18.56,19.00,19.97,21.10,21.52,21.74,22.33,23.16,23.47,23.71,24.21,24.82,25.10,26.57,27.75,29.14,30.00,31.52,32.68度的位置的一处或多处有峰；或者晶型A的X-射线粉末衍射基本上如图1所示，其中，衍射角2θ为24.21度的峰的相对强度大于99％。
3.权利要求1所述的瑞戈非尼晶型，所述晶型B的X-射线粉末衍射在2θ大约为14.81度和31.64度的位置有峰，在2θ为18度到20度间的位置无峰；或者晶型B的X-射线粉末衍射大约在2θ为11.75,14.81,17.21,23.06,25.94,27.18,31.64度的位置的一处或多处有峰；或者晶型B的X-射线粉末衍射大约在2θ为11.75,14.81,16.11,17.21,17.69,21.13,23.06,23.68,24.29,24.79,25.94,26.21,27.18,28.72,31.64度的位置的一处或多处有峰；或者晶型B的X-射线粉末衍射大约在2θ为11.75,14.81,16.11,16.67,17.21,17.69,20.65,21.13,21.96,23.06,23.68,24.29,24.79,25.94,26.21,27.18,28.72,30.76,31.64,33.82度的位置的一处或多处有峰；或者晶型B的X-射线粉末衍射基本上如图3所示，其中，衍射角2θ为14.81度的峰的相对强度大于99％。
4.权利要求1所述的瑞戈非尼晶型，所述晶型C的X-射线粉末衍射大约在2θ为11.79,14.85,16.14,17.25,19.75,23.08,25.95,27.18度的位置的一处或多处有峰；或者晶型C的X-射线粉末衍射大约在2θ为11.79,14.85,16.14,17.25,19.75,21.13,23.08,23.73,24.07,24.31,24.81,25.95,26.25,27.18,28.76,29.81度的位置的一处或多处有峰；或者晶型C的X-射线粉末衍射基本上如图5所示，其中，衍射角2θ为14.85度的峰的相对强度大于99％，在31度到35度间的峰相对强度小于5％。
5.权利要求1或2所述的瑞戈非尼晶型A的制备方法，包括：将瑞戈非尼与芳香烃类溶剂混合，然后降温析晶，收集固体，所得固体除去溶剂，得到基本上纯净的晶型A。
6.根据权利要求5所述的制备方法，瑞戈非尼与芳香烃类溶剂的质量体积比为1g:3mL-1g:30mL。
7.权利要求1所述的瑞戈非尼晶型的制备方法，包括：将瑞戈非尼溶于二氯甲烷溶剂，然后降温析晶，所得固体干燥，得到晶型B；或者将瑞戈非尼溶于酯类溶剂，然后降温析晶，所得固体干燥，得到晶型C；或者将瑞戈非尼溶于乙酸乙酯溶剂，然后降温析晶，所得固体干燥，得到晶型C。
8.根据权利要求5-7任一所述的制备方法，所述降温析晶包括梯度降温和/或连续降温，将混合液温度连续降温至0-5℃，然后保温0.5小时-4小时；或者先将混合液的温度降低至室温，保温0-1小时，然后降温至5℃-零下5℃，保温1小时-4小时；或者先将混合液的温度降低至室温，保温搅拌0-1小时，然后降温至5℃-0℃，保温搅拌1小时-4小时。
9.根据权利要求5-8任一所述的制备方法，所述除去溶剂采用真空干燥或者减压蒸馏的方法除去溶剂。
10.根据权利要求5所述的制备方法，包括：瑞戈非尼与甲苯混合，瑞戈非尼与甲苯的质量体积比为1g:5mL-1g:20mL，混合液加热至85℃-95℃，然后将混合液的温度降低至室温，保温0-1小时，再降温至5℃-零下5℃，保温1小时-4小时，然后收集固体，所得固体真空干燥除去溶剂，得到基本上纯净的晶型A。
CN201410300883.8A 2013-06-29 2014-06-27 瑞戈非尼新晶型及其制备方法 Pending CN104250227A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410300883.8A CN104250227A (zh) 2013-06-29 2014-06-27 瑞戈非尼新晶型及其制备方法

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310273583 2013-06-29
CN201310273583.0 2013-06-29
CN201310353948.0 2013-08-14
CN201310353948 2013-08-14
CN201410300883.8A CN104250227A (zh) 2013-06-29 2014-06-27 瑞戈非尼新晶型及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104250227A true CN104250227A (zh) 2014-12-31

Family

ID=52185509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410300883.8A Pending CN104250227A (zh) 2013-06-29 2014-06-27 瑞戈非尼新晶型及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104250227A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105136956A (zh) * 2015-09-11 2015-12-09 江苏嘉逸医药有限公司 一种快速测定瑞戈非尼含量的方法
CN105985287A (zh) * 2015-02-13 2016-10-05 上海京新生物医药有限公司 一种瑞戈非尼新晶型
CN111995571A (zh) * 2020-08-07 2020-11-27 天津理工大学 一种瑞戈非尼与马来酸的共晶及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1856469A (zh) * 2003-07-23 2006-11-01 拜尔医药品股份有限公司 用于治疗和预防疾病和疾病症状的氟代ω－羧芳基二苯基脲
WO2008055629A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Polymorph iii of 4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-n-methylpyridine-2-carboxamide
WO2008058644A1 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Polymorph ii of 4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-n-methylpyridine-2-carboxamide
WO2008089389A2 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Bayer Healthcare Llc Treatment of cancers with acquired resistance to kit inhibitors
CN102947271A (zh) * 2010-04-15 2013-02-27 拜耳制药股份公司 制备4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-n-甲基吡啶-2-羧酰胺、其盐和一水合物的方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1856469A (zh) * 2003-07-23 2006-11-01 拜尔医药品股份有限公司 用于治疗和预防疾病和疾病症状的氟代ω－羧芳基二苯基脲
WO2008055629A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Polymorph iii of 4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-n-methylpyridine-2-carboxamide
WO2008058644A1 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Polymorph ii of 4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-n-methylpyridine-2-carboxamide
WO2008089389A2 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Bayer Healthcare Llc Treatment of cancers with acquired resistance to kit inhibitors
CN102947271A (zh) * 2010-04-15 2013-02-27 拜耳制药股份公司 制备4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-n-甲基吡啶-2-羧酰胺、其盐和一水合物的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
苏德森，等: "《物理药剂学》", 31 July 2004 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105985287A (zh) * 2015-02-13 2016-10-05 上海京新生物医药有限公司 一种瑞戈非尼新晶型
CN105985287B (zh) * 2015-02-13 2018-07-17 上海京新生物医药有限公司 一种瑞戈非尼新晶型
CN105136956A (zh) * 2015-09-11 2015-12-09 江苏嘉逸医药有限公司 一种快速测定瑞戈非尼含量的方法
CN111995571A (zh) * 2020-08-07 2020-11-27 天津理工大学 一种瑞戈非尼与马来酸的共晶及其制备方法
CN111995571B (zh) * 2020-08-07 2021-12-03 天津理工大学 一种瑞戈非尼与马来酸的共晶及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2016262732B2 (en) Malate salt of n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4 -fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer
CN104327085B (zh) Pci-32765的晶型a及其制备方法
CN105085529A (zh) 依鲁替尼新晶型及其制备方法
CN102281877B (zh) 苯达莫司汀的游离碱形式
Arenas-Garcia et al. Modification of the supramolecular hydrogen-bonding patterns of acetazolamide in the presence of different cocrystal formers: 3: 1, 2: 1, 1: 1, and 1: 2 cocrystals from screening with the structural isomers of hydroxybenzoic acids, aminobenzoic acids, hydroxybenzamides, aminobenzamides, nicotinic acids, nicotinamides, and 2, 3-dihydroxybenzoic acids
CN104250227A (zh) 瑞戈非尼新晶型及其制备方法
CN105732575A (zh) 一种治疗前列腺癌的新型抗雄激素类药物的新晶型及其制备方法
CN104496955A (zh) 二氢杨梅素五种不同晶型物质
Yu et al. Uncovering dissolution behavior and thermodynamic properties of metronidazole benzoate in twelve mono-solvents by experiments and molecular simulation
CN110023288A (zh) 酪氨酸激酶抑制剂的晶型、盐型以及制备方法
CN104649969A (zh) 一种替尼类药物的盐及其制备方法
CN102898424A (zh) 达沙替尼新的多晶型物及其制备方法
CN103896862B (zh) 一种吉非替尼Form 1晶型的制备方法
CN104130251A (zh) 达沙替尼化合物及其制备方法
CN106995434A (zh) 一种三唑类抗真菌药的晶型及其制备方法
CN103626819B (zh) 雄甾-3β,5α,6β-三醇的晶型化合物及其制备方法
EP3168212B1 (en) Crystal form a of apatinib mesylate, preparation method therefor, and application thereof
Li et al. Nucleation kinetics of clopidogrel hydrogen sulfate polymorphs in reactive crystallization: Induction period and interfacial tension measurements
Suitchmezian et al. Investigations on the polymorphism and pseudopolymorphism of the glucocorticoid triamcinolone: New findings for a well-known drug
CN107118251B (zh) 雷公藤红素的a晶型和b晶型，及其制备方法和用途
Yadav et al. Studies on the crystal forms of pefloxacin: preparation, characterization, and dissolution profile
CN108026043A (zh) 一种萘环化合物的晶型
AU2015299546B2 (en) A crystal of 6-arylamino pyridone carboxamide compound and a preparation method thereof
António et al. Polymorphism in erlotinib hydrochloride: New insights into relative stability, thermal behavior, and structural differences of forms A and B
Skořepová et al. Low-temperature polymorphs of lacosamide

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20141231