WO2019167978A1 - 溶出が制御された水性懸濁型医薬製剤 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to an aqueous suspension type pharmaceutical preparation. Specifically, (3aR, 4S, 7R, 7aS) -2- ⁇ (1R, 2R) -2- [4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) piperazin-1-ylmethyl] cyclohexylmethyl ⁇ Hexahydro-4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dione (hereinafter also referred to as “Compound 1”), a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or a mixture thereof (hereinafter referred to as “Compound”)
  • the present invention also relates to an aqueous suspension type pharmaceutical preparation in which 1 or a salt thereof is also suspended in a solvent containing water. Preferably, it is related with the said formulation for using as a pharmaceutical.
  • compound 1 is a useful compound as an atypical antipsychotic and is effective in the treatment of psychiatric disorders such as schizophrenia, bipolar disorder, and depression It is known (for example, Patent Documents 1 to 3).
  • oral solid preparations such as tablets and capsules are widely used as dosage forms that can be taken at home and are easy to take.
  • symptoms vary widely from patient to patient.For example, medication to patients with acute schizophrenia, especially for patients who need to adjust their dosage, such as children and the elderly.
  • oral solid preparations alone are not sufficient, such as medications, medications for patients who refuse to take medication, medications for patients who have difficulty swallowing.
  • medications since the number of elderly people is increasing in recent years, there is a strong demand from the medical field to provide oral solutions and injections as drugs with improved medication compliance that are less burdensome for these patient groups.
  • an orally administered drug must be in solution before it is absorbed, that is, before it passes through the digestive tract membrane. Therefore, oral solid preparations such as tablets are absorbed after the process of disintegration, dispersion and dissolution after administration.
  • oral liquids have different processes through absorption. In the case of a solution-type liquid, since the drug exists in a solution state, it is absorbed without going through these processes. In addition, since the suspension type liquid exists in a state where the drug is dispersed, it is absorbed without undergoing a disintegration process (Non-patent Document 1). Therefore, when designing an oral solution, it is often necessary to study from a pharmacokinetic point of view different from that of an oral solid preparation.
  • Patent Document 4 focuses on solubilizing the compound at a high concentration and is characterized by solubility and stability as a solution-type preparation, but has not been studied from a pharmacokinetic viewpoint. Furthermore, Patent Document 4 does not disclose or suggest a suspension-type preparation.
  • Patent Document 5 discloses compound 1, N- [4- [4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl]-(2R, 3R) -2,3-tetramethylene- Butyl]-(1′R, 2 ′S, 3′R, 4 ′S) -2,3-bicyclo [2,2,1] heptanedicarboximide or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof
  • a composition containing particles, and more particularly a sustained-release preparation for injection that can maintain an effective blood concentration of the compound.
  • Patent Document 5 does not disclose the oral administration of the preparation. That is, Patent Document 5 does not disclose or suggest solubility or absorbability in the stomach when the preparation is orally administered.
  • oral liquids such as dissolution liquids and suspension liquids have fewer processes until drug absorption and shorter time to absorption than oral solid preparations.
  • the tablet containing Compound 1 or a salt thereof produced by the method described in Patent Document 3 is not dissolved in a solution obtained by diluting the dissolution test first solution described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia or the dissolution test solution with water. It became clear that it did not collapse quickly. Therefore, it was considered that the oral solution that did not undergo the disintegration process was absorbed in a short time after oral administration compared to tablets, and the blood concentration increased at a stretch, leading to the development of side effects.
  • Oral solutions containing Compound 1 or a salt thereof are expected to be often administered to acute patients with schizophrenia, and such administration is likely to be done with or without eating. Therefore, suppressing the absorption of the oral solution in the stomach at fasting and suppressing a significant increase in blood concentration is a problem that must be solved in the sense of reducing the risk of developing side effects.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and its problem is a suspension type liquid preparation containing Compound 1 or a salt thereof as an active ingredient, which is compared with an oral solid preparation even when administered orally.
  • a suspension type liquid preparation containing Compound 1 or a salt thereof as an active ingredient, which is compared with an oral solid preparation even when administered orally.
  • xanthan gum or (2) xanthan gum and an acidic polymer (or salt thereof) are added to a suspension type liquid containing compound 1 or a salt thereof. It was found that the addition of sugar alcohol or a mixture thereof suppresses the diffusion of the suspension liquid in the test solution simulating the fasted stomach. Usually, when a suspension type liquid is administered into a test liquid in a dissolution test, the suspended particles are quickly dispersed.
  • the mass of the suspension type liquid gradually disintegrated from the surface so as to suppress the diffusion of the suspended particles to the test liquid so that the liquid gradually collapses in the test liquid.
  • the diffusion of the suspension type liquid can be suppressed, and as a result, it has been found that this leads to the initial dissolution suppression.
  • the invention has been completed.
  • aqueous suspension type pharmaceutical preparation containing the following (1) to (4): (1) (3aR, 4S, 7R, 7aS) -2- ⁇ (1R, 2R) -2- [4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) piperazin-1-ylmethyl] cyclohexylmethyl ⁇ hexahydro -4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dione (compound 1), a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or a mixture thereof, (2) xanthan gum (3) dispersant, and (4) water.
  • the pharmaceutical preparation according to item 1 or item 2 comprising at least one selected from the group consisting of a cellulose derivative, a sucrose fatty acid ester, and polyvinyl alcohol as a dispersant.
  • the pharmaceutical preparation according to item 1 or item 2 comprising at least one selected from the group consisting of hypromellose, hydroxypropylcellulose, and hydroxyethylcellulose as a dispersant.
  • the content of Compound 1, its pharmaceutically acceptable acid addition salt, or a mixture thereof in the preparation is about 5 to about 120 mg / mL in terms of Compound 1 hydrochloride.
  • the content of Compound 1, its pharmaceutically acceptable acid addition salt or a mixture thereof in the preparation is about 10 to about 100 mg / mL in terms of the hydrochloride of Compound 1.
  • the pharmaceutical preparation according to any one of items 1 to 12.
  • the content of Compound 1, its pharmaceutically acceptable acid addition salt, or a mixture thereof in the preparation is about 20 to about 80 mg / mL in terms of Compound 1 hydrochloride.
  • Test solution 17th revised Japanese Pharmacopoeia Dissolution test first solution 50mL and water 200mL mixed solution
  • Test solution volume 250mL
  • Test solution temperature 36.5-37.5 ° C
  • Rotational speed 50 rotations per minute
  • Test preparation A preparation containing 40 mg of Compound 1, its pharmaceutically acceptable acid addition salt or a mixture thereof in terms of the hydrochloride of Compound 1.
  • a therapeutic and / or prophylactic agent for mental illness comprising the pharmaceutical preparation according to any one of items 1 to 20.
  • [Item 23] A method for treating and / or preventing a mental illness, comprising administering the pharmaceutical preparation according to any one of Items 1 to 20 to a patient in need of treatment.
  • xanthan gum Control agent (1) (3aR, 4S, 7R, 7aS) -2- ⁇ (1R, 2R) -2- [4- (1,2-Benzisothia
  • the elution control agent according to item 33 further comprising an acidic polymer or a salt thereof, a sugar alcohol, or a mixture thereof.
  • aqueous suspension type pharmaceutical preparation containing Compound 1 or a salt thereof as an active ingredient is orally administered, the absorption process similar to that of tablets and capsules is carried out in the stomach, although it is pseudo. Therefore, it is possible to suppress elution and absorption that are too early, and to reduce the risk of unexpected side effects due to a temporary increase in blood concentration.
  • the present invention discloses an aqueous suspension type pharmaceutical preparation suitable for oral administration as a therapeutic agent for schizophrenia, etc., with respect to Compound 1 or a salt thereof.
  • the “aqueous suspension type pharmaceutical preparation” containing Compound 1 or a salt thereof as an active ingredient is a preparation in which water is the main solvent and Compound 1 or a salt thereof is dispersed in the solvent as suspended particles. Means.
  • the “aqueous suspension pharmaceutical preparation” in the present invention may contain a polar solvent in an amount that does not adversely affect the feeling of taking (bitterness, astringency, astringency, etc.) in addition to water.
  • the “polar solvent” means a solvent that has polarity and can be uniformly mixed with water.
  • Compound 1 is a compound represented by the following formula.
  • Compound 1 or a salt thereof has a pharmacological action as an antipsychotic drug. More specifically, Compound 1 or a salt thereof and a pharmaceutical preparation containing them are useful as a therapeutic agent for psychiatric diseases such as schizophrenia, bipolar disorder and depression.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable acid addition salt of Compound 1 include organic acid addition salts and inorganic acid addition salts.
  • organic acid addition salts include acetate, lactate, adipate, citrate, tartrate, methanesulfonate, fumarate, maleate, and the like.
  • examples of the addition salt of inorganic acid include hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate and the like. Preferably, it is hydrochloride.
  • Compound 1 and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof may be solvates, and may be either hydrates or non-hydrates.
  • Compound 1 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof can be produced, for example, by the method described in Patent Document 1 and Patent Document 2 or a method analogous thereto.
  • the produced compound 1 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof may be pulverized by a commonly used method, if necessary.
  • “Hexahydro-4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dione, pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or mixture thereof” refers to (1) Compound 1 A mixture of (free form) and a pharmaceutically acceptable acid addition salt of Compound 1 (the acid addition salt may be one type or two or more types), (2) two or more types A mixture of pharmaceutically acceptable acid addition salts of Compound 1
  • the content of “Compound 1 or a salt thereof” is preferably about 1 to about 300 mg / mL, more preferably about 5 to about 120 mg / mL, and more preferably, in terms of the hydrochloride of Compound 1. About 10 to about 100 mg / mL, even more preferably about 20 to about 80 mg / mL, particularly preferably about 25 to about 80 mg / mL, and most preferably about 25 to about 50 mg / mL.
  • “converted to the hydrochloride of compound 1” means that the compound 1, the pharmaceutically acceptable acid addition salt of compound 1, or a hydrate or solvate thereof, equimolar amount of hydrochloric acid of compound 1 It is calculated by replacing with the weight of salt.
  • xanthan gum is used as an elution control agent for controlling the premature dissolution and absorption of an aqueous suspension preparation in the fasted stomach, and gives a pseudo disintegration process to the aqueous suspension preparation in the stomach. be able to.
  • the elution control agent include acidic polymers or salts thereof, sugar alcohols and the like.
  • the acidic polymer or a salt thereof include sodium alginate, carrageenan, gelatin, guar gum, and pectin.
  • sugar alcohol include erythritol and sorbitol.
  • the elution control agent can also be used 1 type or in mixture of 2 or more types.
  • the content of the elution control agent is not particularly limited, but is preferably about 0.5 to about 20 mg / mL, more preferably about 1 to about 15 mg / mL, and still more preferably based on the total amount of the preparation. About 2 to about 10 mg / mL.
  • the “chloride” is an inorganic chloride or a quaternary ammonium chloride having 4 to 12 carbon atoms.
  • the inorganic chloride include sodium chloride, potassium chloride, ferrous chloride, calcium chloride, magnesium chloride, zinc chloride, ammonium chloride and the like, preferably sodium chloride and potassium chloride, more preferably sodium chloride.
  • the quaternary ammonium chloride having 4 to 12 carbon atoms may be any organic quaternary ammonium chloride having a total carbon number in the range of 4 to 12, and is not particularly limited.
  • Organic quaternary ammonium composed of alkyl, alkylene, etc. (the quaternary ammonium may have a functional group such as hydroxy, amino, acyl, etc.) is preferred, and choline chloride is particularly preferred.
  • the chloride ion concentration in the preparation is not limited thereto, but is about 0.015 to about 1 mol / L, preferably about 0.05 to about 1 mol / L, more preferably about 0.10 to about 1 mol / L. However, the chloride ion concentration in the preparation does not include chloride ions derived from the salt of Compound 1.
  • the “dispersant” is not particularly limited, and any dispersant may be used as long as it is used as an additive in an ordinary suspension preparation.
  • the dispersant include cellulose, hypromellose (hydroxypropylmethylcellulose), hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, carmellose sodium and other alkyl derivatives; polyvinyl alcohol and other alkyl alcohols; sucrose myristic acid ester and sucrose Sucrose fatty acid esters such as lauric acid ester and sucrose stearic acid ester; polyglycerin fatty acid ester such as polyglyceryl myristic acid ester, polyglycerin lauric acid ester and polyglycerin stearic acid ester; pyrrolidone derivatives such as polyvinylpyrrolidone; poloxamer 188, Nonionic surfactants such as HCO-60, polysorbate 80, polyoxyl 40 stearate; Ionic
  • Preferred examples of the dispersant include cellulose derivatives, sucrose fatty acid esters, and alkyl alcohols. More preferred examples include cellulose derivatives, sucrose fatty acid esters, and polyvinyl alcohol, and more preferred examples include cellulose derivatives. Specific examples of the dispersant preferably include hypromellose, hydroxypropyl cellulose, and hydroxyethyl cellulose, more preferably hypromellose. Moreover, a dispersing agent can also be used 1 type or in mixture of 2 or more types.
  • the content of the dispersant is not particularly limited, but is preferably about 0.01 to about 40 mg / mL with respect to the total amount of the preparation. More specifically, the additive concentration when a cellulose derivative such as hypromellose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose or a sucrose fatty acid ester such as sucrose laurate is used as the dispersant is not limited thereto. , Preferably about 0.1 to about 30 mg / mL, more preferably about 0.1 to about 20 mg / mL, still more preferably about 0.1 to about 10 mg / mL with respect to the total amount of the preparation .
  • the addition concentration in the case of using an alkyl alcohol such as polyvinyl alcohol as a dispersant is not limited to these, but is preferably about 0.1 to about 10 mg / mL, more preferably based on the total amount of the preparation. About 0.5 to about 5 mg / mL.
  • the additive concentration when a polyglycerin fatty acid ester, a pyrrolidone derivative, a nonionic surfactant, an ionic surfactant or the like is used as a dispersant is not limited to these, but is preferably about 0 with respect to the total amount of the preparation. 0.01 to about 0.5 mg / mL, more preferably about 0.01 to about 0.1 mg / mL.
  • the pH of the aqueous suspension pharmaceutical preparation of the present invention is in the range of 2.5 to 5.5, preferably in the range of 3.0 to 5.5, more preferably in the range of 3.0 to 5.0. It is a range.
  • the dissolution rate of Compound 1 or a salt thereof in a test solution simulating a fasted stomach can be measured.
  • the dissolution rate of Compound 1 or a salt thereof in a test solution simulating the fasted stomach in the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention is, for example, the dissolution test method (paddle method) described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia ) Can be measured by the following dissolution test method A.
  • Dissolution test method A 17th revision Japanese Pharmacopoeia Dissolution test 1st liquid (50 mL) and water (200 mL) mixed liquid (hereinafter referred to as “test liquid”) kept at 36.5-37.5 ° C.
  • the dissolved concentration of the salt is measured.
  • the dissolution concentration measured in the test solution is defined as a percentage with respect to the dissolution concentration (40 mg / 250 mL) when completely dissolved, and defined as the dissolution rate.
  • the water used for the test solution is not particularly specified and may be selected from purified water, tap water, mineral water, etc., but preferably tap water or mineral water generally used for medication. Is desirable.
  • the dissolution rate of Compound 1 or a salt thereof for 5 minutes from the start of the test is converted to the hydrochloride salt of Compound 1,
  • the dissolution rate of Compound 1 or a salt thereof for 10 minutes from the start of the test is, for example, 95% or less, preferably 80% or less, more preferably 70% or less, in terms of the hydrochloride of Compound 1. .
  • “suppressing the initial dissolution rate” by adding the “elution control agent” of the present invention means that the initial dissolution rate is smaller than that of the preparation before addition. More specifically, for example, when the dissolution rate of the aqueous suspension pharmaceutical preparation of the present invention is measured by the dissolution test method A described above, a test is conducted in comparison with the preparation not containing the “elution control agent” of the present invention. The elution rate of compound 1 or its salt for 5 minutes from the start should be small.
  • “suppressing the initial dissolution rate” means that the dissolution rate of Compound 1 or a salt thereof for 5 minutes from the start of the test is, for example, 70% or less, preferably 60% in terms of the hydrochloride of Compound 1. % Or less, and more preferably 50% or less.
  • the dissolution rate of Compound 1 or a salt thereof for 5 minutes from the start of the test is, for example, 70% or less, preferably 60% in terms of the hydrochloride of Compound 1. % Or less, and more preferably 50% or less.
  • bioequivalence to existing tablets for example, the tablet described in Patent Document 3, the tablet sold in the United States since 2011) can be easily ensured.
  • the term “D50” is one of the representative values representing the particle size distribution of suspended particles of Compound 1 or a salt thereof contained in an aqueous suspension-type pharmaceutical preparation, and has a 50% particle diameter (median diameter). ).
  • the D50 of the suspended particles in the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention is not limited to these, but is in the range of about 0.1 to about 13 ⁇ m, preferably about 0.1 to about 10 ⁇ m. More preferably, it is in the range of about 0.1 to about 7 ⁇ m.
  • the term “D90” refers to a 90% particle size.
  • the D90 of the suspended particles in the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention is not limited to these, but is in the range of about 1 to about 30 ⁇ m, preferably in the range of about 1 to about 20 ⁇ m. More preferably, it is in the range of about 1 to about 15 ⁇ m.
  • Suspended particles of Compound 1 or a salt thereof having a D50 in the range of about 0.1 to about 13 ⁇ m or a D90 in the range of about 1 to about 30 ⁇ m include, but are not limited to, for example, a jet mill or hammer It can be obtained by dry pulverizing Compound 1 or a salt thereof using a mill or the like. It can also be obtained by adding compound 1 or a salt thereof to a solvent, followed by wet pulverization using a homomixer, a high-speed rotary disperser, a high-pressure homogenizer, a bead mill or the like. Furthermore, as a method other than pulverizing Compound 1 or a salt thereof, the compound 1 or a salt thereof can be obtained by performing a commonly used recrystallization operation.
  • the compound 1 or a salt thereof used in the production of the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention is not limited to these compounds.
  • the compound 1 or a salt thereof is about 0.
  • Compound 1 or a salt thereof having a D50 in the range of 1 to about 13 ⁇ m or a D90 in the range of about 1 to about 30 ⁇ m can be used.
  • Compound 1 or a salt thereof having D50 in the range of about 0.1 to about 13 ⁇ m or D90 in the range of about 1 to about 30 ⁇ m is used.
  • a suspended particle of Compound 1 or a salt thereof having D50 in the range of about 0.1 to about 13 ⁇ m or D90 in the range of about 1 to about 30 ⁇ m is prepared. Can do.
  • the particle size is measured and calculated using a laser diffraction particle size measuring device, a dynamic light scattering particle size distribution measuring device, an image processing particle size distribution measuring device, or the like.
  • the values of D50 and D90 used in the present invention can be calculated from the particle size distribution measured using a laser diffraction particle size distribution analyzer: HELOS BR-MULTI (Sympatec).
  • the aqueous suspension-type pharmaceutical preparation of the present invention has “(3aR, 4S, 7R, 7aS) -2- ⁇ (1R, 2R) -2- [4- (1,2-benzoiso]” as “suspended particles”.
  • a small amount of suspended particles other than the suspended particles of “Compound 1 or a salt thereof” may be contained.
  • aqueous suspension-type pharmaceutical preparation a preparation in which the content of suspended particles other than Compound 1 or a salt thereof does not affect the absorbability or the like of the preparation (including preparations with zero content) More preferably, the preparation does not contain suspended particles other than Compound 1 or a salt thereof.
  • the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention may contain an additive that can be used for ordinary suspension preparations as long as the effects of the present invention are not hindered.
  • additives include, but are not limited to, preservatives, stabilizers, buffers, sweeteners, colorants, fragrances and the like.
  • preservative Although it does not specifically limit as an antiseptic
  • preservative What is necessary is just to be used as an additive in a normal suspension formulation.
  • the preservative include benzoic acid derivatives such as methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, paraoxybenzoic acid, benzoic acid, sodium benzoate; sorbic acid, potassium sorbate, Examples thereof include compounds having 1 to 4 carboxyl groups in a skeleton containing 3 or more carbon atoms such as sodium edetate and citric acid; alcohols such as glycerin, ethanol, 2-propanol and propylene glycol.
  • a benzoic acid derivative is preferable.
  • preservatives include preferably methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, and sodium benzoate, more preferably methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, And sodium benzoate, more preferably methyl paraoxybenzoate and sodium benzoate, and most preferably methyl paraoxybenzoate.
  • 1 type (s) or 2 or more types can also be mixed and used for a preservative.
  • the content of the preservative is not particularly limited, but is preferably about 0.1 to about 10 mg / mL, more preferably about 0.2 to about 5 mg / mL, and still more preferably based on the total amount of the preparation. Is about 0.25 to about 3 mg / mL, particularly preferably about 0.5 to about 2.5 mg / mL.
  • a stabilizer As a stabilizer, alcohol etc. are mentioned, for example.
  • the alcohol include monohydric alcohols such as ethanol; polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, and polyethylene glycol; and sugar alcohols such as sorbitol, erythritol, and mannitol.
  • the stabilizer is preferably a polyhydric alcohol.
  • Specific examples of the stabilizer preferably include glycerin, sorbitol, erythritol, and propylene glycol, more preferably propylene glycol.
  • a stabilizer can also be used 1 type or in mixture of 2 or more types.
  • the content of the stabilizer is not particularly limited, but is preferably about 1 to about 500 mg / mL, more preferably about 10 to about 400 mg / mL, further preferably about 30 to about the total amount of the preparation. About 350 mg / mL, even more preferably about 50 to about 300 mg / mL, and particularly preferably about 50 to about 150 mg / mL.
  • the buffer is not particularly limited as long as it is used as an additive in ordinary suspension preparations.
  • the buffer include sodium salts, potassium salts and hydrates thereof.
  • the sodium salt include disodium phosphate, monosodium phosphate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium citrate, and hydrates thereof.
  • the potassium salt include dipotassium phosphate, monopotassium phosphate, potassium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium citrate, and hydrates thereof.
  • the buffer preferably includes sodium salt and potassium salt. Specific examples of the buffer preferably include dipotassium phosphate, monopotassium phosphate, disodium phosphate, monosodium phosphate, and hydrates thereof, more preferably dipotassium phosphate, monophosphate.
  • Examples include potassium, disodium phosphate, monosodium phosphate, and hydrates thereof, and more preferable examples include dipotassium phosphate, monosodium phosphate, and hydrates thereof.
  • a buffering agent can also be used 1 type or in mixture of 2 or more types.
  • Dipotassium phosphate is the same substance as dipotassium hydrogen phosphate, and monopotassium phosphate is the same substance as potassium dihydrogen phosphate.
  • the content of the buffering agent in the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention is not limited to these, but 1 mg of compound 1 or a salt thereof contained in the preparation (weight converted to the hydrochloride of compound 1) ) Is preferably about 0.01 to about 15 mg, more preferably about 0.05 to about 5 mg, still more preferably about 0.125 to about 0.85 mg, and particularly preferably about 0. .2 to about 0.5 mg.
  • the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention contains a chloride, it does not need to contain a separate buffer since the chloride also acts as a buffer.
  • the content of the buffering agent exceeds 15 mg relative to 1 mg of compound 1 or a salt thereof (weight converted to the hydrochloride of compound 1) contained in the preparation, other agents such as a dispersant due to the salting-out effect. It is considered that the additive may precipitate and it may be difficult to maintain the suspended state.
  • the sweetening agent is not particularly limited, and any sweetening agent may be used as long as it is used as an additive in ordinary suspension preparations.
  • the sweetener include sucralose, stevia, sucrose, liquid sugar, fructose, sorbitol, xylitol, erythritol, trehalose, maltitol, acesulfame potassium and the like.
  • the sweetening agent preferably includes sucralose, stevia, sorbitol, and erythritol, more preferably sucralose, stevia, and erythritol, and more preferably sucralose and stevia.
  • a sweetener can also be used 1 type or in mixture of 2 or more types.
  • the colorant is not particularly limited as long as it is used as an additive in a normal suspension preparation.
  • examples of the colorant include tar pigment, yellow No. 5, caramel and the like.
  • a coloring agent can also be used 1 type or in mixture of 2 or more types.
  • the fragrance is not particularly limited as long as it is used as an additive in ordinary suspension preparations.
  • examples of the fragrance include apple fragrance, medical essence, lemon oil, orange oil, peach oil and the like.
  • flavor can also be used 1 type or in mixture of 2 or more types.
  • aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention As a method for producing the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention, a usual method for producing an oral solution can be used.
  • the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention is not limited to these, but can be produced, for example, by a process including the following (1) to (5).
  • (1) Add a dispersant and other additives to the solvent and dissolve.
  • (2) To the solution prepared in (1) above, the dry pulverized compound 1 or a salt thereof is added and then mixed to prepare solution A.
  • the aggregate of the compound 1 added in (2) or a salt thereof is loosened (wet pulverization) using a homomixer, a stirrer, a high-speed rotary disperser, or the like.
  • aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention can be produced by mixing the A solution and the B solution prepared above in appropriate amounts.
  • Compound 1 or a salt thereof and a dispersant are included in Liquid A, and an elution control agent is included in Liquid B. It may be included in the A liquid, in the B liquid, or in both the A liquid and the B liquid.
  • an additive when an additive is dissolved in a solvent, it can be dissolved using a heated solvent. Moreover, an additive can also melt
  • the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly problematic even if bubbles are present in the preparation, but the production method can be devised so that bubbles do not exist.
  • the manufacturing conditions such as the processing time, the processing strength, the liquid temperature of the processed product, and the pressure in the storage are appropriately adjusted. By doing so, the aqueous suspension type pharmaceutical formulation of the present invention in which bubbles are not visually mixed can be produced.
  • the air bubbles mixed from the aqueous suspension pharmaceutical preparation of the present invention can be removed by providing a decompression step, a stirring step and the like.
  • the storage container for the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is used for ordinary oral solutions or injectable pharmaceuticals.
  • vials, ampoules, glass bottles, polyethylene bottles, Examples include a packaging container made of an aluminum multilayer film.
  • the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention is produced at an appropriate concentration according to factors such as the dosage, and can be administered after adjusting the dosage as necessary.
  • the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention has little influence on the movement state of the digestive tract and the environment in the digestive tract even when administered orally. Therefore, the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention can also be used for emergency medication.
  • hypromellose sodium chloride, propylene glycol, sodium benzoate, methyl paraben, xanthan gum, dipotassium phosphate, sucralose, sodium alginate, erythritol, carrageenan, and gellan gum were used as follows.
  • the present invention is not limited to these.
  • Hypromellose TC-5R (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) ⁇ Sodium chloride: sodium chloride for the biopharmaceutical production (Merck Co., Ltd.) ⁇ Propylene glycol: Japanese Pharmacopoeia Propylene glycol (ADEKA) ⁇ Sodium benzoate: Japanese Pharmacopoeia Sodium benzoate (Fushimi Pharmaceutical Co., Ltd.) ⁇ Methylparaben: Sodium paraoxybenzoate (Ueno Pharmaceutical Co., Ltd.) Xanthan gum: Echo gum T / Celtrol T (DSP Gokyo Food & Chemical Co., Ltd.) ⁇ Dipotassium phosphate: Dipotassium hydrogen phosphate (Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) ⁇ Sucralose: Sucralose P (Sanyogen FFI Corporation) ⁇ Sodium alginate: Kimika Argin I-5 (Kimika Corporation) ⁇ Erythritol: Erythritol
  • Examples 1 to 3 The preparations of Examples 1 to 3 were prepared by the following method using the hydrochloride, additive and solvent of Compound 1 shown in the following table.
  • CLEARMIX CLM-0.8S M Technique Co., Ltd.
  • Examples 4-6 The preparations of Examples 4 to 6 were prepared by the following method using the hydrochloride, additive and solvent of Compound 1 shown in the following table.
  • CLEARMIX CLM-0.8S M Technique Co., Ltd.
  • Examples 7-8 Formulations of Examples 7 to 8 were prepared by the following method using the hydrochloride, additive and solvent of Compound 1 shown in the following table.
  • sucralose was further added and dissolved.
  • hydrochloride of Compound 1 was added, and dispersion was performed at 8000 rpm for 10 minutes using a precision dispersion / emulsifier: CLEARMIX CLM-0.8S (M Technique Co., Ltd.) to prepare Liquid A.
  • Examples 9-10 The preparations of Examples 9 to 10 were prepared by the following method using the hydrochloride, additives, and solvent of Compound 1 shown in the following table.
  • Comparative Example 1 A preparation of Comparative Example 1 was prepared by the method described below using the hydrochloride, additive, and solvent of Compound 1 in the amounts shown in the following table.
  • (1) Preparation of liquid A After dissolving sodium benzoate in purified water at about 70 ° C., it was cooled to room temperature. Subsequently, hypromellose was added and dissolved. Subsequently, hydrochloride of Compound 1 was added, and dispersion was performed at 8000 rpm for 10 minutes using a precision dispersion / emulsifier: CLEARMIX CLM-0.8S (M Technique Co., Ltd.) to prepare Liquid A.
  • CLEARMIX CLM-0.8S M Technique Co., Ltd.
  • Test Example 1 Elution rate of Compound 1 or a salt thereof in a test solution simulating a fasted stomach
  • the test was carried out under the following [Test Conditions].
  • the amount of compound 1 or a salt thereof dissolved in the test solution collected using liquid chromatography was quantified.
  • Test solution 17th revised Japanese Pharmacopoeia Dissolution test 1st solution 50mL and 200mL water test solution volume: 250mL Test solution temperature: 36.5-37.5 ° C Rotational speed: 50 rotations per minute
  • Test preparation Formulation test solution containing 40 mg equivalent of “Compound 1 or salt” in terms of the hydrochloride of Compound 1 Collection time: 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes and 30 minutes from the start of the test Min
  • aqueous suspension type pharmaceutical preparation containing Compound 1 or a salt thereof as an active ingredient is orally administered, the absorption process similar to that of tablets and capsules is carried out in the stomach, although it is pseudo. Therefore, it is possible to suppress elution and absorption that are too early, and to reduce the risk of unexpected side effects due to a temporary increase in blood concentration.

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Abstract

本発明は、経口投与した場合にも、早すぎる溶出および吸収を抑制し、血中濃度の一時的な上昇による思わぬ副作用の発現リスクが相対的に低い、以下の（１）ないし（４）を含有する水性懸濁型医薬製剤： （１）(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物、 （２）キサンタンガム （３）分散剤、および （４）水 を提供する。

Description

溶出が制御された水性懸濁型医薬製剤
　本発明は、水性懸濁型医薬製剤に関する。具体的には、（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）－２－｛（１Ｒ，２Ｒ）－２－［４－（１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル）ピペラジン－１－イルメチル］シクロヘキシルメチル｝ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（以下、「化合物１」とも称する）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物（以下、「化合物１またはその塩」とも称する）を水を含む溶媒中に懸濁させた水性懸濁型医薬製剤に関する。好ましくは、医薬品として用いるための当該製剤に関する。
　（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）－２－｛（１Ｒ，２Ｒ）－２－［４－（１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル）ピペラジン－１－イルメチル］シクロヘキシルメチル｝ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（化合物１）は、非定型抗精神病薬として有用な化合物であり、統合失調症、双極性障害、うつ病等の精神疾患の治療に有効であることが知られている（例えば、特許文献１～特許文献３）。
　通常、多くの疾患において、錠剤やカプセル剤といった経口固形製剤が、自宅で服用でき、服用しやすい剤形として広く使用されている。しかし、統合失調症等の精神疾患においては患者個々によって症状が多岐にわたり、例えば、統合失調症の急性期患者への投薬、小児や高齢者のように特に服用量の調整が必要な患者への投薬、服薬拒否の患者に対する投薬、嚥下困難な患者への投薬等、経口固形製剤のみでは十分に対応できない状況が少なからず存在する。特に近年、高齢者が増加しつつあるため、これらの患者層にとっても負担の少ない、服薬コンプラインスの向上した薬剤として経口液剤や注射剤を提供することが医療現場から強く望まれている。
　一般的に、経口的に投与された薬物が吸収、すなわち消化管膜を通過する前には、必ず溶液状態にならなければならないことが知られている。そのため、錠剤のような経口固形製剤は投与後に崩壊、分散、溶解という過程を経た後に吸収される。一方で、経口液剤は吸収までに経る過程が異なる。溶解型液剤であれば、薬物は溶液状態で存在するため、これらの過程を経ずに吸収される。また、懸濁型液剤は薬物が分散した状態で存在するため、崩壊過程を経ずに吸収される（非特許文献１）。そのため、経口液剤を設計する際は、経口固形製剤とは異なる薬物動態的見地からの検討が必要となることが多い。
　これまでに、化合物１の経口液剤としては、化合物１の塩酸塩であるＮ－［４－〔４－（１，２－ベンズイソチアゾール－３－イル）－１－ピペラジニル〕－（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－テトラメチレン－ブチル］－（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）－２，３－ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミド・塩酸塩を有効成分とし、ベンジルアルコール、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、乳酸またはプロピレングリコールから選ばれる少なくとも一つを含有させることを特徴とする溶液型製剤が報告されている（特許文献４）。しかしながら、特許文献４では、当該化合物を高濃度に可溶化することに注力され、溶液型製剤としての溶解性や安定性に特徴があるが、薬物動態的見地からの検討はされていない。さらに、特許文献４では、懸濁型製剤については開示も示唆もされていない。
　特許文献５には、化合物１であるＮ－［４－〔４－（１，２－ベンズイソチアゾール－３－イル）－１－ピペラジニル〕－（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－テトラメチレン－ブチル］－（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）－２，３－ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミドまたはその薬学上許容される酸付加塩を懸濁粒子の形で含有する組成物、より詳しくは該化合物の有効な血中濃度を維持することのできる注射用徐放性製剤が開示されている。しかしながら、特許文献５では、当該製剤を経口的に投与することについて開示されていない。すなわち、特許文献５には、当該製剤を経口的に投与した際の胃内における溶解性や吸収性等については開示も示唆もされていない。
特許第２８００９５３号公報（ＵＳ ５５３２３７２ Ａ） 国際公開第２００５／００９９９９号 国際公開第２００６／１２６６８１号 国際公開第２００６／１３４８６４号 国際公開第２０１２／０５３６５４号
演習で理解する生物薬剤学(初版)、廣川書店、2009年、p31-32
　溶解型液剤や懸濁型液剤のような経口液剤は経口固形製剤と比較し、薬物吸収までの過程が少なく、吸収までの時間が短くなることが想定される。実際に、特許文献３に記載の方法で製造された化合物１またはその塩を含有する錠剤は第１７改正日本薬局方記載の溶出試験第１液や本溶出試験液を水で希釈した液中では速やかに崩壊しないことが明らかとなった。そのため、崩壊過程を経ない経口液剤は、錠剤と比較し、経口投与後に短時間で吸収が起こり、一気に血中濃度が上昇して、副作用の発現等につながる可能性が考えられた。
　絶食時の胃内は製剤が短時間で胃内を通過するため、胃内での崩壊過程の有無が薬物の吸収性に直接影響する可能性が高い。化合物１またはその塩を含有する経口液剤は、統合失調症の急性期患者へ投薬されることが多いと予想され、このような用途による投薬は摂食有無に関わらずなされる可能性が高い。従って、経口液剤の絶食時胃内における吸収性を抑え、血中濃度の著しい上昇を抑えることは副作用発現リスクを低減する意味で解決しなければならない課題となる。
　本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、その課題は、化合物１またはその塩を有効成分として含有する懸濁型液剤であって、経口投与した場合にも、経口固形製剤と比較して早すぎる溶出および吸収を引き起こすことのない懸濁型液剤を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、化合物１またはその塩を含有する懸濁型液剤に（１）キサンタンガム、または（２）キサンタンガムおよび酸性高分子（もしくはその塩）、糖アルコールまたはその混合物を添加することで、絶食胃内を模擬した試験液中で懸濁型液剤の拡散が抑制されることを見出した。通常、溶出試験において懸濁型液剤が試験液中に投与されると、速やかに懸濁粒子が分散するが、本発明の懸濁型液剤の好ましい態様では試験液中で塊を形成し、錠剤が試験液中で徐々に崩壊するように、懸濁型液剤の塊が表面から徐々に崩壊し、懸濁粒子の試験液への拡散を抑える様子が観察された。このように、経口固形製剤と同じように胃内で擬似的な崩壊過程を経ることにより、懸濁型液剤の拡散抑制を達成し、結果的にこれが初期の溶出抑制に繋がることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下のとおりである。
〔項１〕以下の（１）ないし（４）を含有する水性懸濁型医薬製剤：
（１）(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（化合物１）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物、
（２）キサンタンガム
（３）分散剤、および
（４）水。
〔項２〕前記（１）ないし（４）に加えて、酸性高分子もしくはその塩、糖アルコールまたはそれらの混合物を含有する、項１に記載の医薬製剤。
〔項３〕分散剤として、セルロース誘導体、ショ糖脂肪酸エステル、およびポリビニルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種を含む、項１または項２に記載の医薬製剤。
〔項４〕分散剤として、セルロース誘導体を含む、項３に記載の医薬製剤。
〔項５〕分散剤として、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種を含む、項１または項２に記載の医薬製剤。
〔項６〕分散剤として、ヒプロメロースを含む、項５に記載の医薬製剤。
〔項７〕（ｉ）アルギン酸、カラギーナン、ゼラチン、グァーガム、およびペクチンからなる群から選択される少なくとも１種の酸性高分子またはそれらの塩、および（ｉｉ）エリスリトールおよびソルビトールからなる群から選択される少なくとも１種の糖アルコール、からなる群から選択される少なくとも１種を含む、項２～項６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項８〕アルギン酸ナトリウムおよびエリスリトールからなる群より選択される少なくとも１種を含む、項７に記載の医薬製剤。
〔項９〕ｐＨが２．５～５．５の範囲内である、項１～項８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項１０〕さらに、（５）無機塩化物または炭素数４～１２の４級アンモニウム・塩化物から選ばれる一種以上の塩化物を含有する、項１～項９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項１１〕製剤中のキサンタンガム濃度が約３ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬである、項１～項１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項１２〕製剤中のキサンタンガム濃度が約４ｍｇ／ｍＬ～９ｍｇ／ｍＬである、項１～項１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項１３〕製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して約５～約１２０ｍｇ／ｍＬである、項１～項１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項１４〕製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して約１０～約１００ｍｇ／ｍＬである、項１～項１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項１５〕製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して約２０～約８０ｍｇ／ｍＬである、項１～項１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項１６〕化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物が、化合物１の塩酸塩である、項１～項１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項１７〕経口投与用である、項１～項１６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項１８〕第１７改正日本薬局方に記載の溶出試験法（パドル法）に準じ、下記の試験条件で試験を実施したとき、試験開始５分の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の溶出率が７０％以下である、項１～項１７のいずれか一項に記載の医薬製剤：
〔試験条件〕
試験液：第１７改正日本薬局方　溶出試験第１液 ５０ｍＬと水２００ｍＬの混合液
試験液の液量：２５０ｍＬ
試験液温度：３６．５～３７．５℃
回転速度：毎分５０回転
被験製剤：化合物１の塩酸塩に換算して４０ｍｇ相当量の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を含有する製剤。
〔項１９〕項１８に記載の溶出試験における、試験開始５分の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の溶出率が６０％以下である、項１～項１７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項２０〕項１８に記載の溶出試験における、試験開始５分の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の溶出率が５０％以下である、項１～項１７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項２１〕項１～項２０のいずれか一項に記載の医薬製剤を含有する、精神疾患の治療剤および／または予防剤。
〔項２２〕精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、項２１に記載の治療剤および/または予防剤。
〔項２３〕治療が必要な患者に、項１～項２０のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与することを含む、精神疾患を治療および/または予防するための方法。
〔項２４〕精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、項２３に記載の方法。
〔項２５〕精神疾患の治療剤および/または予防剤の製造における、項１～項２０のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
〔項２６〕精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、項２５に記載の使用。
〔項２７〕精神疾患の治療および/または予防に使用するための、項１～項２０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項２８〕精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、項２７に記載の医薬製剤。
〔項２９〕キサンタンガムを含有する、水性懸濁型医薬製剤の溶出制御剤。
〔項３０〕溶出制御が、初期の溶出速度を抑制することである、項２９に記載の溶出制御剤。
〔項３１〕溶出制御が、ｐＨ１．０～２．５の液中での初期の溶出速度を抑制することである、項２９に記載の溶出制御剤。
〔項３２〕さらに、酸性高分子もしくはその塩、または糖アルコールから選ばれる一種もしくは二種以上の混合物を含有する、項２９～項３１のいずれか一項に記載の溶出制御剤。
〔項３３〕以下の（１）ないし（４）を含有し、ｐＨが２．５～５．５の範囲内である水性懸濁型医薬製剤の溶出制御剤であって、キサンタンガムを含有する溶出制御剤：
（１）(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（化合物１）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物、
（２）無機塩化物または炭素数４～１２の４級アンモニウム・塩化物から選ばれる一種以上の塩化物、
（３）分散剤、および
（４）水。
〔項３４〕さらに、酸性高分子もしくはその塩、糖アルコールまたはそれらの混合物を含有する、項３３に記載の溶出制御剤。
〔項３５〕キサンタンガムを添加することを含む、水性懸濁型医薬製剤の溶出を制御する方法。
〔項３６〕溶出制御が、初期の溶出速度を抑制することである、項３５に記載の方法。
　本発明によれば、化合物１またはその塩を有効成分として含有する水性懸濁型医薬製剤を経口投与した場合にも、胃内において擬似的ではあるが錠剤やカプセル剤と同じような吸収過程を示すため、早すぎる溶出および吸収を抑制することが可能となり、血中濃度の一時的な上昇による思わぬ副作用の発現リスクを下げることが可能となる。
　以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施態様に限定されるものではない。
　本発明は、化合物１またはその塩について、統合失調症等の治療薬として経口投与に適した水性懸濁型医薬製剤を開示するものである。
　本発明において、化合物１またはその塩を有効成分として含有する「水性懸濁型医薬製剤」とは、水を主要な溶媒とし、化合物１またはその塩を懸濁粒子として溶媒中に分散させた製剤を意味する。本発明における「水性懸濁型医薬製剤」には、水のほか、服用感に悪影響（苦味、渋味、収斂性等）を与えない程度の量の極性溶媒を含有していてもよい。
　本発明において、「極性溶媒」とは、極性を有し、水と均一に混合しうる溶媒を意味する。
　本発明の(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（化合物１）は、下記式で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　化合物１またはその塩は、抗精神病薬としての薬理作用を有する。より具体的には、化合物１またはその塩、およびそれらを含有する医薬製剤は、統合失調症、双極性障害、うつ病等の精神疾患の治療薬として有用である。
　化合物１の製薬学的に許容される酸付加塩としては、有機酸の付加塩、無機酸の付加塩等が挙げられる。これらに限定されないが、例えば、有機酸の付加塩としては、酢酸塩、乳酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩等が挙げられ、無機酸の付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられる。好ましくは、塩酸塩である。さらに、化合物１およびその製薬学的に許容される酸付加塩は、溶媒和物であってもよく、水和物または非水和物のいずれであってもよい。
　化合物１またはその製薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、特許文献１および特許文献２に記載の方法またはこれに準じる方法によって製造することができる。製造された化合物１またはその製薬学的に許容される酸付加塩は、必要に応じて、通常用いられる方法で粉砕してもよい。
　本発明において、「(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物」における「これらの混合物」とは、（１）化合物１（フリー体）と、化合物１の製薬学的に許容される酸付加塩（当該酸付加塩は１種であっても２種以上であってもよい）との混合物、（２）２種類以上の化合物１の製薬学的に許容される酸付加塩の混合物等を含む。
　本発明において、「(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物（化合物１またはその塩）」の含有量は、薬液量により適宜変更されるが、通常、製剤中、化合物１の塩酸塩に換算して、約０．１～約４００ｍｇ／ｍＬである。「化合物１またはその塩」の含有量は、化合物１の塩酸塩に換算して、好ましくは約１～約３００ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約５～約１２０ｍｇ／ｍＬであり、さらに好ましくは約１０～約１００ｍｇ／ｍＬであり、なおさら好ましくは約２０～約８０ｍｇ／ｍＬであり、特に好ましくは約２５～約８０ｍｇ／ｍＬであり、最も好ましくは約２５～約５０ｍｇ／ｍＬである。ここにおいて、「化合物１の塩酸塩に換算」とは、化合物１、化合物１の製薬学的に許容される酸付加塩またはその水和物もしくは溶媒和物について、それと等モルの化合物１の塩酸塩の重量に置き換えて計算することを意味する。
　本発明において、キサンタンガムは、絶食時胃内における水性懸濁型製剤の早すぎる溶出および吸収を制御する溶出制御剤として用いられ、胃内において水性懸濁型製剤に擬似的な崩壊過程を付与することができる。本発明の溶出制御剤としては、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。
　溶出制御剤としては、例えば、酸性高分子またはその塩、糖アルコール等が挙げられる。酸性高分子またはその塩としては、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、ゼラチン、グァーガムおよびペクチン等が挙げられ、糖アルコールとしては、エリスリトールおよびソルビトールが挙げられる。また、溶出制御剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　溶出制御剤の含有量としては、特に限定されないが、製剤全量に対して、好ましくは約０．５～約２０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約１～約１５ｍｇ／ｍＬであり、さらに好ましくは約２～約１０ｍｇ／ｍＬである。
　本発明において、「塩化物」とは、無機塩化物または炭素数４～１２の４級アンモニウム・塩化物である。
　無機塩化物としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化第一鉄、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、塩化アンモニウム等が挙げられ、好ましくは塩化ナトリウムおよび塩化カリウムであり、より好ましくは塩化ナトリウムである。
　炭素数４～１２の４級アンモニウム・塩化物としては、炭素数の合計が４～１２個の範囲内の有機４級アンモニウムの塩化物であればよく、特に限定されないが、鎖状又は環状のアルキル、アルキレン等から構成される有機４級アンモニウム（当該４級アンモニウムはヒドロキシ、アミノ、アシル等の官能基を有していてもよい）が好ましく、特に好ましくは塩化コリンである。
　製剤中の塩化物イオン濃度としては、これらに限定されるものではないが、約０．０１５～約１ｍｏｌ／Ｌであり、好ましくは約０．０５～約１ｍｏｌ／Ｌであり、より好ましくは約０．１０～約１ｍｏｌ／Ｌである。ただし、製剤中の塩化物イオン濃度は、化合物１の塩由来の塩化物イオンは含まない。
　本発明において、「分散剤」は、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。分散剤の例としては、セルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロースナトリウム等のセルロース誘導体；ポリビニルアルコール等のアルキルアルコール；ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル；ポリグリセリンミリスチン酸エステル、ポリグリセリンラウリン酸エステル、ポリグリセリンステアリン酸エステル等のポリグリセリン脂肪酸エステル；ポリビニルピロリドン等のピロリドン誘導体；ポロキサマー１８８、ＨＣＯ－６０、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０等の非イオン性界面活性剤；ラウリル硫酸ナトリウム等のイオン性界面活性剤が挙げられる。分散剤として、好ましくはセルロース誘導体、ショ糖脂肪酸エステル、およびアルキルアルコールが挙げられ、より好ましくはセルロース誘導体、ショ糖脂肪酸エステル、およびポリビニルアルコールが挙げられ、さらに好ましくはセルロース誘導体が挙げられる。分散剤の具体例としては、好ましくはヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロース、より好ましくはヒプロメロースが挙げられる。また、分散剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　分散剤の含有量としては、特に限定されないが、製剤全量に対して、好ましくは約０．０１～約４０ｍｇ／ｍＬである。より具体的には、分散剤としてヒプロメロース、ヒロドキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース誘導体またはショ糖ラウリン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステルを用いた場合の添加濃度としては、これらに限定されないが、製剤全量に対して、好ましくは約０．１～約３０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約０．１～約２０ｍｇ／ｍＬであり、さらに好ましくは約０．１～約１０ｍｇ／ｍＬである。また、分散剤としてポリビニルアルコール等のアルキルアルコールを用いた場合の添加濃度としては、これらに限定されないが、製剤全量に対して、好ましくは約０．１～約１０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約０．５～約５ｍｇ／ｍＬである。分散剤としてポリグリセリン脂肪酸エステル、ピロリドン誘導体、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤等を用いた場合の添加濃度としては、これらに限定されないが、製剤全量に対して、好ましくは約０．０１～約０．５ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約０．０１～約０．１ｍｇ／ｍＬである。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤のｐＨは、２．５～５．５の範囲であり、好ましくは３．０～５．５の範囲であり、より好ましくは３．０～５．０の範囲である。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤において、絶食胃内を模擬した試験液中での化合物１またはその塩の溶出率を測定することができる。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤中の絶食胃内を模擬した試験液中での化合物１またはその塩の溶出率とは、例えば、第１７改正日本薬局方に記載の溶出試験法（パドル法）を一部変更した以下の溶出試験法Ａにより測定することができる。
溶出試験法Ａ：
　第１７改正日本薬局方　溶出試験第１液（５０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の混合液（以下「試験液」という）を３６．５～３７．５℃に保ち、化合物１の塩酸塩に換算して４０ｍｇ相当量の化合物１またはその塩を含有する製剤を投入し、パドルを５０ｒｐｍで回転させ、試験開始５分、１０分、１５分および３０分において、試験液をサンプリングし、化合物１またはその塩の溶解濃度を測定する。当該試験液において測定された溶解濃度を、完全溶解した際の溶解濃度（４０ｍｇ／２５０ｍＬ）に対する割合として百分率で表した値を溶出率と定義する。なお、試験液に使用する水は、特に指定されるものではなく、精製水、水道水、ミネラルウォーター等から選択してもよいが、好ましくは一般的に投薬に使用される水道水やミネラルウォーターが望ましい。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤において、上記の溶出試験法Ａにより溶出率を測定するとき、試験開始５分の化合物１またはその塩の溶出率は、化合物１の塩酸塩に換算して、例えば７０％以下であり、好ましくは６０％以下であり、より好ましくは５０％以下である。また、試験開始１０分の化合物１またはその塩の溶出率は、化合物１の塩酸塩に換算して、例えば９５％以下であり、好ましくは８０％以下であり、より好ましくは７０％以下である。
　本発明において、本発明の「溶出制御剤」を添加することにより「初期の溶出速度を抑制する」とは、添加前の製剤と比較して初期の溶出率が小さくなることを意味する。
　より具体的には、例えば本発明の水性懸濁型医薬製剤を、上記の溶出試験法Ａにより溶出率を測定するとき、本発明の「溶出制御剤」を含まない製剤と比較して、試験開始５分の化合物１またはその塩の溶出率が小さくなればよい。好ましくは、「初期の溶出速度を抑制する」とは、試験開始５分の化合物１またはその塩の溶出率が、化合物１の塩酸塩に換算して、例えば７０％以下であり、好ましくは６０％以下であり、より好ましくは５０％以下であることをいう。
　本発明によれば、化合物１またはその塩を有効成分として含有する水性懸濁型医薬製剤を経口投与した場合にも、早すぎる溶出および吸収を抑制することが可能となり、血中濃度の一時的な上昇による思わぬ副作用の発現リスクを下げることが可能となる。また、本発明の好ましい態様では、既存の錠剤（例えば、特許文献３に記載の錠剤、米国で2011年より販売されている錠剤など）と生物学的同等性を担保することも容易となる。
　本発明において、用語「Ｄ５０」とは、水性懸濁型医薬製剤に含有される化合物１またはその塩の懸濁粒子の粒度分布を表す代表値の一つであり、５０％粒子径（メジアン径）をいう。本発明の水性懸濁型医薬製剤中の懸濁粒子のＤ５０は、これらに限定されるものではないが、約０．１～約１３μｍの範囲であり、好ましくは約０．１～約１０μｍの範囲であり、より好ましくは約０．１～約７μｍの範囲である。
　本発明において、用語「Ｄ９０」とは、９０％粒子径をいう。本発明の水性懸濁型医薬製剤中の懸濁粒子のＤ９０は、これらに限定されるものではないが、約１～約３０μｍの範囲であり、好ましくは約１～約２０μｍの範囲であり、より好ましくは約１～約１５μｍの範囲である。
　約０．１～約１３μｍの範囲のＤ５０または約１～約３０μｍの範囲のＤ９０を有する化合物１またはその塩の懸濁粒子は、これらに限定されるものではないが、例えば、ジェットミルやハンマーミル等を用いて化合物１またはその塩を乾式粉砕することにより得ることができる。また、化合物１またはその塩を溶媒に添加した後に、ホモミキサー、高速回転分散機、高圧ホモジナイザー、ビーズミル等を用いて湿式粉砕することにより得ることもできる。さらに、化合物１またはその塩を粉砕する以外の方法としては、化合物１またはその塩に対して、通常用いられる再結晶化操作を行うことにより得ることもできる。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤の製造時に用いる化合物１またはその塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、乾式粉砕、湿式粉砕、再結晶化操作等により得られる約０．１～約１３μｍの範囲のＤ５０または約１～約３０μｍの範囲のＤ９０を有する化合物１またはその塩を使用することができる。一方、本発明の水性懸濁型医薬製剤の製造時に約０．１～約１３μｍの範囲のＤ５０または約１～約３０μｍの範囲のＤ９０を有しない化合物１またはその塩を使用する場合であっても、製造工程中に湿式粉砕等を行うことで、約０．１～約１３μｍの範囲のＤ５０または約１～約３０μｍの範囲のＤ９０を有する化合物１またはその塩の懸濁粒子を調製することができる。
　一般的に、粒子径はレーザー回析式粒度測定装置、動的光散乱式粒度分布測定装置、画像処理式粒度分布測定装置等を用いて測定し、算出される。本発明で用いるＤ５０およびＤ９０の値は、レーザー回折式粒度分布測定装置：ＨＥＬＯＳ ＢＲ－ＭＵＬＴＩ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ社）を用いて測定した粒度分布より算出することができる。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤は、「懸濁粒子」として、「(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物（化合物１またはその塩）」の懸濁粒子以外の微量の懸濁粒子が含まれていてもよい。当該水性懸濁型医薬製剤として、好ましくは、化合物１またはその塩以外の懸濁粒子の含有量が当該製剤の吸収性等に影響を及ぼさない程度である製剤（含有量がゼロである製剤も含む）であり、より好ましくは、化合物１またはその塩以外の懸濁粒子を含まない製剤である。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤は、本発明の効果を妨げない限り、通常の懸濁製剤に用いることができる添加剤を含んでいてもよい。かかる添加剤の例としては、これらに限定されないが、防腐剤、安定化剤、緩衝剤、甘味剤、着色剤、香料等が挙げられる。
　防腐剤としては、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸、安息香酸、安息香酸ナトリウム等の安息香酸誘導体；ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸等の３つ以上の炭素原子を含む骨格に１～４つのカルボキシル基を有する化合物；グリセリン、エタノール、２－プロパノール、プロピレングリコール等のアルコールが挙げられる。防腐剤として、好ましくは安息香酸誘導体である。防腐剤の具体例として、好ましくはパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、および安息香酸ナトリウムが挙げられ、より好ましくはパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、および安息香酸ナトリウムが挙げられ、さらに好ましくはパラオキシ安息香酸メチルおよび安息香酸ナトリウムが挙げられ、最も好ましくはパラオキシ安息香酸メチルが挙げられる。また、防腐剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　防腐剤の含有量としては、特に限定されないが、製剤全量に対して、好ましくは約０．１～約１０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約０．２～約５ｍｇ／ｍＬであり、さらに好ましくは約０．２５～約３ｍｇ／ｍＬであり、特に好ましくは約０．５～約２．５ｍｇ／ｍＬである。
　安定化剤としては、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。安定化剤としては、例えば、アルコール等が挙げられる。アルコールとしては、例えば、エタノール等の一価アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール；ソルビトール、エリスリトール、マンニトール等の糖アルコールが挙げられる。安定化剤として、好ましくは多価アルコールが挙げられる。安定化剤の具体例として、好ましくはグリセリン、ソルビトール、エリスリトール、およびプロピレングリコールが挙げられ、より好ましくはプロピレングリコールが挙げられる。また、安定化剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　安定化剤の含有量としては、特に限定されないが、製剤全量に対し、好ましくは約１～約５００ｍｇ/ｍＬであり、より好ましくは約１０～約４００ｍｇ/ｍＬであり、さらに好ましくは約３０～約３５０ｍｇ／ｍＬであり、なおさら好ましくは約５０～約３００ｍｇ/ｍＬであり、特に好ましくは約５０～約１５０ｍｇ/ｍＬである。
　緩衝剤としては、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。緩衝剤としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩およびこれらの水和物等が挙げられる。ナトリウム塩としては、例えば、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、およびこれらの水和物等が挙げられる。カリウム塩としては、例えば、リン酸二カリウム、リン酸一カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、クエン酸カリウム、およびこれらの水和物等が挙げられる。緩衝剤として、好ましくは、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。緩衝剤の具体例として、好ましくはリン酸二カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、およびこれらの水和物が挙げられ、より好ましくはリン酸二カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、およびこれらの水和物が挙げられ、さらに好ましくはリン酸二カリウム、リン酸一ナトリウム、およびこれらの水和物が挙げられる。また、緩衝剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　リン酸二カリウムはリン酸水素二カリウムと同一物質であり、リン酸一カリウムはリン酸二水素カリウムと同一物質である。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤における、緩衝剤の含有量は、これらに限定されるものではないが、製剤中に含有される化合物１またはその塩１ｍｇ（化合物１の塩酸塩に換算した重量）に対して、好ましくは約０．０１～約１５ｍｇであり、より好ましくは約０．０５～約５ｍｇであり、さらに好ましくは約０．１２５～約０．８５ｍｇであり、特に好ましくは約０．２～約０．５ｍｇである。緩衝剤の含有量が、製剤中に含有される化合物１またはその塩１ｍｇ（化合物１の塩酸塩に換算した重量）に対して、０．０１ｍｇ未満となると、化合物１またはその塩の溶媒への溶解量が高まり、化合物１またはその塩の安定性や服用性の低下に繋がる可能性が考えられる。ただし、本発明の水性懸濁型医薬製剤が塩化物を含有する場合は、当該塩化物が緩衝剤としても作用するため、別個の緩衝剤を含有しなくともよい。一方、緩衝剤の含有量が、製剤中に含有される化合物１またはその塩１ｍｇ（化合物１の塩酸塩に換算した重量）に対して、１５ｍｇを超えると、塩析効果により分散剤等の他の添加剤が析出し、懸濁状態の維持が困難となる可能性が考えられる。
　甘味剤としては、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。甘味剤としては、例えば、スクラロース、ステビア、白糖、液糖、果糖、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、トレハロース、マルチトール、アセスルファムカリウム等が挙げられる。甘味剤として、好ましくはスクラロース、ステビア、ソルビトール、およびエリスリトールが挙げられ、より好ましくはスクラロース、ステビア、およびエリスリトールが挙げられ、さらに好ましくはスクラロースおよびステビアが挙げられる。また、甘味剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　着色剤としては、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。着色剤としては、例えば、タール色素、黄色５号、カラメル等が挙げられる。また、着色剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　香料としては、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。香料としては、例えば、アップル香料、メディカルエッセンス、レモン油、オレンジ油、ピーチ油等が挙げられる。また、香料を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤を製造する方法として、通常の経口液剤の製造方法が使用できる。本発明の水性懸濁型医薬製剤は、これらに限定されるものではないが、例えば、以下の（１）～（５）を含む工程によって製造することができる。
　（１）分散剤および他の添加剤を溶媒に加え、溶解する。
　（２）上記（１）で調製した溶液に、乾式粉砕された化合物１またはその塩を添加した後に、混合しＡ液を調製する。
　（３）必要に応じて、上記（２）で添加された化合物１またはその塩の凝集物を、ホモミキサー、撹拌機、高速回転分散機等を用いてほぐす（湿式粉砕）、または、撹拌、分散等を行うことによって、化合物１またはその塩を均一に懸濁化する。
　（４）一方、別の容器で、分散剤以外の添加剤を溶媒に加えて溶解し、Ｂ液を調製する。
　（５）上記で調製したＡ液およびＢ液を、それぞれ適量ずつ混合することで、本発明の水性懸濁型医薬製剤を製造することができる。
　ここで、上記（１）～（５）を含む工程において、化合物１またはその塩、および分散剤はＡ液に、溶出制御剤はＢ液に含めることが好ましいが、それら以外の添加剤については、Ａ液に含めても、Ｂ液に含めても、またはＡ液およびＢ液の両方に含めてもよい。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤の製造において、添加剤を溶媒に加えて溶解する場合、加熱した溶媒を用いて溶解させることもできる。また、添加剤をプロピレングリコール、エタノール、グリセリン等に予め溶解し、その溶液を溶媒に混合することもできる。これらの工程は、溶媒への溶解度が低い添加剤を、溶媒に溶解させる際に有用である。溶媒への溶解度が低い添加剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、防腐剤等が挙げられる。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤は、製剤中に気泡が存在していても特に問題とならないが、気泡を存在させないように製造方法を工夫することができる。具体的には、これらに限定されるものではないが、例えば、湿式粉砕、撹拌または分散工程において、処理時間、処理の強度、処理物の液温、庫内の圧力等の製造条件を適宜調整することで、目視上気泡が混在していない本発明の水性懸濁型医薬製剤を製造することができる。一方、仮に製造工程で製剤中に気泡が混在したとしても、減圧工程、撹拌工程等を設けることにより、本発明の水性懸濁型医薬製剤から混在した気泡を除去することができる。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤の保存容器としては、通常の経口液剤または注射剤医薬品に用いられるものであれば、特に限定されないが、例えば、バイアル、アンプル、ガラス製ボトル、ポリエチレン製ボトル、アルミ多層フィルムによる分包容器等が挙げられる。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤は、投与量等の要因に合わせて適切な濃度で製造され、必要に応じて、投与量を調整して投薬することができる。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤は、経口投与される場合であっても、消化管の運動状態や消化管内の環境に対する影響が少ない。そのため、本発明の水性懸濁型医薬製剤は、緊急時の投薬に用いることもできる。
　以下に、実施例、比較例、試験例等を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　以下の実施例および比較例において、ヒプロメロース、塩化ナトリウム、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、キサンタンガム、リン酸二カリウム、スクラロース、アルギン酸ナトリウム、エリスリトール、カラギーナン、およびジェランガムは下記のものを用いたが、本発明はこれらに限定されるものではない。
・ヒプロメロース：ＴＣ－５Ｒ（信越化学工業株式会社）
・塩化ナトリウム：Ｓｏｄｉｕｍ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ　ｓｕｉｔａｂｌｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ（メルク株式会社）
・プロピレングリコール：日本薬局方プロピレングリコール（ＡＤＥＫＡ）
・安息香酸ナトリウム：日本薬局方 安息香酸ナトリウム（伏見製薬工業株式会社）
・メチルパラベン：パラオキシ安息香酸ナトリウム（上野製薬株式会社）
・キサンタンガム：エコーガムＴ／ケルトロールＴ（ＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社）
・リン酸二カリウム：リン酸水素二カリウム（太平化学産業株式会社）
・スクラロース：スクラロースＰ（三栄源エフエフアイ株式会社）
・アルギン酸ナトリウム：キミカアルギン I-５（キミカ株式会社）
・エリスリトール：エリスリトール（カーギル社）
・カラギーナン：カラギニンＣＳＬ－１（三栄源エフエフアイ株式会社）
・ジェランガム：ケルコゲル（三栄源エフエフアイ株式会社）
実施例１～３
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤、および溶媒を用い、以下の方法で、実施例１～３の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
　精製水にヒプロメロース、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、およびスクラロースを溶解させた。続いて、ステビア、エリスリトール、アルギン酸ナトリウム、およびアップル香料を加え溶解させた。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス　ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
　精製水に安息香酸ナトリウムおよびプロピレングリコールを溶解させた。続いて、この溶液を７０℃まで加温し、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例１～３の調製
　Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例１～３の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
実施例４～６
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤、および溶媒を用い、以下の方法で、実施例４～６の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
　精製水にヒプロメロース、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、およびスクラロースを溶解させた。続いて、ステビアおよびアップル香料を加え溶解させた。実施例４では、エリスリトールをさらに加え溶解させた。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
　精製水に安息香酸ナトリウムおよびプロピレングリコールを溶解させた。続いて、この溶液を７０℃まで加温し、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例４～６の調製
　Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例４～６の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
実施例７～８
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤、および溶媒を用い、以下の方法で、実施例７～８の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
　精製水にヒプロメロース、メチルパラベン、およびリン酸二カリウムを加え溶解させた。実施例８では、スクラロースをさらに加え溶解させた。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
　精製水にメチルパラベンおよびプロピレングリコールを溶解させた。続いて、この溶液を７０℃まで加温し、キサンタンガムおよびアルギン酸ナトリウムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例７～８の調製
　Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例７～８の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
実施例９～１０
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤、および溶媒を用い、以下の方法で、実施例９～１０の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
精製水にヒプロメロースおよび安息香酸ナトリウムを加え溶解させた。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
　精製水に安息香酸ナトリウムを溶解させた。続いて、この溶液を７０℃まで加温し、キサンタンガムと、カラギーナンまたはジェランガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例９～１０の調製
　Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例９～１０の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
比較例１
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤、および溶媒を用い、以下に記載の方法で、比較例１の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
　約７０℃の精製水に安息香酸ナトリウムを溶解させた後、室温まで冷ました。続いて、ヒプロメロースを加え溶解させた。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
　約７０℃の精製水に安息香酸ナトリウムを溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）比較例１の調製
　Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、比較例１の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　上記比較例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
試験例１（絶食胃内を模擬した試験液中の化合物１またはその塩の溶出速度）
第１７改正日本薬局方記載の溶出試験法（パドル法）に準じ、下記の〔試験条件〕で試験を実施した。液体クロマトグラフィーを用いて採取した試験液中の化合物１またはその塩の溶解量を定量した。
〔試験条件〕
試験液：第１７改正日本薬局方　溶出試験第１液 ５０ｍＬと水２００ｍＬの混合液
試験液量：２５０ｍＬ
試験液温度：３６．５～３７．５℃
回転速度：毎分５０回転
被験製剤：化合物１の塩酸塩に換算して４０ｍｇ相当量の「化合物１または塩」を含有する製剤
試験液採取時間：試験開始５分、１０分、１５分および３０分
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
産業上の利用の可能性
　本発明によれば、化合物１またはその塩を有効成分として含有する水性懸濁型医薬製剤を経口投与した場合にも、胃内において擬似的ではあるが錠剤やカプセル剤と同じような吸収過程を示すため、早すぎる溶出および吸収を抑制することが可能となり、血中濃度の一時的な上昇による思わぬ副作用の発現リスクを下げることが可能となる。

Claims (36)

  1. 　以下の（１）ないし（４）を含有する水性懸濁型医薬製剤：
    （１）(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（化合物１）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物、
    （２）キサンタンガム
    （３）分散剤、および
    （４）水。
  2. 　前記（１）ないし（４）に加えて、酸性高分子もしくはその塩、糖アルコールまたはそれらの混合物を含有する、請求項１に記載の医薬製剤。
  3. 　分散剤として、セルロース誘導体、ショ糖脂肪酸エステル、およびポリビニルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１または２に記載の医薬製剤。
  4. 　分散剤として、セルロース誘導体を含む、請求項３に記載の医薬製剤。
  5. 　分散剤として、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１または２に記載の医薬製剤。
  6. 　分散剤として、ヒプロメロースを含む、請求項５に記載の医薬製剤。
  7. 　（ｉ）アルギン酸、カラギーナン、ゼラチン、グァーガム、およびペクチンからなる群から選択される少なくとも１種の酸性高分子またはそれらの塩、および（ｉｉ）エリスリトールおよびソルビトールからなる群から選択される少なくとも１種の糖アルコール、からなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項２～６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  8. 　アルギン酸ナトリウムおよびエリスリトールからなる群より選択される少なくとも１種を含む、請求項７に記載の医薬製剤。
  9. 　ｐＨが２．５～５．５の範囲内である、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  10. 　さらに、（５）無機塩化物または炭素数４～１２の４級アンモニウム・塩化物から選ばれる一種以上の塩化物を含有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  11. 　製剤中のキサンタンガム濃度が約３ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  12. 　製剤中のキサンタンガム濃度が約４ｍｇ／ｍＬ～９ｍｇ／ｍＬである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  13. 　製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して約５～約１２０ｍｇ／ｍＬである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  14. 　製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して約１０～約１００ｍｇ／ｍＬである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  15. 　製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して約２０～約８０ｍｇ／ｍＬである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  16. 　化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物が、化合物１の塩酸塩である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  17. 　経口投与用である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  18. 　第１７改正日本薬局方に記載の溶出試験法（パドル法）に準じ、下記の試験条件で試験を実施したとき、試験開始５分の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の溶出率が７０％以下である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬製剤：
    〔試験条件〕
    試験液：第１７改正日本薬局方　溶出試験第１液 ５０ｍＬと水２００ｍＬの混合液
    試験液の液量：２５０ｍＬ
    試験液温度：３６．５～３７．５℃
    回転速度：毎分５０回転
    被験製剤：化合物１の塩酸塩に換算して４０ｍｇ相当量の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を含有する製剤。
  19. 　請求項１８に記載の溶出試験における、試験開始５分の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の溶出率が６０％以下である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  20. 　請求項１８に記載の溶出試験における、試験開始５分の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の溶出率が５０％以下である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  21. 　請求項１～２０のいずれか一項に記載の医薬製剤を含有する、精神疾患の治療剤および／または予防剤。
  22. 　精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、請求項２１に記載の治療剤および/または予防剤。
  23. 　治療が必要な患者に、請求項１～２０のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与することを含む、精神疾患を治療および/または予防するための方法。
  24. 　精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、請求項２３に記載の方法。
  25. 　精神疾患の治療剤および/または予防剤の製造における、請求項１～２０のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
  26. 　精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、請求項２５に記載の使用。
  27. 　精神疾患の治療および/または予防に使用するための、請求項１～２０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  28. 　精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、請求項２７に記載の医薬製剤。
  29. 　キサンタンガムを含有する、水性懸濁型医薬製剤の溶出制御剤。
  30. 　溶出制御が、初期の溶出速度を抑制することである、請求項２９に記載の溶出制御剤。
  31. 　溶出制御が、ｐＨ１．０～２．５の液中での初期の溶出速度を抑制することである、請求項２９に記載の溶出制御剤。
  32. 　さらに、酸性高分子もしくはその塩、または糖アルコールから選ばれる一種もしくは二種以上の混合物を含有する、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の溶出制御剤。
  33. 　以下の（１）ないし（４）を含有し、ｐＨが２．５～５．５の範囲内である水性懸濁型医薬製剤の溶出制御剤であって、キサンタンガムを含有する溶出制御剤：
    （１）(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（化合物１）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物、
    （２）無機塩化物または炭素数４～１２の４級アンモニウム・塩化物から選ばれる一種以上の塩化物、
    （３）分散剤、および
    （４）水。
  34. 　さらに、酸性高分子もしくはその塩、糖アルコールまたはそれらの混合物を含有する、請求項３３に記載の溶出制御剤。
  35. 　キサンタンガムを添加することを含む、水性懸濁型医薬製剤の溶出を制御する方法。
  36. 　溶出制御が、初期の溶出速度を抑制することである、請求項３５に記載の方法。
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