JP4866349B2 - 可溶化型製剤 - Google Patents
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Description
難溶性のルラシドンのフリー体およびその酸付加塩を溶液型の製剤とすることができれば、注射剤等の非経口剤、あるいは経口液剤など、より幅広い製剤への適応が可能となり、より多くの患者に対して多様で、利便性が高く、有効性の高い治療方法を提供できる。しかしながら、ルラシドンのフリー体およびルラシドンの水に対する溶解度は数μg/mL未満と小さいことから、従来、ルラシドンのフリー体およびルラシドンが高濃度に可溶化された水溶液型の製剤を調整することは極めて困難であった。また、ルラシドンのフリー体およびルラシドンの可溶化方法についてはこれまで全く知られていなかった。また、溶液型の製剤を注射剤等の非経口剤として用いる場合は、用いる有機溶媒の種類によっては、局所刺激性、溶血性、神経毒性等の問題が生じる可能性があり、有機溶媒の投与量、あるいは溶液中の有機溶媒の組成比率に上限があり、有機溶媒の減量が必要となる。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
(1)有効成分としてN−[4−〔4−(1,2−ベンズイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル〕−(2R,3R)−2,3−テトラメチレン−ブチル]−(1'R,2'S,3'R,4'S)−2,3−ビシクロ〔2,2,1〕ヘプタンジカルボキシイミド(ルラシドンのフリー体)またはその薬学上許容される酸付加塩を含有し、ベンジルアルコール、N,N-ジメチルアセトアミド、乳酸、無水エタノールまたはプロピレングリコールから選ばれる少なくとも一つを含有させることによって当該有効成分を可溶化させることを特徴とする溶液型製剤。
(2)非経口剤である(1)に記載の溶液型製剤。
(3)静脈内、筋肉内、皮下または皮内注射用剤である(1)または(2)いずれかに記載の溶液型製剤。
(4)経口用液剤である(1)に記載の溶液型製剤。
(5)統合失調症、老人性痴呆症の治療用薬物であって、当該精神疾患の治療に効果的である量のルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩を含む(1)〜(4)いずれかに記載の溶液型製剤。
(6)有効成分を1〜100mg/mLの濃度で含有する(1)〜(5)いずれかに記載の溶液型製剤。
(7)有効成分を1〜20mg/mLの濃度で含有する(2)または(3)いずれかに記載の溶液型製剤。
(8)ルラシドンを含有し、無水エタノールを5〜25%(W/W)含有する(1)〜(5)いずれかに記載の溶液型製剤。
(9)ルラシドンを含有し、ベンジルアルコール2〜15%(W/W)含有する(1)〜(5)いずれかに記載の溶液型製剤。
ルラシドンのフリー体の酸付加塩としては、薬学上許容される無機酸、有機酸との付加塩が挙げられる。無機酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸等が挙げられ、有機酸としては例えばリン酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸等が挙げられる。好ましくは塩酸塩が挙げられる。
経口投与時の投与量としては、1日当たり5−200mg、好ましくは40−120mgである。投与回数としては1日数回に分けて投与できるが、好ましくは1日1回投与である。また、非経口投与特に注射剤として静脈内、筋肉内皮下もしくは皮内への投与量としては、1日当たり0.1−40mg、好ましくは0.2−20mg、より好ましくは0.4−10mgである。投与回数としては1日数回に分けて投与できるが、好ましくは1日1回投与である。
本発明における溶液型製剤では、無水エタノールを含有することができるが、その場合製剤の2.5〜40%(W/W)、好ましくは5〜25%(W/W)含有する。
本発明における溶液型製剤では、ベンジルアルコールを含有することができるが、その場合製剤の1〜25%(W/W)、好ましくは2〜15%(W/W)含有する。
本発明における溶液型製剤においては、長期保存できる安定性の高い製剤設計が必要となり、具体的には、60度、4週間で総UKピークが1.5%以下の処方が好ましく、特に1.0%以下の処方が好ましい。
これらの添加剤は通常医薬品に使用されるものであれば特に限定されないが、緩衝剤としては、例えば酢酸、リン酸、ホウ酸、またはそれらの塩等を挙げることができる。保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸メチルなどが挙げられる。抗酸化剤としては、例えば、亜硝酸ナトリウム、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、塩酸システイン、トコフェロール、大豆レシチン、チオグリコールナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、没食酸プロピル等が挙げられる。等張剤としては、例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、果糖、乳糖、ブドウ糖、硫酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、ホウ酸、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、臭化カルシウム、臭化ナトリウム等が挙げられる。有機酸としては、例えば、酢酸等があげられる。無機酸としては例えばリン酸、硫酸等が挙げられる。アミノ酸としては、例えば、乳酸、酒石酸、グリシン等が挙げられる。
検討の結果、ベンジルアルコール、N,N-ジメチルアセトアミド、乳酸またはプロピレングリコールを用いた場合のみ、ルラシドンもしくはルラシドンの溶解性が著しく向上した。
HPLC測定条件:
カラム:YMC-Pack AM-312 (5μm,6.0mmφ×150mm,ワイエムシー製)
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:230nm)
カラム温度:25℃付近の一定温度
移動相: A液: 0.025%トリフルオロ酢酸水溶液/アセトニトリル混液(4:1)
B液: 0.025%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
流量:1.0mL/分
グラジエント条件:
PG:プロピレングリコール
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
LA:乳酸
水:精製水(MILLI-Q水(MILLI-Q SP REAGENT WATER SYSTEM:MILLIPORE製))
表3に記載した添加剤を用いてルラシドンの溶解性を検討した。攪拌、加熱(約70℃)、超音波処理等の操作によって溶解を促し、30分後に完全に溶解しているかどうかを目視で確認した。完全に溶解した場合を○、完全に溶解していないもしくは室温冷却中に析出した場合には×とした。
検討の結果、無水エタノールが5〜33%(w/w)の条件で、プロピレングリコール、注射用水を用いた場合に溶解する処方を見出すことができた。
表4に記載した添加剤を用いてルラシドンの溶解性を検討した。攪拌、加熱(約70℃)、超音波処理等の操作によって溶解を促し、30分後に完全に溶解しているかどうかを目視で確認した。完全に溶解した場合を○、完全に溶解していないもしくは室温冷却中に析出した場合には×とした。
検討の結果、ベンジルアルコールが1〜25%(w/w)の条件で、プロピレングリコール、注射用水を用いた場合に溶解する処方を見出すことができた。
について安定性試験を行った。
HPLC測定条件:
カラム:YMC-Pack Pro C18 (5μm,6.0mmφ×150mm,ワイエムシー製)
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:230nm)
カラム温度:25℃付近の一定温度
移動相: A液: 5mmol/L リン酸塩緩衝液(pH7.0)/アセトニトリル混液(4:1)
B液: アセトニトリル
流量:1.1mL/分
グラジエント条件:
分析の結果、表5のIM080〜IM094については、総UKピークが1.5%以下であり安定であった。特に、IM080、IM087では、総UKピークが1.0%以下と非常に高い安定性が確認された。
HPLC測定条件:
カラム:YMC-Pack Pro C18 (5μm,6.0mmφ×150mm,ワイエムシー製)
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:230nm)
カラム温度:25℃付近の一定温度
移動相: A液: 5mmol/L リン酸塩緩衝液(pH7.0)/アセトニトリル混液(4:1)
B液: アセトニトリル
流量:1.1mL/分
グラジエント条件:
分析の結果、表6のIM144、IM145、IM109〜IM111、IM117、IM118については、総UKピークが1.5%以下であり安定であった。特に、IM144、IM109、IM110、IM111、IM117については、総UKピークが1.0%以下と非常に高い安定性が確認された。
ベンジルアルコール、酢酸添加処方について以下の溶解した処方について安定性試験を行った。また、酢酸を加えることで、ベンジルアルコール量(W/W)を減らすことが可能となった。
HPLC測定条件:
カラム:YMC-Pack Pro C18 (5μm,6.0mmφ×150mm,ワイエムシー製)
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:230nm)
カラム温度:25℃付近の一定温度
移動相: A液: 5mmol/L リン酸塩緩衝液(pH7.0)/アセトニトリル混液(4:1)
B液: アセトニトリル
流量:1.1mL/分
グラジエント条件:
N,N−ジメチルアセトアミド、酸添加処方について以下の溶解した処方について安定性試験を行い、いずれも高い安定性の処方であることが確認された。
HPLC測定条件:
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:230nm)
カラム温度:25℃付近の一定温度
移動相: A液: 5mmol/L リン酸塩緩衝液(pH7.0)/アセトニトリル混液(4:1)
B液: アセトニトリル
流量:1.1mL/分
グラジエント条件:
Claims (14)
- 有効成分としてN−[4−〔4−(1,2−ベンズイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル〕−(2R,3R)−2,3−テトラメチレン−ブチル]−(1'R,2'S,3'R,4'S)−2,3−ビシクロ〔2,2,1〕ヘプタンジカルボキシイミド(ルラシドンのフリー体)またはその薬学上許容される酸付加塩を含有し、
(i)プロピレングリコールを50〜75%(W/W)、水を6〜24%(W/W)および無水エタノールを5〜33%(W/W)、または
(ii)プロピレングリコールを33〜75%(W/W)、水を9〜51%(W/W)およびベンジルアルコールを15〜25%(W/W)
含有させることによって当該有効成分を可溶化させることを特徴とする溶液型製剤。 - (i)プロピレングリコールを50〜75%(W/W)、水を9〜24%(W/W)および無水エタノールを15〜33%(W/W)、または
(ii)プロピレングリコールを33〜60%(W/W)、水を24〜51%(W/W)およびベンジルアルコールを15〜25%(W/W)
含有させることによって当該有効成分を可溶化させることを特徴とする請求項1に記載の溶液型製剤。 - プロピレングリコールを50〜75%(W/W)、水を9〜24%(W/W)および無水エタノールを15〜33%(W/W)含有させることによって当該有効成分を可溶化させることを特徴とする請求項2に記載の溶液型製剤。
- プロピレングリコールを33〜60%(W/W)、水を24〜51%(W/W)およびベンジルアルコールを15〜25%(W/W)含有させることによって当該有効成分を可溶化させることを特徴とする請求項2に記載の溶液型製剤。
- 60℃にて4週間の保存下、総UKピークが1.5%以下を示す、請求項1〜6いずれかに記載の溶液型製剤。
- 60℃にて4週間の保存下、総UKピークが1.0%以下を示す、請求項7に記載の溶液型製剤。
- 非経口剤である請求項1〜8いずれかに記載の溶液型製剤。
- 静脈内、筋肉内、皮下または皮内注射用剤である請求項1〜9いずれかに記載の溶液型製剤。
- 経口用液剤である請求項1〜8いずれかに記載の溶液型製剤。
- 統合失調症または老人性痴呆症の治療用薬物であって、当該精神疾患の治療に効果的である量のルラシドンのフリー体またはその薬学上許容される酸付加塩を含む請求項1〜11いずれかに記載の溶液型製剤。
- 有効成分を1〜100mg/mLの濃度で含有する請求項1〜12いずれかに記載の溶液型製剤。
- 有効成分を1〜20mg/mLの濃度で含有する請求項9または10いずれかに記載の溶液型製剤。
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