CN102070586B - 一种合成4-位杂原子取代环己烯基卤代物的工艺方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机化合物的合成方法。一种合成4-位杂原子取代环己烯基卤代物的工艺方法，从4-位杂原子取代的环己酮（<b>1</b>）出发，与1-50当量无水肼或水合肼在溶剂中，-20？oC到回流反应，过滤后或者旋干溶剂后得到相应腙，再在醇溶剂中与CuX2/碱混合物反应，反应温度在-20？cC~40？oC，反应后加入碱水溶液和溶剂，分液后得到混合溶液，加入有机碱进行回流反应后，加入1N酸将过量碱除去后，再加入饱和NaHSO3反应后，除去溶剂后得到4-位杂原子取代环己烯基卤代物（<b>3</b>）。本发明合成工艺路线具有原创性，路线简单，工艺条件温和，操作简便，避免了文献中涉及到的超低温反应和柱层析纯化，适合工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物的合成方法，特别是合成4-位杂原子取代环己烯基卤代物的工艺方法。
背景技术
4位是杂原子的环己烯结构常常作为一个重要的结构单元被引入到药物分子中，或是用来进行偶联反应后得到具有药物活性的化合物。作为该类结构的前体，4-位杂原子取代环己烯基卤代物的合成文献报道很少，且都不可避免地需要超低温操作和柱层析纯化，这样很大程度上限制了其工业化方面的应用。已有的文献[1]合成路线如下：从商业上可以买到的4位带有保护的（如NCbz,NBoc）环己酮出发，采用LiHMDS做碱在THF溶剂中，-78oC下反应后，维持该低温再缓慢加入PhNTf2，滴加完毕后，将反应温度自然缓慢升高到0oC反应，常规处理后，柱层析得到产品。
类似的文献[2]报道合成路线如下：（以氯为例）氩气保护下，将三苯酚亚磷酸酯溶解在无水二氯甲烷中，然后冷却至-20oC缓慢通入氯气，在这个过程中，溶液颜色由最初的无色澄清透明溶液变成浅黄色。此时加入几滴三苯酚亚磷酸酯直到溶液颜色消退为几乎无色时停止通气，此时将三乙胺和四氢萘酮加入，反应液自然升至室温搅拌18小时，随后再升温至回流反应2小时，粗产物采用硅胶柱层析后得到黄色油状产物，收率91%。
参考文献：
1．Eastwood,P.R.TetrahedronLett. 2000,41,3705.
2．Spaggiari,A.;Vaccari,D.;Davoli,P.;Torre,G.;Prati,F.J.Org.Chem. 2007,72,2216.
综上分析发现目前各种反应路线都存在着反应条件苛刻，难于控制的问题。
发明内容
本发明的目的是克服上述不足问题，提供一种合成4-位杂原子取代环己烯基卤代物的工艺方法，工艺路线简单，反应条件温和，易于操作，适合于工业化应用。
本发明为实现上述目的所采用的技术方案是：一种合成4-位杂原子取代环己烯基卤代物的工艺方法，其合成路线如下：
式中：
X为氧、硫或氮；其中硫包括S，SO，SO2；氮包括NH,NBn,NCbz,NTr以及烷基氮和芳基氮，烷基包括甲基，乙基，异丙基，正丁基，异丁基等，芳基包括苯基，对甲苯基，对甲氧基苯基，对硝基苯基等；
X’为氯、溴、碘或三氟磺酸氧等；
R为第二步中相应醇溶剂中的烷基部分，如甲基、乙基、异丙基、正丁基或乙二基（-CH2CH2-）等；
第一步：从4-位杂原子取代的环己酮（1）出发，与1-50当量无水肼或水合肼在溶剂中，-20oC到回流反应生成4-位杂原子取代的环己腙（2），过滤后或者旋干溶剂后得到相应腙，第二步：4-位杂原子取代的环己腙（2）在醇溶剂中与CuX2/碱混合物反应，控制反应温度在-20cC~40oC，反应完毕后加入碱水溶液和溶剂，分液后得到含有4-位杂原子取代的环己烯基卤（3）以及4-位杂原子取代的环己二卤代物（4）和少量4-位杂原子取代的环己基缩酮（5）的混合溶液，第三步：在第二步得到的混合溶液中加入有机碱进行回流反应后，加入1N酸将过量碱除去后，再加入饱和NaHSO3反应后，除去溶剂后得到4-位杂原子取代环己烯基卤代物（3），产物纯度>97%以上,三步反应总收率在50-80%。
所述一种合成4-位杂原子取代环己烯基卤代物的工艺方法，具体合成工艺是：
第一步：4-位杂原子取代的环己酮（1）与无水肼或水合肼，按摩尔比1:1.0～1:50，在无水溶剂中，-20～回流反应1-5小时，处理后得到4-位杂原子取代的环己腙（2）。
第二步：将第一步得到4-位杂原子取代的环己腙（2）溶解在相应的溶剂中，在-20oC～0oC缓慢加入等摩尔比例CuX’2和碱混合物（混合物与4-位杂原子取代的环己腙的摩尔比为1:2.0～1:8.0）的甲醇溶液里，加入完毕后，控制反应温度在-20oC～20oC反应1-10小时，加入过量碱水溶液淬灭后，再加入相应溶剂萃取后分液，处理后得到4-位杂原子取代的环己烯基卤（3）以及4-位杂原子取代的环己二卤代物（4）和少量4-位杂原子取代的环己基缩甲酮（5）三者混合溶液；
第三步：将第二步得到混合溶液中加入1-2.5当量的有机碱，升温至回流反应1-6小时，冷却后，加入1N酸性水溶液调节PH=3～5,分液得到的有机层中加入饱和NaHSO3溶液搅拌0.5-1.5小时，有机层旋干后得到4-位杂原子取代的环己烯基卤（3）。
所述第二步中的醇溶剂包括甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，乙二醇，丙三醇等；
所述第二步中的碱包括无机碱和有机碱，无机碱采用氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠或氨水；有机碱采用二甲胺、二异丙基乙基胺、三乙胺、三叔丁胺、四甲基胍、氮二甲基苯胺、吗啉、DBU、DBN、TMEDA、DABCO或NMP等。
所述第三步中有机碱采用二甲胺、二异丙基乙基胺、三乙胺、三叔丁胺、四甲基胍、氮二甲基苯胺、吗啉、DBU、DBN、TMEDA、DABCO或NMP等。
所述第一步和第三步中的溶剂适用的有醚类溶剂、氯代溶剂、芳烃或烷烃类溶剂或醇溶剂，其中醚类溶剂包括乙醚，异丙醚，甲基叔丁基醚，乙二醇二甲醚，四氢呋喃等；氯代溶剂包括二氯甲烷，二氯乙烷等；芳烃或烷烃类溶剂包括苯，甲苯，正己烷和环己环等；极性非质子性溶剂，如DMF,DMSO等；醇溶剂包括，甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，乙二醇，丙三醇等。
所述酸化可以采用的酸包括盐酸，磷酸，硫酸，硝酸，冰醋酸等。
所述第一步中4-位杂原子取代的环己酮（1）与肼的反应，在反应过程中，根据加入的当量以及产物自身特点，产物为液体的直接蒸馏完溶剂后，加入氯代溶剂或醚类溶剂后，水洗，饱和食盐水洗，干燥后旋蒸有机溶剂后得到产品；产物为固体的，直接蒸馏完溶剂后，加入烷烃类溶剂打浆后得到，遇到有在反应液冷却后可以析出的，可以直接过滤或旋蒸部分溶剂后过滤。
所述第二步中反应所用的溶剂在使用前应做无水处理，等摩尔比例CuX’2和碱混合物在甲醇中混合时有放热产生，应控制温度在-20oC～40oC，滴加原料（1）的溶液之前，应维持温度在-20oC～-10oC为宜，滴加过程中有明显放热，同时有氮气产生。通常少量4-位杂原子取代的环己基缩甲酮（5）与主产物（3）和（4）比例为5:95～15:85。碱水淬灭后，加入溶剂萃取，萃取溶剂如为芳烃类，可以直接进入下步，如为其它溶剂，则需要旋蒸后再加入相应的芳烃类溶剂。
所述第三步酸化后，分液，有机层再加入饱和NaHSO3搅拌反应，直到GC中检测不到缩酮（5）水解后的产物（1）为止。4-位杂原子取代环己烯基卤代物（3）为液体的需要旋蒸完溶剂后，再次精馏后得到纯度>97%的产物，为固体的旋蒸完溶剂后，直接采用烷烃类溶剂打浆后得到纯度>97%的产物。
所述所有操作步骤中的水层都需要再次采用反应所用溶剂萃取两次，合并的母液再接着进行其它操作。
本发明中所提及的合成工艺路线具有原创性，合成路线简单，工艺条件温和，操作简便，避免了文献中涉及到的超低温反应和柱层析纯化，适合于工业化放大生产。
具体实施方式：
下面通过实施例详述本发明；但本发明并不限于下述的实施例。
实施例1
第一步：四氢吡喃-4-肼腙（2a,X=O）合成
氩气保护下，向装有恒压加料漏斗的1升反应瓶中，加入70-80%水合肼(10摩尔)，乙醇400毫升，室温下搅拌20分钟。冷却至-10oC,开始缓慢滴加四氢吡喃-4-酮(0.5摩尔)的乙醇（100毫升）溶液,8-10小时滴加完毕，保温再继续反应3-5小时。TLC检测原料完全反应后（采用专属显色剂2,4-二硝基苯肼显色）。旋蒸溶剂和减压蒸馏后，得到产品四氢吡喃-4-肼腙52克，收率91%。
第二步：四氢吡喃-4-烯基氯（3a）以及四氢吡喃-4-二氯代物（4a）（X=O,X’=Cl）的合成：
氩气保护下，向装有恒压加料漏斗的1升反应瓶中，加入无水甲醇150mL，搅拌下加入氯化铜（1.6mol），0～10oC搅拌下，滴加三叔丁胺(1.6mol)，滴毕，搅拌降温至-10～0oC，滴加腙（0.2mol）的无水甲醇溶液。加毕后20oC搅拌反应3～5小时。TLC检测原料完全反应后（采用KMnO4显色），停止反应，冷却至-20oC后，缓慢滴加10%NaOH水溶液，搅拌15分钟，分液，水层再次加入二氯甲烷120mL萃取两次，合并有机层，有机层再用碱水溶液反洗一次，饱和氯化钠水溶液洗一次，有机层蒸除溶剂后，加入200mL甲苯溶液后，直接用于下一步反应。说明：反应体系除生成了预期四氢吡喃-4-烯基氯（3a）以及四氢吡喃-4-二氯代物（4a）（X=O,X’=Cl）之外，副产物四氢吡喃-4-缩甲酮占7%。
四氢吡喃-4-烯基氯（3a）（X=O,X’=Cl）的合成:
氩气保护下，向装有冷凝管和恒压加料漏斗的1升反应瓶中，加入上述四氢吡喃-4-烯基氯（3a）和四氢吡喃-4-二氯代物（4a）（X=O,X’=Cl）甲苯溶液中加入四甲基乙二胺（2.0当量），随后搅拌下升温至回流，反应3～5小时。GC监测，直到烯基氯与二氯的比例>50:1时停止反应，降至室温，搅拌下向反应液中滴加1Nmol/L的盐酸至有机层pH=6，有机层再加入100mL饱和亚硫酸氢钠后搅拌40分钟，饱和氯化钠水洗一次，无水硫酸钠干燥,过滤蒸干溶剂后，再进一步减压蒸馏后得到四氢吡喃-4-烯基氯（3a）（X=O,X’=Cl）17.7克，GC:98.2%,两步收率为75%。
实施例2：
第一步：四氢硫砜吡喃-4-肼腙（2b,X=SO2）合成
氩气保护下，向装有冷凝管和恒压加料漏斗的1升反应瓶中，加入四氢硫砜吡喃-4-酮(0.5摩尔)，乙二醇二甲醚450毫升，室温下搅拌20分钟后，开始缓慢滴加70-80%水合肼(20摩尔),滴加完毕，升温至回流反应3-5小时。TLC检测原料完全反应后（采用专属显色剂2,4-二硝基苯肼显色）。旋蒸溶剂和减压蒸馏后，得到产品四氢硫砜吡喃-4-肼腙75克，收率93%。
第二步：四氢硫吡喃-4-烯基溴（3b）以及四氢硫吡喃-4-二溴代物（4b）（X=S,X’=Br）的合成：
氩气保护下，向装有恒压加料漏斗的1升反应瓶中，加入无水异丙醇250mL，搅拌下加入溴化铜（0.6mol），0～10oC搅拌下，滴加DBU(0.6mol)，滴毕，搅拌降温至-20～-10oC，滴加腙（0.2mol）的无水异丙醇溶液。加毕后20oC搅拌反应8～10小时。TLC检测原料完全反应后（采用KMnO4显色），停止反应，冷却至-20oC后，缓慢滴加10%氨水，滴加直到整个体系中不再有固体后，搅拌15分钟，分液，水层再次加入甲苯150mL萃取两次，合并有机层，有机层再用碱水溶液反洗一次，饱和氯化钠水溶液洗一次，有机层直接用于下一步反应。说明：反应体系除生成了预期四氢硫吡喃-4-烯基溴（3b）以及四氢硫吡喃-4-二溴代物（4b）（X=S,X’=Br）之外，副产物四氢硫吡喃-4-缩异丙酮占12%。
第三步：四氢硫吡喃-4-烯基溴（3b）（X=S,X’=Br）：
氩气保护下，向装有冷凝管和恒压加料漏斗的1升反应瓶中，加入上述四氢硫吡喃-4-烯基溴（3b）以及四氢硫吡喃-4-二溴代物（4b）（X=S,X’=Br）甲苯溶液中加入四甲基胍（1.0当量），随后搅拌下升温至回流，反应1.5-2.0小时。GC监测，直到烯基溴与二溴的比例>50:1时停止反应，降至室温，搅拌下向反应液中滴加1Nmol/L的稀硫酸至有机层pH=4，有机层再加入100mL饱和亚硫酸氢钠后搅拌1小时，饱和氯化钠水洗一次，无水硫酸钠干燥,过滤蒸干溶剂后，再进一步减压蒸馏后得到四氢硫吡喃-4-烯基溴（3b）（X=S,X’=Br）24.3克，GC:98.6%,两步收率为68%。
实施例3：
第一步：氮苄基环己基-4-肼腙（2c,X=NBn）合成
氩气保护下，向装有恒压加料漏斗的1升反应瓶中，加入氮苄基环己基-4-酮(0.5摩尔)，甲苯400毫升，室温下搅拌20分钟。冷却至-20oC,开始缓慢滴加无水肼(2.0摩尔),8-10小时滴加完毕，保温再继续反应3-5小时，随后升至室温搅拌过夜。TLC检测原料完全反应后（紫外灯254nm）。旋蒸溶剂并减压将过量水合肼蒸馏后，加入正己烷打浆得到产品氮苄基环己基-4-酮100克，收率98%。
第二步：氮叔丁氧羰基环己-4-烯基氯（3c）以及氮叔丁氧羰基环己-4-二氯代物（4c）（X=NBoc,X’=OTf）的合成：
氩气保护下，向装有恒压加料漏斗的1升反应瓶中，加入无水乙醇250mL，搅拌下加入三氟磺酸铜（0.6mol），0～20oC搅拌下，分批加入叔丁醇钾(0.6mol)，搅拌降温至-20～0oC，滴加腙（0.2mol）的无水乙醇溶液。加毕后40oC搅拌反应5～8小时。TLC检测原料完全反应后（采用KMnO4显色），停止反应，冷却至-20oC后，缓慢滴加20%四甲基乙二胺水溶液，搅拌15分钟，分液，水层再次加入乙酸乙酯120mL萃取三次，合并有机层，有机层再用碱水溶液反洗一次，饱和氯化钠水溶液洗一次，有机层蒸除溶剂后，加入200mL二甲苯溶液后，有机层直接用于下一步反应。说明：反应体系除生成了预期氮叔丁氧羰基环己-4-烯基氯（3c）以及氮叔丁氧羰基环己-4-二氯代物（4c）（X=NBoc,X’=OTf）之外，副产物氮叔丁氧羰基环己-4-缩乙酮占3%。
第三步：氮叔丁氧羰基环己-4-烯基三氟甲磺酸酯（3c）（X=NBoc,X’=OTf）：
氩气保护下，向装有冷凝管和恒压加料漏斗的1升反应瓶中，加入上述氮叔丁氧羰基环己-4-烯基氯（3c）以及氮叔丁氧羰基环己-4-二氯代物（4c）（X=NBoc,X’=OTf）的二甲苯溶液中加入氮二甲基苯胺（2.5当量），随后搅拌下升温至回流，反应4-6小时。GC监测，直到烯基三氟甲磺酸酯与双三氟甲磺酸酯的比例>50:1时停止反应，降至室温，搅拌下向反应液中滴加1Nmol/L的稀硝酸至有机层pH=4，有机层再加入100mL饱和亚硫酸氢钠后搅拌30分钟，饱和氯化钠水洗一次，无水硫酸钠干燥,过滤蒸干溶剂后，再进一步减压蒸馏后得到氮叔丁氧羰基环己-4-烯基三氟甲磺酸酯（3c）（X=NBoc,X’=OTf）53.0克，GC:97.1%,两步收率为80%。
Claims (10)
1.一种合成4-位杂原子取代环己烯基卤代物的工艺方法，其特征是：合成路线反应式：
式中：
X为氧、硫或氮；其中硫包括S，SO，SO2；氮包括NH,NBn,NCbz,NTr以及烷基氮和芳基氮，烷基包括甲基，乙基，异丙基，正丁基，异丁基，芳基包括苯基，对甲苯基，对甲氧基苯基，对硝基苯基；
X’为氯、溴、碘或三氟磺酸氧；
R为第二步中相应醇溶剂中的烷基部分，包括甲基、乙基、异丙基、正丁基或乙二基（-CH2CH2-）；
第一步：从4-位杂原子取代的环己酮（1）出发，与1-50当量无水肼或水合肼在溶剂中，-20℃到回流反应生成4-位杂原子取代的环己腙（2），过滤后或者旋干溶剂后得到相应腙；
第二步：4-位杂原子取代的环己腙（2）在醇溶剂中与CuX’2/碱混合物反应，控制反应温度在-20℃~40℃，反应完毕后加入碱水溶液和溶剂，分液后得到含有4-位杂原子取代的环己烯基卤（3）以及4-位杂原子取代的环己二卤代物（4）和少量4-位杂原子取代的环己基缩酮（5）的混合溶液；
第三步：在第二步得到的混合溶液中加入有机碱进行回流反应后，加入1N酸将过量碱除去后，再加入饱和NaHSO3反应后，除去溶剂后得到4-位杂原子取代环己烯基卤代物（3）。
2.根据权利要求1所述的合成4-位杂原子取代环己烯基卤代物工艺方法，其特征是：所述反应步骤：
第一步：4-位杂原子取代的环己酮（1）与无水肼或水合肼，按摩尔比1:1.0～1:50，在无水溶剂中，-20℃回流反应1-5小时，处理后得到4-位杂原子取代的环己腙（2）；
第二步：将第一步得到4-位杂原子取代的环己腙（2）溶解在相应的溶剂中，在-20℃～0℃缓慢加入等摩尔比例CuX’2和碱混合物的醇溶液里，CuX’2和碱混合物与4-位杂原子取代的环己腙的摩尔比为1:2.0～1:8.0，加入完毕后，控制反应温度在-20℃～20℃反应1-10小时，加入过量碱水溶液淬灭后，再加入相应溶剂萃取后分液，处理后得到4-位杂原子取代的环己烯基卤（3）以及4-位杂原子取代的环己二卤代物（4）和少量4-位杂原子取代的环己基缩甲酮（5）三者混合溶液；
第三步：将第二步得到混合溶液中加入1-2.5当量的有机碱，升温至回流反应1-6小时，冷却后，加入1N酸性水溶液调节PH=3～5,分液得到的有机层中加入饱和NaHSO3溶液搅拌0.5-1.5小时，有机层旋干后得到4-位杂原子取代的环己烯基卤（3）。
3.根据权利要求1所述的合成4-位杂原子取代环己烯基卤代物工艺方法，其特征是：所述第二步中的醇溶剂包括甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，乙二醇。
4.根据权利要求1所述的合成4-位杂原子取代环己烯基卤代物工艺方法，其特征是：所述第二步中的碱包括无机碱和有机碱，无机碱采用氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠或氨水；有机碱采用二甲胺、二异丙基乙基胺、三乙胺、三叔丁胺、四甲基胍、氮二甲基苯胺、吗啉、DBU、DBN、TMEDA、DABCO或NMP。
5.根据权利要求1所述的合成4-位杂原子取代环己烯基卤代物工艺方法，其特征是：所述第三步中有机碱采用二甲胺、二异丙基乙基胺、三乙胺、三叔丁胺、四甲基胍、氮二甲基苯胺、吗啉、DBU、DBN、TMEDA、DABCO或NMP。
6.根据权利要求1所述的合成4-位杂原子取代环己烯基卤代物工艺方法，其特征是：所述第一步和第三步中的溶剂适用的有醚类溶剂、氯代溶剂、芳烃或烷烃类溶剂或醇溶剂，其中醚类溶剂包括乙醚，异丙醚，甲基叔丁基醚，乙二醇二甲醚，四氢呋喃；氯代溶剂包括二氯甲烷，二氯乙烷；芳烃或烷烃类溶剂包括苯，甲苯，正己烷和环己环；极性非质子性溶剂DMF或DMSO；所述第二步为醇溶剂，醇溶剂包括，甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，乙二醇。
7.根据权利要求1所述的合成4-位杂原子取代环己烯基卤代物工艺方法，其特征是：所述酸化可以采用的酸包括盐酸，磷酸，硫酸，硝酸，冰醋酸。
8.根据权利要求1所述的合成4-位杂原子取代环己烯基卤代物工艺方法，其特征是：所述第一步中4-位杂原子取代的环己酮（1）与肼的反应，在反应过程中，根据加入的当量以及产物自身特点，产物为液体的直接蒸馏完溶剂后，加入氯代溶剂或醚类溶剂后，水洗，饱和食盐水洗，干燥后旋蒸有机溶剂后得到产品；产物为固体的，直接蒸馏完溶剂后，加入烷烃类溶剂打浆后得到，遇到有在反应液冷却后可以析出的，可以直接过滤或旋蒸部分溶剂后过滤。
9.根据权利要求1所述的合成4-位杂原子取代环己烯基卤代物工艺方法，其特征是：所述第二步中反应所用的溶剂在使用前应做无水处理，等摩尔比例CuX’2和碱混合物在醇中混合时有放热产生，应控制温度在-20℃～40℃，滴加原料（1）的溶液之前，应维持温度在-20℃～-10℃为宜，滴加过程中有明显放热，同时有氮气产生；通常少量4-位杂原子取代的环己基缩甲酮（5）与主产物（3）和（4）比例为5:95～15:85；碱水淬灭后，加入溶剂萃取，萃取溶剂为芳烃类，直接进入下步，萃取溶剂为其它溶剂，则需要旋蒸后再加入相应的芳烃类溶剂。
10.根据权利要求1所述的合成4-位杂原子取代环己烯基卤代物工艺方法，其特征是：所述第三步酸化后，分液，有机层再加入饱和NaHSO3搅拌反应，直到GC中检测不到缩酮（5）水解后的产物（1）为止；4-位杂原子取代环己烯基卤代物（3）为液体的需要旋蒸完溶剂后，再次精馏后得到纯度>97%的产物，为固体的旋蒸完溶剂后，直接采用烷烃类溶剂打浆后得到纯度>97%的产物。
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