CN102010386B - 一种制备盐酸曲美他嗪的方法 - Google Patents
一种制备盐酸曲美他嗪的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102010386B CN102010386B CN2010105381266A CN201010538126A CN102010386B CN 102010386 B CN102010386 B CN 102010386B CN 2010105381266 A CN2010105381266 A CN 2010105381266A CN 201010538126 A CN201010538126 A CN 201010538126A CN 102010386 B CN102010386 B CN 102010386B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ethanol
- trimetazidine hydrochloride
- grams
- piperazine
- tmb
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明涉及一种制备盐酸曲美他嗪的方法,以2,3,4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料,以钯炭为催化剂进行催化氢化反应,进而成盐生成盐酸曲美他嗪,氢化反应中使用的溶剂是水和乙醇组成的混合溶液。该溶液既保证了反应能完全进行,又不会造成2,3,4-三甲氧基苯甲醛局部过量,可减少杂质的生成。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种制备抗心绞痛药盐酸曲美他嗪的方法。
背景技术
盐酸曲美他嗪(Trimetazidine hydrochloride),化学名为:1-[(2,3,4-三甲氧苯基)甲基]-哌嗪盐酸盐,结构式如式1所示:
式1
盐酸曲美他嗪最初由法国施维雅公司于20世纪70年代研制,为作用较强的抗心绞痛药,其起效较硝酸甘油慢,但作用持续时间较长。曲美他嗪通过保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢,阻止细胞内ATP水平的下降,从而保证了离子泵的正常功能和透膜钠-钾流的正常运转,维持细胞内环境的稳定。对心绞痛患者的对照实验显示,曲美他嗪可以增加冠脉血流储备,因此在开始治疗的第15天起,能延迟运动诱发的缺血的发生,限制血压的快速波动而心率没有明显的改变,显著降低心绞痛发作的频率,显著降低硝酸甘油的消耗量。
式2所示的化合物是在制备盐酸曲美他嗪原料药过程中最易产生的杂质(简称杂质A)。
现有技术中,已经公开报道制备曲美他嗪的方法有多种,其中:
US5142053以2,3,4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料,以乙醇或甲基叔丁基醚为反应溶剂,在5%Pd-C的催化下氢化还原胺化得曲美他嗪。
该工艺的优点工艺简单,原料易得且收率高。
我们按照上述工艺,进行实验,但我们通过实验发现,以该法所得到的曲美他嗪中杂质(式2化合物)含量高达1.4%,需经过多次重结晶才能除去。
发明内容
本发明的目的就是提供一种工艺简单,适合工业化生产,且产品收率和产品质量均令人满意的盐酸曲美他嗪的制备方法。
本发明的技术方案是:以2,3,4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料,以水为主要溶剂辅助以少量的低级醇组成的混合溶液中进行胺化还原反应,以钯炭为催化剂,再成盐制得盐酸曲美他嗪。
所述的低级醇是甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
我们选择醇水混合溶剂的依据如下:
我们认为:US5142053公开的工艺中,以乙醇或甲基叔丁基醚为反应溶剂,是造成杂质(式2化合物)较高的主要原因。
因为从杂质(式2化合物)的结构可以看出,过量的2,3,4-三甲氧基苯甲醛易产生杂质(式2化合物),因此反应中如果要减少杂质的产生,必须要使2,3,4-三甲氧基苯甲醛在反应中不过量。或者是局部不过量。
本反应中,2,3,4-三甲氧基苯甲醛溶于乙醇,不溶于水,哌嗪易溶于水,溶于乙醇。
使用乙醇为溶剂,2,3,4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪均能溶于乙醇,如果操作不仔细,极易造成2,3,4-三甲氧基苯甲醛局部过量,产生杂质。
本发明使用醇水混合溶剂,可使2,3,4-三甲氧基苯甲醛局部过量的情况不会发生。同时保证了反应能完全进行。
本发明使用醇水混合溶剂,溶剂能溶解哌嗪而2,3,4-三甲氧基苯甲醛只能微溶,溶剂里面的哌嗪与2,3,4-三甲氧基苯甲醛比率大大过量,不会造成2,3,4-三甲氧基苯甲醛局部过量的情况。这样就可降低副产物的产生,随着反应的进行和溶剂中2,3,4-三甲氧基苯甲醛浓度的降低,未溶解的2,3,4-三甲氧基苯甲醛从而不断溶解,这样,既保证了反应能完全进行,又不会造成2,3,4-三甲氧基苯甲醛局部过量的情况。而产物曲美他嗪因为在水中微溶,曲美他嗪随着反应的进行在溶剂中浓度的提高而呈固体不断析出。
我们发现:醇水混合溶剂中乙醇∶水为1∶5.7~19V/V所得盐酸曲美他嗪的产品纯度(HPLC)高,可达99.50%以上。
具体的实验数据见下表:
分析用乙醇作溶剂盐酸曲美他嗪及杂质的高效液相图的数据:
其中在保留时间9.45分钟,出现峰高596.795mAU,峰面积195.235mAU*min,含量为98.37%,这个峰是盐酸曲美他嗪。
其中在保留时间14.71分钟,出现峰高10.116mAU,峰面积2.834mAU*min,含量为1.43%,这个峰是杂质A的峰。
分析用水和乙醇作溶剂盐酸曲美他嗪及杂质的高效液相图的数据:
其中在保留时间9.29分钟,出现峰高481.575mAU,峰面积143.019mAU*min,含量为99.92%,这个峰是盐酸曲美他嗪。
其中在保留时间14.49分钟,出现峰高0.427mAU,峰面积0.12mAU*min,含量为0.08%,认为不含有杂质A。
本发明所述制备盐酸曲美他嗪的方法如下:
将2,3,4-三甲氧基苯甲醛、无水哌嗪、10%钯炭催化剂、水和乙醇混合溶液投入氢化釜中,密闭,用氮气吹扫系统后,保持氢气压力在0.8~1.2MPa,在70-75℃搅拌反应,吸氢1.5小时后,反应物不再吸氢,冷却、卸压,过滤除去钯炭,滤液浓缩后加入二氯甲烷,过滤除去哌嗪,滤液减压浓缩得淡黄色油状物,然后加入乙醇,盐酸调节pH1~2,过滤得盐酸曲美他嗪粗品,乙醇和水混合溶剂重结晶、过滤、干燥后得盐酸曲美他嗪。
本发明所述的制备方法,工艺简单,克服了原来工艺中产品纯度低的难点,适合工业化大生产,且所得产品纯度高、质量好、收率高。
附图说明
附图1:用乙醇作溶剂盐酸曲美他嗪及杂质的高效液相图
附图2:用水和乙醇作溶剂盐酸曲美他嗪及杂质的高效液相图
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1
将2,3,4-三甲氧基苯甲醛196克(1.0摩尔)、无水哌嗪344克(4.0摩尔)、10%钯炭催化剂10克、2700毫升水和300毫升乙醇投入氢化釜中,密闭,用氮气吹扫系统后,保持氢气压力在0.8~1.2MPa,在70-75℃搅拌反应,吸氢1.5小时后,反应物不再吸氢,冷却、卸压,过滤除去钯炭,滤液浓缩后加入500毫升二氯甲烷,过滤除去哌嗪,滤液减压浓缩得淡黄色油状物,然后加入2000毫升乙醇,盐酸调节pH1~2,过滤得盐酸曲美他嗪粗品,乙醇和水混合溶剂重结晶后得盐酸曲美他嗪275.2克(0.81摩尔),收率81%,纯度99.92%(高效液相)。
实施例2
将2,3,4-三甲氧基苯甲醛196克(1.0摩尔)、无水哌嗪172克(2.0摩尔)、10%钯炭催化剂10克、2040毫升水和360毫升乙醇投入氢化釜中,氢化及后处理方法同实施例1,得产物247.3克(0.73摩尔),收率73%,,纯度99.59%(高效液相)。
实施例3
将2,3,4-三甲氧基苯甲醛196克(1.0摩尔)、无水哌嗪258克(3.0摩尔)、10%钯炭催化剂10克、2560毫升水和240毫升乙醇投入氢化釜中,氢化及后处理方法同实施例1,得产物264.9克(0.78摩尔),收率78%,,纯度99.63%(高效液相)。
Claims (2)
1.一种制备盐酸曲美他嗪的方法,以2,3,4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料,以钯/碳为催化剂进行催化氢化反应,进而成盐生成盐酸曲美他嗪,其特征在于:氢化反应中使用的溶剂是乙醇∶水为1∶5.7~19V/V的混合溶液。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于制备盐酸曲美他嗪的工艺如下:
将2,3,4-三甲氧基苯甲醛196克、无水哌嗪344克、10%钯/碳催化剂10克、2700毫升水和300毫升乙醇投入氢化釜中,密闭,用氮气吹扫系统后,保持氢气压力在0.8~1.2MPa,在70-75℃搅拌反应,吸氢1.5小时后,反应物不再吸氢,冷却、卸压,过滤除去钯/碳,滤液浓缩后加入500毫升二氯甲烷,过滤除去哌嗪,滤液减压浓缩得淡黄色油状物,然后加入2000毫升乙醇,盐酸调节pH1~2,过滤得盐酸曲美他嗪粗品,乙醇和水混合溶剂重结晶后得盐酸曲美他嗪275.2克,收率81%,高效液相测得纯度为99.92%。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2010105381266A CN102010386B (zh) | 2010-11-10 | 2010-11-10 | 一种制备盐酸曲美他嗪的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2010105381266A CN102010386B (zh) | 2010-11-10 | 2010-11-10 | 一种制备盐酸曲美他嗪的方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102010386A CN102010386A (zh) | 2011-04-13 |
CN102010386B true CN102010386B (zh) | 2012-07-11 |
Family
ID=43840739
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2010105381266A Active CN102010386B (zh) | 2010-11-10 | 2010-11-10 | 一种制备盐酸曲美他嗪的方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102010386B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103554057B (zh) * | 2013-11-13 | 2016-04-20 | 武汉武药科技有限公司 | 曲美他嗪衍生物及其制备方法 |
CN110713471B (zh) * | 2018-07-13 | 2022-05-06 | 北京福元医药股份有限公司沧州分公司 | 一种盐酸曲美他嗪的合成方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5142053A (en) * | 1990-04-20 | 1992-08-25 | Adir Et Compagnie | Process for the preparation of 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)piperazine by reductive animation |
CN1715275A (zh) * | 2004-06-29 | 2006-01-04 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种简单的曲美他嗪及其药用盐的制备方法 |
CN101575321A (zh) * | 2009-06-18 | 2009-11-11 | 绍兴文理学院 | 曲美他嗪及其盐酸盐的生产方法 |
-
2010
- 2010-11-10 CN CN2010105381266A patent/CN102010386B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5142053A (en) * | 1990-04-20 | 1992-08-25 | Adir Et Compagnie | Process for the preparation of 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)piperazine by reductive animation |
EP0453365B1 (fr) * | 1990-04-20 | 1994-11-30 | Adir Et Compagnie | Procédé de préparation de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine par amination réductive |
CN1715275A (zh) * | 2004-06-29 | 2006-01-04 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种简单的曲美他嗪及其药用盐的制备方法 |
CN101575321A (zh) * | 2009-06-18 | 2009-11-11 | 绍兴文理学院 | 曲美他嗪及其盐酸盐的生产方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
王文浩等.曲美他嗪合成方法的改进.《中国药物化学杂志》.2003,第13卷(第4期),第219页图1. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102010386A (zh) | 2011-04-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN109776547A (zh) | 一种枸橼酸托法替布的制备方法 | |
EP3156391B1 (en) | Method for preparing sitagliptin intermediate via asymmetrical reduction method | |
CN102951996A (zh) | 一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法 | |
CN102010386B (zh) | 一种制备盐酸曲美他嗪的方法 | |
KR20230119704A (ko) | 피리딘피롤루테늄 배위결합복합체, 이의 제조방법 및암모니아의 전기 촉매 산화에 의한 하이드라진 제조를 위한 촉매제로서의 응용 | |
CN108997419A (zh) | 一种采用三苯基膦制备钯(0)或铂(0)复合化合物的方法 | |
US10017472B2 (en) | Hydrate of 2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl) aniline dihydrochloride, preparation method and use of the same | |
US8569492B2 (en) | Method for preparing halofuginone derivative | |
CN103012268B (zh) | 一种伊伐布雷定制备方法 | |
CN101186578B (zh) | 盐酸萘替芬的制备方法 | |
CN106397357B (zh) | 一种盐酸曲美他嗪的制备方法 | |
CN110950795A (zh) | N-乙基吡啶甲胺甲磺酸盐晶体、制备工艺及其在制备托品酰胺中的应用 | |
CN102070650B (zh) | 左氧氟沙星-n-氧化物的制备方法 | |
CN107056681A (zh) | 一种托法替布中间体的制备方法 | |
CN101698664B (zh) | 医药中间体2-氨甲基吡嗪盐酸盐的制备方法 | |
CN113173953B (zh) | 用于制备抗肿瘤药物的高纯洛铂三水合物的提纯方法 | |
CN110713471B (zh) | 一种盐酸曲美他嗪的合成方法 | |
CN113501795A (zh) | 一种新型重度抑郁症治疗药物伏硫西汀的制备方法 | |
CN105254668A (zh) | 一种福沙匹坦及其可药用盐的制备新方法 | |
CN109053585B (zh) | 一种三氯苯达唑的合成方法 | |
CN114163440A (zh) | 一种6-r-四氢叶酸氧化合成叶酸的方法 | |
CN113563285A (zh) | 一种新型重度抑郁症治疗药物伏硫西汀的制备方法 | |
CN102443006B (zh) | (6r)-四氢生物喋呤盐酸盐的制备方法 | |
CN103408439A (zh) | 一种降孤挺花啶的化学合成方法 | |
CN110092726A (zh) | 一种Bictegravir中间体的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20110413 Assignee: Yuanda Pharmaceutical (China) Co., Ltd. Assignor: Wuhan Wuyao Technology Co., Ltd. Contract record no.: 2014420000052 Denomination of invention: Method for preparing trimetazidine hydrochloride Granted publication date: 20120711 License type: Exclusive License Record date: 20140424 |
|
LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model |