CN111989101A - 具有受控溶出的水性悬浮液型药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种水性悬浮液型药物制剂，其即使当口服施用时也会抑制过早的溶出和吸收，具有相对低的由血液中浓度的暂时增加造成的意外副作用的开始的风险，且含有(1)‑(4)。(1)(3aR,4S,7R,7aS)‑2‑{(1R,2R)‑2‑[4‑(1,2‑苯并异噻唑‑3‑基)哌嗪‑1‑基甲基]环己基甲基}六氢‑4,7‑桥亚甲基‑2H‑异吲哚‑1,3‑二酮，其药学上可接受的酸加成盐，或这些的混合物；(2)黄原胶；(3)分散剂；和(4)水。

Description

具有受控溶出的水性悬浮液型药物制剂
技术领域
本发明涉及水性悬浮液药物制剂。详细而言，本发明涉及水性悬浮液药物制剂，其包含悬浮于溶剂（包括水）中的(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-桥亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮(在下文中也被称作“化合物1”)、其药学上可接受的酸加成盐或其混合物(在下文中也被称作“化合物1或其盐”)。优选地，本发明涉及用于用作药物的制剂。
背景技术
众所周知，(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-桥亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮(化合物1)是用作非典型抗精神病药剂的化合物，且所述化合物可用于治疗精神病学疾病诸如精神分裂症、双相型障碍和抑郁症(例如专利文献1-3)。
一般而言，口服固体制剂诸如片剂和胶囊已经被广泛地用于治疗各种疾病，因为患者容易在家服药。另一方面，存在一些仅用口服固体制剂不可充分治疗的情形，因为精神病学疾病诸如精神分裂症会造成每位患者的不同症状，例如，在以下情况下：施用给遭受急性精神分裂症的患者，施用给特别需要调节剂量的患者如儿童和老年人，施用给拒绝服药的患者，和施用给难以吞咽的患者。近年来，老年人的数目逐渐增加，且因而在医学领域中强烈希望提供口服溶液和注射剂作为具有改善的服药依从性的制剂，其会降低年老患者群体的负担。
一般而言，已经知道口服施用的药物在所述药物被吸收之前（也就是说，在所述药物穿过胃肠道膜之前）必须处于溶液状态。因此，口服固体制剂诸如片剂在施用后通过崩解、分散和溶出过程而吸收。另一方面，在药物被吸收之前的过程中，口服溶液不同于口服固体制剂。溶液制剂（其中药物处于溶液状态）在不经过药物被从口服固体制剂吸收之前的崩解、分散和溶出过程的情况下被吸收。并且，悬浮液制剂（其中药物处于分散状态）在不经过口服固体制剂的崩解过程的情况下被吸收(非专利文献1)。因此，当设计口服溶液时，考虑到不同于口服固体制剂的药代动力学点，经常必须研究口服溶液的设计。
作为化合物1的口服溶液，已经报道了包含作为活性成分的N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1’R,2’S,3’R,4’S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二羧基酰亚胺盐酸盐（其为化合物1盐酸盐）和至少一种选自苯甲醇、N,N-二甲基乙酰胺、乳酸或丙二醇的物质的溶液制剂(专利文献4)。但是，专利文献4聚焦于以高浓度溶解化合物。专利文献4公开了溶液制剂具有特征性可溶性和稳定性，但是没有公开考虑到药代动力学点而研究特征。另外，专利文献4既没有公开也没有暗示任何悬浮液制剂。
专利文献5公开了包含悬浮颗粒形式的N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1’R,2’S,3’R,4’S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二羧基酰亚胺（其为化合物1）或其药学上可接受的酸加成盐的组合物，且更具体地，用于注射的缓释制剂，其维持化合物的有效血液水平。但是，专利文献5没有公开口服地施用所述制剂。也就是说，专利文献5既没有公开也没有暗示当口服地施用所述制剂时的任何特征诸如在胃中的可溶性和吸收性。
现有技术文件
专利文献
专利文献1: JP 2800953 B (US 5532372 A)
专利文献2: WO 2005/009999
专利文献3: WO 2006/126681
专利文献4: WO 2006/134864
专利文献5: WO 2012/053654
非专利文献
非专利文献1: Biopharmaceuticals that can be understood in practice (第一版), Hirokawa Shoten, 2009, 第31-32页。
发明概述
(本发明要解决的问题)
假定口服溶液（诸如溶液制剂和悬浮液制剂）在药物被吸收之前具有与口服固体制剂相比更少的过程，且因而在药物被吸收之前的时间缩短。实际上，已经证实，根据在专利文献3中描述的方法制备的包含化合物1或其盐的片剂在以下溶液中没有快速崩解：在日本药典第17版中描述的溶出试验溶液1，和通过用水稀释溶出试验溶液而制备的溶液。因此，已经认为没有经历崩解过程的口服溶液与片剂相比在口服施用后在更短的时间中被吸收，且血液水平快速增加，并且药物的血液水平的快速增加可能造成任何缺点诸如副作用。
在禁食期间的胃中，制剂在短时间中穿过胃，且因而胃中制剂的崩解过程非常可能直接影响药物的吸收性。预期经常将包含化合物1或其盐的口服溶液施用给遭受急性期精神分裂症的患者，并且这样的施用非常可能在进食或不进食的情况下完成。因此，为了降低副作用的风险，要解决的问题是，抑制禁食期间胃中口服溶液的吸收性，并遏制药物的血液水平的显著增加。
考虑到以上情形已经研究了本发明，且本发明的一个目的是，提供包含化合物1或其盐作为活性成分的悬浮液制剂，其中所述悬浮液制剂不会产生与口服固体制剂相比更快速的溶出和吸收，即使当口服施用所述制剂时。
(解决问题的手段)
本发明的发明人已经广泛地研究以达到以上目的，且然后已经发现，(1)黄原胶或(2)黄原胶和酸性聚合物(或其盐)、糖醇或其混合物向包含化合物1或其盐的悬浮液制剂中的添加会抑制悬浮液制剂在模拟禁食胃的试验溶液中的分散。一般而言，当在溶出试验中将悬浮液制剂施用在试验溶液中时，制剂中的悬浮颗粒会快速分散。另一方面，在本发明的优选悬浮液制剂中观察到，在试验溶液中形成了化合物1或其盐的团块，所述团块从其表面逐渐崩解，使得片剂逐渐崩解，且然后悬浮颗粒在试验溶液中的分散被抑制。本发明的发明人已经发现，通过胃中类似于口服固体制剂的崩解过程的假崩解过程实现悬浮液制剂的分散的抑制，并因而导致制剂的最初溶出抑制。基于所述新发现，已经完成了本发明。
本发明提供了下述发明。
[项目1]包含以下(1)至(4)的水性悬浮液药物制剂：
(1) (3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-桥亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮(化合物1)、其药学上可接受的酸加成盐或其混合物，
(2)黄原胶，
(3)分散剂，和
(4)水。
[项目2]根据项目1的药物制剂，其包含除了在项目1中定义的(1)至(4)之外的酸性聚合物或其盐、糖醇或其混合物。
[项目3]根据项目1或2的药物制剂，其包含至少一种选自以下的成分作为分散剂：纤维素衍生物、蔗糖脂肪酸酯和聚乙烯醇。
[项目4]根据项目3的药物制剂，其包含纤维素衍生物作为分散剂。
[项目5]根据项目1或2的药物制剂，其包含至少一种选自以下的成分作为分散剂：羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素。
[项目6]根据项目5的药物制剂，其包含羟丙甲纤维素作为分散剂。
[项目7]根据项目2-6中的任一项的药物制剂，其包含至少一种选自以下的成分：(i)至少一种选自以下的酸性聚合物或其盐：海藻酸、角叉菜胶、明胶、瓜尔胶和果胶，和(ii)至少一种选自以下的糖醇：赤藓醇和山梨醇。
[项目8]根据项目7的药物制剂，其包含至少一种选自以下的成分：海藻酸钠和赤藓醇。
[项目9]根据项目1-8中的任一项的药物制剂，其具有2.5 - 5.5的pH。
[项目10]根据项目1-9中的任一项的药物制剂，其进一步包含(5)一种或多种选自以下的氯化物：无机氯化物或具有4-12个碳原子的季铵氯化物。
[项目11]根据项目1-10中的任一项的药物制剂，其中所述黄原胶的浓度是约3mg/mL - 约15 mg/mL。
[项目12]根据项目1-10中的任一项的药物制剂，其中所述黄原胶的浓度是约4mg/mL至9 mg/mL。
[项目13]根据项目1-12中的任一项的药物制剂，其中按化合物1盐酸盐计，所述化合物1、其药学上可接受的酸加成盐或其混合物的含量是约5 - 约120 mg/mL。
[项目14]根据项目1-12中的任一项的药物制剂，其中按化合物1盐酸盐计，所述化合物1、其药学上可接受的酸加成盐或其混合物的含量是约10 - 约100 mg/mL。
[项目15]根据项目1-12中的任一项的药物制剂，其中按化合物1盐酸盐计，所述化合物1、其药学上可接受的酸加成盐或其混合物的含量是约20 - 约80 mg/mL。
[项目16]根据项目1-15中的任一项的药物制剂，其中化合物1、其药学上可接受的酸加成盐或其混合物是化合物1盐酸盐。
[项目17]用于口服施用的根据项目1-16中的任一项的药物制剂。
[项目18]根据项目1-17中的任一项的药物制剂，其中化合物1、其药学上可接受的酸加成盐或其混合物在试验开始后5分钟的溶出率是70%或更小，所述试验在下述试验条件下根据在日本药典第17版中描述的溶出试验(平桨方法)进行。
[试验条件]
试验溶液：在日本药典第17版中描述的溶出试验溶液1 (50mL)和水(200mL)的混合物
试验溶液的体积：250 mL
试验溶液的温度：36.5 - 37.5℃
旋转速度：50 rpm
试验制剂：按化合物1盐酸盐计，包含40 mg化合物1、其药学上可接受的酸加成盐或其混合物的制剂。
[项目19]根据项目1-17中的任一项的药物制剂，其中在根据项目18的溶出试验开始后5分钟化合物1、其药学上可接受的酸加成盐或其混合物的溶出率是60%或更小。
[项目20]根据项目1-17中的任一项的药物制剂，其中在根据项目18的溶出试验开始后5分钟化合物1、其药学上可接受的酸加成盐或其混合物的溶出率是50%或更小。
[项目21]一种用于治疗和/或预防精神病学疾病的药物，其包含根据项目1-20中的任一项的药物制剂。
[项目22]根据项目21的药物，其中所述精神病学疾病是精神分裂症、双相型障碍、老年性痴呆或抑郁症。
[项目23]一种治疗和/或预防精神病学疾病的方法，其包含将根据项目1-20中的任一项的药物制剂施用给有此需要的患者。
[项目24]根据项目23的方法，其中所述精神病学疾病是精神分裂症、双相型障碍、老年性痴呆或抑郁症。
[项目25]根据项目1-20中的任一项的药物制剂在药物制备中的用途，所述药物用于治疗和/或预防精神病学疾病。
[项目26]根据项目26的用途，其中所述精神病学疾病是精神分裂症、双相型障碍、老年性痴呆或抑郁症。
[项目27]用于治疗和/或预防精神病学疾病的根据项目1-20中的任一项的药物制剂。
[项目28]根据项目27的药物制剂，其中所述精神病学疾病是精神分裂症、双相型障碍、老年性痴呆或抑郁症。
[项目29]用于控制水性悬浮液药物制剂的溶出的试剂，其包含黄原胶。
[项目30]根据项目29的试剂，其中所述溶出控制是最初溶出速率的抑制。
[项目31]根据项目29的试剂，其中所述溶出控制是在pH 1.0 - 2.5的溶液中的最初溶出速率的抑制。
[项目32]根据项目29-31中的任一项的试剂，其进一步包含一种选自酸性聚合物或其盐或糖醇或其混合物的成分。
[项目33]一种用于控制具有2.5 - 5.5的pH的水性悬浮液药物制剂的溶出的试剂，其包含以下(1)至(4)：
(1) (3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-桥亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮(化合物1)、其药学上可接受的酸加成盐或其混合物，
(2)一种或多种选自以下的氯化物：无机氯化物或具有4-12个碳原子的季铵氯化物，
(3)分散剂，和
(4)水，
其中所述用于控制溶出的试剂包含黄原胶。
[项目34]根据项目33的试剂，其进一步包含酸性聚合物或其盐、糖醇或其混合物。
[项目35]一种控制水性悬浮液药物制剂的溶出的方法，其包含将黄原胶加入所述水性悬浮液药物制剂。
[项目36]根据项目35的方法，其中所述溶出控制是最初溶出速率的抑制。
(本发明的效果)
本发明表明当口服施用包含化合物1或其盐作为活性成分的水性悬浮液药物制剂时在模拟胃中与片剂和胶囊类似的吸收过程，且因而可以抑制药物制剂的快速溶出和吸收。并且，本发明可以降低由药物的血液水平的暂时增加造成的意外副作用的风险。
实施方案的描述
在下文中，详细解释本发明的优选实施方案。但是，本发明不限于下述实施方案。
本发明公开了作为用于治疗疾病诸如精神分裂症的药物的适合用于口服施用的化合物1或其盐的水性悬浮液药物制剂。
本文中使用的术语包含化合物1或其盐作为活性成分的“水性悬浮液药物制剂”是指这样的制剂：其中化合物1或其盐的悬浮颗粒分散在溶剂中，所述溶剂包括水作为主溶剂。本文中使用的“水性悬浮液药物制剂”可以包含一定量的除水以外的极性溶剂，所述量不会对制剂的施用感觉产生负面效应(例如苦味、涩味、收敛)。
本文中使用的术语“极性溶剂”是指可以与水均匀混合的具有极性的溶剂。
本发明的(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-桥亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮(化合物1)是下式的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
化合物1或其盐具有抗精神病药剂的药理学作用。更具体地，化合物1或其盐和包含它们的药物制剂可用作用于治疗精神病学疾病诸如精神分裂症、双相型障碍和抑郁症的药物。
化合物1的药学上可接受的酸加成盐的例子包括有机酸加成盐和无机酸加成盐。有机酸加成盐的例子包括乙酸盐、乳酸盐、己二酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐和马来酸盐，而无机酸加成盐的例子包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐，但不限于此。化合物1的药学上可接受的酸加成盐优选地是盐酸盐。另外，化合物1和其药学上可接受的酸加成盐可以呈溶剂合物、水合物或非水合物的形式。
根据例如专利文献1和2的方法或与其类似的方法，可以制备化合物1或其药学上可接受的酸加成盐。根据适当的常用方法可以研磨制备的化合物1或其药学上可接受的酸加成盐。
本文中使用的在“(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-桥亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮、其药学上可接受的酸加成盐或其混合物”中的术语“其混合物”包括(1)化合物1 (呈游离形式)和化合物1的药学上可接受的酸加成盐(其可以是一种或两种或更多种酸加成盐)的混合物，(2)化合物1的两种或更多种药学上可接受的酸加成盐的混合物。
本文中使用的“(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-桥亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮、其药学上可接受的酸加成盐或其混合物”的含量根据药物溶液的量而变化，但是按化合物1盐酸盐计，其在制剂中的含量基本上是约0.1 - 约400 mg/mL。按化合物1盐酸盐计，“化合物1或其盐”的含量优选为约1 - 约300 mg/mL，更优选约5 - 约120 mg/mL，进一步更优选约10 - 约100 mg/mL，甚至更优选约20 - 约80 mg/mL，特别优选约25 - 约80 mg/mL，和最优选约25 - 约50mg/mL。本文中使用的术语“按化合物1盐酸盐计”是指，通过用与其等摩尔量的化合物1盐酸盐的量替换其量来计算化合物1、化合物1的药学上可接受的酸加成盐或其水合物或溶剂合物的量。
在本发明中，将黄原胶用作用于控制溶出的试剂，其产生控制水性悬浮液制剂在禁食期胃中的快速溶出和吸收的效果，且可以产生水性悬浮液制剂在胃中的假崩解过程。本发明的用于控制溶出的试剂没有特别限制，只要它用作常规悬浮液制剂的添加剂即可。
用于控制溶出的试剂的例子包括酸性聚合物或其盐和糖醇。酸性聚合物或其盐的例子包括海藻酸钠、角叉菜胶、明胶、瓜尔胶和果胶，且糖醇的例子包括赤藓醇和山梨醇。用于控制溶出的试剂也可以单独使用，或以两种或更多种用于控制溶出的试剂的混合物使用。
用于控制溶出的试剂的含量优选为约0.5 - 约20 mg/mL，更优选约1 - 约15 mg/mL，且进一步更优选约2 - 约10 mg/mL的制剂总量，但不限于此。
本文中使用的术语“氯化物”是指无机氯化物或具有4-12个碳原子的季铵氯化物。
无机氯化物的例子包括氯化钠、氯化钾、氯化亚铁(II)、氯化钙、氯化镁、氯化锌和氯化铵。氯化物优选地是氯化钠和氯化钾，且更优选氯化钠。
具有4-12个碳原子的季铵氯化物没有特别限制，只要它是在共4-12个碳原子范围内的有机季铵氯化物。季铵氯化物优选地是具有基团诸如直链或支链烷基和亚烷基(其中季铵基团可以具有基团诸如羟基、氨基和酰基)的有机季铵氯化物，且特别优选氯化胆碱。
所述制剂中氯离子的浓度是约0.015 - 约1 mol/L，优选约0.05 - 约1 mol/L，更优选约0.10 - 约1 mol/L，但不限于此。所述制剂中氯离子的浓度不含从化合物1的盐衍生出的氯离子。
本文中使用的“分散剂”没有特别限制，只要它用作常规悬浮液制剂的添加剂。其例子包括纤维素衍生物诸如纤维素、羟丙甲纤维素（羟丙基甲基纤维素）、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素和羧甲纤维素钠；烷基醇诸如聚乙烯醇；蔗糖脂肪酸酯诸如蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖月桂酸酯和蔗糖硬脂酸酯；聚甘油基脂肪酸酯诸如聚甘油基肉豆蔻酸酯、聚甘油基月桂酸酯和聚甘油基硬脂酸酯；吡咯烷酮衍生物诸如聚乙烯吡咯烷酮；非离子型表面活性剂诸如泊洛沙姆188、HCO-60、聚山梨酯80和聚乙二醇40硬脂酸酯；离子型表面活性剂诸如月桂基硫酸钠。所述分散剂优选地是纤维素衍生物、蔗糖脂肪酸酯和烷基醇，更优选纤维素衍生物、蔗糖脂肪酸酯和聚乙烯醇，且进一步更优选纤维素衍生物。其具体例子优选地包括羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素，且更优选羟丙甲纤维素。所述分散剂也可以单独使用，或以两种或更多种分散剂的混合物使用。
分散剂的含量优选为约0.01 - 约40 mg/mL的制剂总量，但不限于此。更具体地，当分散剂是纤维素衍生物诸如羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素或蔗糖脂肪酸酯诸如蔗糖月桂酸酯时，其含量优选为约0.1 - 约30 mg/mL，更优选约0.1 - 约20 mg/mL，且进一步更优选约0.1 - 约10 mg/mL的制剂总量，但不限于此。并且，当分散剂是烷基醇诸如聚乙烯醇时，其含量优选为约0.1 - 约10 mg/mL，且更优选约0.5 - 约5 mg/mL的制剂总量，但不限于此。当分散剂是聚甘油基脂肪酸酯、吡咯烷酮衍生物、非离子型表面活性剂或离子型表面活性剂时，其含量优选为约0.01 - 约0.5 mg/mL，且更优选约0.01 - 约0.1mg/mL的制剂总量，但不限于此。
本发明的水性悬浮液药物制剂的pH是2.5 - 5.5，优选3.0 - 5.5，且更优选3.0 -5.0。
在本发明的水性悬浮液药物制剂中，可以测量化合物1或其盐在模拟禁食胃的试验溶液中的溶出率。
例如，通过下述溶出试验A，其中部分地改变在日本药典第17版中描述的溶出试验(平桨方法)，可以测量在本发明的水性悬浮液药物制剂中的化合物1或其盐在模拟禁食胃的试验溶液中的溶出率。
溶出试验A：
将在日本药典第17版中描述的溶出试验溶液1(50 mL)和水(200 mL)的混合物(在下文中被称作“试验溶液”)保持在36.5 - 37.5℃，将包含40 mg化合物1或其盐（按化合物1盐酸盐计）的制剂加入试验溶液，使平桨在试验溶液中在50 rpm旋转，在试验开始后5分钟、10分钟、15分钟和30分钟对试验溶液取样，并测量溶解在试验溶液中的化合物1或其盐的浓度。将为试验溶液测量的其浓度表达为相对于当完全溶解时的溶出浓度(40 mg/250 mL)的百分比值，并将该值定义为溶出率。用于试验溶液的水没有特别限制。所述水可以选自净化水、自来水或矿泉水，除非另外指出。所述水优选地是用于通常施用的自来水或矿泉水。
当根据以上溶出试验A测量本发明的水性悬浮液药物制剂的溶出率时，在试验开始后5分钟化合物1或其盐的溶出率是，例如，按化合物1盐酸盐计，70%或更小，优选60%或更小，且更优选50%或更小。并且，在试验开始后10分钟化合物1或其盐的溶出率是，按化合物1盐酸盐计，例如，95%或更小，优选80%或更小，且更优选70%或更小。
本文中使用的术语通过添加本发明的“用于控制溶出的试剂”来“抑制最初溶出速率”是指，与添加用于控制溶出的试剂之前所述制剂的溶出率相比，最初溶出率减小。
例如，它是指，当根据以上溶出试验A测量水性悬浮液药物制剂的溶出速率时，与不包含本发明的“用于控制溶出的试剂”的制剂的溶出率相比，在试验开始后5分钟药物制剂中的化合物1或其盐的溶出率更小。优选地，术语“抑制最初溶出速率”是指，在试验开始后5分钟化合物1或其盐的溶出率是，例如，按化合物1盐酸盐计，70%或更小，优选地60%或更小，且更优选50%或更小。
当口服施用包含化合物1或其盐作为活性成分的水性悬浮液药物制剂时，本发明可以抑制药物的快速溶出和吸收。并且，本发明可以降低由药物的血液水平的暂时增加造成的意外副作用的风险。另外，在本发明的优选实施方案中，水性悬浮液药物制剂可以容易地确保与现有片剂(例如在专利文献3中描述的片剂，自从2011年在美国销售的化合物1盐酸盐的片剂)的生物等效性。
本文中使用的术语“D50”是用于表示水性悬浮液药物制剂中的化合物1或其盐的悬浮颗粒的粒度分布的代表性指数之一，且是指50%颗粒尺寸(中位直径)。本发明的水性悬浮液药物制剂中的悬浮颗粒的D50是约0.1 - 约13 μm，优选约0.1 - 约10 μm，且更优选约0.1 - 约7 μm，但不限于此。
本文中使用的术语“D90”是指90%颗粒尺寸。本发明的水性悬浮液药物制剂中的悬浮颗粒的D90是约1 - 约30 μm，优选约1 - 约20 μm，且更优选约1 - 约15 μm，但不限于此。
例如，通过使用研磨机诸如喷射研磨机和锤式研磨机干燥研磨化合物1或其盐，可以生产化合物1或其盐的悬浮颗粒，其D50是约0.1 - 约13 μm或D90是约1 - 约30 μm，但本发明不限于此。并且，通过将化合物1或其盐加入溶剂中，且然后使用机器诸如均匀混合器、高速旋转型分散器、高压匀浆器和球磨机湿磨得到的产物，可以生产悬浮颗粒。另外，除了研磨化合物1或其盐的方法以外，通过化合物1或其盐的常用重结晶技术可以生产悬浮颗粒。
作为在制备本发明的水性悬浮液药物制剂时使用的化合物1或其盐，可以使用通过操作诸如干燥研磨、湿磨和重结晶技术生产的化合物1或其盐，其D50是约0.1 - 约13 μm或D90是约1 - 约30 μm，但不限于此。即使化合物1或其盐在制备本发明的水性悬浮液药物制剂时不具有约0.1 - 约13 μm的D50或约1 - 约30 μm的D90，在制备步骤中通过操作诸如湿磨也可以生产其D50是约0.1 - 约13 μm或D90是约1 - 约30 μm的化合物1或其盐的悬浮颗粒。
一般而言，用分析仪诸如激光衍射颗粒尺寸分析仪、动态光散射颗粒尺寸分析仪和图像处理颗粒尺寸分析仪测量颗粒尺寸。从用激光衍射颗粒尺寸分析仪HELOS BR-MULTI(Sympatec)测量的粒度分布，可以计算本文中使用的D50和D90值。
本发明的水性悬浮液药物制剂可以包含除了“(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-桥亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮、其药学上可接受的酸加成盐或其混合物(化合物1或其盐)”的悬浮颗粒以外的悬浮颗粒作为“悬浮颗粒”。这样的水性悬浮液药物制剂优选地是其中除了化合物1或其盐的悬浮颗粒以外的悬浮颗粒的量是不会影响任何特征诸如这样的制剂(包括其中所述量为零的制剂)的吸收性的量的制剂，且更优选不含有除了化合物1或其盐的悬浮颗粒以外的悬浮颗粒的制剂。
本发明的水性悬浮液药物制剂可以包含常规悬浮液制剂的添加剂，除非丧失本发明的效果。这样的添加剂的例子包括防腐剂、稳定剂、缓冲剂、甜味剂、着色剂和矫味剂，但不限于此。
防腐剂没有特别限制，只要它用作常规悬浮液制剂的添加剂。其例子包括苯甲酸衍生物诸如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸、苯甲酸和苯甲酸钠；具有1-4个羧基的包含3个或更多个碳原子的主链的化合物，诸如山梨酸、山梨酸钾、依地酸钠和柠檬酸；和醇诸如甘油、乙醇、2-丙醇和丙二醇。防腐剂优选地是苯甲酸衍生物。其具体例子优选地包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯和苯甲酸钠，更优选对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯甲酸钠，进一步更优选对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠，且最优选对羟基苯甲酸甲酯。另外，所述防腐剂可以单独使用，或以两种或更多种防腐剂的混合物使用。
防腐剂的含量优选为约0.1 - 约10 mg/mL，更优选约0.2 - 约5 mg/mL，进一步更优选约0.25 - 约3 mg/mL，和特别优选约0.5 - 约2.5 mg/mL的制剂总量，但不限于此。
稳定剂没有特别限制，只要它用作常规悬浮液制剂的添加剂。其例子包括醇。醇的例子包括一元醇诸如乙醇；多元醇诸如甘油、丙二醇和聚乙二醇；糖醇诸如山梨醇、赤藓醇和甘露醇。稳定剂优选地是多元醇。其具体例子优选地包括甘油、山梨醇、赤藓醇和丙二醇，且更优选丙二醇。另外，所述稳定剂可以单独使用，或以两种或更多种稳定剂的混合物使用。
稳定剂的含量优选为约1 - 约500 mg/mL，更优选约10 - 约400 mg/mL，进一步更优选约30 - 约350 mg/mL，进一步更优选约50 - 约300 mg/mL，和特别优选约50 - 约150mg/mL的制剂总量，但不限于此。
缓冲剂没有特别限制，只要它用作常规悬浮液制剂的添加剂。其例子包括钠盐、钾盐、及其水合物。钠盐的例子包括磷酸二钠、磷酸一钠、碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠、及其水合物。钾盐的例子包括磷酸二钾、磷酸一钾、碳酸氢钾、碳酸钾、柠檬酸钾、及其水合物。缓冲剂优选地是钠盐和钾盐。其具体例子优选地包括磷酸二钾、磷酸一钾、磷酸二钠、磷酸一钠、及其水合物，更优选磷酸二钾、磷酸一钾、磷酸二钠、磷酸一钠、及其水合物，进一步更优选磷酸二钾、磷酸一钠、及其水合物。另外，缓冲剂可以单独使用，或以两种或更多种缓冲剂的混合物使用。
磷酸二钾是与磷酸氢二钾相同的化合物，且磷酸一钾是与磷酸二氢钾相同的化合物。
相对于制剂中1 mg化合物1或其盐(按化合物1盐酸盐计的重量)，本发明的水性悬浮液药物制剂中的缓冲剂的含量优选为约0.01 - 约15 mg，更优选约0.05 - 约5 mg，进一步更优选约0.125 - 约0.85 mg，和特别优选约0.2 - 约0.5 mg，但不限于此。当相对于制剂中1 mg化合物1或其盐(按化合物1盐酸盐计的重量)缓冲剂的含量小于0.01 mg时，存在产生化合物1或其盐的降低的稳定性和施用感觉的可能性，因为化合物1或其盐向溶剂的溶出量增加。在本发明的水性悬浮液药物制剂包含氯化物的情况下，可以不含另一种缓冲剂，因为氯化物充当缓冲剂。当相对于制剂中1 mg化合物1或其盐(按化合物1盐酸盐计的重量)缓冲剂的含量超过15 mg时，存在难以维持悬浮状态的可能性，因为其它添加剂诸如分散剂通过盐析沉积。
甜味剂没有特别限制，只要它用作常规悬浮液制剂的添加剂。其例子包括三氯蔗糖、甜叶菊、蔗糖、液体糖、果糖、山梨醇、木糖醇、赤藓醇、海藻糖、麦芽糖醇和乙酰氨基磺酸钾。甜味剂优选为三氯蔗糖、甜叶菊、山梨醇和赤藓醇、更优选三氯蔗糖、甜叶菊和赤藓醇，且进一步更优选三氯蔗糖和甜叶菊。另外，甜味剂可以单独使用，或以两种或更多种甜味剂的混合物使用。
着色剂没有特别限制，只要它用作常规悬浮液制剂的添加剂。其例子包括焦油染料、五号黄和焦糖。另外，着色剂可以单独使用，或以两种或更多种着色剂的混合物使用。
矫味剂没有特别限制，只要它用作常规悬浮液制剂的添加剂。其例子包括苹果味剂、医药精华（medical essence）、柠檬油、橙油和桃油。另外，矫味剂可以单独使用，或以两种或更多种矫味剂的混合物使用。
通过常规口服溶液的制备方法可以制备本发明的水性悬浮液药物制剂。例如，通过包括下述步骤(1)-(5)的方法可以制备本发明的水性悬浮液药物制剂，但不限于此。
(1)将分散剂和其它添加剂加入溶剂并溶解。
(2)向在以上(1)中制备的溶液中加入干燥研磨的化合物1或其盐并混合以制备溶液A。
(3)在适当时，用机器诸如均匀混合器、搅拌机和高速旋转型分散器(湿磨)打散在以上(2)中加入的化合物1或其盐的团块，或将所述团块搅拌或分散以均匀悬浮化合物1或其盐。
(4)单独地，在另一个容器中，将除了分散剂以外的添加剂加入溶剂并溶解以制备溶液B。
(5)通过以适当的量混合在以上步骤中制备的溶液A和溶液B，可以制备本发明的水性悬浮液药物制剂。
在包含以上(1) - (5)的方法中，优选的是，将化合物1或其盐和分散剂包含在溶液A中，并将用于控制溶出的试剂包含在溶液B中。另一方面，可以将其它添加剂包含在溶液A、溶液B、或溶液A和溶液B二者中。
当在本发明的水性悬浮液药物制剂的制备中将添加剂加入溶剂并溶解时，还可以用加热的溶剂溶解添加剂。并且，将添加剂最初溶解在溶剂诸如丙二醇、乙醇和甘油中，并可以将得到的溶液与溶剂混合。当将在溶剂中具有低溶解度的添加剂溶解在溶剂中时，这些过程是有帮助的。在溶剂中具有低溶解度的添加剂的例子包括防腐剂，但不限于此。
本发明的水性悬浮液药物制剂不具有具体缺点，即使所述制剂具有气泡。可以改进制备方法，使得所述制剂没有气泡。具体地，可以制备其中不含肉眼可见气泡的本发明的水性悬浮液药物制剂，例如，通过适当地改进任何制备条件诸如加工产品的加工时间、加工强度、液体温度和在湿磨、搅拌或分散步骤中的室内压强，但本发明不限于此。即使在制备过程中制剂中含有气泡，通过引入步骤诸如减压步骤和搅拌步骤，可以从本发明的水性悬浮液药物制剂中除去所含的气泡。
本发明的水性悬浮液药物制剂的贮存容器没有特别限制，只要它是用于常规口服溶液或注射药物的贮存容器。其例子包括管形瓶、安瓿瓶（ample）、玻璃瓶、聚乙烯瓶和被铝多层膜分隔的容器。
可以根据因素诸如剂量以适当的浓度制备本发明的水性悬浮液药物制剂，并通过适当调节剂量来施用。
即使口服施用本发明的水性悬浮液药物制剂，所述制剂对胃肠道活动力和胃肠道中的环境几乎没有影响。所以，也可以在紧急情况下施用本发明的水性悬浮液药物制剂。
实施例
在下文中，在实施例、对比实施例、试验实施例中更详细地解释本发明，但是不应限于此。
在下述实施例和对比实施例中，使用下述羟丙甲纤维素、氯化钠、丙二醇、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、黄原胶、磷酸二钾、三氯蔗糖、海藻酸钠、赤藓醇、角叉菜胶和结冷胶，但本发明不限于此。
･羟丙甲纤维素: TC-5R (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
･氯化钠: 适合用于生物药物生产的氯化钠(Merck Co., Ltd.)
･丙二醇: 日本药典丙二醇(ADEKA)
･苯甲酸钠: 日本药典苯甲酸钠(Fushimi Pharmaceutical Co., Ltd.)
･对羟基苯甲酸甲酯: 对羟基苯甲酸钠(Ueno Fine Chemicals Industry, Ltd.)
･黄原胶: Echogum T/KELTROL T (DSP GOKYO FOOD & CHEMICAL Co., Ltd.)
･磷酸二钾: 磷酸氢二钾(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.)
･三氯蔗糖: Sucralose P (San-Ei Gen F.F.I, Inc.)
･海藻酸钠: KIMICA ALGIN I-5 (KIMICA Corporation)
･赤藓醇: 赤藓醇(Cargill)
･角叉菜胶: Carrageenin CSL-1 (San-Ei Gen F.F.I, Inc.)
･结冷胶: KELCOGEL (San-Ei Gen F.F.I, Inc.)。
实施例1-3
根据下述规程，以下表所示的量从化合物1盐酸盐、添加剂和溶剂制备实施例1-3的制剂。
(1)溶液A的制备
将羟丙甲纤维素、苯甲酸钠、氯化钠和三氯蔗糖加入净化水中并溶解。然后向其中加入甜叶菊、赤藓醇、海藻酸钠和苹果味剂并溶解。然后向溶液中加入化合物1盐酸盐，并将混合物用精确分散/乳化机器CLEARMIX CLM-0.8S (M Technique Co., Ltd.)在8000 rpm分散10分钟以制备溶液A。
(2)溶液B的制备
将苯甲酸钠和丙二醇加入净化水中并溶解。然后将溶液温热至70℃，并向其中加入黄原胶并溶解。然后将溶液冷却至室温以制备溶液B。
(3)实施例1-3的制备
将溶液A和溶液B以1:1的质量比混合以制备实施例1-3的制剂。
Figure DEST_PATH_IMAGE004
Figure DEST_PATH_IMAGE006
Figure DEST_PATH_IMAGE008
下表显示了在以上实施例的制备中的每种成分的配制量和含量。
[表4]
配制量　　　　　　　　　　　(含量) 实施例1 实施例2
化合物1盐酸盐 8.0 g (40 mg/mL) 8.0 g (40 mg/mL)
羟丙甲纤维素 2.0 g (10 mg/mL) 2.0 g (10 mg/mL)
丙二醇 10.0 g (50 mg/mL) 10.0 g (50 mg/mL)
苯甲酸钠 0.4 g (2.0 mg/mL) 0.4 g (2.0 mg/mL)
黄原胶 1.6 g (8.0 mg/mL) 1.0 g (5.0 mg/mL)
氯化钠 2.0 g (10 mg/mL) 2.0 g (10 mg/mL)
海藻酸钠 0.04 g (0.2 mg/mL) 0.2 g (1.0 mg/mL)
三氯蔗糖 0.2 g (1.0 mg/mL) 0.2 g (1.0 mg/mL)
甜叶菊 0.2 g (1.0 mg/mL) 0.2 g (1.0 mg/mL)
苹果味剂 0.04 g (0.2 mg/mL) 0.04 g (0.2 mg/mL)
赤藓醇 10.0 g (50 mg/mL) 10.0 g (50 mg/mL)
净化水 共200 mL 共200 mL
[表5]
配制量　　　　　　　　(含量) 实施例3
化合物1盐酸盐 8.0 g (40 mg/mL)
羟丙甲纤维素 2.0 g (10 mg/mL)
丙二醇 10.0 g (50 mg/mL)
苯甲酸钠 0.4 g (2.0 mg/mL)
黄原胶 1.6 g (8.0 mg/mL)
氯化钠 2.0 g (10 mg/mL)
海藻酸钠 0.08 g (0.4 mg/mL)
三氯蔗糖 0.2 g (1.0 mg/mL)
甜叶菊 0.2 g (1.0 mg/mL)
苹果味剂 0.04 g (0.2 mg/mL)
赤藓醇 10.0 g (50 mg/mL)
净化水 共200 mL
实施例4-6
根据下述规程，以下表所示的量从化合物1盐酸盐、添加剂和溶剂制备实施例4-6的制剂。
(1)溶液A的制备
将羟丙甲纤维素、苯甲酸钠、氯化钠和三氯蔗糖加入净化水并溶解。然后向其中加入甜叶菊和苹果味剂并溶解。在实施例4中，进一步向其中加入赤藓醇并溶解。然后向每种溶液中加入化合物1盐酸盐，并将混合物用精确分散/乳化机器CLEARMIX CLM-0.8S (MTechnique Co., Ltd.)在8000 rpm分散10分钟以制备溶液A。
(2)溶液B的制备
将苯甲酸钠和丙二醇加入净化水并溶解。然后将溶液温热至70℃，并向其中加入黄原胶并溶解。然后将溶液冷却至室温以制备溶液B。
(3)实施例4-6的制备
将溶液A和溶液B以1:1的质量比混合以制备实施例4-6的制剂。
Figure DEST_PATH_IMAGE010
Figure DEST_PATH_IMAGE012
Figure DEST_PATH_IMAGE014
下表显示了在以上实施例的制备中的每种成分的配制量和含量。
[表9]
配制量　　　　　　　　　　　(含量) 实施例4 实施例5
化合物1盐酸盐 8.0 g (40 mg/mL) 8.0 g (40 mg/mL)
羟丙甲纤维素 2.0 g (10 mg/mL) 2.0 g (10 mg/mL)
丙二醇 10.0 g (50 mg/mL) 10.0 g (50 mg/mL)
苯甲酸钠 0.4 g (2.0 mg/mL) 0.4 g (2.0 mg/mL)
黄原胶 1.0 g (5 mg/mL) 1.7 g (8.5 mg/mL)
氯化钠 2.0 g (10 mg/mL) 2.0 g (10 mg/mL)
三氯蔗糖 0.2 g (1.0 mg/mL) 0.2 g (1.0 mg/mL)
甜叶菊 0.2 g (1.0 mg/mL) 0.2 g (1.0 mg/mL)
苹果味剂 0.04 g (0.2 mg/mL) 0.04 g (0.2 mg/mL)
赤藓醇 30.0 g (150 mg/mL) -
净化水 共200 mL 共200 mL
[表10]
配制量　　　　　　　　　　　　(含量) 实施例6
化合物1盐酸盐 8.0 g (40 mg/mL)
羟丙甲纤维素 2.0 g (10 mg/mL)
丙二醇 10.0 g (50 mg/mL)
苯甲酸钠 0.4 g (2.0 mg/mL)
黄原胶 1.8 g (9.0 mg/mL)
氯化钠 2.0 g (10 mg/mL)
三氯蔗糖 0.2 g (1.0 mg/mL)
甜叶菊 0.2 g (1.0 mg/mL)
苹果味剂 0.04 g (0.2 mg/mL)
净化水 共200 mL
实施例7-8
根据下述规程，以下表所示的量从化合物1盐酸盐、添加剂和溶剂制备实施例7-8的制剂。
(1)溶液A的制备
将羟丙甲纤维素、对羟基苯甲酸甲酯和磷酸二钾加入净化水并溶解。在实施例8中，进一步向其中加入三氯蔗糖并溶解。然后向每种溶液中加入化合物1盐酸盐，并将混合物用精确分散/乳化机器CLEARMIX CLM-0.8S (M Technique Co., Ltd.)在8000 rpm分散10分钟以制备溶液A。
(2)溶液B的制备
将对羟基苯甲酸甲酯和丙二醇加入净化水并溶解。然后将溶液温热至70℃，并向其中加入黄原胶和海藻酸钠并溶解。然后将溶液冷却至室温以制备溶液B。
(3)实施例7-8的制备
将溶液A和溶液B以1:1的质量比混合以制备实施例7-8的制剂。
Figure DEST_PATH_IMAGE016
Figure DEST_PATH_IMAGE018
下表显示了在以上实施例的制备中的每种成分的配制量和含量。
[表13]
配制量　　　　　　　　　　　(含量) 实施例7 实施例8
化合物1盐酸盐 8.0 g (40 mg/mL) 8.0 g (40 mg/mL)
羟丙甲纤维素 2.0 g (10 mg/mL) 2.0 g (10 mg/mL)
丙二醇 10.0 g (50 mg/mL) 10.0 g (50 mg/mL)
对羟基苯甲酸甲酯 0.5 g (2.5 mg/mL) 0.4 g (2.0 mg/mL)
黄原胶 0.8 g (4.0 mg/mL) 0.8 g (4.0 mg/mL)
磷酸二钾 3.12 g (15.6 mg/mL) 3.12 g (15.6 mg/mL)
海藻酸钠 1.2 g (6.0 mg/mL) 0.6 g (3.0 mg/mL)
三氯蔗糖 - 0.012 g (0.06 mg/mL)
净化水 共200 mL 共200 mL
实施例9-10
根据下述规程，以下表所示的量从化合物1盐酸盐、添加剂和溶剂制备实施例9-10的制剂。
(1)溶液A的制备
将羟丙甲纤维素和苯甲酸钠加入净化水并溶解。然后向溶液中加入化合物1盐酸盐，并将混合物用精确分散/乳化机器CLEARMIX CLM-0.8S (M Technique Co., Ltd.)在8000rpm分散10分钟以制备溶液A。
(2)溶液B的制备
将苯甲酸钠加入净化水并溶解。然后将溶液温热至70℃，并向其中加入黄原胶和角叉菜胶或结冷胶并溶解。然后将溶液冷却至室温以制备溶液B。
(3)实施例9-10的制备
将溶液A和溶液B以1:1的质量比混合以制备实施例9-10的制剂。
Figure DEST_PATH_IMAGE020
Figure DEST_PATH_IMAGE022
下表显示了在以上实施例的制备中的每种成分的配制量和含量。
[表16]
配制量　　　　　　　　　　　　　(含量) 实施例9 实施例10
化合物1盐酸盐 8.0 g (40 mg/mL) 8.0 g (40 mg/mL)
羟丙甲纤维素 2.0 g (10 mg/mL) 2.0 g (10 mg/mL)
苯甲酸钠 0.4 g (2.0 mg/mL) 0.4 g (2.0 mg/mL)
黄原胶 1.0 g (5.0 mg/mL) 1.0 g (5.0 mg/mL)
角叉菜胶 0.6 g (3.0 mg/mL) -
结冷胶 - 0.6 g (3.0 mg/mL)
净化水 共200 mL 共200 mL
对比实施例1
根据下述规程，以下表所示的量从化合物1盐酸盐、添加剂和溶剂制备对比实施例1的制剂。
(1)溶液A的制备
在约70℃将苯甲酸钠加入净化水并溶解，且然后将溶液冷却至室温。然后向其中加入羟丙甲纤维素并溶解。然后向溶液中加入化合物1盐酸盐，并将混合物用精确分散/乳化机器CLEARMIX CLM-0.8S (M Technique Co., Ltd.)在8000 rpm分散10分钟以制备溶液A。
(2)溶液B的制备
在约70℃将苯甲酸钠加入净化水并溶解。然后将溶液冷却至室温以制备溶液B。
(3)对比实施例1的制备
将溶液A和溶液B以1:1的质量比混合以制备对比实施例1的制剂。
Figure DEST_PATH_IMAGE024
下表显示了在以上对比实施例的制备中的每种成分的配制量和含量。
[表18]
配制量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　(含量) 对比实施例1
化合物1盐酸盐 8.0 g (40 mg/mL)
羟丙甲纤维素 2.0 g (10 mg/mL)
苯甲酸钠 0.4 g (2.0 mg/mL)
净化水 共200 mL
试验实施例1 (化合物1或其盐在模拟禁食胃的试验溶液中的溶出速率)
根据在日本药典第17版中描述的溶出试验(平桨方法)，在下述[试验条件]下试验了水性悬浮液药物制剂。通过液相色谱法定量溶解在每种收集的溶液中的化合物1或其盐的量。
[试验条件]
试验溶液：在日本药典第17版中描述的溶出试验溶液1(50 mL)和水(200 mL)的混合物
试验溶液的体积：250 mL
试验溶液的温度：36.5 - 37.5℃
旋转速度：50 rpm
试验制剂：按化合物1盐酸盐计，包含40 mg化合物1、其药学上可接受的酸加成盐或其混合物的制剂
试验溶液的取样时间：在试验开始后5分钟、10分钟、15分钟和30分钟。
Figure DEST_PATH_IMAGE026
工业适用性
本发明表明当口服施用包含化合物1或其盐作为活性成分的水性悬浮液药物制剂时在模拟胃中与片剂和胶囊类似的吸收过程，且因而可以抑制药物的快速溶出和吸收。并且，本发明可以降低由药物的血液水平的暂时增加造成的意外副作用的风险。

Claims (36)

1.一种水性悬浮液药物制剂，其包含以下(1)至(4)：
(1) (3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-桥亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮(化合物1)、其药学上可接受的酸加成盐或其混合物，
(2)黄原胶，
(3)分散剂，和
(4)水。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其包含除了在权利要求1中定义的(1)至(4)以外的酸性聚合物或其盐、糖醇或其混合物。
3.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其包含至少一种选自以下的成分作为分散剂：纤维素衍生物、蔗糖脂肪酸酯和聚乙烯醇。
4.根据权利要求3所述的药物制剂，其包含纤维素衍生物作为分散剂。
5.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其包含至少一种选自以下的成分作为分散剂：羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素。
6.根据权利要求5所述的药物制剂，其包含羟丙甲纤维素作为分散剂。
7.根据权利要求2-6中的任一项所述的药物制剂，其包含至少一种选自以下的成分：(i)至少一种选自以下的酸性聚合物或其盐：海藻酸、角叉菜胶、明胶、瓜尔胶和果胶，和(ii)至少一种选自以下的糖醇：赤藓醇和山梨醇。
8.根据权利要求7所述的药物制剂，其包含至少一种选自以下的成分：海藻酸钠和赤藓醇。
9. 具有2.5 - 5.5的pH的根据权利要求1-8中的任一项所述的药物制剂。
10.根据权利要求1-9中的任一项所述的药物制剂，其进一步包含(5)一种或多种选自以下的氯化物：无机氯化物或具有4-12个碳原子的季铵氯化物。
11. 根据权利要求1-10中的任一项所述的药物制剂，其中所述黄原胶的浓度是约3mg/mL - 约15 mg/mL。
12. 根据权利要求1-10中的任一项所述的药物制剂，其中所述黄原胶的浓度是约4mg/mL - 9 mg/mL。
13. 根据权利要求1-12中的任一项所述的药物制剂，其中按化合物1盐酸盐计，所述化合物1、其药学上可接受的酸加成盐或其混合物的含量是约5 - 约120 mg/mL。
14. 根据权利要求1-12中的任一项所述的药物制剂，其中按化合物1盐酸盐计，所述化合物1、其药学上可接受的酸加成盐或其混合物的含量是约10 - 约100 mg/mL。
15. 根据权利要求1-12中的任一项所述的药物制剂，其中按化合物1盐酸盐计，所述化合物1、其药学上可接受的酸加成盐或其混合物的含量是约20 - 约80 mg/mL。
16.根据权利要求1-15中的任一项所述的药物制剂，其中化合物1、其药学上可接受的酸加成盐或其混合物是化合物1盐酸盐。
17.用于口服施用的根据权利要求1-16中的任一项所述的药物制剂。
18. 根据权利要求1-17中的任一项所述的药物制剂，其中根据在日本药典第17版中描述的溶出试验(平桨方法)在下述试验条件下执行的化合物1、其药学上可接受的酸加成盐或其混合物在试验开始后5分钟的溶出率是70%或更小:
[试验条件]
试验溶液：在日本药典第17版中描述的溶出试验溶液1(50 mL)和水(200 mL)的混合物
试验溶液的体积：250 mL
试验溶液的温度：36.5 - 37.5℃
旋转速度：50 rpm
试验制剂：按化合物1盐酸盐计，包含40 mg化合物1、其药学上可接受的酸加成盐或其混合物的制剂。
19.根据权利要求1-17中的任一项所述的药物制剂，其中在根据权利要求18的溶出试验开始后5分钟化合物1、其药学上可接受的酸加成盐或其混合物的溶出率是60%或更小。
20.根据权利要求1-17中的任一项所述的药物制剂，其中在根据权利要求18的溶出试验开始后5分钟化合物1、其药学上可接受的酸加成盐或其混合物的溶出率是50%或更小。
21.一种用于治疗和/或预防精神病学疾病的药物，其包含根据权利要求1-20中的任一项所述的药物制剂。
22.根据权利要求21所述的药物，其中所述精神病学疾病是精神分裂症、双相型障碍、老年性痴呆或抑郁症。
23.一种治疗和/或预防精神病学疾病的方法，其包含向有此需要的患者施用根据权利要求1-20中的任一项所述的药物制剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述精神病学疾病是精神分裂症、双相型障碍、老年性痴呆或抑郁症。
25.根据权利要求1-20中的任一项所述的药物制剂在药物制备中的用途，所述药物用于治疗和/或预防精神病学疾病。
26.根据权利要求25所述的用途，其中所述精神病学疾病是精神分裂症、双相型障碍、老年性痴呆或抑郁症。
27.用于治疗和/或预防精神病学疾病的根据权利要求1-20中的任一项所述的药物制剂。
28.根据权利要求27所述的药物制剂，其中所述精神病学疾病是精神分裂症、双相型障碍、老年性痴呆或抑郁症。
29.一种用于控制水性悬浮液药物制剂的溶出的试剂，所述试剂包含黄原胶。
30.根据权利要求29所述的试剂，其中所述溶出控制是最初溶出速率的抑制。
31. 根据权利要求29所述的试剂，其中所述溶出控制是在pH 1.0 - 2.5的溶液中最初溶出速率的抑制。
32.根据权利要求29-31中的任一项所述的试剂，其进一步包含选自酸性聚合物或其盐或糖醇或其混合物的成分。
33. 具有2.5 - 5.5的pH的用于控制水性悬浮液药物制剂的溶出的试剂，其包含以下(1)至(4)：
(1) (3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-桥亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮(化合物1)、其药学上可接受的酸加成盐或其混合物，
(2)一种或多种选自以下的氯化物：无机氯化物或具有4-12个碳原子的季铵氯化物，
(3)分散剂，和
(4)水，
其中所述用于控制溶出的试剂包含黄原胶。
34.根据权利要求33所述的试剂，其进一步包含酸性聚合物或其盐、糖醇或其混合物。
35.一种控制水性悬浮液药物制剂的溶出的方法，其包含将黄原胶加入所述水性悬浮液药物制剂。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述溶出控制是最初溶出速率的抑制。
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