CN104250243B - 一种埃索美拉唑镁二水合物a晶型的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种以埃索美拉唑的无机盐为原料，在甲醇、乙腈、乙酸乙酯、水的四元体系中制备埃索美拉唑镁二水合物A晶型的方法，该方法能除去埃索美拉唑镁的原料中所带入的R异构体杂质，获得高收率，高光学纯度的埃索美拉唑镁二水合物A晶型，进一步地，本发明还提供了能高效率地得到晶型稳定，化学纯度高，粒径小于10µm的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的方法。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种埃索镁拉唑镁二水合物A晶型的制备方法。
背景技术
埃索美拉唑（5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3.5 二甲基-2-吡啶基）甲基]
磺酰基-1H-苯并咪唑， Esomeprazole）是奥美拉唑（Omeprazole）的单一 S 型光学异构体，原研厂为英国阿斯利康公司。埃索美拉唑镁盐于 2001 年在美国上市，结构式如下：
中国国家食品药品监督管理局于2002 年批准埃索美拉唑镁肠溶片进口。埃索美拉唑镁主要用于治疗胃食管反流性疾病（GERD）或与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，愈合与幽门螺杆感染相关的十二指肠溃疡，防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发。
在制备合成埃索美拉唑镁的原料的过程中，即在合成埃索美拉唑钠或埃索美拉唑钾的过程中，容易形成埃索美拉唑镁的如下R-异构体（下文中所指的R-异构体杂质均指的该杂质）：
该R-异构体对胃酸的抑制作用明显低于其S构型的光学异构体埃索美拉唑镁，因此，欧洲药典和美国药典均在埃索美拉唑镁的质量标准中规定作为杂质的R-构型的奥美拉唑镁的含量不得高于0.2%。
中国专利ZL98805521.X的实施例6及附图4公开了埃索美拉唑镁盐二水合物A晶型的X射线粉末衍射图谱（本发明所指的埃索美拉唑镁盐二水合物A晶型即为该晶型）。该专利实施例6还公开了将埃索美拉唑镁溶于甲醇中，加入丙酮和水，析晶26小时，制备埃索美拉唑镁二水合物A晶型的方法。但以该方法制备得到的埃索美拉唑镁二水合物A晶型在干燥过程中不稳定，极易转变为埃索美拉唑镁三水合物或无定型形式的埃索美拉唑镁，难以得到晶型稳定的埃索美拉唑镁二水合物A晶型，同时该方法完全无法除去在制备合成埃索美拉唑镁的原料埃索美拉唑钾的过程中产生的R异构体杂质以及在制备埃索美拉唑镁的过程中所产生的R-异构体杂质。
WO2008102145的实施例公开了以埃索美拉唑的钾盐和六水合氯化镁为原料，在甲醇、水、乙酸乙酯中制备埃索美拉唑镁二水合物A晶型的制备方法，但以该方法制备得到的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的收率较低，为60%左右，且该方法完全无法除去埃索美拉唑镁二水合物制备过程中所产生的R异构体杂质，即要用这种方法合成光学纯度要求较高的埃索美拉唑镁二水合物，则对原料埃索美拉唑的钾盐的光学纯度及纯化要求非常高。
US20100267959公开了一种以埃索美拉唑的钾盐和七水合硫酸镁为原料，在甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、水、二氯甲烷中制备埃索美拉唑镁二水合物A晶型的制备方法，该方法能部分除去制备埃索美拉唑镁二水合物的制备过程中所产生的R异构体杂质，但该方法所得到的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的收率极低，为36%左右。
现有技术所公开的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的制备方法，均无法除去埃索美拉唑镁二水合物制备过程中所产生的R异构体杂质，因此要制备高光学纯度的埃索美拉唑镁二水合物A晶型原料药，则对合成埃索美拉唑镁二水合物的原料的光学纯度要求极高，同时现有技术所公开的制备埃索美拉唑镁二水合物A晶型的方法均收率偏低，因此开发一种能除去埃索美拉唑镁二水合物制备过程中所产生的R异构体，获得高收率，高光学纯度，高化学纯度，且晶型稳定的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的制备方法是必要的。
发明内容
为了克服现有技术制备的埃索美拉唑镁二水合物A 晶型收率偏低或无法除去埃索美拉唑镁二水合物制备过程中所产生的R异构体杂质的缺点，本发明提供了一种制备埃索美拉唑镁二水合物A晶型的制备方法，该制备方法包含以下步骤：
将甲醇、乙腈、乙酸乙酯这三种溶剂不分先后顺序地加入到溶解有埃索美拉唑的无机盐的水溶液中，形成甲醇、乙腈、乙酸乙酯、水组成的四元混合溶液，将镁的无机盐的水溶液滴入到上述四元混合溶液中，滴加完成后，析晶、过滤、洗涤、干燥或将甲醇、乙腈、乙酸乙酯这三种溶剂不分先后顺序地加入到镁的无机盐的水溶液中，形成甲醇、乙腈、乙酸乙酯、水组成的四元混合溶液，并将溶解有埃索美拉唑的无机盐的水溶液滴入到上述四元混合溶液中，滴加完成后，析晶、过滤、洗涤、干燥。
本发明进一步提供了一种埃索美拉唑镁二水合物A晶型的制备方法：
在60℃及以下，优选5℃-40℃下，进行下述步骤：
（1）将一种可溶于水的埃索美拉唑的无机盐完全溶解于水中，形成备用溶液1；
（2）取一种可溶于水的镁的无机盐，加入水完全溶解后，形成备用溶液2；
（3）将甲醇、乙腈、乙酸乙酯这三种溶剂不分先后顺序地加入到备用溶液1中， 形成四元混合溶液3；
（4）将备用溶液2滴入到四元混合溶液3中，滴加完成后，析晶、过滤、洗涤、干燥。
本发明进一步提供了一种埃索美拉唑镁二水合物A晶型的制备方法：
在60℃及以下，优选5℃-40℃下，进行下述步骤：
（1）将一种可溶于水的埃索美拉唑的无机盐完全溶解于水中，形成备用溶液1；
（2）取一种可溶于水的镁的无机盐，加入水完全溶解后，形成备用溶液2；
（3）将甲醇、乙腈、乙酸乙酯这三种溶剂不分先后顺序地加入到备用溶液2中， 形成四元混合溶液3；
（4）将备用溶液1滴入到四元混合溶液3中，滴加完成后，析晶、过滤、洗涤、干燥。
更具体的，本发明还提供了所述的埃索美拉唑的无机盐优选为埃索美拉唑的钠盐、钾盐、锂盐中的一种；可溶于水的镁的无机盐优选为六水合氯化镁、七水合硫酸镁、四水合醋酸镁、六水合溴化镁中的一种；
本发明还提供了乙腈的体积与埃索美拉唑的无机盐的重量之比为大于等于1:1（ml:g）,优选为大于等于1:1（ml:g），小于等于10:1（ml:g）；甲醇的体积与埃索美拉唑的无机盐的重量之比为大于等于1:10（ml:g），小于等于1:1（ml:g），优选为大于等于3:10（ml:g），小于等于5:10（ml:g）；溶解埃索美拉唑的无机盐和溶解镁的无机盐或盐的水合物的水的体积之和与埃索美拉唑的无机盐的重量之比为大于等于3:1（ml:g），小于等于50:1（ml:g）；乙酸乙酯的体积与溶解埃索美拉唑的无机盐和溶解镁的无机盐或盐的水合物所用的水的体积总和之比为大于等于1:1（ml: ml），小于等于3:1（ml: ml）；可溶于水的镁的无机盐或盐的水合物的摩尔数与埃索美拉唑的无机盐的摩尔数之比为大于等于0.5:1，小于等于10:1，优选为大于等于0.5:1，小于等于1:1；
更进一步地，在得到高光学纯度的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的同时，为了高效率地得到晶型稳定，化学纯度高，粒径小于10µm的埃索美拉唑镁二水合物A晶型，本发明人提供了以下制备方法和条件：
步骤（3）在真空度大于等于0.095Mpa的条件下干燥，干燥温度在41℃-50℃，干燥时间在15-20小时；在干燥进行了40%-60%的时间后，将晶体的粒径粉碎并过50目药典筛，再继续进行干燥，在干燥结束后，以气流粉碎机或杯式粉碎机将晶体粒径粉碎至10um以下。
本发明申请人以光学纯度99.50%，化学纯度99.00%的埃索美拉唑钠粗品为起始原料，室温下将其溶于甲醇中，加入六水合氯化镁的甲醇溶液，升温至40-45℃搅拌至反应完全，冷却，过滤后分别加入乙酸乙酯、水、乙腈等溶剂析晶，发现制备得到的是埃索美拉唑镁三水合物晶体。
本发明申请人尝试将光学纯度99.50%，化学纯度99.00%的埃索美拉唑钠粗品分别溶于甲醇或乙醇中之后，加入六水合氯化镁的甲醇或乙醇溶液反应完全，冷却，过滤后加入乙酸乙酯和水的混合溶液或丙酮和水的混合溶液析晶，发现得到的虽然是晶型稳定的埃索美拉唑镁二水合物A晶型，但是收率低，仅为60%左右，且所得到的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的光学纯度为99.41%，完全不能改善得到的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的光学纯度。
本发明申请人为了提高以光学纯度为99.50%的埃索美拉唑钠粗品制备的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的光学纯度，得到高光学纯度的埃索美拉唑镁二水合物A晶型，尝试在上述埃索美拉唑钠粗品的甲醇溶液中加入六水合氯化镁的甲醇溶液反应完全后，冷却，过滤，加入甲基叔丁基醚、异丙醇、水的混合溶液或加入异丙醇和乙酸乙酯的混合溶剂等，发现所得到的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的光学纯度比埃索美拉唑钠的粗品的光学纯度有一定提高，但收率却极低，仅为30%左右。
本发明申请人尝试在六水合氯化镁的水溶液中加入各种比例的甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯的混合溶液或甲醇、丙酮、乙酸乙酯的混合溶液或甲醇、甲基叔丁基醚的混合溶液或甲基叔丁基醚、异丙醇的混合溶液，并将其加入到光学纯度99.50%的埃索美拉唑钠的水溶液中，析晶，发现所得到的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的收率仍很低，且光学纯度未有明显改善。
本发明申请人通过大量实验，在偶然中惊异地发现当以光学纯度大于等于99.00%的埃索美拉唑钠或埃索美拉唑钾作为起始原料按照本发明方法合成埃索美拉唑镁二水合物，能够得到埃索美拉唑镁的光学纯度大于等于99.50%的埃索美拉唑镁二水合物A晶型。
当以光学纯度大于等于99.50%的埃索美拉唑钠或埃索美拉唑钾作为起始原料按照上述方法合成埃索美拉唑镁二水合物，能够得到埃索美拉唑镁的光学纯度大于等于99.90%的埃索美拉唑镁二水合物A晶型。
当乙腈的体积与埃索美拉唑的无机盐的重量之比为大于等于1:1（ml:g），小于等于10:1（ml:g），可以使得在工业化大规模生产埃索美拉唑镁二水合物的过程中，产生的废液量更少，更加绿色环保，工业生产成本更低；可溶于水的镁的无机盐或盐的水合物的摩尔数与埃索美拉唑的无机盐的摩尔数之比为大于等于0.5:1，小于等于1:1时， 产生的无机盐更容易被洗涤掉。
对比例1
按照WO2008102145的实施例9的方法，将35g埃索美拉唑钾粗品（光学纯度：99.50%,化学纯度：99.00%）作为起始原料溶于50ml甲醇中，在25-30℃搅拌10分钟，然后加入六水合氯化镁的甲醇溶液(8.1g六水合氯化镁溶于40ml甲醇)，在25℃-30℃搅拌1小时，然后升温至40-45℃搅拌1小时，冷却到0-5℃，保持15分钟，滤去不溶物，滤饼以15ml甲醇洗涤，合并滤液，减压浓缩至剩余80ml溶液，加入80ml水和185ml乙酸乙酯的混合溶液，25-30℃搅拌1小时，维持体系在0-5℃2小时析晶，过滤出固体，洗涤，50℃干燥，得到类白色埃索美拉唑镁二水合物A晶型20.7g。（收率60.5%，光学纯度99.40%，化学纯度99.92%）
对比例2
若先将对比例1中光学纯度为99.50%的埃索美拉唑钾粗品35g重结晶，制备得到光学纯度为99.90%的埃索美拉唑钾精制品之后，再以该对比例的上述方法制备埃索美拉唑镁二水合物A晶型，可以得到白色埃索美拉唑镁二水合物A晶型14.4g。（收率42.2%，光学纯度99.78%，化学纯度：99.92%）
对比例3
按照US20100267959的实施例公开的方法，将埃索美拉唑钾粗品200g（光学纯度：99.50%,化学纯度：99.00%）作为起始原料溶于400ml甲醇中，在30℃-35℃搅拌10分钟，加入七水合硫酸镁96g，在30℃-35℃搅拌反应1小时，然后加入800ml二氯甲烷，搅拌1小时，过滤，滤液浓缩后加入甲基叔丁基醚360ml、异丙醇360ml,水80ml的混合溶液,搅拌4-5小时，析晶，抽滤，异丙醇洗涤，50℃干燥得到白色埃索美拉唑镁二水合物A晶型71.3g。（收率36.5%，光学纯度99.55%，化学纯度99.96%）
对比例4
按本发明的方法，在25℃下，取10g埃索美拉唑钠（光学纯度：99.50%,化学纯度：99.00%）作为起始原料溶于30ml水，搅拌溶解，过滤，得滤液备用。
取3.3g六水合氯化镁，加入30ml水搅拌溶解，加入3ml甲醇、30ml乙腈、90ml乙酸乙酯，搅拌均匀。滴加备用的滤液。滴加完成后于0-5℃析晶4小时，过滤，水洗，乙酸乙酯洗涤，在0.098Mpa的条件下，45℃干燥至水份降低至4%-6%时，停止干燥，得到白色埃索美拉唑镁二水合物A晶型8.89g。（收率87.2%，光学纯度：99.97%，化学纯度：99.95% ）
上述对比例中埃索美拉唑镁二水合物A晶型的光学纯度的测定方法为：
取埃索美拉唑镁二水合物A晶型，精密称取细粉适量（含埃索美拉唑约16mg），加1mlpH11.0缓冲液振摇30秒后，加15ml无水甲醇，超声5分钟，用pH11.0的缓冲液稀释至刻度，摇匀，过滤，精密量取续滤液1ml,置于10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
精密量取该溶液20ul,注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算未知杂质的含量。
测定所用的色谱条件为：
仪器：岛津LC-2010AHT高效液相色谱仪；
工作站名称：LC-Solutio；
色谱柱：AGOP（4.6×100mm，5μm）；
流动相:乙腈：磷酸缓冲液（pH6.0）=15:85；
检测波长：302nm；
流速：0.6ml/min；
计算公式如下：
光学纯度%＝
公式中， Ai为主药活性成分埃索美拉唑镁的峰面积；
为S构型和R-异构体奥美拉唑镁的峰面积之和。
上述对比例2～对比例5的检测结果见下表1：
表1光学纯度检测结果表
表2实验结果表
对比例5
在25℃下，取10g埃索美拉唑钠（光学纯度：99.50%,化学纯度：99.00%）作为起始原料溶于30ml水，搅拌溶解，过滤，得滤液备用。
取3.3g六水合氯化镁，加入30ml水搅拌溶解，加入6ml甲醇、30ml乙腈、60ml乙酸乙酯，搅拌均匀。滴加备用的滤液。滴加完成后于0℃-5℃析晶4小时，过滤，水洗，乙酸乙酯洗涤，在0.098Mpa的条件下，在30℃下干燥40小时，当水份降低至4%-6%时，停止干燥，得到埃索美拉唑镁二水合物与无定型的埃索美拉唑镁的混晶8.48g。（收率：83.2%，光学纯度99.94%，化学纯度99.96%）
对比例6
在25℃下，取10g埃索美拉唑钠（光学纯度：99.50%,化学纯度：99.00%）作为起始原料溶于30ml水，搅拌溶解，过滤，得滤液备用。
取3.3g六水合氯化镁，加入30ml水搅拌溶解，加入6ml甲醇、30ml乙腈、60ml乙酸乙酯，搅拌均匀。滴加备用的滤液。滴加完成后于0-5℃析晶4小时，过滤，水洗，乙酸乙酯洗涤，在0.098Mpa的条件下，在60℃下干燥10小时，当水份降低至4%-6%时，停止干燥，得到淡黄色埃索美拉唑镁的晶体8.50g。（收率：83.4%，光学纯度99.90%，化学纯度99.03%）
该对比例中埃索美拉唑镁二水合物A晶型的化学纯度的测定方法（照《中国药典》2010年版二部附录VD测定）为：
取埃索美拉唑镁约14mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇15ml使溶解，加pH11.0缓冲液（11ml，95.0g/L磷酸三钠溶液，22 ml 179.1g/L磷酸氢二钠溶液，混合，加水至1000ml）15ml，加水稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，
测定所用的色谱条件为：
仪器：岛津LC-2010AHT高效液相色谱仪；
工作站名称：LC-Solutio；
色谱柱： 十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱
流动相A: 磷酸盐缓冲液 （pH 8.0）
流动相B：乙腈
照以下比例进行梯度洗脱；
检测波长：280nm；
流速：1.0ml/min；
计算公式如下：
化学纯度%＝
公式中， Ai为主药峰面积；
为主药及所有杂质峰面积之和。
对比例6化学纯度的检测结果见下表：
表3化学纯度检测结果表
本发明中所提到的所有化学纯度的测定均是以该种方法测定。
对比例5和对比例6说明了在本发明所采用的溶剂系统和制备方法中，过低的干燥温度会导致干燥过程中无定型的埃索美拉唑镁产生，过高的干燥温度会导致干燥过程中总杂量增多，化学纯度降低。
对比例7
目前国内外上市的埃索美拉唑镁大多是肠溶制剂，采用肠溶包衣可有效保护药物免受胃酸的破坏。若将埃索美拉唑镁制备成肠溶胶囊的剂型，常采用空白糖丸流化上药并包衣的方法制备埃索美拉唑镁肠溶微丸。当采用混悬液工艺上药时，药物粒径需要不超过丸芯粒径的1/50, 最好药物粒径小于10µm。若药物粒径大，则粘合接触面积小，会造成微丸表面粗糙，表面光洁度不理想，微丸上药率低。若能高效率地获得粒径小于10µm的埃索美拉唑镁二水合物A晶型，将极大地有利于提高后续以混悬液工艺制备埃索美拉唑镁肠溶微丸时的上丸率。
本发明所指的50目药典筛，是指的《中国药典》2010年版2部凡例计量二十八ⅩⅥ中所记录的筛孔内径平均值为355µm±13µm的50目筛。
实验一：
按本发明的方法，在25℃下，取100g埃索美拉唑钠（光学纯度：99.50%,化学纯度：99.00%）作为起始原料溶于300ml水，搅拌溶解，过滤，得滤液备用。
取33g六水合氯化镁，加入300ml水搅拌溶解，加入15ml甲醇、300ml乙腈、800ml乙酸乙酯，搅拌均匀。滴加备用的滤液。滴加完成后于0-5℃析晶4小时，过滤，水洗，乙酸乙酯洗涤，将得到的湿品在0.098MP的真空度，45℃下干燥18小时后，当水份降低至4%-6%时，得到白色埃索美拉唑镁二水合物A晶型89.1g(收率：87.4%，光学纯度99.95%，化学纯度99.92%)。再以杯式粉碎机粉碎5次后，得到粒径D90为299.9µm的埃索美拉唑镁二水合物A晶型84.6g。（粉碎收率：95.1%，光学纯度99.95%，化学纯度99.92%)
实验二：
按本发明的方法，在25℃下，取100g埃索美拉唑钠（光学纯度：99.50%,化学纯度：99.00%）作为起始原料溶于300ml水，搅拌溶解，过滤，得滤液备用。
取33g六水合氯化镁，加入300ml水搅拌溶解，加入15ml甲醇、300ml乙腈、800ml乙酸乙酯，搅拌均匀。滴加备用的滤液。滴加完成后于0-5℃析晶4小时，过滤，水洗，乙酸乙酯洗涤，将得到的湿品在0.098MP的真空度，45℃下干燥9小时后，粉碎并过50目药典筛，再继续在0.098MP的真空度，45℃下干燥9小时，当水份降低至4%-6%时，得到白色埃索美拉唑镁二水合物A晶型89.1g(收率：87.4%，光学纯度99.95%，化学纯度99.92%)。再以杯式粉碎机粉碎一次，得到粒径D90为9.248µm的埃索美拉唑镁二水合物A晶84.9g。(粉碎收率：95.3%，光学纯度99.94%，化学纯度99.93%)
分别取对实验一和实验二的方法制备的埃索美拉唑镁二水合物A晶型，按以下处方配制包衣混悬液：
另取600-800µm糖丸200g，加入DPL-2底喷流化床中，以5g/min泵入上述两种包衣液，在物料温度40±2℃，风机频率35-38HZ下进行沉积上药，泵丸包衣液后干燥称重，计算上丸率：
实验三：
按本发明的方法，在25℃下，取1000g埃索美拉唑钠（光学纯度：99.50%,化学纯度：99.00%）作为起始原料溶于3000ml水，搅拌溶解，过滤，得滤液备用。
取330g六水合氯化镁，加入3000ml水搅拌溶解，加入250ml甲醇、3000ml乙腈、8000ml乙酸乙酯，搅拌均匀。滴加备用的滤液。滴加完成后于0-5℃析晶4小时，过滤，水洗，乙酸乙酯洗涤，将得到的湿品在0.098MP的真空度，45℃下干燥9小时后，粉碎并过50目药典筛，再继续在0.098MP的真空度，45℃下干燥9小时，当水份降低至4%-6%时，得到白色埃索美拉唑镁879.2g，收率86.24%。以气流粉碎机粉碎1小时，得到粒径D90为9.360µm的埃索美拉唑镁二水合物A晶型700g，1小时的粉碎收率79.6%。(光学纯度99.95%，化学纯度99.92%)
实验四：
按本发明的方法，在25℃下，取1000g埃索美拉唑钠（光学纯度：99.50%,化学纯度：99.0%）作为起始原料溶于3000ml水，搅拌溶解，过滤，得滤液备用。
取330g六水合氯化镁，加入3000ml水搅拌溶解，加入250ml甲醇、3000ml乙腈、8000ml乙酸乙酯，搅拌均匀。滴加备用的滤液。滴加完成后于0-5℃析晶4小时，过滤，水洗，乙酸乙酯洗涤，将得到的湿品在0.098MP的真空度，45℃下干燥18小时至水份降低至4%-6%时，得到白色埃索美拉唑镁879.2g，收率86.24%。以气流粉碎机粉碎1小时，得到粒径D90为9.740µm的埃索美拉唑镁二水合物A晶型171.4g，1小时的粉碎收率19.5%，其1小时的粉碎效率是实验三的粉碎效率的24.5%。(光学纯度99.95%，化学纯度99.92%)
对比例8的实验一至实验四说明按照本发明的方法在干燥进行了40%-60%的时间后，将晶体粉碎并过50目药典筛，再继续进行干燥，在干燥结束后，以气流粉碎机或杯式粉碎机将晶体粒径粉碎，能够比本领域技术人员使用常规在干燥结束后再直接使用气流粉碎机或杯式粉碎机将晶体粒径粉碎的方法，惊人地极大幅度提高粉碎效率和粉碎效果。
附图说明
图1 为对比例1的合成方法制备得到的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的光学纯度检测图谱。
图2 为对比例2的合成方法制备得到的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的光学纯度检测图谱。
图3 为对比例3的合成方法制备得到的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的光学纯度检测图谱。
图4 为对比例4的合成方法制备得到的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的光学纯度检测图谱。
图5为对比例4的合成方法制备的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的XRD图谱。
图6 为对比例5的干燥方法制备得到的埃索美拉唑镁二水合物A晶型和无定型的埃索美拉唑镁所组成的混晶的XRD图谱。
图7 为对比例6的干燥方法制备得到的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的化学纯度的检测图谱。
图8为对比例7的实验一的干燥方法制备得到的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的粒径分布图谱。
图9 为对比例7的实验二的干燥方法制备得到的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的粒径分布图谱。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
在25℃下，取10g埃索美拉唑钠（光学纯度：99.50%,化学纯度：99.00%）作为起始原料溶于30ml水，搅拌溶解，过滤，得滤液备用。
取3.3g六水合氯化镁，加入30ml水搅拌溶解，加入5ml甲醇、30ml乙腈、60ml乙酸乙酯，搅拌均匀。滴加备用的滤液。滴加完成后于0-5℃析晶4小时，过滤，水洗，乙酸乙酯洗涤，在0.098Mpa的条件下，在60℃干燥10小时，当水份降低至4%-6%时，停止干燥，得到淡黄色埃索美拉唑镁的晶体8.83g。（光学纯度99.90%，化学纯度99.02%）
实施例2
在25℃下，取10g埃索美拉唑钠（光学纯度：99.50%,化学纯度：99.00%）作为起始原料溶于30ml水，搅拌溶解，过滤，得滤液备用。
取3.3g六水合氯化镁，加入30ml水搅拌溶解，加入5ml甲醇、30ml乙腈、60ml乙酸乙酯，搅拌均匀。滴加备用的滤液。滴加完成后于0℃-5℃析晶4小时，过滤，水洗，乙酸乙酯洗涤，在0.098Mpa的条件下，在30℃干燥40小时，当水份降低至4%-6%时，停止干燥，得到埃索美拉唑镁二水合物与无定型的埃索美拉唑镁的混晶8.82g。（光学纯度99.92%，化学纯度99.92%）
实施例3
在40℃下，取10g埃索美拉唑钠（光学纯度：99.50%,化学纯度：99.00%）作为起始原料溶于250ml水，搅拌溶解，过滤，得滤液备用。
取11g氯化镁六水合物，加入250ml水搅拌溶解，加入3ml甲醇、100ml乙腈、500ml乙酸乙酯，搅拌均匀。滴加备用的滤液。滴加完成后于0-5℃析晶4小时，过滤，水洗，乙酸乙酯洗涤，在0.098Mpa的条件下，50℃干燥15小时，当水份降低至4%-6%时，得到白色埃索美拉唑镁二水合物A晶型8.95g。(收率87.8%，光学纯度99.97%，化学纯度99.92%）
实施例4
在5℃下，取10g埃索美拉唑钠（光学纯度：99.50%,化学纯度：99.00%）作为起始原料溶于24ml水，搅拌溶解，过滤，得滤液备用。
取2.75g六水合氯化镁，加入6ml水搅拌溶解，加入5ml甲醇、10ml乙腈、90ml乙酸乙酯，搅拌均匀。滴加备用的滤液。滴加完成后于0-5℃析晶4小时，过滤，水洗，乙酸乙酯洗涤，在0.095Mpa的条件下，41℃干燥20小时，当水份降低至4%-6%时，得到白色埃索美拉唑镁二水合物A晶型8.68g。（收率85.1%，光学纯度99.96%，化学纯度99.94%）
实施例5
在10℃下，取10g埃索美拉唑钠（光学纯度：99.50%,化学纯度：99.00%）作为起始原料溶于27ml水，搅拌溶解，过滤，得滤液备用。
取5.5g六水合氯化镁，加入3ml水搅拌溶解，加入4ml甲醇、30ml乙腈、30ml乙酸乙酯，搅拌均匀。滴加备用的滤液。滴加完成后于0-5℃析晶4小时，过滤，水洗，乙酸乙酯洗涤，在0.095Mpa的条件下，41℃干燥至水份降低至4%-6%时，得到白色埃索美拉唑镁二水合物A晶型8.82g。（收率86.5%，光学纯度99.95%，化学纯度99.91%）
实施例6
在5℃下，取10g埃索美拉唑钠（光学纯度：99.50%,化学纯度：99.00%）作为起始原料溶于200ml水，搅拌溶解，过滤，得滤液备用。
取2.75g六水合氯化镁，加入50ml水搅拌溶解，加入4ml甲醇、90ml乙腈、750ml乙酸乙酯，搅拌均匀。滴加备用的滤液。滴加完成后于0-5℃析晶4小时，过滤，水洗，乙酸乙酯洗涤，在0.098Mpa的条件下，45℃干燥至水份降低至4%-6%时得到白色埃索美拉唑镁二水合物A晶型8.80g。（收率86.4%，光学纯度99.94%，化学纯度99.95%）
实施例7
在60℃下，取10g埃索美拉唑钾（光学纯度：99.50%,化学纯度：99.00%）作为起始原料溶于50ml水，搅拌溶解，过滤，得滤液备用。
取52.8g六水合氯化镁，加入450ml水搅拌溶解，加入10ml甲醇、50ml乙腈、1000ml乙酸乙酯，搅拌均匀。滴加备用的滤液。滴加完成后于0-5℃析晶4小时，过滤，水洗，乙酸乙酯洗涤，在0.098Mpa的条件下，45℃干燥至水份降低至4%-6%时得到白色埃索美拉唑镁二水合物A晶型7.86g。（收率80.5%，光学纯度99.91%，化学纯度99.97%）
实施例8
在60℃下，取10g埃索美拉唑钾（光学纯度：99.50%,化学纯度：99.00%）作为起始原料溶于250ml水，搅拌溶解，过滤，得滤液备用。
取12.8g七水合硫酸镁，加入250ml水搅拌溶解，加入1ml甲醇、10ml乙腈、1500ml乙酸乙酯，搅拌均匀。滴加备用的滤液。滴加完成后于0-5℃析晶4小时，过滤，水洗，乙酸乙酯洗涤，在0.098Mpa的条件下，45℃干燥至水份降低至4%-6%时得到白色埃索美拉唑镁二水合物A晶型8.61g。（收率88.1%，光学纯度99.95%，化学纯度99.91%）
实施例9
在25℃下，取10g埃索美拉唑锂（光学纯度：99.50%,化学纯度：99.00%）作为起始原料溶于250ml水，搅拌溶解，过滤，得滤液备用。
取8.1g四水合醋酸镁，加入250ml水搅拌溶解，加入4ml甲醇、150ml乙腈、1000ml乙酸乙酯，搅拌均匀。滴加备用的滤液。滴加完成后于0-5℃析晶4小时，过滤，水洗，乙酸乙酯洗涤，在0.098Mpa的条件下，45℃干燥至水份降低至4%-6%时得到白色埃索美拉唑镁二水合物A晶型8.94g。（收率83.9%，光学纯度99.95%，化学纯度99.97%）
实施例10
在5℃下，取10g埃索美拉唑锂（光学纯度：99.50%,化学纯度：99.00%）作为起始原料溶于50ml水，搅拌溶解，过滤，得滤液备用。
取9.0g六水合溴化镁，加入100ml水搅拌溶解，加入3ml甲醇、30ml乙腈、400ml乙酸乙酯，搅拌均匀。滴加备用的滤液。滴加完成后于0-5℃析晶4小时，过滤，水洗，乙酸乙酯洗涤，在0.098Mpa的条件下，45℃干燥至水份降低至4%-6%时，得到白色埃索美拉唑镁二水合物A晶型9.12g。（收率85.6%，光学纯度99.94%，化学纯度99.93%）
实施例11
在60℃下，取10g埃索美拉唑锂（光学纯度：99.50%,化学纯度：99.00%）作为起始原料溶于50ml水，搅拌溶解，过滤，得滤液备用。
取5.0g二水合硝酸镁，加入150ml水搅拌溶解，加入3ml甲醇、50ml乙腈、400ml乙酸乙酯，搅拌均匀。滴加备用的滤液。滴加完成后于0-5℃析晶4小时，过滤，水洗，乙酸乙酯洗涤，在0.098Mpa的条件下，45℃干燥至水份降低至4%-6%时得到白色埃索美拉唑镁二水合物A晶型9.08g。（收率85.2%，光学纯度99.90%，化学纯度99.94%）
实施例12
在25℃下，取5.5g六水合氯化镁，加入100ml水搅拌溶解，过滤，得滤液备用。
取10g埃索美拉唑钠（光学纯度：99.50%,化学纯度：99.00%）作为起始原料溶于300ml水，搅拌溶解，加入3ml甲醇、30ml乙腈、800ml乙酸乙酯，搅拌均匀。滴加备用的滤液。滴加完成后于0-5℃析晶4小时，过滤，水洗，乙酸乙酯洗涤，在0.098Mpa的条件下，45℃干燥至水份降低至4%-6%时，得到白色埃索美拉唑镁二水合物A晶型8.89g。（收率87.2%，光学纯度99.96%，化学纯度99.95%）
实施例13
在25℃下，取5.5g六水合氯化镁，加入100ml水搅拌溶解，过滤，得滤液备用。
取10g埃索美拉唑钠（光学纯度：99.00%,化学纯度：99.00%）作为起始原料溶于300ml水，搅拌溶解，加入3ml甲醇、30ml乙腈、800ml乙酸乙酯，搅拌均匀。滴加备用的滤液。滴加完成后于0-5℃析晶4小时，过滤，水洗，乙酸乙酯洗涤，在0.098Mpa的条件下，45℃干燥至水份降低至4%-6%时，得到白色埃索美拉唑镁二水合物A晶型8.89g。（收率87.2%，光学纯度99.46%，化学纯度99.95%）
实施例14
在25℃下，取5.5g六水合氯化镁，加入100ml水搅拌溶解，过滤，得滤液备用。
取10g埃索美拉唑钠（光学纯度：99.50%,化学纯度：99.00%）作为起始原料溶于300ml水，搅拌溶解，加入3ml甲醇、30ml乙腈、800ml乙酸乙酯，搅拌均匀。滴加备用的滤液。滴加完成后于0-5℃析晶4小时，过滤，水洗，乙酸乙酯洗涤，在0.098Mpa的条件下，41℃干燥10小时，取出，粉碎并过50目药典筛，再继续在41℃，0.098Mpa的条件下干燥10小时至水份降低至4%-6%时，以杯式粉碎机粉碎一次，得到白色埃索美拉唑镁二水合物A晶型8.50g，粒径D90为9.432µm。（收率83.4%，光学纯度99.96%，化学纯度99.95%）
实施例15
在25℃下，取5.5g六水合氯化镁，加入100ml水搅拌溶解，过滤，得滤液备用。
取10g埃索美拉唑钠（光学纯度：99.50%,化学纯度：99.00%）作为起始原料溶于300ml水，搅拌溶解，加入3ml甲醇、30ml乙腈、800ml乙酸乙酯，搅拌均匀。滴加备用的滤液。滴加完成后于0-5℃析晶4小时，过滤，水洗，乙酸乙酯洗涤，在0.098Mpa的条件下，41℃干燥8小时，取出，粉碎并过50目药典筛,再继续在41℃，0.098Mpa的条件下干燥12小时至水份降低至4%-6%时，以杯式粉碎机粉碎一次，得到白色埃索美拉唑镁二水合物A晶型8.48g，粒径D90为9.560µm。（收率83.4%，光学纯度99.96%，化学纯度99.95%）
实施例16
在25℃下，取1100g六水合氯化镁，加入100ml水搅拌溶解，过滤，得滤液备用。
取2000g埃索美拉唑钠（光学纯度：99.50%,化学纯度：99.00%）作为起始原料溶于60L水，搅拌溶解，加入600ml甲醇、6L乙腈、160L乙酸乙酯，搅拌均匀。滴加备用的滤液。滴加完成后于0-5℃析晶4小时，过滤，水洗，乙酸乙酯洗涤，在0.098Mpa的条件下，41℃干燥12小时，取出，粉碎并过50目药典筛,再继续在41℃，0.098Mpa的条件下干燥8小时至水份降低至4%-6%时，以气流粉碎机粉碎一小时，得到埃白色索美拉唑镁二水合物A晶型8.0g，粒径D90为9.356µm。（收率78.5%，光学纯度99.95%，化学纯度99.94%）。
Claims (17)
1.一种以埃索美拉唑的无机盐制备埃索美拉唑镁二水合物A晶型的方法，其特征在于该方法中包含如下步骤：
将甲醇、乙腈、乙酸乙酯这三种溶剂不分先后顺序地加入到溶解有埃索美拉唑的无机盐的水溶液中，形成甲醇、乙腈、乙酸乙酯、水组成的四元混合溶液，将镁的无机盐的水溶液滴入到上述四元混合溶液中，滴加完成后，析晶、过滤、洗涤、干燥或将甲醇、乙腈、乙酸乙酯这三种溶剂不分先后顺序地加入到镁的无机盐的水溶液中，形成甲醇、乙腈、乙酸乙酯、水组成的四元混合溶液，并将溶解有埃索美拉唑的无机盐的水溶液滴入到上述四元混合溶液中，滴加完成后，析晶、过滤、洗涤、干燥。
2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的制备方法，其特征在于在60℃及以下，进行下述步骤：
（1）将一种可溶于水的埃索美拉唑的无机盐完全溶解于水中，形成备用溶液1；
（2）取一种可溶于水的镁的无机盐，加入水完全溶解后，形成备用溶液2；
（3）将甲醇、乙腈、乙酸乙酯这三种溶剂不分先后顺序地加入到备用溶液1中， 形成四元混合溶液3；
（4）将备用溶液2滴入到四元混合溶液3中，滴加完成后，析晶、过滤、洗涤、干燥。
3.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的制备方法，其特征在于在5℃-40℃下，进行下述步骤：
（1）将一种可溶于水的埃索美拉唑的无机盐完全溶解于水中，形成备用溶液1；
（2）取一种可溶于水的镁的无机盐，加入水完全溶解后，形成备用溶液2；
（3）将甲醇、乙腈、乙酸乙酯这三种溶剂不分先后顺序地加入到备用溶液1中， 形成四元混合溶液3；
（4）将备用溶液2滴入到四元混合溶液3中，滴加完成后，析晶、过滤、洗涤、干燥。
4.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的制备方法，其特征在于在60℃及以下，进行下述步骤：
（1）将一种可溶于水的埃索美拉唑的无机盐完全溶解于水中，形成备用溶液1；
（2）取一种可溶于水的镁的无机盐，加入水完全溶解后，形成备用溶液2；
（3）将甲醇、乙腈、乙酸乙酯这三种溶剂不分先后顺序地加入到备用溶液2中， 形成四元混合溶液3；
（4）将备用溶液1滴入到四元混合溶液3中，滴加完成后，析晶、过滤、洗涤、干燥。
5.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的制备方法，其特征在于在5℃-40℃下，进行下述步骤：
（1）将一种可溶于水的埃索美拉唑的无机盐完全溶解于水中，形成备用溶液1；
（2）取一种可溶于水的镁的无机盐，加入水完全溶解后，形成备用溶液2；
（3）将甲醇、乙腈、乙酸乙酯这三种溶剂不分先后顺序地加入到备用溶液2中， 形成四元混合溶液3；
（4）将备用溶液1滴入到四元混合溶液3中，滴加完成后，析晶、过滤、洗涤、干燥。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的制备方法，其特征在于所述的埃索美拉唑的无机盐为埃索美拉唑的钠盐、钾盐、锂盐中的一种。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的制备方法，其特征在于所述的可溶于水的镁的无机盐为六水合氯化镁、七水合硫酸镁、四水合醋酸镁、六水合溴化镁中的一种。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的制备方法，其特征在于乙腈的体积与埃索美拉唑的无机盐的重量之比为大于等于1:1（ml:g）。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的制备方法，其特征在于乙腈的体积与埃索美拉唑的无机盐的重量之比为大于等于1:1（ml:g），小于等于10:1（ml:g）。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的制备方法，其特征在于甲醇的体积与埃索美拉唑的无机盐的重量之比为大于等于1:10（ml:g），小于等于1:1（ml:g）。
11.根据权利要求1-5中任一项所述的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的制备方法，其特征在于甲醇的体积与埃索美拉唑的无机盐的重量之比为大于等于3:10（ml:g），小于等于5:10（ml:g）。
12.根据权利要求1-5中任一项所述的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的制备方法，其特征在于溶解埃索美拉唑的无机盐和溶解镁的无机盐的水的体积之和与埃索美拉唑的无机盐的重量之比为大于等于3:1（ml:g），小于等于50:1（ml:g）。
13.根据权利要求1-5中任一项所述的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的制备方法，其特征在于乙酸乙酯的体积：溶解埃索美拉唑的无机盐和溶解镁的无机盐所用的水的体积总和为大于等于1:1（ml: ml），小于等于3:1（ml: ml）。
14.根据权利要求1-5中任一项所述的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的制备方法，其特征在于可溶于水的镁的无机盐的摩尔数与埃索美拉唑的无机盐的摩尔数之比为大于等于0.5:1，小于等于10:1。
15.根据权利要求1-5中任一项所述的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的制备方法，其特征在于可溶于水的镁的无机盐的摩尔数与埃索美拉唑的无机盐的摩尔数之比为大于等于0.5:1，小于等于1:1。
16.根据权利要求1-5中任一项所述的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的制备方法，其特征在于所述干燥的条件为真空度大于等于0.095Mpa，干燥温度为大于等于41℃，小于等于50℃。
17.根据权利要求16所述的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的制备方法，其特征在于在干燥进行了40%-60%的时间后，将晶体的粒径粉碎并过50目药典筛，再继续进行干燥，在干燥结束后，以气流粉碎机或杯式粉碎机将晶体粒径粉碎至10µm以下。
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