CN104557689B - 制备4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-n-甲基吡啶-2-甲酰胺及其一水合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺及其一水合物的制备方法。本方法中4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲胺与4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯，在合适的溶剂中，经加成反应，再与酸成盐，所得盐经纯水洗涤，有机溶剂结晶，即得目标化合物。本发明生产成本低、操作简便、环保压力小，目标产物中金属残留和灼烧残渣量低，适于工业化。

Description

制备4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺及其一水合物的方法
技术领域
本发明属于药物化学领域。涉及4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺及其一水合物的制备方法。
背景技术
Stivarga（商品名），通用名为瑞戈非尼或瑞格非尼（Regorafenib），为新型口服多激酶抑制剂类抗癌药物。由德国拜尔制药公司公司开发，经美国食品药品监督管理局（FDA）优先评审程序复审，于2012年9月27日批准上市，用于治疗经常规治疗后病情依旧恶化的转移性结直肠癌（mCRC）。
瑞戈非尼化学名为：4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺一水合物，4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的结构式为：
（I）。
有关式（I）的化合物制备方法已有报道，专利WO2005009961中描述了式（I）化合物及其盐，如其盐酸盐、甲磺酸盐和苯基磺酸盐的制备方法。该方法制备的（I）化合物晶体形式为多晶型I。
专利WO2008043446提及了瑞戈非尼及其制备方法。该方法通过将按WO2005009961中所述方法制备得到的式（I）化合物多晶型I溶于惰性溶剂或悬浮于含水溶剂，加入水或搅拌振摇直至得到需要的直至得到式（II）化合物沉淀。最重要的是式（II）化合物在制备药用组合物中相对于式（I）化合物显示出了更高的稳定性。式（II）化合物即瑞戈非尼的结构式为：
（II）。
专利WO2011128261提及了式（II）化合物的新的制备方法。该方法通过在反应混合物中将式（III）的化合物，即4-（4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺，
（III）
用式（IV）的化合物，即异氰酸（4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯处理，
（IV）
然后将溶解的式（I）的化合物用酸处理以形成式（I）的化合物的盐，使其从含有溶解的式（I）的化合物的溶液中沉淀出来，然后任选地将式（I）的化合物的盐用碱性水溶液（也可是碱水与有机溶剂的混合液）处理，通过无机碱中和酸根，使式（I）化合物与水形成一水合物，析出晶体，并任选地将该一水合物减压干燥，直到获得式（I）的化合物的一水合物。
专利WO2008070111提及到制备氯卡色林游离碱的工艺为，向（R）-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的L-（+）-酒石酸盐中加入碳酸钾水溶液与乙酸乙酯的混合溶液，通过碱性水溶液的洗涤与萃取分层，获得去除了酒石酸的氯卡色林游离碱。
哈尔滨理工大学硕士毕业论文《氟西汀中间体的合成与拆分》提及到在氟西汀中间体的制备过程中，将由苯乙酮制的N-甲基-3-苯基-3-羰基丙胺盐酸盐用少量水溶解，用NaOH水溶液与乙酸乙酯的混合液进行碱洗萃取，最终获得N-甲基-3-苯基-3-羰基丙胺。
由于绝大多数有机物的盐可溶于水，因此释放游离态的有机物的常用技术手段是：将有机物的盐置于水和疏水性有机溶剂中，加入无机碱，以此通过无机碱与酸中和，最终获得游离态的有机物。然而该常规技术手段的缺陷是易导致无机盐残留，影响药物的纯度。同时，由于一般无机碱中含有微量金属（铁），若药物结构易与金属络合，则容易导致药物中的金属残留，瑞格菲尼就在此例，瑞戈非尼经碱液洗涤后呈现红色，为铁元素过量残留所致。此外，工业化生产中仍需要生产能耗更低、操作更为简便、环保压力更小的生产工艺。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明突破了采用常规技术手段的思维，提供了金属残留量低、成本更低的适于工业化生产的4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺及其一水合物的制备工艺。
本发明中为解决技术问题所采用的技术方案包括以下步骤：
1.制备4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺盐：
式（III）的4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲胺与式（IV）的4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯，在合适的溶剂中，于室温经加成反应，再与酸成盐，即得4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺盐；
2.制备4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺：
将步骤1中所得4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺盐与纯水混合，经纯水处理后，即得4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
3.制备4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺一水合物：
将步骤2所得的4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺用合适的有机溶剂和水混合结晶即得4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺一水合物。
本发明中将式（IV）的化合物用式（III）的化合物处理，然后将式（I）的化合物用酸处理以形成式（I）的化合物的盐，最后将从含有溶解的式（I）化合物的溶液中沉淀出来。
本技术领域中，处理式（I）化合物的盐以获得游离态的式（I）化合物的现有理论和常规技术手段是，用碱性水溶液处理式（I）化合物的盐，通过碱酸中和的方式，使游离态的式（I）化合物得以释放。本发明中惊奇的发现，式（I）化合物的盐仅仅经过纯水处理（无需酸碱中和过程）就能得到游离态的式（I）化合物，即常规的碱性水溶液的处理技术手段可被纯水处理手段代替，并取得令人惊奇的效果，如，成品金属残留量低、灼烧残渣量低、生产过程无需无机碱的消耗、成本低、环保处理压力小等。
本发明中将经过纯水处理制得的式（I）化合物游离碱与溶于合适的有机溶剂，与水混合，通过结晶得到（I）化合物的一水合物。
式（I）的化合物的药学上可接受的盐包括但不限于盐酸加成盐，例如盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸等，最优选盐酸盐。
用于式（I）化合物的盐制备的有机溶剂优选但不限于四氢呋喃、二氯甲烷。
式（I）化合物的盐通过纯水处理以得到游离态的式（I）化合物，式（I）化合物与纯水用量的质量比优选1:8-1:20。根据工厂生产线的实际情况不限于此比例，可适当调整质量比和洗涤次数。
式（II）化合物结晶过程中使用的有机溶剂优选丙酮、乙醇及其与水的混合物。
本发明的一个实施方式中，4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲胺与4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯，是在四氢呋喃中经加成反应，再与盐酸成盐，即得4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的盐酸盐。
本发明的另一个实施方式中，4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲胺与4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯，是在二氯甲烷中经加成反应，再与盐酸成盐，即得4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的盐酸盐。
本发明的另一个实施方式中，4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲胺与4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯，是在二氯甲烷中经加成反应，再与硫酸成盐，即得4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的硫酸盐。
本发明的另一个实施方式中，将4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的盐酸盐与水（质量比为1:8）混合，所得混合物20-30℃（室温）搅拌16小时，过滤，即得游离态的4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。
本发明的另一个实施方式中，将4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的盐酸盐与水（质量比为1:15）混合，所得混合物20-30℃（室温）搅拌24小时，过滤，即得游离态的4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。
本发明的另一个实施方式中，将4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的硫酸盐与水（质量比为1:20）混合，所得混合物20-30℃（室温）搅拌20小时，过滤，即得游离态的4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。
本发明的另一个实施方式中，将4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺用丙酮/水（体积比为2:1-3:1）混合溶剂结晶，即得4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺一水合物。
本发明的另一个实施方式中，将4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺用丙酮/水(体积比为2:1-3:1)混合溶剂结晶，即得4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺一水合物。
本发明的另一个实施方式中，将4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺用乙醇/水（体积比为2:1-3:1）混合溶剂结晶，即得4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺一水合物。
同时，本发明做了用无机碱处理与水洗处理的对比试验，选择Fe残留和灼烧残渣为对比检测项，体现出了水洗的优势，即金属残留和灼烧残渣量低、无需使用无机碱可降低生产成本、减少环保处理消耗。
具体实施方式
本发明的任一实施方案中，4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的检测方法是：
HPLC方法：固定相：苯基键合硅胶柱（150mm长，2.1mmID，3.5μm粒径）；流动相A：0.1%三氟乙酸水溶液；流动相B：乙腈。梯度：0min（3%B）；14min（25%B）；24min（42%B）；32min（65%B）。流速：0.9mL/min。波长：232nm。柱温：60℃。
本发明的任一实施方案中，金属元素含量检测，灼烧残渣检测都可以参照《中国药典2010》相关实施方法。
结构确证技术手段均为本领域技术人员知晓的通用技术手段。
实施例1：制备4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺盐酸盐
1L四口瓶中加入4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲胺（50g，0.191mol），450mL四氢呋喃，搅拌溶解。室温下，滴加溶于100mL四氢呋喃的4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯（46.6g，0.210mol）溶液，1.5-2小时内加完。接着在室温搅拌反应2-3小时以完成反应。滴加浓盐酸（20.7mL，0.248mol），15-20分钟内加完。室温搅拌析晶2小时。过滤，依次用四氢呋喃和丙酮洗涤滤饼，烘干得89.5g。
实施例2：制备4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺盐酸盐
250mL四口瓶中加入4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲胺（10g，38.3mmol），90mL二氯甲烷，搅拌溶解。室温下，快速加入溶于20mL二氯甲烷的4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯（8.9g，40.2mmol）溶液。接着在室温搅拌反应5-6小时以完成反应。滴加盐酸（3.5mL，42.0mmol），15-20分钟内加完。室温搅拌析晶2小时。过滤，丙酮洗涤滤饼，烘干得18.0g。
实施例3：制备4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺硫酸盐
50mL四口瓶中加入4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲胺（2g，7.65mmol），18mL二氯甲烷，搅拌溶解。室温下，快速加入溶于4mL二氯甲烷的4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯（1.9g，8.42mmol）溶液。接着在室温搅拌反应4-5小时以完成反应。滴加浓硫酸（0.47mL，8.4mmol），15~20分钟内加完。室温搅拌析晶2小时。过滤，丙酮洗涤滤饼，烘干得3.5g。
实施例4：制备4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
2L四口瓶中加入4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺盐酸盐100g，800mL的水，30℃搅拌16小时，过滤，滤饼用水洗涤，得到4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺湿品，不烘干直接用于下一工序。
实施例5：制备4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
500ml四口瓶中加入4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺盐酸盐20g，300mL的水，25℃搅拌24小时，过滤，滤饼用水洗涤，得到4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺湿品，不烘干直接用于下一工序。
实施例6：制备4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
250ml四口瓶中加入4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺硫酸盐5g，100mL的水，20℃搅拌20小时，过滤，滤饼用水洗涤，得到4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺湿品，不烘干直接用于下一工序。
实施例7：制备4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺一水合物
将实施例4所得湿品转移至3L四口瓶，加入1500mL丙酮，升温至40-50℃溶解，过滤，滤液冷却至室温，取400mL水用于滴加，加入约300mL时，有固体析出，停止滴加，搅拌10-15分钟。继续滴加余下的水100mL。滴加完成后，室温搅拌30分钟，冷却至0-5℃，继续搅拌析晶30分钟，过滤，已预冷的100mL的丙酮/水（体积比2:1）洗涤，烘干得一水合物71.9g。
实施例8：制备4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺一水合物
将实施例5所得湿品转移至500mL四口瓶，加入300mL丙酮，升温至40-50℃溶解，过滤，滤液冷却至室温，取90mL水用于滴加，加入约70mL时，有固体析出，停止滴加，搅拌10-15分钟。继续滴加余下的水20mL。滴加完成后，室温搅拌30分钟，冷却至0-5℃，继续搅拌析晶30分钟，过滤，已预冷的100mL的丙酮/水（体积比2:1）洗涤，烘干得一水合物13.9g。
实施例9：制备4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺一水合物
将实施例6所得湿品转移至250ml四口瓶，加入100mL乙醇，升温至回流溶解，过滤，滤液冷却至室温，取30mL水用于滴加，加入约25mL时，有固体析出，停止滴加，搅拌10-15分钟。继续滴加余下的水，用时约40分钟。加完，室温搅拌30分钟，冷却至0-5℃，继续搅拌析晶30分钟，过滤，已预冷的20mL的乙醇/水（体积比2:1）洗涤，烘干得一水合物3.1g。
实施例10：式（I）化合物的盐的无机碱处理与水洗的对比试验
对比实验1：3L四口瓶中加入4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺盐酸盐100g，二氯甲烷1500mL，水800mL，碳酸氢钠17g，室温搅拌半小时，分出有机层，依次用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得到4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺92.0g。然后参照实施例7处理得一水合物71.6g。
对比实验2（参照专利WO2011128261阶段3）：2L四口瓶中加入4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺盐酸盐100g，丙酮850mL，水140mL，氢氧化钠水溶液（20g，45%W/W），升温至40℃，搅拌半小时直至固体溶解，然后通过用4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺一水合物的晶体播种引发结晶。在冷却至20℃后，加入水80mL，将悬浮液冷却至大约3℃并搅拌30分钟。将产物滤出，用冷的丙酮/水（体积比3:1）洗涤滤饼，烘干得一水合物73.3g。
水处理及无机碱处理的数据对比表
例子 收率 HPLC纯度 外观 Fe含量 灼烧残渣[z1]
实施例7 74.6% 99.78% 白色 未检出 0.05%
实施例8 72.1% 99.72% 白色 未检出 0.06%
实施例9 70.9% 99.69% 灰白色 未检出 0.09%
对比实验1 74.3% 99.55% 浅粉红色 9 ppm 0.15%
对比实验2 76.0% 99.30% 粉红色 10 ppm 0.21%
注：收率以4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的盐为起始物计算。
由实验数据可以看出，水洗实施方案中产物Fe含量明显低于无机碱处理的实施方案，灼烧残渣也低很多。如本文前面所述，这是由于一般无机碱中含有微量金属（铁），而瑞戈非尼易与金属络合，导致药物中的金属残留。瑞戈非尼需要在优良溶剂中才能溶解，而此类溶剂对无机盐也有一定的溶解性，这导致了药物中无机盐的残留，即灼烧残渣比较高。因而，本发明正式解决了这一技术问题，针对该化合物的酸性盐用纯水洗涤手段代替常规的碱水洗涤手段，能为医药领域提供高品质、低成本、工艺环保的瑞戈非尼原料药和制剂。

Claims (12)

1.一种式(I)化合物和式(II)化合物的制备方法，式(II)化合物为式(I)化合物的一水合物
该方法是：
(1)将式(III)的化合物
与式(IV)化合物
进行反应，用盐酸或硫酸处理生成式(I)化合物的盐，用纯水对式(I)化合物的盐进行洗涤处理以制备游离态的式(I)化合物；和/或
(2)游离态的式(I)化合物经过有机溶剂与纯水混合物处理，结晶以制备式(II)化合物。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(I)化合物的盐是盐酸盐。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(I)化合物的盐是硫酸盐。
4.如权利要求1至3任一项所述的制备方法，其特征在于式(II)化合物结晶用的溶剂是丙酮、乙醇及其与水的混合物。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式(II)化合物结晶用的有机溶剂是丙酮。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式(II)化合物结晶用的有机溶剂是乙醇。
7.如权利要求1至3任一项所述的制备方法，其特征在于式(I)化合物的盐与用于洗涤处理的纯水的质量比为1:8-1:20。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，纯水洗涤处理温度为20-30℃。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，纯水洗涤处理搅拌时间为16-24小时。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，式(II)化合物结晶用的溶剂是丙酮、乙醇及其与水的混合物。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，式(II)化合物结晶用的有机溶剂是丙酮。
12.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，式(II)化合物结晶用的有机溶剂是乙醇。
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