CN109776547A

CN109776547A - 一种枸橼酸托法替布的制备方法

Info

Publication number: CN109776547A
Application number: CN201910220673.0A
Authority: CN
Inventors: 白明龙; 胡卫东; 王辉
Original assignee: Beijing Leadingpharm Medicine Development Co ltd
Current assignee: Beijing Leadingpharm Medicine Development Co ltd
Priority date: 2019-03-22
Filing date: 2019-03-22
Publication date: 2019-05-21

Abstract

本发明涉及药物化学领域，提供了一种托法替布的制备方法，以((3R,4R)‑1‑苄基‑4‑甲基‑哌啶‑3‑基)‑甲基‑(7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑基)‑胺为起始原料经氢化脱苄反应，再酰胺化形成托法替布，与枸橼酸成盐后得到枸橼酸托法替布。本发明开发的工艺，产品质量非常高，纯度99.9%以上，单杂小于0.1%，满足枸橼酸托法替布药品注册原料药质量标准。氢化反应使用盐酸水溶液做溶剂，氢化反应非常安全绿色环保。

Description

一种枸橼酸托法替布的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种枸橼酸托法替布的制备方法。

背景技术

枸橼酸托法替布原研公司为辉瑞，其化学名为：(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈枸橼酸盐(1:1)，商品名： XELJANZ。托法替布主要用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎(RA)成年患者，可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药(DMARD)联合使用。2012.11.06在美国上市，2013.05在日本上市，2017.03 在中国上市。

枸橼酸托法替布是具有R，R构型的立体结构，具体以下结构：

原研专利CN1325498C以((3R,4R)-1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-胺经脱苄基后进行酰胺化反应，后与枸橼酸生成枸橼酸托法替布。该路线是晶型专利的路线，是制备托法替布的主流路线，后期大部分专利均是对原研晶型专利的制备方法的优化，原研制备专利中记载路线如下：

CN104059016A为哌啶先和氰基乙酸缩合后脱去保护基与4-氯吡咯并嘧啶反应，后和枸橼酸成盐得到托法替布专利中记载路线如下：

原研辉瑞申请的另一篇的制备方法专利CN101233138A报道的采用不同的起始物料制备枸橼酸托法替布，专利中记载路线如下：

Tetrahedron letters(2013)，Asymmetric Total Synthesis of Tofacitinib报道的采用不同保护基(Boc)的哌啶作为起始物料制备枸橼酸托法替布，专利中记载路线如下：

以上4条路线，只有原研专利CN1325498C中所记载物料市场有供应，其余物料均无法获取或获取成本极高，同时原研专利所记载制备方法具有反应时间长、后处理繁琐，产品纯度不稳定、成本高等明显缺点。

由此，在本领域中需要生产产率高、质量好，且适宜工业化生产的枸橼酸托法替布制备方法。

发明概述

鉴于原研专利工艺复杂，工艺耗时且后处理繁琐，容易产生多种杂质，发明人经过一系列的研究发现，在参考原研专利CN1325498C基础上，基于质量源于设计的理论，经过大量实验，探索出一种更高效的枸橼酸托法替布的制备方法，该方法操作简单，产品收率高，质量好，工艺稳定，适合工业化生产。

本发明采用的技术方案如下：

一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)室温下，将((3R,4R)-1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶 -4-基)-胺加入到酸水中搅拌至溶解，向上述混合液中加入催化剂，低压条件下进行氢化反应。反应结束后滤除催化剂，浓缩得到((3R,4R)-4-甲基- 哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-胺盐；

2)向步骤1)得到的胺盐与DBU加入至醇溶液中，加热后滴加氰基乙酸乙酯进行反应，加入碳酸钠水溶液淬灭反应后，降温搅拌析晶，抽滤、干燥得托法替布；

3)将托法替布加入到丙酮和水的混合液中，加热至回流，加入枸橼酸成盐，降温搅拌析晶，抽滤得到枸橼酸托法替布粗品；

4)将枸橼酸托法替布粗品加入到丙酮和水的混合液中，升温至物料溶解，降温析晶，抽滤，得到枸橼酸托法替布。

制备路线如下式所示:

上述所述步骤1)所述的反应温度优选20～30℃。

上述所述步骤1)所述的反应溶剂优选纯化水。

上述所述步骤1)所述的反应所用酸为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸。优选盐酸。

上述所述步骤1)所用酸水浓度为0.1～5mol/L，优选为1mol/L。

上述所述步骤1)所述的催化剂为钯碳、氢氧化钯碳。优选钯碳。

上述所述步骤2)所述的反应温度优选为30～40℃。

上述所述步骤2)所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇。优选乙醇。

上述所述步骤2)所述的氰基乙酸乙酯当量比为1～3。优选2当量。

上述所述步骤2)所述的DBU当量比为3～6。优选4当量。

上述所述步骤3)所述混合液丙酮：水的比例为1：1～1：5，优选1：3。

上述所述步骤4)所述混合液丙酮：水的比例为1：1～3：1，优选2：1。

上述所述步骤4)所述的反应溶解温度优选40～50℃。

上述所述步骤4)所述的反应析晶温度优选为0～5℃，析晶时长2-6小时。

本发明创新之处：本发明枸橼酸托法替布合成路线中，氢化操作采用盐酸水溶液做制备溶剂，条件温和，极大地加快了氢化反应进程，有效的降低了副反应发生(原研专利需要在50℃条件下氢化72小时)，采用成本更低的钯碳(原研专利采用氢氧化钯碳)进行催化也能有效地完成氢化反应。同时使用水做反应溶剂，反应绿色安全环保，尤其是氢化反应，能够实现使用水做溶剂，一直是有机化学家的追求。

制备托法替布的酰胺化反应原研专利采用的氰基乙酸活性酯，氰基乙酸活性酯稳定性极差，易潮解，不易于保存，存放一段时间的活性酯对反应影响大，物料获取不易，因此我们将活性酯替换为氰基乙酸乙酯，氰基乙酸乙酯为易获取的工业化产物，成本低廉且稳定性好，储存运输方便。

枸橼酸托法替布粗品的精制原研专利采用100倍丙酮进行重结晶，溶剂量极大成本高，本发明采用丙酮与水的混合溶液进行精制，可将精制溶剂倍数降低至 30倍，节约成本同时降低了对反应设备体积的要求。

本发明经进行验证后，总收率达到60％-70％，纯度99.9％以上，满足枸橼酸托法替布药品注册原料药质量标准。该工艺无特殊反应参数及设备要求，收率高、副产物少、后处理简单、安全绿色环保，反应收率非常高，适宜工业化生产。

附图说明

图1为枸橼酸托法替布X衍射图；

图2为枸橼酸托法替布的氢谱；

图3为枸橼酸托法替布的碳谱。

具体实施方式

下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。实施例1：

室温下，将12.0Kg(35.8mol)((3R,4R)-1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-胺与1mol/L的盐酸水溶液加入到氢化釜中，加入1.2Kg 含水量50％的钯碳，室温下0.2～0.4MPa氢压下氢化4～6小时，反应完毕后滤除钯碳，浓缩去除水后烘干获得((3R,4R)-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-D] 嘧啶-4-基)-胺盐11.1Kg，收率97.5％。

将上述胺盐与19.9Kg(130.7mol)DBU加入乙醇中，搅拌升温至35℃，滴加氰基乙酸乙酯7.9Kg(69.8mol)后反应4～8小时，反应完毕后加入碳酸钠水溶液淬灭，搅拌降温析晶，抽滤干燥后得托法替布10.0Kg，收率91.8％。

将上述所获托法替布加入到100L丙酮和300L纯化水的混合液中，升温至回流，加入枸橼酸进行成盐1小时，降温析晶，抽滤得到枸橼酸托法替布粗品 14.5Kg，收率89.8％

将上述枸橼酸托法替布粗品加入到290L丙酮和145L纯化水的混合液中，升温至50℃溶解搅拌1h，自然冷却至室温，冷却至0～5℃析晶4小时，抽滤干燥得枸橼酸托法替布13.4Kg，收率92.4％。

该制备工艺所获得的枸橼酸托法替布晶型及核磁波谱见附图1～3。

本发明开发的工艺，产品质量非常高，纯度99.9％以上，满足枸橼酸托法替布药品注册原料药质量标准。氢化反应使用盐酸水溶液做溶剂，氢化反应非常安全绿色环保。总收率高，高达60％-70％，可以大大降低成本。多步反应温度非常温和，0～50℃之间，是药物研发生产的最佳控制温度，实施例显示工艺后操作处理简单、非常适宜工业化生产，在4+7的大背景下，该工艺的发明非常有市场潜力，极大地降低了人民的健康用药费用。

Claims

1.一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：

室温下，将((3R,4R) -1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-胺加入到酸水中搅拌至溶解，向上述混合液中加入催化剂，低压条件下进行氢化反应；反应结束后滤除催化剂，浓缩得到((3R,4R) -4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-胺盐；

向步骤1）得到的胺盐与DBU加入至醇溶液中，加热后滴加氰基乙酸乙酯进行反应，加入碳酸钠水溶液淬灭反应后，降温搅拌析晶，抽滤、干燥得托法替布；

将托法替布加入到丙酮和水的混合液中，加热至回流，加入枸橼酸成盐，降温搅拌析晶，抽滤得到枸橼酸托法替布粗品；

将枸橼酸托法替布粗品加入到丙酮和水的混合液中，升温至物料溶解，降温析晶，抽滤，得到枸橼酸托法替布。

2.如权利要求1所述的制备方法，步骤1）所述的反应温度为20~30℃。

3.如权利要求1的制备方法，步骤1）所述的反应溶剂为纯化水。

4.如权利要求1所述的制备方法，步骤1）所述的反应所用酸为盐酸、硫酸、甲酸或乙酸

如权利要求1所述的制备方法，步骤1）所用酸水浓度为0.1~5mol/L。

5.如权利要求1所述的制备方法，步骤1）所述的催化剂为钯碳、氢氧化钯碳。

6.如权利要求1所述的制备方法，步骤2）所述的反应温度为30~40℃。

7.如权利要求1所述的制备方法，步骤2）所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。

8.如权利要求1所述的制备方法，步骤2）所述的氰基乙酸乙酯当量比为1~3。

9.如权利要求1所述的制备方法，步骤2）所述的DBU当量比为3~6。

10.如权利要求1所述的制备方法，步骤3）所述混合液丙酮：水的比例为1：1~1：5。