CN102718676A - 阿戈美拉汀硫酸盐及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阿戈美拉汀硫酸盐及其制备方法，本发明意外的发现，将阿戈美拉汀制备成硫酸盐，可提高阿戈美拉汀的溶解度，稳定性，同时有利于将阿戈美拉汀制备成合适的药物制剂，本发明的阿戈美拉汀硫酸盐的制备方法，是将阿戈美拉汀与硫酸反应得到，具体操作是将阿戈美拉汀先溶解于有机溶剂中，在常温条件下缓慢滴加浓硫酸，析出大量固体，直至TLC跟踪阿戈美拉汀原料消失即可，溶液经过滤、洗涤、干燥即得到目标产物。

Description

阿戈美拉汀硫酸盐及其制备方法

技术领域

本发明属于药学领域，涉及阿戈美拉汀的硫酸盐及其制备方法。

背景技术

阿戈美拉汀（agomelatine)，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，其结构式如下式(Ⅱ) 所示。其商品名为Valdoxan，是法国施维雅（Servier） 公司研发的第一个褪黑激素类抗抑郁药，并于2009年在德国、英国等上市，能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和保持性功能等特点。

阿戈美拉汀具有双重特性，一方面是褪黑激素受体的激动剂；另一方面，其又是5-HT2C受体的拮抗剂。这些性质使其具有中枢神经系统活性，尤其是使其具有治疗重症抑郁、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管病状、消化系统病状、由于时差导致的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖的活性等。

阿戈美拉汀的制备方法和在治疗中的应用已经在欧洲专利EP0447285和EP15694202中进行了描述。

鉴于该化合物的药学价值，获得纯度优良、溶解度更好、具有稳定性好的阿戈美拉汀衍生物是及其重要的。

阿戈美拉汀能与很多酸混合形成物理化学性质稳定的复合物，如上海医药工业研究院分别做出了盐酸、氢溴酸的复合物，并提交了专利申请，其也尝试做阿戈美拉汀硫酸盐，但没有做出纯度高的阿戈美拉汀硫酸盐。本发明人成功做出纯度＞99.5%的阿戈美拉汀硫酸盐，反应条件温和，操作简便，且对阿戈美拉汀原料没有特殊要求。

发明内容

本发明意外的发现，将阿戈美拉汀制备成硫酸盐，可提高阿戈美拉汀的溶解度，稳定性，同时有利于将阿戈美拉汀制备成合适的药物制剂。

本发明的阿戈美拉汀硫酸盐，具有式（I）所示结构：

其结构解析如下：

目标化合物IR、MS和¹H NMR数据解析如下：

IR(KBr)ν(cm^-1):3012.3，1691.3，1627.6，1602.6，1511.9，1473.4，1257.4，1218.8，1031.7，875.5，833.1，759.8，698.1，646.0，572.8，480.2。

MS(m/z) :[M+Na⁺] = 266.4。

备注：阿戈美拉汀的理论分子量为243。

¹H NMR (CDOD) δ: 10.61 (br, 2H), 8.86~8.89 (m, 2H), 7.81-7.83 (d, J=8.95Hz, 1H), 7.69-7.71 (d, J=8Hz,1H), 7.61-7.62 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.31-7.32 (d, J=6.95Hz, 1H), 7.25-7.28 (t, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 3.95(s, 3H), 3.31-3.37 (m, 2H), 3.12-3.15 (t, 2H), 1.84(s, 3H)。

从以上数据可以得知，目标化合物的IR、MS和¹H NMR谱图所示结构均与阿戈美拉汀硫酸盐的结构相符。

目标化合物纯度及稳定性

1.样品纯度测定方法

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.1%磷酸水溶液（用三乙胺调Ph3.0）,和乙腈的体积比65:35的混合溶液作为流动相，检测波长230nm。通过内标法测定纯度。

用含35%乙腈的甲醇溶液溶解并稀释成0.25mg/ml的溶液，取10μ注入液相色谱仪，记录色谱图。

2. 样品稳定性试验

测定方法参照样品纯度测定的方法，用外标法进行测定，通过加速试验来完成。结果如下：

时间	0天	5天	10天	30天
					阿戈美拉汀硫酸盐	99.84%	99.84%	99.83%	99.83%

从以上结果可以得知，阿戈美拉汀硫酸盐具有较高的纯度，而且在30天加速期内非常稳定，基本没有降解产物产生。

本发明的另一目的是提供阿戈美拉汀硫酸盐的制备方法。

本发明的阿戈美拉汀硫酸盐的制备方法，该方法是将阿戈美拉汀与硫酸反应得到。具体操作是将阿戈美拉汀先溶解于有机溶剂中，在常温条件下缓慢滴加浓硫酸，析出大量固体，直至TLC跟踪阿戈美拉汀原料消失即可，溶液经过滤、洗涤、干燥即得到目标产物。

上述阿戈美拉汀硫酸盐的制备方法，其有机溶剂的选择没有特别限制，只要能够溶解阿戈美拉汀，同时又能使阿戈美拉汀硫酸盐固体析出即可。可使用溶剂包括：乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、乙腈等，从经济和环保角度，优选乙酸乙酯。而极性比较高的溶剂，如醇类（甲醇、乙醇等）、DMF、DMSO等都不大适合。

本发明还包括含有阿戈美拉汀硫酸盐的药物组合物。本发明的药物组合物，是任何可以药用的剂型。优选口服剂型。特别优选的是片剂，胶囊剂，颗粒剂，口服液。本发明的药物组合物，可以根据药物制剂学的常规技术制备得到，如将阿戈美拉汀硫酸盐和药物可接受的载体混合，通过制颗粒，药片，装胶囊等方法制备成口服药物制剂。

本发明制备的阿戈美拉汀硫酸盐纯度高，和现有技术中的阿戈美拉汀盐相比，大大提高了阿戈美拉汀的纯度。

本发明发现阿戈美拉汀完全可以与浓硫酸反应生成稳定的盐，且能够用纯度不是很高的阿戈美拉汀得到很高纯度的阿戈美拉汀硫酸盐，且收率很高，该阿戈美拉汀硫酸盐的溶解度比阿戈美拉汀有显著提高，更适合成品药物制剂时的应用需要，且产品稳定性好、纯度高。在制备工艺上也容易做到，即可得到高纯度的产品，本发明的阿戈美拉汀硫酸盐和现有技术相比具有稳定性高，得到的粉末流动性好，易于制备制剂，结晶良好，储存时间长等优点。

具体实施方式

下面通过几个具体实施例进一步说明本发明，对于实施例中涉及的具体数据和操作等并不构成本发明要求保护范围的限制。

实施例1

取阿戈美拉汀粗品2克，纯度为95.8%，用20ml经无水处理过的乙酸乙酯搅拌溶解，在常温水浴下缓慢滴加浓硫酸0.5ml，即析出大量白色固体，滴加完毕后再搅拌1小时，过滤，少量乙酸乙酯洗涤，60℃烘干，得到2.7克白色固体，收率96.2%，纯度﹥99.5%，熔点160-163℃。

实施例2

取阿戈美拉汀粗品4克，纯度为95.8%，用40ml经无水处理过的乙酸乙酯搅拌溶解，在常温水浴下缓慢滴加浓硫酸1ml，即析出大量白色固体，滴加完毕后再搅拌1小时，过滤，少量乙酸乙酯洗涤，60℃烘干，得到5.48克白色固体，收率97.6%，纯度﹥99.5%，熔点160-163℃。

实施例3

取阿戈美拉汀粗品4克，纯度为99.1%，用40ml经无水处理过的乙酸乙酯搅拌溶解，在常温水浴下缓慢滴加浓硫酸1ml，即析出大量白色固体，滴加完毕后再搅拌1小时，过滤，少量乙酸乙酯洗涤，60℃烘干，得到5.5克白色固体，收率98.0%，纯度﹥99.6%，熔点160-163℃。

实施例4

取阿戈美拉汀粗品10克，纯度为99.1%，用100ml经无水处理过的乙酸乙酯搅拌溶解，在常温水浴下缓慢滴加浓硫酸2.5ml，即析出大量白色固体，滴加完毕后再搅拌1小时，过滤，少量乙酸乙酯洗涤，60℃烘干，得到13.8克白色固体，收率98.3%，纯度﹥99.6%，熔点160-163℃。

Claims (10)

1.阿戈美拉汀硫酸盐。

2.含有权利要求1的阿戈美拉汀硫酸盐的药物组合物。

3.根据权利要求2的药物组合物，是任何可以药用的剂型。

4.根据权利要求3的药物组合物，是口服剂型。

5.根据权利要求4的药物组合物，是片剂，胶囊剂，颗粒剂，口服液。

6.权利要求1的阿戈美拉汀硫酸盐的制备方法，包括阿戈美拉汀和硫酸反应的步骤。

7.根据权利要求6的制备方法，其特征在于，步骤如下：阿戈美拉汀先溶解于有机溶剂中，在常温条件下缓慢滴加浓硫酸，析出大量固体，直至TLC跟踪阿戈美拉汀原料消失即可，溶液经过滤、洗涤、干燥即得。

8.根据权利要求6的制备方法，其特征在于，步骤如下：

取阿戈美拉汀粗品2克，纯度为95.8%，用20ml经无水处理过的乙酸乙酯搅拌溶解，在常温水浴下缓慢滴加浓硫酸0.5ml，即析出大量白色固体，滴加完毕后再搅拌1小时，过滤，少量乙酸乙酯洗涤，60℃烘干，得到2.7克白色固体，收率96.2%，纯度﹥99.5%，熔点160-163℃。

9.根据权利要求6的制备方法，其特征在于，步骤如下：

取阿戈美拉汀粗品4克，纯度为95.8%，用40ml经无水处理过的乙酸乙酯搅拌溶解，在常温水浴下缓慢滴加浓硫酸1ml，即析出大量白色固体，滴加完毕后再搅拌1小时，过滤，少量乙酸乙酯洗涤，60℃烘干，得到5.48克白色固体，收率97.6%，纯度﹥99.5%，熔点160-163℃。

10.根据权利要求6的制备方法，其特征在于，步骤如下：

取阿戈美拉汀粗品4克，纯度为99.1%，用40ml经无水处理过的乙酸乙酯搅拌溶解，在常温水浴下缓慢滴加浓硫酸1ml，即析出大量白色固体，滴加完毕后再搅拌1小时，过滤，少量乙酸乙酯洗涤，60℃烘干，得到5.5克白色固体，收率98.0%，纯度﹥99.6%，熔点160-163℃。