JP5934182B2

JP5934182B2 - ４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−フルオロフェノキシ｝−ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、その塩及び一水和物の製造方法

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Publication number: JP5934182B2
Application number: JP2013504206A
Authority: JP
Inventors: ユルゲン・シュティール; ヴェルナー・ハイルマン; ミヒャエル・レーゲルス; ヨアヒム・レーゼ; ミヒャエル・ゴットフリート; サスキア・ヴィッヒマン
Original assignee: Bayer Healthcare LLC
Current assignee: Bayer Healthcare LLC
Priority date: 2010-04-15
Filing date: 2011-04-08
Publication date: 2016-06-15
Anticipated expiration: 2031-04-08
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Description

本発明は、４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−フルオロフェノキシ｝−N−メチルピリジン−２−カルボキサミド、その塩及び一水和物の製造方法に関する。

４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−フルオロフェノキシ｝−N−メチルピリジン−２−カルボキサミドは、国際公開第０５／００９９６１号に記載され、式（Ｉ）：

の化合物に対応する。

式（Ｉ）の化合物の一水和物は国際公開第０８／０４３４４６号に記載されている。さらに、式（Ｉ）の化合物の塩、例えばその塩酸塩、メシル酸塩及びフェニルスルホン酸塩は、国際公開第０５／００９９６１号に記載されており、式（Ｉ）の化合物を、対応する酸で処理することにより形成される。式（Ｉ）の化合物は、過増殖性疾患、例えば癌、腫瘍、リンパ腫、肉腫及び白血病の処置のために記載されている。
国際公開第０５／００９９６１号は、式（Ｉ）の化合物の製造方法について記載し、以下のスキームで説明される：

第一工程において、N，N−ジメチルアセトアミド中、４−アミノ−３−フルオロフェノールをカリウムtert−ブトキシドで処理し、４−クロロ−N−メチル−２−ピリジンカルボキサミドを加え、４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを形成させ、抽出した後、最後に、トルエン中、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートで処理して、式（Ｉ）の化合物である４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを形成させた。

先行文献に開示された工程は、それ自体式（Ｉ）の化合物、その一水和物、塩酸塩、メシル酸塩及びフェニルスルホン酸塩の製造に有効であるが、純度、生成物の収率、プロセス効率、安全性及び経済性のような因子が医薬品の産業規模工程において極めて重要である。

本発明の目的は、製造に適用される基準を満たし、純度、環境適合性、産業的使用可能性(employability)、安全面及び収量の改善を提供する、式（Ｉ）の化合物、その塩及び一水和物を産業規模（キログラムからメートルトンの範囲）で製造する方法を提供することである。特に、純度及び安全面は、医薬品の製造に考慮されるべきである。この目的が本発明によって達成される。

本発明による式（Ｉ）の化合物の製造は、以下のスキームで示される：

式（Ｉ）の化合物、その一水和物又は塩の製造：
本発明は、４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−N−メチルピリジン−２−カルボキサミドである式（ＩＶ）

の化合物を、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートである式（Ｖ）

の化合物で反応混合物中で処理し、その後、溶解している式（Ｉ）の化合物を酸で処理して溶解している式（Ｉ）の化合物を含有する溶液から沈殿する式（Ｉ）の化合物の塩を形成させ、場合により、続いて式（Ｉ）の化合物の塩を塩基性水溶液で処理して、式（Ｉ）の化合物の一水和物を沈殿させ、場合により式（Ｉ）の化合物が形成するまで一水和物を減圧下乾燥させることによる、式（Ｉ）

の化合物、その塩又は一水和物の製造方法を含む。

式（Ｉ）の化合物の塩は、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物で反応混合物中処理し、その後、溶解している式（Ｉ）の化合物を酸で処理して、溶解している式（Ｉ）の化合物を含有する溶液から沈殿させて式（Ｉ）の化合物の塩を形成させることにより製造できる。
式（Ｉ）の化合物の一水和物は、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物で反応混合物中処理し、その後、溶解している式（Ｉ）の化合物を酸で処理して、溶解している式（Ｉ）の化合物を含有する溶液から沈殿させて式（Ｉ）の化合物の塩を形成させ、続いて式（Ｉ）の化合物の塩を、好ましくは、３５℃〜４５℃の温度で、最も好ましくは３８℃〜４２℃の温度で塩基性水溶液で処理して式（Ｉ）の化合物の一水和物を沈殿させて製造できる。

式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物で反応混合物中処理し、その後、溶解している式（Ｉ）の化合物を酸で処理して、溶解している式（Ｉ）の化合物を含有する溶液から沈殿させて式（Ｉ）の化合物の塩を形成させ、続いて式（Ｉ）の化合物の塩を塩基性水溶液で処理して、式（Ｉ）の化合物の一水和物を沈殿させ、式（Ｉ）の化合物が形成されるまで一水和物を８５℃〜１２０℃の温度で、好ましくは３０ mbarにおいて、減圧下乾燥させることにより製造される。

上述の方法によって、溶解している式（Ｉ）の化合物を含有し、かつそこから式（Ｉ）の化合物の塩が沈殿する溶液は、好ましくは反応混合物であってよく又は式（Ｉ）の化合物を含有する別の溶液であってよい。別の溶液は、反応混合物からの式（Ｉ）の化合物の単離の後、例えば国際公開第０５／００９９６１号に記載された、例えば標準的な後処理をして、式（Ｉ）の化合物を適切な溶媒に溶解させることにより製造できる。
上述した式（Ｉ）の化合物、その一水和物又は塩の製造方法の好ましい態様において、反応混合物にプロトン物質及び酸前駆体を加えることにより、溶解している式（Ｉ）の化合物を含有する溶液中でインサイチュで酸を生成させる。
式（Ｉ）の化合物、その一水和物又は塩の製造方法のより好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物形成後に、反応混合物にアルコール及び酸前駆体を加えることにより、酸を反応混合物中でインサイチュで生成させる。
式（Ｉ）の化合物、その一水和物又は塩の製造方法の最も好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物の形成後、反応混合物にアルコール及び塩化アシル、好ましくは塩化アセチルを加えることにより酸を反応混合物中でインサイチュで生成させる。

式（Ｉ）の化合物、その一水和物又は塩の製造方法において、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物の反応は、適切な有機溶媒中で行われ、例えばテトラヒドロフラン中において、１５℃以上７０℃未満、好ましくは１５℃〜６０℃、より好ましくは１５℃〜５０℃、最も好ましくは室温において行われる。好ましくは、まず、式（ＩＶ）の化合物を適切な有機溶媒、例えばテトラヒドロフランに加え、好ましくは、第一の適切な有機溶媒と異なっていてよい適切な有機溶媒、例えばトルエンに溶解又は懸濁させた式（Ｖ）の化合物と、３０〜３００分、好ましくは６０〜１５０分、最も好ましくは８０〜１００分以内で混合する。式（Ｉ）の化合物の形成後、酸を反応混合物に加える。好ましくは、反応混合物においてプロトン性物質、例えば、水及び／又はアルコール、好ましくはアルコール及び酸前駆体、好ましくは塩化アシルを、対応する酸を生成させるために、例えば５〜６０分、好ましくは１０〜３０分以内に添加することにより、酸を反応混合物中でインサイチュで生成させる。好ましくは、プロトン性物質を最初に加える。式（Ｉ）の化合物の塩は沈殿により単離できる。

式（Ｉ）の化合物の一水和物を製造するため、式（Ｉ）の化合物の塩を、さらに塩基性水溶液、好ましくは有機溶媒及び塩基性水溶液の混合物で処理する。式（Ｉ）の化合物の一水和物は３５℃〜４５℃、最も好ましくは３８℃〜４２℃の温度で沈殿により単離できる。
式（Ｉ）の化合物を製造するため、式（Ｉ）の化合物の一水和物を好ましくは８５℃〜１２０℃の温度において、減圧下、好ましくは３０ mbar未満で乾燥させる。
式（Ｉ）の化合物、その一水和物又は塩の製造に適切な酸は、鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸及び安息香酸を含むが、これらに限られない。好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びナフタレンジスルホン酸であり、より好ましくは塩酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸であり、最も好ましくは塩酸である。

薬学的に許容される塩である式（Ｉ）の化合物の塩は、鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸及び安息香酸の塩を含むが、これらに限られない。好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びナフタレンジスルホン酸の塩、より好ましくは塩酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸の塩、最も好ましくは塩酸塩である。
本発明によると、アルコールは、少なくとも１個のヒドロキシル基を有する有機物質である。アルコールは、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、sec−ブタノール、イソブタノール、n−ペンタノール、グリセロール又はそれらの混合物を含むが、これらに限られない。好ましくは、メタノール、エタノール及びイソプロパノールが、本方法においてアルコールとして用いられる。

酸をその場で製造するために、適切な酸前駆体は、有機酸ハロゲニド、好ましくはアシルハロゲニド、例えば塩化アシル及び臭化アシルを含むが、これらに限られず、より好ましくは塩化アセチル、臭化アセチル、塩化プロピオニル又は臭化プロピオニルであり、最も好ましくは塩化アセチルである。
酸をインサイチュで水なしで製造する上述した方法が好ましい。
式（Ｉ）の化合物、その一水和物又は塩の製造に適切な有機溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、ジオキサン、メチルtert−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン又は記載した溶媒の混合物を含むが、これらに限られない。より好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエン及びそれらの混合物を使用する。
式（Ｉ）の化合物の一水和物の製造において、適切な塩基性水溶液は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、金属アルコキシド、アルカリ土類金属アルコキシド、有機アミン及びアンモニアの水溶液を含むが、これらに限られず、好ましくは水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムであり、より好ましくは水酸化ナトリウム水溶液である。塩基性水溶液は、有機溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、好ましくはアセトンと混合できる。

本方法によって、潜在的副生成物、特に、アニリン性生成物、例えば、出発化合物４−アミノ−３−フルオロフェノール及び式（ＩＶ）の化合物は、アニリン性副生成物の塩、特に式（ＩＶ）の化合物の塩、好ましくは式（ＩＶ）の化合物の塩酸塩が本発明方法の条件下では沈殿せず、濾液に残るため、非常に効率的に式（Ｉ）の化合物の塩、好ましくは塩酸塩から分離できる。さらに、アシルハロゲニドを用いて酸をインサイチュで生成させる場合、対応するアシル化誘導体、特に式（ＩＶ）の化合物のアニリン副生成物は、アシル化誘導体が本発明方法の条件下では沈殿せず、濾液に残るため、式（Ｉ）の化合物の塩、好ましくは塩酸塩から容易に分離できる。それ故に、式（Ｉ）の化合物、その塩及びその一水和物は、極めて高純度で製造できる。
他の態様は、式（Ｉ）の化合物の量に基づきそれぞれ０.０５重量％以下、すなわち０.０００１重量％〜最大０.０５重量％、好ましくはそれぞれ０.０２５重量％以下の量、すなわち０.０００１重量％〜最大０.０２５重量％、最も好ましくはそれぞれ０.０１重量％以下の量、すなわち０.０００１重量％〜最大０.０１重量％の量である１種以上のアニリン性物質を含むまたはそれで汚染されている、極めて高純度の本発明の式（Ｉ）の化合物、その一水和物又は塩である。換言すると、他の態様は、式（Ｉ）の化合物、その一水和物又は塩と、式（Ｉ）の化合物の量に基づきそれぞれ０.０５重量％以下、すなわち０.０００１重量％〜最大０.０５重量％、好ましくはそれぞれ０.０２５重量％以下の量、すなわち０.０００１重量％〜最大０.０２５重量％、最も好ましくはそれぞれ０.０１重量％以下の量、すなわち０.０００１重量％〜最大０.０１重量％である１種以上のアニリン性物質の混合物である。

アニリン性物質は式（ＩＶ）の化合物である４−アミノ−３−フルオロフェノール、４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリン、４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを含むが、これらに限られない。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物、その一水和物又は塩は、４−アミノ−３−フルオロフェノール及び／又は４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを、それぞれ式（Ｉ）の化合物の量に基づき０.０５重量％以下の量、すなわち０.０００１重量％〜最大０.０５重量％、好ましくはそれぞれ０.０２５重量％以下の量、すなわち０.０００１重量％〜最大０.０２５重量％、最も好ましくはそれぞれ０.０１重量％以下の量、すなわち０.０００１重量％〜最大０.０１重量％で含有するか又はこれによって汚染されている。換言すると、式（Ｉ）の化合物、その一水和物又は塩と４−アミノ−３−フルオロフェノール及び／又は４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの混合物であって、それぞれのアニリン性物質が式（Ｉ）の化合物の量に基づき０.０５重量％以下の量、すなわち０.０００１重量％〜最大０.０５重量％、好ましくはそれぞれ０.０２５重量％以下の量、すなわち０.０００１重量％〜最大０.０２５重量％、最も好ましくはそれぞれ０.０１重量％以下の量、すなわち０.０００１重量％〜最大０.０１重量％であるのが好ましい。

式（ＩＶ）の化合物の製造：
本発明は、同様に
式（ＩＩＩ）

（ここで、R^１及びR^２は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、２−ヘキシル及び３−ヘキシルからなる群から独立して選択されるか、
又は
R^１とR^２は一体となって、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４−ないし７−員シクロアルキル環を形成する。）
の化合物と４−クロロ−N−メチル−２−ピリジンカルボキサミドである式（ＩＩ）

の化合物を塩基の存在下反応させ、続いて酸を加え、式（ＩＶ）の化合物を得ることによる、式（ＩＶ）の化合物の製造方法を含む。

式（ＩＶ）の化合物の製造方法の好ましい態様としては、式（ＩＩＩ）の化合物は、適切な有機溶媒中の溶液で使用され、４−アミノ−３−フルオロフェノールを式（ＶＩ）

（ここで、R^１及びR^２は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、２−ヘキシル及び３−ヘキシルから独立して選択されるか、
又は
R^１とR^２は一体となって、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４−ないし７−員シクロアルキル環を形成する。）
の化合物と反応させることにより形成される。
式（ＩＶ）の化合物の製造方法のさらに好ましい態様としては、式（ＩＩ）の化合物は、適切な有機溶媒の溶液で使用され、その溶液は式（ＩＩ）の化合物の塩酸塩を塩基、好ましくは水酸化ナトリウム、より好ましくは水酸化ナトリウム水溶液で中和することにより製造される。

式（ＩＶ）の化合物の製造方法において、４−アミノ−３−フルオロフェノールを、２０℃から還流温度、好ましくは５０℃から還流温度、最も好ましくは大過剰で溶媒として使用できる式（ＶＩ）の化合物の還流温度である温度において、式（ＶＩ）の化合物と反応させる。場合によりさらに異なる溶媒、例えば、トルエン、酢酸エチル、シクロヘキサン又はそれらの混合物を加えることができる。揮発性反応成分は、場合により減圧下、共沸蒸留により除去できる。生成した式（ＩＩＩ）の化合物は、適切な有機溶媒の溶液、好ましくは１−メチル−２−ピロリジノン溶液で用いることができ、塩基の存在下、適切な有効溶媒の溶液で、より好ましくは１−メチル−２−ピロリジノン溶液で使用する４−クロロ−N−メチル−２−ピリジンカルボキサミドで処理する。反応混合物を、５０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１２０℃の温度で加熱する。１〜５時間、好ましくは２〜４時間後、温度を５０℃〜９０℃、好ましくは７０℃〜９０℃に調節し、酸、好ましくは酢酸水溶液を加える。好ましくは０℃〜１０℃に冷却した後、場合により式（ＩＶ）の化合物の種晶を加え、式（ＩＶ）の化合物を沈殿により単離できる。
R^１及びR^２がメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルから独立して選択されるか、又はR^１とR^２は一体となって、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４−ないし７−員シクロアルキル環を形成する式（ＶＩ）の化合物が好ましい。より好ましくは、式（ＶＩ）の化合物は、４−メチル−２−ペンタノン、３−メチル−２−ブタノン、２−ブタノン、２−ペンタノン、４−ヘプタノン、２，４−ジメチル−３−ペンタノン及びシクロヘキサノンから選択される。

式（ＩＶ）の化合物の製造に適切な有機溶媒は、１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン又は述べた溶媒の混合物を含むが、これらに限られない。好ましくは、１−メチル−２−ピロリジノン及び／又はジメチルホルムアミドを使用する。
式（ＩＶ）の化合物の製造において、適切な塩基は、アルカリ金属水酸化物及び金属アルコキシドである。好ましくは、カリウムtert−ブトキシドである。カリウムtert−ブトキシドは、好ましくは溶液で使用し、より好ましくはテトラヒドロフラン溶液で使用する。
高度に精製された式（ＩＩ）の化合物を提供するため、これを適切な溶媒に溶解させ、プロトン性物質及び酸前駆体を加えることによりインサイチュで生成させた酸で処理し、式（ＩＩ）の化合物の塩、好ましくは式（ＩＩ）の化合物の塩酸塩として沈殿させ、塩基の水溶液を加えることにより中和する。

この目的のため、出発物質４−クロロ−N−メチル−２−ピリジンカルボキサミドを適切な有機溶媒、好ましくはトルエンに溶解し、プロトン性物質、例えば酸、例えば水及び／又はアルコール、好ましくはアルコール、及び酸前駆体、好ましくは塩化アシルを、対応する酸をインサイチュで生成させるために、例えば５〜６０分、好ましくは１０〜３０分以内に加えてインサイチュで生成させた酸で処理する。好ましくは、プロトン性物質を最初に加える。４−クロロ−N−メチル−２−ピリジンカルボキサミドの塩、好ましくは４−クロロ−N−メチル−２−ピリジンカルボキサミド塩酸塩は沈殿により単離できる。そのような精製した４−クロロ−N−メチル−２−ピリジンカルボキサミドの塩を適切な有機溶媒、好ましくはトルエンに溶解し、塩基性水溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液で中和する。相の分離後、有機相を、場合により減圧下濃縮し、適切な有機溶媒、好ましくは１−メチル−２−ピロリジノンを加え、溶液を製造し、それは直接上述した式（ＩＶ）の化合物を製造するために使用できる。
４−クロロ−N−メチル−２−ピリジンカルボキサミドの製造方法に適切な有機溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、ジオキサン、メチルtert−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン又は述べた溶媒の混合物を含むが、これらに限られない。より好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエン及びそれらの混合物を使用する。

本発明によって、アルコールは、少なくとも１個のヒドロキシルを有する有機物質である。アルコールは、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、sec−ブタノール、イソブタノール、n−ペンタノール、グリセロール又はそれらの混合物を含むが、これらに限られない。好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノールがアルコールとして本方法に用いられる。
その場で酸を生成するために、適切な前駆体は、有機酸ハロゲニドを含むがこれに限られず、好ましくはアシルハロゲニド、例えば塩化アシル及び臭化アシル、より好ましくは塩化アセチル、臭化アセチル、塩化プロピオニル又は臭化プロピオニル、最も好ましくは塩化アセチルである。
水なしで酸をインサイチュで製造する方法が好ましい。
あるいは、式（ＩＩ）の化合物及びその塩酸塩を、国際公開第０５／００９９６１号又はBankstonら（Organic Process Research & Development、２００２、６、７７７−７８１）に記載されたとおりに製造できる。
４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート式（Ｖ）の化合物を、国際公開第００／４２０１２号に記載されたとおりに製造できる。

略語：
DCI 直接化学イオン化（MS）
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EI 電子衝撃イオン化（MSで）
ESI エレクトロスプレーイオン化（MSで）
h 時間
min 分
m.p. 融点
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴分光法
THF テトラヒドロフラン

作業実施例：
^１H−NMRスペクトルをBrukerの分光計を用いて室温で記録した。（他に特定しない限り）テトラメチルシランを内部標準として含む重水素化ジメチルスルホキシドを溶媒として用いた。
MSスペクトルは、Waters及びApplied Biosystemsの分光計を用いて記録した。（ベースピークに基づくパーセントで）相対シグナル強度を示す。
HPLCは、Hewlett Packardの HP １１００を用いて行った。正確な条件はそれぞれの作業実施例に示す。

４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−フルオロフェノキシ｝−N−メチルピリジン−２−カルボキサミド、その塩酸塩及びその一水和物の製造
ステージ１：
４−クロロ−N−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩：
４−クロロ−N−メチルピリジン−２−カルボキサミド（国際公開第２００６／０３４７９６号に従い製造）のトルエン（約３０％ w／w）溶液４２０ g及びエタノール４８.８ gを反応フラスコに加えた。反応混合物の温度が３０℃を超えないように塩化アセチル６７.２ gを攪拌しながら加えた。さらに室温で１.５時間攪拌した後、生成物を濾過し、トルエン（２１２ g）で洗浄し、減圧下乾燥させた（３０℃、８０ mbar）。この方法で、４−クロロ−N−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩１５６ g（定量的）を得た。
融点１７３.５−１７４.５℃
^１H−NMR（５００MHz、DMSO−d_６）：δ ［ppm］= ２.９３（d、３H）、７.７９ − ７.９７（m、１H）、８.１３ − ８.２６（m、１H）、８.７１（d、１H）、９.０３（br. s.、１H）、１３.１６（br. s.、１H）.
MS ［DCI、NH３］：m／e＝１７１［M+H］+（M＝遊離塩基）.
HPLC：固定相：Nucleodur Gravity C１８（１５０ mm 長、３ mm ID、３.０ μm 粒子サイズ）；移動相A：１.１５ gリン酸水素二アンモニウム＋０.６８ mL o−リン酸（８５％水溶液）／l L 水；移動相B：アセトニトリル；２５４ nmでのUV検出；オーブン温度：４５ ℃、注入量：３ μl、流速：０.５ mL／分；直線勾配：５％ B −＞８０％ B（２０分）、８０％ Bでの保持時間１０分；純度：＞９８％（Rt＝１７.９分）.

ステージ２：
４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−N−メチルピリジン−２−カルボキサミド
方法２a：
スターラーを備えた反応フラスコに、４−クロロ−N−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩４１.４ g及びトルエン１００ gを溶媒として加えた。水６８.４ g及び水酸化ナトリウム水溶液１９.６ g（４５％ w／w）を加えた後、反応混合物を３０分間攪拌した。二相を分離し、水層を廃棄した。有機層を真空下の蒸留により濃縮し、トルエンを１−メチル−２−ピロリジノン（７０ g）に置換し、４−クロロ−N−メチル−ピリジン−２−カルボキサミドの１−メチル−２−ピロリジノン溶液を得た。
スターラーを備えた第二反応フラスコに、４−アミノ−３−フルオロフェノール２６.７ g及び４−メチル−２−ペンタノン１００ gを加えた。還流までの加熱及びさらに１時間の攪拌により、水を共沸蒸留により除去した。続いて、過剰の４−メチル−２−ペンタノンを真空下蒸留して除去し、１−メチル−２−ピロリジノン（７０ g）で置換し、式（ＩＩＩ）のイミン化合物を含有する溶液を製造した。生成した反応混合物に、４−クロロ−N−メチル−ピリジン−２−カルボキサミドの１−メチル−２−ピロリジノン溶液を加えた。反応混合物を約１００℃に加熱した。カリウム−t−ブトキシド１２３.２ gのテトラヒドロフラン（２０％ w／w）溶液を滴下し（約７０分以内）、その間にテトラヒドロフランを蒸留により除去した。その後、反応混合物をさらに３時間、１００℃で攪拌し、反応を完了させた。８０℃にした後、トルエン３５０ mL、水３９２ mL及び酢酸８ gを加えた。混合物を、８０℃で１０分間攪拌し、５０℃に冷却し、４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−N−メチルピリジン−２−カルボキサミドの結晶を種晶添加した。０℃に冷却後、懸濁液を約３０分攪拌した。生成物を濾過し、メタノール／水（１：３ v／v、１４４ ml）で洗浄し、減圧下乾燥させた（３０℃、８０ mbar）。この方法で４０.７ g（理論値の７８％）の４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−N−メチルピリジン−２−カルボキサミドが、褐色結晶として得られた。
融点１４０.５−１４１.２℃
^１H−NMR（４００MHz、DMSO−d_６）：δ ［ppm］= ２.８６（d、３H）、５.２４ − ５.３５（s、２H）、６.８０ − ６.８６（m、１H）、６.８９ − ６.９９（m、１H）、７.０１ − ７.０９（m、１H）、７.０９ − ７.１５（m、１H）、７.４５（d、１H）、８.４９（d、１H）、８.７５ − ８.８５（m、１H）.
MS ［ES］：m／e＝２６２［M+H］+
HPLC：固定相：Agilent Zorbax SB−AQ（１５０ mm 長、３ mm ID、３.５ μm 粒子サイズ）；移動相A：１.４０ g リン酸二水素カリウム＋５.８ mL o−リン酸（８.５％水溶液）／ｌ L 水；移動相B：アセトニトリル；２６８ nm でのUV検出；オーブン温度：５０ ℃、注入量：３ μl、流速：０.８ mL／分；２段階の直線勾配：１０％ B −＞３７％ B（１０分）、３７％ B −＞８０％ B（１０分）、８０％ Bでの保持時間１０分；純度：＞９７％（Rt＝９.２分）.

方法２b：
スターラーを備えた反応フラスコに、４−クロロ−N−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩４１.４ g及びトルエン１００ gを溶媒として加えた。水６８.４ g及び水酸化ナトリウム水溶液（４５％ w／w）１９.６ gを加えた後、反応混合物を３０分間攪拌した。二相を分離し、水層を廃棄した。真空下、有機層を蒸留により濃縮し、トルエンを１−メチル−２−ピロリジノン（７０ g）で置換し、４−クロロ−N−メチル−ピリジン−２−カルボキサミドの１−メチル−２−ピロリジノン溶液を得た。
スターラーを備えた第二反応フラスコに、４−アミノ−３−フルオロフェノール２６.７ g及び３−メチル−２−ブタノン１００ gを加えた。還流までの加熱及びさらに１時間の攪拌により、水を共沸蒸留により除去した。過剰の３−メチル−２−ブタノンを、真空下の蒸留により除去し、１−メチル−２−ピロリジノン（７０ g）に置換し、式（ＩＩＩ）のイミン化合物を含有する溶液を得た。生成した反応混合物に、４−クロロ−N−メチル−ピリジン−２−カルボキサミドの１−メチル−２−ピロリジノン溶液を加えた。反応混合物を約１００℃に加熱した。カリウム−t−ブトキシド１２３.２ gのテトラヒドロフラン（２０％ w／w）溶液を滴下し（約３時間以内）、その間にテトラヒドロフランを蒸留により除去した。その後、反応混合物をさらに２.５時間、１００℃で攪拌し、反応を完了させた。８０℃にした後、トルエン３５０ mL、水３９２ mL及び酢酸８ gを加えた。混合物を、８０℃で１０分間攪拌し、５０℃に冷却し、４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−N−メチルピリジン−２−カルボキサミドの結晶を種晶添加した。０℃に冷却した後、懸濁液を約３０分攪拌した。生成物を濾過しメタノール／水（１：３ v／v、１４４ ml）で洗浄し、減圧下乾燥させた（３０℃、８０ mbar）。この方法で４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−N−メチルピリジン−２−カルボキサミド４４.４ g（理論値の８４％）を淡褐色結晶として得た。
融点１４２.２−１４２.８℃
^１H−NMR（４００MHz、DMSO−d_６）：δ ［ppm］= ２.８３（d、３H）、５.２７（s、２H）、６.７８ − ６.８５（m、１H）、６.８６ − ６.９４（m、１H）、７.０１ − ７.０７（m、１H）、７.０９ − ７.１４（m、１H）、７.４１（d、１H）、８.４９（d、１H）、８.７１ − ８.８７（m、１H）.
MS ［ES］：m／e＝２６２［M+H］+
HPLC：固定相：Agilent Zorbax SB−AQ（１５０ mm 長、３ mm ID、３.５ μm 粒子サイズ）；移動相A：１.４０ g リン酸二水素カリウム＋５.８ mL o−リン酸（８.５％水溶液）／l L 水；移動相B：アセトニトリル；２６８ nmでのUV検出；オーブン温度：５０ ℃、注入量：３ μl、流速：０.８ mL／分；２段階の直線勾配：１０％ B −＞３７％ B（１０分）、３７％ B −＞８０％ B（１０分）、８０％ Bでの保持時間１０分；純度：＞９９％（Rt＝９.１分）.

方法２c：
スターラーを備えた反応フラスコに、４−クロロ−N−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩４１.４ g及びトルエン１００ gを溶媒として加えた。水６８.４ g及び水酸化ナトリウム水溶液１９.６ g（４５％ w／w）を加えた後、反応混合物を３０分間攪拌した。二相を分離し、水層を廃棄した。有機層を真空下の蒸留により濃縮し、トルエンを１−メチル−２−ピロリジノン（７０ g）に置換し、４−クロロ−N−メチル−ピリジン−２−カルボキサミドの１−メチル−２−ピロリジノン溶液を得た。
スターラーを備えた第二反応フラスコに、４−アミノ−３−フルオロフェノール２６.７ g、シクロヘキサン７３ g及びシクロヘキサノン２０.６ gを加えた。還流までの加熱及びさらに１時間の攪拌により、水を共沸蒸留により除去した。続いて、溶媒シクロヘキサン及び過剰のシクロヘキサノンを、真空下、蒸留により除去し、１−メチル−２−ピロリジノン（７０ g）で置換し、式（ＩＩＩ）のイミン化合物を含有する溶液を製造した。生成した反応混合物に、４−クロロ−N−メチル−ピリジン−２−カルボキサミドの１−メチル−２−ピロリジノン溶液を加えた。反応混合物を約１００℃に加熱した。カリウム−t−ブトキシド１２６ gのテトラヒドロフラン（２０％ w／w）溶液を滴下し（約４０分以内）、その間テトラヒドロフランを蒸留により除去した。その後、反応混合物をさらに３時間、１００℃で攪拌し、反応を完了させた。８０℃にした後、トルエン３５０ mL、水３９２ mL及び酢酸８ gを加えた。混合物を、１０分間８０℃で攪拌し、５０℃に冷却し、４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−N−メチルピリジン−２−カルボキサミドの結晶を種晶添加した。３℃に冷却した後、懸濁液を約３０分攪拌した。生成物を濾過し、メタノール／水（１：３ v／v、１４４ ml）で洗浄し、減圧下乾燥させた（３０℃、８０ mbar）。この方法で４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−N−メチルピリジン−２−カルボキサミド４０.２ g（理論値の７６％）が淡褐色結晶として得られた。
融点１４１℃
^１H−NMR（４００MHz、DMSO−d_６）：δ ［ppm］= ２.８３（d、３H）、５.２７（s、２H）、６.７８ − ６.８５（m、１H）、６.８６ − ６.９４（m、１H）、７.０１ − ７.０７（m、１H）、７.０９ − ７.１４（m、１H）、７.４１（d、１H）、８.４９（d、１H）、８.７１ − ８.８７（m、１H）.
MS ［ES］：m／e＝２６２［M+H］+
HPLC：固定相：Agilent Zorbax SB−AQ（１５０ mm 長、３ mm ID、３.５ μm 粒子サイズ）；移動相A：１.４０ g リン酸二水素カリウム＋５.８ mL o−リン酸（８.５％水溶液）／１ L 水；移動相B：アセトニトリル；２６８ nmでのUV検出；オーブン温度：５０ ℃、注入量：３ μl、流速：０.８ mL／分；２段階の直線勾配：１０％ B −＞３７％ B（１０分）、３７％ B −＞８０％ B（１０分）、８０％ Bでの保持時間１０分；純度：＞９８％（Rt＝９.１分）.

ステージ３：
４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−フルオロフェノキシ｝−N−メチルピリジン−２−カルボキサミド一水和物
スターラーを備えた反応フラスコに、４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−N−メチルピリジン−２−カルボキサミド２０.０ g及びテトラヒドロフラン１８０ gを溶媒として加えた。４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート１８.７ gのトルエン２１.１ g溶液を約９０分以内に室温で滴下した。生成した溶液を３時間攪拌し、反応を完了させた。その後、テトラヒドロフラン３０ g及びメタノール７.８ gを反応混合物に加えた。続いて塩化アセチル９.０ gを反応混合物に１５分以内に滴下した。さらに約２時間攪拌した後、懸濁液を濾過し、固体をテトラヒドロフラン（１８.２ g）及びアセトン（１３６.４ g）で洗浄した。固体を、４０℃でアセトン（２６８.６ g）、水（５５.８ g）及び水酸化ナトリウム水溶液（８.２ g、４５％ w／w）の混合物に加えた。混合物をさらに３０分攪拌した。続いて、４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−フルオロフェノキシ｝−N−メチルピリジン−２−カルボキサミド一水和物の種結晶を加えることにより結晶化を開始させた。２０℃に冷却した後、水３１.６ gを加えた。懸濁液を約３℃に冷却し、３０分間攪拌した。生成物を濾過し、冷アセトン（１０６ g）及び水（４４ g）混合物で洗浄し、減圧下乾燥させた（３０℃、８０ mbar）。この方法で４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−フルオロフェノキシ｝−N−メチルピリジン−２−カルボキサミド一水和物３１.８ g（理論値の８３％）を白色結晶として得た。
^１H−NMR（５００MHz、メタノール−d_４）：δ ［ppm］= ２.９４（s、３H）、６.９６ − ７.０１（m、１H）、７.０５ − ７.１１（m、２H）、７.４９ − ７.５３（m、１H）、７.５６ − ７.５９（m、１H）、７.６１ − ７.６５（m、１H）、８.００ − ８.０３（m、１H）、８.１５ − ８.２０（m、１H）、８.４６ − ８.５１（m、１H）.
MS ［ES］：m／e＝４８３［M+H］+
HPLC：固定相：Eclipse XDB−C８（１５０ mm 長、２.１ mm ID、３.５ μm 粒子サイズ）；移動相A：１.０g ヘキサン−１−スルホン酸ナトリウム塩＋１.０ mL トリフルオロ酢酸／１ L 水；移動相B：アセトニトリル；UV検出２３２ nm；オーブン温度：４３ ℃、注入量：３ μl、流速：０.５ mL／分；３段階直線勾配：５％ B −＞３６％ B（１４.５分）、３６％ B −＞４４％ B（６分）、４４％ B −＞８０％ B（９.５分）、８０％ Bでの保持時間１０分；純度：＞９９.５％（Rt＝２５.７分）、関連する潜在的副生成物：４−アミノ−３−フルオロフェノール、RRT（相対保持時間）０.１０：典型的には＜０.０１％（２.６分）、４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−N−メチルピリジン−２−カルボキサミドRRT ０.３７：典型的には＜０.０１％（９.５分）；RRT ０.４６（４−（３−フルオロ−４−｛［２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−N−メチルピリジン−２−カルボキサミド）：典型的には＜０.１５％（１１.７分）；RRT ０.６９（４−（３−フルオロ−４−｛［（２−フルオロ−４−｛［２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）カルバモイル］アミノ｝フェノキシ）−N−メチルピリジン−２−カルボキサミド）：典型的には＜０.１５％（１７.７分）.

HPLC（４−アミノ−３−フルオロフェノールの定量のための微量分析方法）：固定相：X−Bridge Shield C１８（１５０ mm 長、３.０ mm ID、３.５ μm 粒子サイズ）；移動相A：１.５ g リン酸二水素カリウム＋０.５ g リン酸水素二カリウム１ L 水；移動相B：アセトニトリル；２２８ nm でのUV検出；オーブン温度：５０ ℃、注入量：３ μl、流速：１.０ mL／分；５％ Bでの保持時間５分、１段階直線勾配：５％ B −＞８０％ B（１０分），４−アミノ−３−フルオロフェノールのRT：１.７分、４−アミノ−３−フルオロフェノールの外部標準に対して定量。
HPLC（４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−N−メチルピリジン−２−カルボキサミドの定量のための微量分析方法）：固定相：X−Bridge Shield C１８（１５０ mm 長、３.０ mm ID、３.５ μm 粒子サイズ）；移動相A：１.５ g リン酸二水素カリウム＋０.５ g リン酸水素二カリウム１ L 水；移動相B：アセトニトリル；２２８ nmでのUV検出；オーブン温度：５０ ℃、注入量：３ μl、流速：１.０ mL／分；１段階直線勾配：８％ B −＞８０％ B（１５分）、４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−N−メチルピリジン−２−カルボキサミドのRT：７.０分、４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−N−メチルピリジン−２−カルボキサミドの外部標準に対して定量。

ステージ４：
４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−フルオロフェノキシ｝−N−メチルピリジン−２−カルボキサミド
４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−フルオロフェノキシ｝−N−メチルピリジン−２−カルボキサミド一水和物１０.２ gを９０℃で３時間減圧下乾燥させた（２１ mbar）。この方法で４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］−３−フルオロフェノキシ｝−N−メチルピリジン−２−カルボキサミド９.８ gを白色結晶として得た。
融点１８７−１８８℃
^１H−NMR（４００MHz、メタノール−d_４）：δ ［ppm］= ２.９４（s、３H）、６.９４ − ７.１３（m、３H）、７.５１（d、１H）、７.５８（d、１H）、７.６１ − ７.６７（m、１H）、８.０１（d、１H）、８.１７（t、１H）、８.４５ − ８.５３（m、１H）.

MS ［ES］：m／e＝４８３［M+H］+
HPLC：固定相：Eclipse XDB−C８（１５０ mm 長、２.１ mm ID、３.５ μm 粒子サイズ）；移動相A：１.０g ヘキサン−１−スルホン酸ナトリウム塩＋１.０ mL トリフルオロ酢酸／１ L 水；移動相B：アセトニトリル；２３２ nmでのUV検出；オーブン温度：４３ ℃、注入量：３ μl、流速：０.５ mL／分；３段階直線勾配：５％ B −＞３６％ B（１４.５分）、３６％ B −＞４４％ B（６分）、４４％ B −＞８０％ B（９.５分）、８０％ Bでの保持時間１０分；純度：＞９９.５％（Rt＝２５.２分）、関連する潜在的副生成物：４−アミノ−３−フルオロフェノールのRRT（相対保持時間）０.１０：典型的には＜０.０１％（２.５分）、４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−N−メチルピリジン−２−カルボキサミドRRT ０.３６：典型的には＜０.０１％（９.１分）；RRT ０.４６（４−（３−フルオロ−４−｛［２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−N−メチルピリジン−２−カルボキサミド）：典型的には＜０.１５％（１１.３分）；RRT ０.６９（４−（３−フルオロ−４−｛［（２−フルオロ−４−｛［２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）カルバモイル］アミノ｝フェノキシ）−N−メチルピリジン−２−カルボキサミド）：典型的には＜０.１５％（１７.２分）.

HPLC（４−アミノ−３−フルオロフェノールの定量のための微量分析方法）：固定相：X−Bridge Shield C１８（１５０ mm 長、３.０ mm ID、３.５ μm 粒子サイズ）；移動相A：１.５ g リン酸二水素カリウム＋０.５ g リン酸水素二カリウム１ L 水；移動相B：アセトニトリル；２２８ nm でのUV検出；オーブン温度：５０ ℃、注入量：３ μl、流速：１.０ mL／分；５％ Bでの保持時間５分、１段階の直線勾配：５％ B −＞８０％ B（１０分）、４−アミノ−３−フルオロフェノールのRT：１.７分、４−アミノ−３−フルオロフェノールの外部標準に対して定量。
HPLC（４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−N−メチルピリジン−２−カルボキサミドの定量のための微量分析方法）：固定相：X−Bridge Shield C１８（１５０ mm 長、３.０ mm ID、３.５ μm 粒子サイズ）；移動相A：１.５ g リン酸二水素カリウム＋０.５ g リン酸水素二カリウム１ L 水；移動相B：アセトニトリル；２２８ nm でのUV検出；オーブン温度：５０ ℃、注入量：３ μl、流速：１.０ mL／分；１段階直線勾配：８％ B −＞８０％ B（１５分）、RT of ４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−N−メチルピリジン−２−カルボキサミド：７.０分、４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−N−メチルピリジン−２−カルボキサミドの外部標準対して定量。

Claims

式（ＩＶ）

の化合物を、式（Ｖ）

の化合物で反応混合物中で処理し、その後、溶解している式（Ｉ）の化合物を酸で処理し、溶解している式（Ｉ）の化合物を含有する溶液から沈殿させて式（Ｉ）の化合物の塩を形成させ、
続いて、式（Ｉ）の化合物の塩を塩基性水溶液で処理し、式（Ｉ）の化合物の一水和物を沈殿させることによる、式（Ｉ）

の化合物の一水和物の製造方法。
式（Ｉ）の化合物の一水和物が３５℃〜４５℃の温度で沈殿する、請求項１に記載の方法。
一水和物を、式（Ｉ）の化合物が形成するまで減圧下に乾燥させる、式（Ｉ）の化合物の製造のための、請求項１又は２に記載の方法。
式（Ｉ）の化合物の形成後にプロトン性物質及び酸前駆体を反応混合物に加えることにより酸を反応混合物中のインサイチュで生成させる、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
式（Ｉ）の化合物の形成後に反応混合物にアルコール及び塩化アシルを加えることにより酸を反応混合物中のインサイチュで生成させる、請求項４に記載の方法。
アルコールがエタノールであり、塩化アシルが塩化アセチルである、請求項５に記載の方法。
式（ＩＩＩ）

（ここで、R^１及びR^２は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、２−ヘキシル及び３−ヘキシルからなる群から独立して選択されるか、
又は
R^１とR^２は一体となって、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４〜７員シクロアルキル環を形成する。）
の化合物と式（ＩＩ）

の化合物を塩基の存在下で反応させ、続いて酸を加え、式（ＩＶ）の化合物を得ることにより、式（ＩＶ）の化合物を製造する、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
式（ＩＩＩ）の化合物が、適切な有機溶媒の溶液で使用され、４−アミノ−３−フルオロフェノールを式（ＶＩ）

（ここで、R^１及びR^２は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、２−ヘキシル及び３−ヘキシルから独立して選択されるか、
又は
R^１とR^２は一体となって、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４〜７−員シクロアルキル環を形成する。）
の化合物と反応させることにより形成される、請求項７に記載の方法。
式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ）の化合物の塩酸塩を塩基で中和して製造される適切な有機溶媒の溶液で使用される、請求項７又は８に記載の方法。
式（ＩＩ）の化合物を適切な溶媒に溶解させ、プロトン性物質及び酸前駆体を加えることによりインサイチュで生成された酸で処理し、式（ＩＩ）の化合物の塩として沈殿させ、塩基の水溶液を加えることにより中和する、請求項７〜９のいずれかに記載の方法。
プロトン性物質がアルコールであり、酸前駆体が塩化アシルである、請求項１０に記載の方法。
式（Ｉ）

の化合物又はその一水和物と、式（Ｉ）の化合物の量に基づき０.０００１重量％〜最大０.０５重量％の量の４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを含む、組成物。
４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの含有量が、式（Ｉ）の化合物の量に基づき０.０００１重量％〜最大０.０２５重量％である、請求項１２に記載の組成物。
４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの含有量が、式（Ｉ）の化合物の量に基づき０.０００１重量％〜最大０.０１重量％である、請求項１３に記載の組成物。