KR101328857B1 - 가용화 제제 - Google Patents
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Abstract
활성 성분으로서 N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]-(2R,3R)-2,3-테트라메틸렌-부틸]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-비시클로[2,2,1]헵탄디카르복시이미드 히드로클로라이드 (루라시돈) 를 함유하고 벤질 알코올, N,N-디메틸아세트아미드, 락트산 및 프로필렌 글리콜 중에서 선택되는 하나 이상의 물질을 함유하는 루라시돈의 용액-타입 제제
Description
본 발명은 활성 성분으로서 N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]-(2R,3R)-2,3-테트라메틸렌-부틸]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3비시클로[2,2,1]헵탄디카르복시이미드 히드로클로라이드 (루라시돈) 의 유리 형태 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가 염을 함유하는 용액-타입 제제에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 루라시돈의 유리 형태 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가 염이 가용화되어 있는 용액-타입 제제에 관한 것이다.
루라시돈의 유리 형태 및 이의 산부가 염은 향정신 활성을 갖고 치료제, 특히 정신분열증 또는 노인성 치매 등의 치료제로서 효과적인 것으로 알려져 있다. 노인성 치매는 폭넓게 알츠하이머 치매 및 뇌혈관성 치매로 분류되고, 그 둘이 노인성 치매의 약 80% 를 차지한다고 말할 수 있다. 인구 집단의 빠른 고령화에 따라, 치매 환자 수가 증가하고 있으며 일본에서는 65세 이상 인구 가운데 약 7% 가 치매로 고통받고 있는 것으로 추정되므로, 효과적인 치매 치료제의 개발이 요구되고 있다. 루라시돈은 경구 또는 비경구로 투여가능한 것으로 알려져 있고, 정제 또는 캡슐과 같은 고형 제제, 또는 경구 제제용 액상 제제 및 비경구 제제를 위한 주사제 또는 좌제 형태로의 투여 방법이 특허 문헌 1 에 개시되어 있다. 경구 제제, 특히 고형 제제의 투여는 다수의 질병을 치료하는 데 가장 흔하고도 바람직한 것으로 통상 여겨진다. 그러나 정신분열증 또는 노인성 치매 환자는 각각 광범위한 증상을 갖고 있고 따라서, 예컨대 급성 상태의 정신분열증 환자, 약물 거부 또는 노인 환자의 경우처럼 상기 환자를 경구 고형 제제만으로 치료하기에 불충분한 경우가 종종 있다.
난용성 루라시돈의 유리 형태 또는 이의 산부가 염을 용액-타입 제제로 제조할 수 있다면, 비경구 제제 (예, 주사제), 또는 경구 액상 제제를 포함한 광범위한 제제로 이용가능할 것이고, 더욱 많은 환자를 편리하고 효과적으로 치료하는 다양한 방법을 제공할 수 있을 것이다. 그러나 루라시돈 또는 이의 유리 형태의 수용해도가 수 ㎍/mL 미만이므로, 지금까지 루라시돈 또는 이의 유리 형태를 고농도로 함유한 수성 용액-타입 제제를 제조하기 매우 어려웠다. 또한, 지금까지 루라시돈 및 이의 유리 형태의 가용화 방법이 알려진 바 없다. 주사제 등의 비경구 투여용 용액-타입 제제를 이용할 경우, 유기 용매의 종류에 따라 국부 자극, 용혈, 신경독성 등의 잠재적 문제점이 존재하고, 따라서 유기 용매의 용량 또는 용액 내 함량이 제한되어서 유기 용매의 양을 줄일 필요가 있다.
특허 문헌 1: JP2800953
해결하고자 하는 과제
본 발명의 목적은 루라시돈의 유리 형태 및 이의 산부가 염이 가용화되어 있는 용액-타입 제제로서, 정신분열증 또는 노인성 치매 환자의 치료를 위한 제제를 제공하는 것이다.
집중적인 연구에 의해, 본 발명자들은 수용해도가 수 ㎍/mL 미만인 난용성 루라시돈이, 벤질 알코올, N,N-디메틸아세트아미드, 락트산 및 프로필렌 글리콜에서 선택되는 하나 이상의 물질을 도입함으로써 약 10,000 내지 200,000 배 높은 농도로 가용화될 수 있고, 고안정성의 용액-타입 제제를 제조할 수 있음을 발견하였다. 상기 목적은 하기 방법에 따라 달성할 수 있다.
본 발명은 하기 구현예를 포함한다:
(1) 활성 성분으로서 루라시돈의 유리 형태인 N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]-(2R,3R)-2,3-테트라메틸렌-부틸]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-비시클로[2,2,1]헵탄-디카르복시이미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가 염을 함유한 용액-타입 제제로서, 벤질 알코올, N,N-디메틸아세트아미드, 락트산, 무수 에탄올 및 프로필렌 글리콜에서 선택되는 하나 이상의 물질을 도입함으로써 상기 활성 성분이 가용화되어 있는 제제.
(2) 상기 (1) 에 있어서, 비경구 제제 형태인 용액-타입 제제.
(3) 상기 (1) 또는 (2) 에 있어서, 정맥내, 근육내, 피하 또는 피내 주사를 위한 용액-타입 제제.
(4) 상기 (1) 에 있어서, 경구 액상 제제 형태인 용액-타입 제제.
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 정신분열증 또는 노인성 치매의 치료에 치료적으로 유효한 양의 루라시돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가 염을 함유한 상기 정신 질환의 치료를 위한 용액-타입 제제.
(6) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, 활성 성분을 1 내지 100 mg/mL 농도로 함유한 용액-타입 제제.
(7) 상기 (2) 또는 (3) 에 있어서, 활성 성분을 1 내지 20 mg/mL 농도로 함유한 용액-타입 제제.
(8) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, 루라시돈 및 5 내지 25% (W/W) 의 무수 에탄올을 함유한 용액-타입 제제.
(9) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, 루라시돈 및 2 내지 15% (W/W) 의 벤질 알코올을 함유한 용액-타입 제제.
본 발명의 효과
루라시돈 및 이의 산부가 염을 고농도로 가용화하면, 주사제, 외용 제제 또는 경구 액상 제제 등의 광범위한 제제로 제형화할 수 있고 더욱 많은 환자의 치료를 위한 다양하고 편리하며 효과적인 방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 실시를 위한 최선의 방식
루라시돈의 유리 형태인 N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]-(2R,3R)-2,3-테트라메틸렌-부틸]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-비시클로[2,2,1]헵탄-디카르복시이미드, 및 이의 산부가 염은 향정신성 제제, 특히 정신분열증 치료제로서 효과적이고 경구 또는 비경구 투여용 제제 형태로 투여가능하다 (JP2800953 참조).
루라시돈의 유리 형태의 산부가 염으로는 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산과의 부가염이 포함된다. 무기산으로는, 예컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황화수소산 등이 포함되고 유기산으로는, 예컨대 인산, 아세트산, 옥살산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 퓨마르산 등이 포함된다. 바람직한 염은 히드로클로라이드이다.
경구 투여를 위한 용량은 1일 5 내지 200 mg, 바람직하게는 40 내지 120 mg 이다. 이를 하루에 수차례에 걸쳐 나누어서 투여할 수 있지만, 바람직하게는 하루에 한번에 투여한다. 비경구 투여의 경우, 특히 정맥내, 근육내, 피하 또는 피내 경로에 의한 주사의 경우, 투여량은 1일 0.1 내지 40 mg, 바람직하게는 0.2 내지 20 mg, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 10 mg 범위이다. 이를 하루에 수차례에 걸쳐 나누어 투여할 수 있지만, 바람직하게는 하루에 한번에 투여한다.
본 발명의 용액-타입 제제는 활성 성분 및 첨가제가 가용화된 상태, 바람직하게는 수성 제제로 존재하는 수성 또는 유성 약학 조성물을 말한다. 바람직한 첨가제로는 벤질 알코올, N,N-디메틸아세트아미드, 락트산, 무수 에탄올 또는 프로필렌 글리콜이 포함된다. 수성 제제는 루라시돈의 유리 형태 또는 이의 산부가 염 및 첨가제를 물과 혼합함으로써 제조가능하다. 유성 제제는 루라시돈의 유리 형태 또는 이의 산부가 염을 첨가제, 그리고 필요하다면 약학적으로 허용가능한 오일과 혼합함으로써 제조가능하다. 상기 첨가제를 제외한 다른 첨가제는 임의로 첨가할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 오일로는, 참깨유, 피마자유, 낙화생유(arachis oil), 동백유, 대두유, 올리브유, 민트유 등이 포함된다.
본 발명의 용액-타입 제제를 주사 또는 외용 제제와 같은 비경구 제제 및 경구 투여용 액상 제제로 이용할 수 있다.
본 발명의 용액-타입 제제는 활성 성분으로서 루라시돈을 0.2 내지 160 mg/mL, 바람직하게는 1 내지 100 mg/mL 농도로 함유한다. 더 구체적으로, 주사제 등의 비경구 제제는 활성 성분을 바람직하게는 0.2 내지 40 mg/mL, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 30 mg/mL, 더 더욱 바람직하게는 1 내지 20 mg/mL 농도로 함유하고, 경구 투여용 액상 제제는 이를 바람직하게는 2 내지 160 mg/mL, 더욱 바람직하게는 4 내지 100 mg/mL, 더 더욱 바람직하게는 10 mg/mL 내지 80 mg/mL 농도로 함유한다.
본 발명의 용액-타입 제제는 무수 에탄올을 제제의 중량을 기준으로 2.5 내지 40% (W/W), 바람직하게는 5 내지 25% (W/W) 양으로 함유할 수 있다.
본 발명의 용액-타입 제제는 벤질 알코올을 제제의 중량을 기준으로 1 내지 25% (W/W), 바람직하게는 2 내지 15% (W/W) 양으로 함유할 수있다.
본 발명의 용액-타입 제제는 장기간 수명 및 높은 안정성과 같은 잠재성을 갖는 제재로 설계되어야 하고, 구체적으로 바람직한 것으로는 총 UK 피크가 60℃ 에서 4 주간 1.5% 이하, 특히 1.0% 이하인 제형물이 포함된다.
본 발명의 용액-타입 제제를 임의로 가용화제, 완충제, 보존제, 항산화제, 안정화제, 강직성 제제(tonicity agent), 감미제, 감미료, 풍미제, 유기산, 무기산, 아미노산 등의 다른 보조제와 함께 사용할 수 있다 .
첨가제는 일일이 열거하지 않지만 의약품에 통상 사용되는 것이 포함된다. 완충제로는, 예컨대 아세트산, 인산, 붕산 또는 이의 염 등이 포함될 수 있다. 보존제로는, 예컨대 벤조산, 소듐 벤조에이트, 소듐 설파이트, 살리실산, 소듐 살리실레이트, 디부틸히드록시톨루엔, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 소듐 데히드로아세테이트, 이소부틸 파라옥시벤조에이트, 이소프로필 파라옥시벤조에이트, 에틸 파라옥시벤조에이트, 메틸 파라옥시벤조에이트 등이 포함된다. 항산화제로는, 예컨대 소듐 나이트라이트, 아스코르브산, 소듐 히드로겐 설파이트, 소듐 에데테이트, 에리소르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 토코페롤, 대두 레시틴, 소듐 티오글리콜레이트, 소듐 티오말레이트, 토코페롤, 소듐 파이로설파이트, 부틸히드록시아니솔, 프로필 갈레이트 등이 포함된다. 강직성 제제로는, 예컨대 소듐 클로라이드, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 프럭토스, 락토스, 글루코스, 소듐 설페이트, 시트르산, 소듐 시트레이트, 글리세린, 붕산, 인산, 소듐 히드로겐 포스페이트, 소듐 디히드로겐 포스페이트, 소듐 히드록시드, 소듐 히드로겐 카보네이트, 칼슘 브로마이드, 소듐 브로마이드 등이 포함된다. 유기산으로는, 예컨대 아세트산 등이 포함된다. 무기산으로는, 예컨대 인산, 황산 등이 포함된다. 아미노산으로는, 예컨대 락트산, 타르타르산, 글리신 등이 포함된다.
본 발명을 하기 실시예 및 비교 실험예에 의해 더 구체적으로 예시하나 반드에 그에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
표 1 (단위: mg/mL) 에 나열된 첨가제를 이용하여 루라시돈 또는 이의 유리 형태의 용해도를 조사하였다. 고체-타입 첨가제는 그 10% 수성 용액으로, 액체-타입은 그 100% 용액으로 연구하였다. 구체적으로, 고체-타입 첨가제의 10% 수용액 또는 액체-타입의 100% 용액에 루라시돈 또는 이의 유리 형태를 첨가하여 그 농도를 10 mg/mL 가 되게 하고, 교반, 가열 또는 음파처리 등의 작업으로 상기 혼합물의 용해를 촉진하였다. 상기 작업 30 분 후에 혼합물이 완전히 용해되었는지 여부를 육안으로 확인하였다. 혼합물이 10 mg/mL 농도로 완전히 용해된 경우, 루라시돈 또는 이의 유리 형태의 추가 양을 첨가하여 평가하였다.
상기 연구 결과, 루라시돈 또는 이의 유리 형태의 용해도는 벤질 알코올, N,N-디메틸아세트아미드, 락트산 또는 프로필렌 글리콜을 사용한 경우에만 현저히 향상되었다.
| No. | 첨가제 | 루라시돈의 유리 형태 | 루라시돈 |
| 1 | 시트르산 | - | <10 |
| 2 | 소듐 시트레이트 | - | <10 |
| 3 | L-아스파르트산 | - | <10 |
| 4 | L-알지닌 | - | <10 |
| 5 | 대두 레시틴 | - | <10 |
| 6 | 폴리소르베이트 80 | - | <10 |
| 7 | D-만니톨 | - | <10 |
| 8 | 소듐 히드로겐 카보네이트 | - | <10 |
| 9 | β-사이클로덱스트린 | - | <10 |
| 10 | 말레산 | - | <10 |
| 11 | 에틸 올리에이트 | - | <10 |
| 12 | 칼슘 브로마이드 | - | <10 |
| 13 | 에틸렌 디아민 히드로클로라이드 | - | <10 |
| 14 | Tris | - | <10 |
| 15 | 폴리에틸렌 글리콜 400 | - | <10 |
| 16 | 니코틴 아미드 | - | <10 |
| 17 | 카프르산 | - | <10 |
| 18 | 농축 글리세린 | - | <10 |
| 19 | 프로필렌 글리콜 | - | 30 내지 100 |
| 20 | 락트산 | - | >100 |
| 21 | 스쿠알란 | <10 | <10 |
| 22 | 중쇄 트리글리세라이드 | <10 | <10 |
| 23 | 벤질 벤조에이트 | <10 | - |
| 24 | 무수 에탄올 | <10 | - |
| 25 | 소르비탄 세스퀴올리에이트 | <10 | - |
| 26 | 1,3-부탄디올 | <10 | - |
| 27 | 디프로필렌 글리콜 | <10 | - |
| 28 | 트리에틸렌글리콜 | <10 | - |
| 29 | 이소프로필 알코올 | <10 | - |
| 30 | 벤질 알코올 | 100 내지 200 | >200 |
| 31 | 이소스테아르산 | 10 내지 30 | - |
| 32 | 이소프로필 미리스테이트 | <10 | - |
| 33 | 디에틸 세바케이트 | 10 내지 30 | - |
| 34 | 모노에탄올아민 | <10 | - |
| 35 | 디에탄올아민 | <10 | - |
| 36 | 트리에탄올아민 | <10 | - |
| 37 | 액체 파라핀 | <10 | - |
| 38 | 톨루엔 | >50 | - |
| 39 | 에틸 아세테이트 | 10 내지 30 | - |
| 40 | 크로타미톤 | 10 내지 30 | - |
| 41 | N-메틸-2-피롤리돈 | >50 | - |
| 42 | 글리콜 살리실레이트 | <10 | - |
| 43 | 올레산 | 30 내지 50 | - |
| 44 | 트리아세틴 | <10 | - |
| 45 | N,N-디메틸아세트아미드 | 80 내지 100 | - |
| 46 | 참깨유 | <10 | 1 내지 10 |
| 47 | 피마자유 | <10 | 1 내지 10 |
| 49 | 낙화생유 | <10 | 1 내지 10 |
| 50 | 동백유 | <10 | 1 내지 10 |
| 51 | 대두유 | <10 | 1 내지 10 |
| 52 | 올리브유 | <10 | <1 |
| 53 | 민트유 | 10 내지 30 | - |
실시예 2
루라시돈 및 이의 히드로클로라이드를 30 mg/mL 농도로 함유한 용액을 표 2 의 조성으로 제조하고 가온 조건 (60℃ 및 40℃) 하에 저장하였다. 1 개월 저장 후, 주요 제제의 잔류 비율을 역상 HPLC 로 측정하였다. 연구 결과, 루라시돈 및 이의 유리 형태가 벤질 알코올, 프로필렌 글리콜, N,N-디메틸아세트아미드 및 락트산을 이용한 수용액에서 안정한 것으로 확인되었는 바, 이는 실시예 1 에서 가용화제로서 뛰어난 효과를 보이는 것으로 나타난 것이다. 다시 말해, 본 발명은 루라시돈 및 이의 유리 형태가 고 농도로 가용화된 매우 안정적인 용액-타입 제제를 제공할 수 있다.
HPLC 조건:
칼럼: YMC-Pack AM-312 (5 ㎛, 6.0 mmΦ x 150 mm, YMC Co., Ltd. 제조)
검출기: 자외선 흡수계 (측정 파장: 230 nm)
칼럼 온도: 약 25℃ 의 일정 온도
이동상:
용액 A: 0.025% 수성 트리플루오로아세트산 용액/아세토니트릴 혼합물 (4:1)
용액 B: 아세토니트릴 용액 중 0.025% 트리플루오로아세트산
유속: 1.0 mL/분
구배 조건:
| 시간 (분) | 0.0 | 60 | 60.1 | 75.0 |
| 이동상 용액 B (%) |
10.0 | 60.0 | 10.0 | 10.0 |
| 제형물 | 활성 성분 | 용매 | 잔류 비율 (vs 초기) | |
| 60℃ x 1M | 40℃ x 1M | |||
| 제형물 1 | 루라시돈 | BA:PG:물 = 1:1:1 |
97.7% | 99.8% |
| 제형물 2 | 루라시돈의 유리 형태 | DMA:LA:물 = 1:1:1 |
99.5% | 99.7% |
BA: 벤질 알코올
PG: 프로필렌 글리콜
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
LA: 락트산
물: 정제수 (MILLI-Q 수 (MILLI-Q SP REAGENT WATER SYSTEM, MILLIPORE 제조))
실시예 3
프로필렌 글리콜 제형물
루라시돈의 용해도를 표 3 에 나열된 첨가제를 이용하여 조사하였다. 교반, 가열 (약 70℃) 또는 음파처리 등의 작업에 의해 각 혼합물이 용해하도록 촉진하였고, 상기 작업 30분 후 각 혼합물이 완전히 용해되었는지 여부를 육안으로 확인하였다. 혼합물이 완전히 용해된 경우 용해도를 0 로 평가하고 혼합물이 완전히 용해되지 않거나 실온으로 냉각 과정에서 침전한 경우 X 로 평가하였다.
연구 결과, 그 안의 무수 에탄올이 5 내지 33% (w/w) 범위인 조건에서 프로필렌 글리콜 및 주사용수를 이용한 경우에 용해된 제형물을 발견할 수 있었다.
주사용수: 일본 약전의 주사용수, Otsuka 증류수 (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 제조)
실시예 4
벤질 알코올-첨가 제형물
루라시돈의 용해도를 표 4 에 나열된 첨가제를 이용하여 연구하였다. 교반, 가열 (약 70℃) 또는 음파처리 등의 작업에 의해 각 혼합물이 용해되도록 촉진하였고, 상기 작업 30분 후 각 혼합물이 완전히 용해되었는지 여부를 육안으로 확인하였다. 혼합물이 완전히 용해된 경우 용해도를 0 로 평가하고 혼합물이 완전히 용해되지 않거나 실온으로 냉각 과정에서 침전한 경우 X 로 평가하였다.
연구 결과, 그 안의 벤질 알코올이 1 내지 25% (w/w) 범위인 조건에서 프로필렌 글리콜 및 주사용수를 이용한 경우에 용해된 제형물을 발견할 수 있었다.
실시예 5
무수 에탄올-첨가 제형물의 안정성 시험
무수 에탄올-첨가 제형물에 관한 앞선 연구에서 가용화될 수 있었던 일부 제형물 (무수 에탄올: 15, 25, 33%) 에 대해 안정성 시험을 실시하였다.
HPLC 조건:
칼럼: YMC-Pack Pro C18 (5 ㎛, 6.0 mmΦ× 150 mm, YMC Co., Ltd. 제조)
검출기: 자외선 흡수계 (측정 파장: 230 nm)
칼럼 온도: 약 25℃ 의 일정 온도
이동상:
용액 A: 5 mmol/L 인산염 완충액 (pH7.0)/아세토니트릴 혼합물 (4:1)
용액 B: 아세토니트릴
유속: 1.1 mL/분
구배 조건:
| 시간 (분) | 0.0 | 5.0 | 35.0 | 65.0 | 65.1 | 80.0 |
| 이동상 용액 B (%) |
50.0 | 50.0 | 87.0 | 87.0 | 50.0 | 50.0 |
분석 결과, 표 5 의 시료 IM080 - IM094 가 안정적이었는데, 이 때 총 UK 피크는 1.5% 이하였다. 특히, 시료 IM080 및 IM087 은 매우 높은 안정성을 확인하였는데, 이 때 총 UK 피크는 1.0% 이하였다.
실시예 6
벤질 알코올-첨가 제형물의 안정성
벤질 알코올-첨가 제형물에 관한 앞선 연구에서 가용화되었던 일부 제형물 (벤질 알코올: 5, 15, 25%) 에 대해 안정성 시험을 실시하였다.
HPLC 조건:
칼럼: YMC-Pack Pro C18 (5 ㎛, 6.0 mmΦ x 150 mm, MC Co., Ltd. 제조)
검출기: 자외선 흡수계 (측정 파장: 230 nm)
칼럼 온도: 약 25℃ 의 일정 온도
이동상:
용액 A: 5 mmol/L 인산염 완충액 (pH7.0)/아세토니트릴 혼합물 (4:1)
용액 B: 아세토니트릴
유속: 1.1 mL/분
구배 조건:
| 시간 (분) | 0.0 | 5.0 | 35.0 | 65.0 | 65.1 | 80.0 |
| 이동상 용액 B (%) |
50.0 | 50.0 | 87.0 | 87.0 | 50.0 | 50.0 |
분석 결과, 표 6 의 시료 IM144, IM145, IM109 - IM111, IM117 및 IM118 이 안정하였는데, 여기서 총 UK 피크는 1.5% 이하였다. 특히, 시료 IM144, IM109, IM110, IM111 및 IM117 은 매우 안정한 것으로 확인되었는데, 여기서 총 UK 피크는 1.0% 이하였다.
실시예 7
벤질 알코올- 및 아세트산-첨가 제형물
벤질 알코올- 및 아세트산-첨가 제형물 가운데 하기의 용해된 제형물에 대해 안정성 시험을 실시하였다. 추가적으로, 아세트산을 첨가함으로써 벤질 알코올 양 (W/W) 을 줄였다.
HPLC 조건:
칼럼: YMC-Pack Pro C18 (5㎛, 6.0 mmΦx150 mm, YMC Co., Ltd. 제조)
검출기: 자외선 흡수계 (측정 파장: 230 nm)
칼럼 온도: 약 25℃ 의 일정 온도
이동상:
용액 A: 5 mmol/L 인산염 완충액 (pH7.0)/아세토니트릴 혼합물 (4:1)
용액 B: 아세토니트릴
유속: 1.1 mL/분
구배 조건:
| 시간 (분) | 0.0 | 5.0 | 35.0 | 65.0 | 65.1 | 80.0 |
| 이동상 용액 B (%) |
50.0 | 50.0 | 87.0 | 87.0 | 50.0 | 50.0 |
| 시료 번호 | 루라시돈 (mg/mL) | 첨가제의 성분비 (%) | 초기 | 60℃ x 1M | |||
| 벤질 알코올 | 프로필렌 글리콜 | 아세트산 | 주사용수 | ||||
| IM041 | 10 |
33 | 33 | - | 34 | 99.7 | 90.4 |
| IM051 | 10 | 30 | 1 | 59 | 99.7 | 94.2 | |
| IM055 | 10 | 30 | 2 | 58 | 99.5 | 86.5 | |
실시예 8
N,N-디메틸아세트아미드- 및 산-첨가 제형물
N,N-디메틸아세트아미드- 및 산-첨가 제형물 가운데 하기의 용해된 제형물에 대해 안정성 시험을 실시하였고, 임의의 제형물이 높은 안정성을 나타내는 것으로 확인되었다.
HPLC 조건:
칼럼: YMC-Pack Pro C18 (5㎛, 6.0 mmΦ x 150 mm, YMC Co., Ltd. 제조)
검출기: 자외선 흡수계 (측정 파장: 230 nm)
칼럼 온도: 약 25℃ 의 일정 온도
이동상:
용액 A: 5 mmol/L 인산염 완충액 (pH7.0)/아세토니트릴 혼합물 (4:1)
용액 B: 아세토니트릴
유속: 1.1 mL/분
구배 조건:
| 시간 (분) | 0.0 | 5.0 | 35.0 | 65.0 | 65.1 | 80.0 |
| 이동상 용액 B (%) |
50.0 | 50.0 | 87.0 | 87.0 | 50.0 | 50.0 |
| 시료 번호 | 루라시돈 (mg/mL) | 첨가제의 성분비 | 초기 | 60℃ x 1M | ||
| N,N-디메틸아세트아미드 | 산 | 주사용수 | ||||
| IM045 | 10 | 33 | 33 (락트산) | 34 | 99.3 | 99.4 |
| IM047 | 33 (아세트산) | 99.3 | 99.8 | |||
| IM049 | 33 (인산) |
99.6 | 99.4 | |||
| IM046 | 30 | 33 | 33 (락트산) | 34 | 100.0 | 99.9 (99.5) |
| IM048 | 33 (아세트산) | 100.0 | 99.8 | |||
본 발명은 루라시돈 및 이의 유리 형태를 고농도로 가용화함으로써 주사제 및 외용 제제와 같은 비경구 제제 및 경구 액상 제제를 포함하여 광범위한 제제를 제공하고, 이로써 각종 증상을 가진 더욱 많은 환자에게 효과적인 치료를 제공한다.
Claims (14)
- 활성 성분으로서 루라시돈의 유리 형태인 N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]-(2R,3R)-2,3-테트라메틸렌-부틸]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-비시클로[2,2,1]헵탄-디카르복시이미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가 염을 함유하고,(ⅰ) 프로필렌 글리콜을 50 ~ 75% (w/w), 물을 6 ~ 24% (w/w) 및 무수 에탄올을 5 ~ 33% (w/w), 또는(ⅱ) 프로필렌 글리콜을 33 ~ 75% (w/w), 물을 9 ~ 51% (w/w) 및 벤질 알코올을 15 ~ 25% (w/w)함유함으로써 상기 활성 성분이 가용화되어 있는 용액-타입 제제.
- 제 1 항에 있어서,(ⅰ) 프로필렌 글리콜을 50 ~ 75% (w/w), 물을 9 ~ 24% (w/w) 및 무수 에탄올을 15 ~ 33% (w/w), 또는(ⅱ) 프로필렌 글리콜을 33 ~ 60% (w/w), 물을 24 ~ 51% (w/w) 및 벤질 알코올을 15 ~ 25% (w/w)함유함으로써 상기 활성 성분이 가용화되어 있는 용액-타입 제제.
- 제 2 항에 있어서, 프로필렌 글리콜을 50 ~ 75% (w/w), 물을 9 ~ 24% (w/w) 및 무수 에탄올을 15 ~ 33% (w/w) 함유함으로써 상기 활성 성분이 가용화되어 있는 용액-타입 제제.
- 제 2 항에 있어서, 프로필렌 글리콜을 33 ~ 60% (w/w), 물을 24 ~ 51% (w/w) 및 벤질 알코올을 15 ~ 25% (w/w) 함유함으로써 상기 활성 성분이 가용화되어 있는 용액-타입 제제.
- 루라시돈, 프로필렌 글리콜, 물 및 무수 에탄올을 각각 하기 표 중 어느 하나의 조성으로 함유하는 용액-타입 제제:
제제 루라시돈
(mg/mL)프로필렌 글리콜
(%) (w/w)주사용수
(%) (w/w)무수 에탄올
(%) (w/w)1 10 75 19 5 2 10 75 14 10 3 10 60 24 15 4 10 75 9 15 5 10 50 24 25 6 10 60 14 25 7 10 50 16 33 8 10 60 6 33 - 루라시돈, 프로필렌 글리콜, 물 및 벤질 알코올을 각각 하기 표 중 어느 하나의 조성으로 함유하는 용액-타입 제제:
제제 루라시돈
(mg/mL)프로필렌 글리콜
(%) (w/w)주사용수
(%) (w/w)벤질 알코올
(%) (w/w)1 10 75 22 2 2 10 75 21 3 3 10 75 20 4 4 10 75 19 5 5 10 33 51 15 6 10 50 34 15 7 10 60 24 15 8 10 75 9 15 9 10 33 41 25 10 10 50 24 25 11 10 60 14 25 - 제 1 항에 있어서, 60 ℃ 에서 4 주간의 보존 하, 총 UK 피크가 1.5% 이하를 나타내는 용액-타입 제제.
- 제 7 항에 있어서, 60 ℃ 에서 4 주간의 보존 하, 총 UK 피크가 1.0% 이하를 나타내는 용액-타입 제제.
- 제 1 항에 있어서, 비경구 제제 형태인 용액-타입 제제.
- 제 1 항에 있어서, 정맥내, 근육내, 피하 또는 피내 주사를 위한 용액-타입 제제.
- 제 1 항에 있어서, 경구 액상 제제 형태인 용액-타입 제제.
- 제 1 항에 있어서, 정신분열증 또는 노인성 치매의 치료에 치료적으로 유효한 양의 루라시돈의 유리 형태 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가 염을 함유한 상기 정신 질환의 치료를 위한 용액-타입 제제.
- 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 7 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분을 1 내지 100 mg/mL 농도로 함유한 용액-타입 제제.
- 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 활성 성분을 1 내지 20 mg/mL 농도로 함유한 용액-타입 제제.
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