CN104649983B - 一种酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种酸的制备方法，属于制药技术领域。所述制备方法包括：粗品在酮类溶剂中与碱反应，然后与酸反应，制得一种含有三氮唑基团的酸。所述酮类溶剂为丙酮，丁酮，3‑戊酮，或其组合。所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，碳酸钠，碳酸钾，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾，或其组合。所述酸为盐酸，磷酸，硫酸，三氟乙酸，或其组合。通过对反应溶剂及其用量的选择和其它反应条件的控制，能够获得异构体杂质含量低的产物，并且方法操作简便，收率高，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有三氮唑基团的酸的制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
Suvorexant(商品名Belsomra)，是一种Orexin(食欲素)受体拮抗剂，可影响Orexin通路的信号传导，临床用于治疗失眠等疾病；其结构如下式所示：
在Suvorexant的制备过程中，需要先制备中间体化合物(I-1)，在化合物(I-1)的制备中不可避免地生成了其同分异构体杂质化合物(I-2)；为了获得高质量的最终产物，需要提高化合物(I-1)的纯度，除去其异构体杂质化合物(I-2)，
发明内容
发明概述
为了提高化合物(I-1)的纯度，本发明提供了一种纯化化合物(I-1)的方法，所述方法通过对纯化条件的选择、控制，能够简便地获得高纯度的化合物(I-1)，可以用于工业化生产中。
发明详述
本发明提供了一种纯化化合物(I-1)的方法，其包括：将化合物(I-1)粗品在酮类溶剂中与碱反应，制得化合物(2)，然后化合物(2)与酸反应，制得化合物(I-1)产物，其中，M为碱金属离子，如钠离子、钾离子、钡离子，
在一些实施方式中，所述纯化化合物(I-1)的方法还包括：2-碘-5-甲基苯甲酸即化合物(01)与1,2,3-三氮唑在所述酮类溶剂中，在加入第一种碱和碘化亚铜条件下，在酮类溶剂回流条件下反应，反应完毕后，经过后处理，制得化合物(I-1)粗品，
发明人发现，酮类溶剂有利于化合物(I-1)粗品与碱反应的反应进行和获得高质量的化合物(2)产物，并且酮类溶剂也有利于2-碘-5-甲基苯甲酸与1,2,3-三氮唑反应，获得杂质含量较低的化合物(I-1)粗品。
所述酮类溶剂选自丙酮，丁酮，3-戊酮，或其组合。
化合物(I-1)粗品与碱反应时，所述酮类溶剂的用量以化合物(I-1)粗品的量计算，每一克化合物(I-1)粗品所需酮类溶剂的用量为5mL-20mL。在一些实施方式中，每一克化合物(I-1)粗品，酮类溶剂的用量为8mL-15mL。在一些实施方式中，每一克化合物(I-1)粗品，酮类溶剂的用量为7mL-12mL。
在一些实施方式中，所述酮类溶剂为丙酮。
所述碱或第一种碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，碳酸钠，碳酸钾，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾，或其组合。
所述碱中金属元素与化合物(I-1)的摩尔比为1:1-1:1.5。
在一些实施方式中，M为钠离子。在一些实施方式中，M为钾离子。在一些实施方式中，所述碱为氢氧化钠。在一些实施方式中，所述碱或第一种碱为碳酸钾。
化合物(I-1)粗品在溶剂中与碱反应，其反应温度为-10℃-45℃。在一些实施方式中，所述反应温度为-5℃-40℃。在一些实施方式中，所述反应温度为0℃-35℃。在一些实施方式中，所述反应温度为15℃-30℃。在一些实施方式中，所述反应温度为20℃-30℃。
化合物(I-1)粗品在溶剂中与碱反应，其反应时间为6小时-16小时。在一些实施方式中，所述反应时间为10小时-14小时。在一些实施方式中，所述反应时间为6小时-9小时。
化合物(I-1)粗品在酮类溶剂中与碱反应，反应完毕后，可将反应体系采用过滤、离心等固液分离方法以获得化合物(2)固体，所得的固体还可以经过洗涤，打浆，结晶等操作以进一步提高质量。
所得化合物(2)固体与水混合，然后可经过活性炭、硅藻土等吸附剂提纯，将提纯后所得的液体与酸混合，控制反应体系的pH值为1-3，反应完毕后经过后处理，即可制得化合物(I-1)。所述酸可为盐酸，磷酸，硫酸，三氟乙酸，或其组合。在一些实施方式中，所得化合物(2)固体与水和硅藻土混合搅拌0.1小时-1小时，然后固液分离，所得的液体与酸反应，制得化合物(I-1)。
所述化合物(I-1)粗品与水的质量比为1:4-1:10。在一些实施方式中，化合物(I-1)粗品与水的质量比为1:5-1:8。
所述化合物(I-1)粗品与吸附剂的质量比为1:0.05-1:0.5。在一些实施方式中，化合物(I-1)粗品与吸附剂的质量比为1:0.1-1:0.4。
在一些实施方式中，所述酸为盐酸。
在一些实施方式中，化合物(I-1)粗品在丙酮中，与氢氧化钠在15℃-35℃反应6小时-16小时，析出固体，然后固液分离，用丙酮洗涤固体，得到化合物(2)；所得化合物(2)与水和硅藻土混合，搅拌，然后固液分离，将所得液体与盐酸反应，控制反应体系的pH为1-3；反应完毕后固液分离，所得固体用水洗涤后干燥至干，得到化合物(I-1)；每一克化合物(I-1)粗品，丙酮的用量为8mL-12mL，化合物(I-1)粗品与硅藻土的质量比为1:0.1-1:0.4。
在一些实施方式中，化合物(I-1)粗品在丙酮中，与氢氧化钠在20℃-30℃反应10小时-14小时，析出固体，然后固液分离，用丙酮洗涤固体，得到化合物(2)；将化合物(2)与水混合，加入硅藻土，搅拌0.1小时-1.5小时，然后过滤，所得滤液中滴加盐酸调节pH至1-3，析出固体；反应完毕后固液分离，所得固体用水洗涤后干燥至干，得到化合物(I-1)产物；每一克化合物(I-1)粗品，丙酮的用量为8mL-12mL，化合物(I-1)粗品与硅藻土的质量比为1:0.1-1:0.4。
在一些实施方式中，所述纯化化合物(I-1)的方法还包括：反应器中，酮类溶剂存在下，2-碘-5-甲基苯甲酸，1,2,3-三氮唑，碳酸钾或其水合物和碘化亚铜的混合物，在酮类溶剂回流条件下反应；反应完毕后，将反应液浓缩除去酮类溶剂，然后加入水，室温下加入盐酸调节pH至1-3，然后固液分离，所得固体水洗涤后干燥，得到化合物(I-1)粗品；所述酮类溶剂为丙酮，丁酮，3-戊酮，或其组合。
在一些实施方式中，所述纯化化合物(I-1)的方法包括：反应器中，在丙酮存在下，2-碘-5-甲基苯甲酸，1,2,3-三氮唑，碳酸钾或其水合物和碘化亚铜，在丙酮回流温度反应4小时-6小时；反应完毕后，将反应液浓缩去除酮类溶剂，然后在浓缩剩余物中加入水，室温下滴加盐酸调节pH至1-3，然后固液分离，所得固体水洗涤后干燥至干，得到化合物(I-1)粗品；化合物(I-1)粗品在丙酮中与氢氧化钠在20℃-30℃反应6小时-16小时，制得化合物(2)；然后化合物(2)与水混合，加入硅藻土，搅拌0.1-1.5小时后除去固体，所得液体中加入盐酸调节pH至1-3，反应结束后分离析出的固体，所得固体用水洗涤后干燥至干，得到化合物(I-1)。
所述干燥至干指产物干燥后水分含量低于1％。
本发明所述的纯化方法，能够有效地除去异构体化合物(I-2)等杂质，获得纯度高的化合物(I-1)，且操作简便，可以用于工业化生产。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g表示克，mL表示毫升。
以下实施例中，化合物(I-1)粗品中异构体杂质化合物(I-2)含量约为4％-7％。
实施例1
反应器中，加入250mL丙酮，搅拌，加入26.2g 2-碘-5-甲基苯甲酸，然后加入34.5g碳酸钾，0.38g碘化亚铜(CuI)，1,2,3-三氮唑7.6g。外温升温至70℃，升温过程中大量气体生成，反应液回流反应5小时。然后将反应液减压蒸馏，反应体系较黏稠时，加入30mL水，继续减蒸至馏分无丙酮(气相检测无丙酮)。蒸馏后的剩余物中加入300mL水，室温下滴加6mol/L盐酸调节体系pH为1-2，得土黄色悬浊液。搅拌15分钟，过滤，固体用水洗涤3次，每次50mL。所得固体在70℃真空干燥至干，得淡绿色固体19.45g，为化合物(I-1)粗品，纯度95.20％。
实施例2
化合物(I-1)粗品15.0g中加入120mL丙酮，碳酸钾3.30g，20℃-25℃搅拌6小时。然后过滤，每次20mL丙酮淋洗三次。所得固体溶于100mL水中，加入5.5g硅藻土，25℃搅拌0.5小时。然后过滤，得透明滤液，滤液中滴加浓盐酸调节反应体系的pH为1-2，得白色浆液，搅拌1小时。过滤，每次30mL水淋洗三次，所得固体于70℃下真空干燥至干，得白色固体12.09g，纯度99.74％，异构体化合物(I-2)低于0.1％。
实施例3
化合物(I-1)粗品15.0g中加入150mL丙酮，氢氧化钠1.90g，25℃-30℃搅拌8小时。然后过滤，每次20mL丙酮淋洗三次。所得固体溶于90mL水中，加入3.8g硅藻土，25℃搅拌0.5小时。然后过滤，得透明滤液，滤液中滴加6mol/L盐酸调节反应体系的pH为2-3，得白色浆液，搅拌1小时。过滤，每次30mL水淋洗三次，所得固体于70℃下真空干燥至干，得白色固体12.09g，为化合物(I-1)，纯度99.71％，异构体化合物(I-2)低于0.1％。
实施例4
开启搅拌，向反应釜中加入7.5kg丙酮，0.94kg化合物(I-1)粗品和0.194kg氢氧化钠。20℃-30℃搅拌14小时。离心，滤饼用丙酮洗涤3次，每次3kg。所得固体转入反应釜中，加入5.65kg水，加入硅藻土0.14kg，搅拌1小时。过滤，将滤液转入反应釜，滴加浓盐酸调节pH至1-2，有大量的白色固体生成，搅拌1小时。过滤，滤饼用水洗涤3次，每次3kg。所得固体在60℃真空干燥至干，白色固体0.71kg，为化合物(I-1)，纯度99.97％，异构体化合物(I-2)低于0.1％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (7)
1.一种纯化化合物(I-1)的方法，其包括：
2-碘-5-甲基苯甲酸与1,2,3-三氮唑在丙酮中，在加入第一种碱和碘化亚铜条件下，在丙酮回流条件下反应，反应完毕后，经过后处理，制得化合物(I-1)粗品；其中，所述第一种碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，碳酸钠，碳酸钾，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾，或其组合；
化合物(I-1)粗品在丙酮中与碱反应，制得化合物(2)，然后将化合物(2)、水和硅藻土混合搅拌后固液分离，得到的液体与酸反应，制得化合物(I-1)产物，其中，M为钠离子、钾离子或钡离子，
其中，每一克化合物(I-1)粗品，丙酮的用量为5mL-20mL，化合物(I-1)粗品与水的质量比为1:4-1:10，化合物(I-1)粗品与硅藻土的质量比为1:0.05-1:0.5。
2.根据权利要求1所述的方法，所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，碳酸钠，碳酸钾，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾，或其组合。
3.根据权利要求1所述的方法，化合物(I-1)粗品在丙酮中与碱反应，其反应温度为15℃-35℃。
4.根据权利要求1所述的方法，所述酸为盐酸，磷酸，硫酸，三氟乙酸，或其组合；化合物(2)与酸反应的反应体系的pH为1-3。
5.根据权利要求1所述的方法，化合物(I-1)粗品在丙酮中，与氢氧化钠在15℃-35℃反应6小时-16小时，析出固体，得到化合物(2)；所得化合物(2)与水和硅藻土混合，搅拌0.1小时-1.5小时，然后除去固体，将所得液体与盐酸反应，并且反应体系的pH控制为1-3；反应完毕后固液分离，所得固体用水洗涤后干燥至干，得到化合物(I-1)产物；每一克化合物(I-1)粗品，丙酮的用量为8mL-12mL，化合物(I-1)粗品与硅藻土的质量比为1:0.1-1:0.4。
6.根据权利要求1所述的方法，反应器中，丙酮中，2-碘-5-甲基苯甲酸，1,2,3-三氮唑，碳酸钾或其水合物和碘化亚铜，在丙酮回流温度反应；反应完毕后，反应液浓缩去除丙酮，然后加入水，室温下加入盐酸调节pH至1-3，然后固液分离，所得固体水洗涤后干燥，得到化合物(I-1)粗品。
7.根据权利要求1所述的方法，反应器中，在丙酮存在下，2-碘-5-甲基苯甲酸，1,2,3-三氮唑，碳酸钾或其水合物和碘化亚铜，在丙酮回流条件下反应4小时-6小时；反应完毕后，反应液浓缩去除丙酮，然后在浓缩剩余物中加入水，室温下加入盐酸调节pH至1-3，然后固液分离，所得固体水洗涤后干燥至干，得到化合物(I-1)粗品；化合物(I-1)粗品在丙酮中与氢氧化钠在20℃-30℃反应10小时-14小时，制得化合物(2)；然后化合物(2)与水混合，加入硅藻土，搅拌0.1小时-1小时后除去固体，所得液体与盐酸反应，并且反应体系的pH控制为1-3，析出固体，分离，所得固体用水洗涤后干燥至干，得到化合物(I-1)。
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