WO2004113333A1 - 老人性痴呆症治療剤 - Google Patents

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WO2004113333A1
WO2004113333A1 PCT/JP2004/009095 JP2004009095W WO2004113333A1 WO 2004113333 A1 WO2004113333 A1 WO 2004113333A1 JP 2004009095 W JP2004009095 W JP 2004009095W WO 2004113333 A1 WO2004113333 A1 WO 2004113333A1
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therapeutic
cognitive dysfunction
formula
agent
preventive agent
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PCT/JP2004/009095
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English (en)
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Inventor
Yukihiro Ohno
Takeo Ishiyama
Original Assignee
Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for dementia, and more particularly to a therapeutic agent for dementia comprising an imide derivative as an active ingredient.
  • Senile dementia is roughly classified into Alzheimer's dementia and cerebrovascular dementia, and both are said to account for about 80. With the rapid aging of the population, the number of patients is on the rise, and it is estimated that about 7% of people aged 65 and over have dementia in Japan.
  • Alzheimer's dementia is a dementia with senile plaques and neurofibrillary tangles and pathological features of cerebral atrophy due to marked neuronal cell death. Although some genetic mutations have been identified in familial Alzheimer's disease and a strong mechanism of pathogenesis has been hypothesized, the majority of cases are sporadic and can still be said to be diseases of unknown cause . Therefore, at this time, there is no fundamental treatment to suppress neurodegeneration.
  • Alzheimer's disease has core symptoms of cognitive dysfunction such as memory, orientation, and attention, and is accompanied by peripheral symptoms such as depression, aggression, delusions, and other mental and problematic behaviors.
  • acetylcholinesterase inhibitor is used clinically as a symptomatic treatment for these symptoms, and it has been reported that it is effective for core symptoms and peripheral symptoms.
  • Acetylcholinesterase inhibitors are particularly important in Alzheimer's disease, where acetylcholine neurons closely related to cognitive function are impaired, and the neurotransmitter acetylcholine is reduced. It is a therapy that replaces the transmitter acetylcholine.
  • cerebrovascular dementia is dementia caused by cerebrovascular disorder, and at present there is no therapeutic drug for core symptoms.
  • clinical trials of acetylcholinesterase inhibitors have been carried out, and it has been revealed that these drugs are also effective for cerebrovascular dementia. Therefore, it is conceivable that a therapeutic agent having the same mechanism as Alzheimer's disease, such as an acetylcholinesterase inhibitor, may be useful in cerebrovascular dementia. (For example, Clinical Psychiatry 31 (10): 1189-1193 (2002)))
  • a therapeutic agent for senile dementia More specifically, the present invention provides a therapeutic agent effective for the core and peripheral symptoms of senile dementia.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found that a cognitive and / or acetylcholine receptor blocker, which is a typical animal model of senile dementia, was created by acting on it.
  • the present inventors have found that the imide compound of the present invention has a therapeutic effect in a memory disorder model, and have completed the present invention.
  • B represents carbonyl or sulfonyl.
  • R 1 , R 2 , R 3 , and R each independently represent a hydrogen atom or lower alkyl. However, R 1 and R 2 or R 1 and R 3 together And R 1 and R 3 may together form an aromatic hydrocarbon ring, which may be bridged by a lower alkylene or oxygen atom. Alkylene and hydrocarbon ring must have at least one alkyl May be substituted. n represents 0 or 1. ).
  • D is the formula [3]
  • A represents a lower alkylene or a hydrocarbon ring which may be bridged with an oxygen atom.
  • the lower alkylene and the hydrocarbon ring may be substituted with at least one alkyl.
  • P and Q are each 0, 1 Or represents 2.
  • G represents N, CH or C OH
  • 1 Ar represents an aromatic heterocyclic group, an aromatic hydrocarbon group, benzoyl, phenoxy or phenylthio, or G represents a carbon atom, and 1 Ar represents biphenyl. Represents enenylmethylidene.
  • aromatic heterocyclic group aromatic hydrocarbon group, benzoyl, phenoxy, phenylthio and biphenylmethylidene may be substituted with at least one lower alkyl, lower alkoxy or halogen atom.
  • a therapeutic or prophylactic agent for cognitive dysfunction comprising an imide derivative represented by the formula or an acid addition salt thereof as an active ingredient.
  • Ar represents a bicyclic aromatic heterocyclic group, naphthyl, benzoyl, phenoxy or phenylthio
  • G represents N, CH or COH, or
  • Ar represents biphenylmethylidene
  • G represents a carbon atom (the bicyclic aromatic complex group, naphthyl, benzoyl, phenoxy, phenylthio and biphenylmethylidene are at least one lower alkyl, It may be replaced by a lower alkoxy or halogen atom.)
  • a therapeutic or prophylactic agent for cognitive dysfunction comprising an imide derivative represented by the above formula 1 or an acid addition salt thereof as an active ingredient.
  • —Ar represents an aromatic heterocyclic group fused with a benzene ring, or naphthyl, benzoyl, phenoxy or phenylthio (an aromatic heterocyclic group fused with the benzene ring, naphthyl, benzoyl) , Phenoxy and phenylthio may be substituted by at least one lower alkyl, lower alkoxy or halogen atom.
  • G represents N, CH or C OH or an imide derivative according to the above formula 1 or an acid addition thereof
  • (6) The therapeutic or preventive agent for cognitive dysfunction according to the above (5), wherein the therapeutic or preventive agent for cognitive dysfunction is a therapeutic agent for senile dementia.
  • one L— represents a single bond or a double bond.
  • E represents a lower alkylene or an oxygen atom which may be substituted with a lower alkyl.
  • R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl. Represents the meaning of 1.
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R ", R 12 , R 13 , R 14 , and R 15 are each a hydrogen atom or lower alkyl, or R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R ′′ and R 15 are adjacent to each other and represent a double bond.
  • B represents the above-mentioned meaning.
  • R 16 and R 17 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl, or R 16 and R 17 are taken together to represent a saturated hydrocarbon ring.
  • R 5 and B represent the same meaning as described above.
  • a therapeutic or preventive agent for cognitive dysfunction comprising an imide derivative of the above formula 1 or an acid addition salt thereof as an active ingredient.
  • the therapeutic or preventive agent for cognitive dysfunction according to the above (7), wherein the therapeutic or preventive agent for cognitive dysfunction is a therapeutic agent for senile dementia.
  • a therapeutic or prophylactic agent for cognitive dysfunction comprising an imide derivative represented by the formula or an acid addition salt thereof as an active ingredient
  • Figure 1 shows the effect of imide derivatives in a one-step-through passive avoidance test in rats using scopolamine, an acetylcholine receptor blocker, as an amnestic inducer. It shows latency (step-through latency) (*: P ⁇ 0.05 vs 0.5% MC + scopolamine administration group (Steel's test)).
  • Figure 2 shows the effect of imide derivatives in a rat one-step passive avoidance test using scopolamine, an acetylcholine receptor blocker, as an amnestic inducer.
  • Latency step-through 1 atency
  • * P ⁇ 0.05 vs 0.5 MC + scopolamine administration group (Sieel's test), #: P ⁇ 0.01 vs 0.5% MC + saline administration group ( Mann-Whitney test)
  • Examples of the lower alkylene in Z and A include groups having 3 or less carbon atoms, specifically, methylene, ethylene, trimethylene and the like.
  • Examples of the hydrocarbon ring in Z and A include cycloalkanes and cycloargens having 7 or less carbon atoms.
  • Examples of the cycloalkane having 7 or less carbon atoms include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane and the like.
  • Examples of the cycloargen having 7 or less carbon atoms include cyclopentene, cyclohexene, and cycloheptene.
  • Examples of the hydrocarbon ring bridged by a lower alkylene or oxygen atom in Z and A include a ring having 10 or less carbon atoms, specifically, bicyclo [1.1.1] pentane, bicyclo [ 2.1.1] Hexane, bicyclo [2.1.1] Hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.1] heptane 2- , Bicyclo C2.2.2) octane, bicyclo [2.2.2] octane-2, bicyclo [4.1.1] octane, picilo [4.1.1] octa1-2-ene, bicyclo [4.1.1] Okuni 3-ene, bicyclo [3.2.1] Octane, bicyclo [3.2.1] Okuni 2-ene, bicyclo [3.2.1] Okui Yuichi 3 One, bicyclo [3.2.1] octa-6-ene, bicyclo [3.2.2] nonane, bicyclo [3.2.2]
  • Examples of the aromatic hydrocarbon ring for Z include a group having 10 or less carbon atoms, and specific examples thereof include a phenyl ring and a naphthyl ring.
  • Examples of the bonding position of the hydrocarbon ring in A include -1,1,11,11,2-, 11,3-, 11,41 and the like.
  • Examples of the aromatic hydrocarbon group in Ar include a group having 10 or less carbon atoms, and specific examples include phenyl and naphthyl.
  • Examples of the aromatic heterocyclic group in —Ar include a monocyclic aromatic heterocyclic group and a bicyclic aromatic heterocyclic group.
  • Examples of the monocyclic aromatic heterocyclic group include groups having 6 or less carbon atoms, and groups each containing 1 to 4 nitrogen atoms, oxygen atoms, or sulfur atoms as a hetero atom, which are the same or different from each other. Include pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, furyl, imidazolyl and the like.
  • bicyclic aromatic heterocyclic group examples include groups containing 1 to 5 identical or different nitrogen atoms, oxygen atoms, or sulfur atoms as hetero atoms having 10 or less carbon atoms.
  • Benzolog condensed rings such as benzisothiazolyl, benzisoxazolyl, benzfuryl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, naphthyridinyl, pteridinyl, chenofranyl, imidazotimidyl, imidazotimidyl Furanyl and the like.
  • alkyl examples include a group having 6 or less carbon atoms, and preferably a group having 4 carbon atoms.
  • the following lower alkyls are exemplified, specifically, methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl and the like.
  • Examples of lower alkyl include groups having 4 or less carbon atoms, and specific examples include methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl and the like.
  • Lower alkoxy includes, for example, groups having 4 or less carbon atoms, specifically, methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, butoxy and the like.
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • the compound [1] of the present invention includes stereoisomers and / or optical isomers.
  • the present invention includes a mixture of these isomers and an isolated isomer.
  • a preferred group represented by Ar is a bicyclic aromatic heterocyclic group, naphthyl, benzoyl, phenoxy or phenylthio (where G is N, CH or COH Or biphenylmethylidene (where G represents a carbon atom) (wherein the bicyclic aromatic heterocyclic group, naphthyl, benzoyl, phenoxy, phenylthio and biphenylmethylidene are at least one Lower alkyl, lower alcohol
  • a more preferred group represented by Ar is a benzolog fused ring, naphthyl, benzoyl, phenoxy or phenyl (the benzolog fused ring, naphthyl, benzoyl, phenoxy and phenylthio are at least one lower alkyl, May be substituted with a lower alkoxy or halogen atom.
  • G is N, C
  • GG represents NN, CC HH or CC ⁇ HH. .
  • R 6 , R 7 , R s , R 9 , R 10 , R ", R 12 , R 13 R 1 R 15 are each a hydrogen atom or lower alkyl, or R 6 ,: 7 , R 8 , R 9, R 10, R u , R 12, R 13, R 14, represents a double bond and two adjacent bond in R 15.
  • B are as defined above.
  • R 16 and R 17 each independently represent a hydrogen atom or lower alkyl, or Ri 6 R 17 together form a saturated hydrocarbon ring.
  • R 5 and B have the same meanings as described above.
  • 16 and R 17 together form a saturated hydrocarbon ring, for example, a cycloalkane having ⁇ carbon atoms or less, specifically, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, Cycloheptane and the like.
  • a saturated hydrocarbon ring for example, a cycloalkane having ⁇ carbon atoms or less, specifically, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, Cycloheptane and the like.
  • More preferred groups represented by Z include the formula (10)
  • one L ′ represents a single bond; E represents a lower alkylene or an oxygen atom which may be substituted with a lower alkyl; R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl; B is a carbonyl or sulfonyl group) Represents the formula [11]
  • R 6 ′, R 7 ′, R 8 ′, R 9 ′, R ′ 0 ′, R 11 ′, R 12 ′, R 13 ′, R 14 ′, R 15 ′ are each a hydrogen atom or lower alkyl.
  • B represents the above-mentioned meaning.
  • the imide derivative and the acid addition salt in the present invention can be produced, for example, by the production method described in the above-mentioned Japanese Patent No. 2809553.
  • the imido derivative in the present invention can also be used in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt. That is, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid, and organic acids such as fumaric acid, citric acid, tartaric acid, and succinic acid are examples of the acid for forming an addition salt.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid
  • organic acids such as fumaric acid, citric acid, tartaric acid, and succinic acid are examples of the acid for forming an addition salt.
  • the imid derivative and the pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof which are the active compounds of the present invention, can be used in the usual dosage forms such as tablets, capsule tablets, syrups, suspensions and the like in dosages adapted to individual needs. It can be administered orally in the form of a liquid, or it can be administered parenterally in the form of an injection, in the form of a solution, emulsion, suspension, patch or the like.
  • the above-mentioned suitable dosage form can be produced by mixing the active conjugate with an acceptable usual carrier, excipient, binder, stabilizer and the like.
  • an acceptable buffer, solubilizing agent, isotonic agent, etc. may be added.
  • the dosage and frequency of administration of the therapeutic agent of the present invention may vary depending on the form of administration or the condition of the disease requiring treatment.
  • the imido derivative can be orally administered once or in several divided doses of 1 to 200 mg of an imido derivative per adult per day.
  • Alzheimer's dementia and cerebrovascular dementia More specifically, multiple infarct dementia, dementia due to cerebral infarction, Binswanger's disease Senile dementia including dementia due to cerebral hemorrhage, amyloid angiopathy, ischemic dementia, etc. Etc.).
  • the therapeutic agent of the present invention has an action of improving cognitive dysfunction accompanied by acetylcholine neurological dysfunction, in addition to senile dementia, traumatic cognitive dysfunction, dementia of Down syndrome, schizophrenia cognitive dysfunction Can also be used for the treatment of cognitive dysfunction with acetylcholine neurological dysfunction for some reason
  • Compound A 3 30 mg / kg orally and 0.5% MC as a control orally 1 hour before training in passive avoidance response task and training with scopolamine 0.5 mg / kg or saline as a control It was administered subcutaneously 30 minutes before. In each case, the dose was 5 mL / kg.
  • rat si3 ⁇ 4-ihrough passive avoidance test one siep-ihrough passive avoidance test
  • an experimental device consisting of a light-dark box and an electrical stimulator (PA-2030A, manufactured by Ohara Medical Corporation) was used. It was implemented as follows. That is, on the first day of the experiment, after administration of the drug and the amnesic-inducing drug, the rat is placed in the light box of the experimental apparatus with its back facing the ⁇ box side, and 10 seconds later, the guillotine door provided at the boundary of the light-dark box is opened. Was. The guillotine door was quickly closed when the rat entered the dark box according to habit, and 3 seconds after entering the dark box. , 0.5 mA, shocked for 3 seconds.
  • the guillotine door was opened again, and the rats voluntarily returned to the light box before being moved to their home cage.
  • the time from when the guillotine door was opened to when the rat entered the box ( ⁇ ) was measured as the step-through latency. Animals that did not enter the darkroom for more than 300 seconds were terminated from training and excluded from the following tests as training failed.
  • Figure 1 and Figure 2 show the effects of oral administration of 3,0 mg / kg of Compound A in a scopolamine-induced cognitive and memory impairment model using the passive avoidance response task.
  • Figure 1 shows the step-through latency during training, and
  • Figure 2 shows the step-through latency during the test.
  • the data showed mean soil SEM using 15 animals per group.
  • the amnesic stimulant scopolamine had no effect on locomotion latency during training.
  • Compound A slightly reduced the migration latency during training at 3 mg / kg.
  • the scopolamine-administered group showed a markedly lower migration latency than the saline-administered group (cognitive and memory impairment-inducing effects).
  • the migration latency was significantly prolonged. That is, Compound A was found to have an effect of improving cognitive and memory dysfunction caused by scopolamine.
  • the imido derivative was found to have an effect of improving scopolamine-induced cognitive and memory dysfunction, and as a result, it became clear that a method for treating senile dementia and a therapeutic agent using the same could be provided. .
  • an imid derivative has an effect of improving scopolamine-induced cognitive and memory dysfunction, and as a result, it has been clarified that a method for treating senile dementia and a therapeutic agent using the same can be provided.

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Description

老人性痴呆症治療剤
技術分野
本発明は痴呆治療剤、 より詳しくはイミド誘導体を有効成分とする痴呆治療剤 関するものである。 背景技術
老人性痴呆症は、 アルツハイマー型痴呆症と脳血管性痴呆症とに大別され、 両者 で約 80 を占めるといわれている。人口の急速な高齢化に伴い、患者数は増加傾向で 、 日本では 65歳以上の約 7 %が痴呆症を有すると推定され、 有効な治療薬の開発が 急務であると考えられる。 アルツハイマー型痴呆症は、 老人斑と神経原線維変化を 伴い、 顕著な神経細胞死による脳萎縮を病理学的特徴とする痴呆症である。 家族性 アルツハイマー病においては、 幾つかの遺伝子変異が同定され、 有力な発症機序仮 説が立てられているものの、 大多数の症例は孤発性であり、 依然として原因不明の 疾患であるといえる。 従って現時点では、 神経変性を抑制する根本的治療法は存在 しない。 アルツハイマー型痴呆症は、 記憶、 見当識、 注意などの認知機能障害を中 核症状とし、 抑うつ、 攻撃行動、 妄想などの精神症状 ·問題行動などの周辺症状を 伴う。 これら症状の対症療法として、 唯一アセチルコリンエステラーゼ阻害剤のみ が臨床で用いられており、 中核症状をはじめ周辺症状に対しても有効であることが 報告されている。 アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、 認知機能と関連の深いァ セチルコリン神経細胞がアルツハイマー病で特に顕著に障害され、 神経伝達物質ァ セチルコリンが減少しているのに対して、 ァセチルコリン分解酵素を阻害すること により神経伝達物質アセチルコリンを補充する療法である。
一方、 脳血管性痴呆症は、 脳血管障害が原因として発現する痴呆症のことであり 中核症状に対する治療薬が存在しないのが現状である。 しかしながら近年、 ァセ チルコリンエステラーゼ阻害剤の臨床試験が実施され、 これら薬剤が脳血管性痴呆 症に対しても有効性を示すことが明らかとなった。 従つ.て、 脳血管性痴呆症におい てもァセチルコリンエステラーゼ阻害剤などアルツハイマー病と同様の機序の治療 薬が有用である可能性が考えられる。 （例えば、 臨床精神医学 31 (10) : 1189-1193 (2002) ) )
一方、 ァセチルコリンエステラーゼ阻害作用のないアルツハイマー型痴呆症と脳 血管性痴呆症等の老人性痴呆症の有用な治療剤は知られていない。 さらに、 日本国 特許第 2800953号には優れた抗精神性作用および不安解消作用を有するィミド誘導 体が報告されているが、 それら誘導体が老人性痴呆症に効果があるか否かについて 何ら記載されていない。 発明の開示
老人性痴呆症の治療剤を提供する。 さらに詳しくは、 老人性痴呆症の中核および 周辺症状に有効な治療剤を提供する。
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、 老人性痴呆症の 代表的な動物モデルである、 アセチルコリン受容体遮断薬を作用させることによつ て作成された認知 ·記憶障害モデルにおいて、 本発明のイミド化合物が治療効果を 有することを見いだし、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) 一般式 〔1〕
/ " \
Z一！)一 N G一 Ar
\ / 〕
{式中、 Zは式 〔2〕
Figure imgf000004_0001
〔2〕
(式中、 Bはカルポニルまたはスルホニルを表す。 R 1 、 R2、 R3、 R は各々 独立して水素原子あるいは低級アルキルを表す。 ただし、 R 1 と R2 あるいは R 1 と R3が一緒になつて炭化水素環を、 または R 1 と R3が一緒になつて芳香族炭化 水素環を形成してもよい。 当該炭化水素環は低級アルキレンまたは酸素原子で架橋 されてもよい。 当該低級アルキレンおよび炭化水素環は少なくとも 1つのアルキル で置換されてもよい。 nは 0または 1を表す。 ） を表す。 Dは式 〔3〕
—〈C¾) p - A- (C¾) q― 〕
(式中、 Aは低級アルキレンまたは酸素原子で架橋されてもよい炭化水素環を表す 。 当該低級アルキレンおよび炭化水素環は少なくとも 1つのアルキルで置換されて もよい。 p、 Qは各々 0、 1または 2を表す。 ） を表す。 Gは N、 C Hあるいは C OHを、 一 A rは芳香族複素環基、 芳香族炭化水素基、 ベンゾィル、 フエノキシあ るいはフエ二ルチオを表すかまたは Gは炭素原子を、 一 A rはビフエニルメチリデ ンを表す。 当該芳香族複素環基、 芳香族炭化水素基、 ベンゾィル、 フヱノキシ、 フ ェニルチオおよびビフエ二ルメチリデンは少なくとも 1つの低級アルキル、 低級ァ ルコキシまたはハロゲン原子で置換されてもよい。 } で表されるイミド誘導体また はその酸付加塩を有効成分とする認知機能障害治療 ·予防剤。
( 2 ) 認知機能障害治療，予防剤が、 老人性痴呆症治療剤である上記 1記載の認知 機能障害治療 ·予防剤。
( 3 ) 一 A rは二環性の芳香族複素環基を表すか、 ナフチル、 ベンゾィル、 フエノ キシあるいはフエ二ルチオを表し、 Gは N、 C Hあるいは C OHを表すかまたは一
A rはビフエニルメチリデンを表し、 Gは炭素原子を表す （当該二環性の芳香族複 素環基、 ナフチル、 ベンゾィル、 フエノキシ、 フエ二ルチオおよびビフエ二ルメチ リデンは少なくとも 1つの低級アルキル、 低級アルコキシまたはハロゲン原子で置 換されてもよい。 ） 上記式 1記載のイミド誘導体またはその酸付加塩を有効成分と する認知機能障害治療 ·予防剤。
( 4 ) 認知機能障害治療 ·予防剤が、 老人性痴呆症治療剤である上記 3記載の認知 機能障害治療 ·予防剤。
( 5 ) —A rはベンゼン環と縮環した芳香族複素環基を表すか、 ナフチル、 ベンゾ ィル、 フエノキシまたはフエ二ルチオ （当該ベンゼン環と縮環した芳香族複素環基 、 ナフチル、 ベンゾィル、 フエノキシおよびフエ二ルチオは少なくとも 1つの低級 アルキル、 低級アルコキシまたはハロゲン原子により置換されてもよい。 ） を表し 、 Gは N、 C Hまたは C OHを表す上記式 1記載のイミド誘導体またはその酸付加 塩を有効成分とする認知機能障害治療 ·予防剤。 ( 6 ) 認知機能障害治療 ·予防剤が、 老人性痴呆症治療剤である上記 5記載の認知 機能障害治療 ·予防剤。
( 7 ) Zが式 〔4〕
Figure imgf000006_0001
(式中、 一 L—は単結合または二重結合を表す。 Eは低級アルキルで置換されても よい低級アルキレンまたは酸素原子を表す。 R5は水素原子または低級アルキルを表 す。 Bは上記 1記載の意味を表す。 ） 、
式 〔5〕
Figure imgf000006_0002
〔5〕
(式中、 一 L一、 E、 R5 および Bは前記の意味を表す。 ） 、 式 〔6〕
Figure imgf000006_0003
(式中、 R6 、 R7 、 R8 、 R9 、 R10, R"、 R12、 R l3、 R 14、 R15は各々水素原子 または低級アルキルを、 または R6 、 R7 、 R8 、 R9 、 R 10, R 11, R12、 R13、 R" 、 R15で隣接するふたつが結合して二重結合を表す。 Bは前記の意味を表す。 ） 、 式 〔7〕
Figure imgf000007_0001
(式中、 R16, R17は各々独立して水素原子または低級アルキルを表すかまたは R16 、 R 17は一緒になつて飽和炭化水素環を表す。 R5 および Bは前記の意味を表す。 ) 、 または式 〔8〕
Figure imgf000007_0002
〔8〕
(Bは前記の意味を表す。 ） を表す上記式 1記載のイミド誘導体またはその酸付加 塩を有効成分とする認知機能障害治療 ·予防剤。
(8) 認知機能障害治療 ·予防剤が、 老人性痴呆症治療剤である上記 7記載の認知 機能障害治療 ·予防剤。
(9) 式 〔9〕
Figure imgf000007_0003
で表されるイミド誘導体又はその酸付加塩を有効成分とする認知機能障害治療 ·予 防剤。
(10) 認知機能障害治療 ·予防剤が、 老人性痴呆症治療剤である上記 9記載の認 知機能障害治療 ·予防剤。
(1 1) 認知機能障害治療'予防剤が、 アルツハイマー型痴呆症である上記 2、 4 、 6、 8、 10で表される認知機能障害治療 ·予防剤。
(12) 認知機能障害治療 '予防剤が、 脳血管性痴呆症である上記 2、 4、 6、 8 、 10で表される認知機能障害治療 ·予防剤。 図面の簡単な説明
図 1は、 ァセチルコリン受容体遮断薬であるスコポラミンを健忘誘発薬として用 いたラット受動的回避反応試験 （one step-through passive avoidance test)に おけるイミド誘導体の効果を示したもので、 トレーニング時の移動潜時 （step- thr ough latency) を示したものである （* :P<0.05 vs 0.5%MC +スコポラミン投与群（ Steel's test) ) 。
図 2は、 ァセチルコリン受容体遮断薬であるスコポラミンを健忘誘発薬として用 いたラット受動的回避反応試験 (one step-through passive avoidance test)に おけるイミド誘導体の効果を示したもので、 テスト時の移動潜時 （step-through 1 atency) を示したものである （* ： Pく 0.05 vs 0.5 MC +スコポラミン投与群（Sieel ' s test) 、 #： P<0.01 vs 0.5%MC+生理食塩水投与群 (Mann- Whitney test) ) 。 発明を実施するための最良の形態
本発明の一般式 〔1〕 で表されるイミド誘導体の基について詳しく説明する。 Zおよび Aに於ける低級アルキレンとしては、 例えば炭素数 3個以下の基が挙げら れ、 具体的にはメチレン、 エチレン、 トリメチレン等が挙げられる。
Zおよび Aに於ける炭化水素環としては、 例えば炭素数 7個以下のシクロアルカン 、 シクロアルゲンが挙げられる。 炭素数 7個以下のシクロアルカンとしては例えば シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプ夕 ン等が挙げられる。 炭素数 7個以下のシクロアルゲンとしては例えばシクロペンテ ン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン等が挙げられる。
Zおよび Aに於ける低級アルキレンあるいは酸素原子で架橋された炭化水素環と しては例えば炭素数 10個以下の環が挙げられ、 具体的にはビシクロ 〔1. 1. 1 〕 ペンタン、 ビシクロ 〔2. 1. 1〕 へキサン、 ビシクロ 〔2. 1. 1〕 へキサ一 2一ェン、 ビシクロ [2. 2. 1〕 ヘプタン、 ビシクロ 〔2. 2. 1〕 ヘプ夕一 2 —ェン、 ビシクロ C2. 2. 2) オクタン、 ビシクロ 〔2. 2. 2〕 ォクター 2— ェン、 ビシクロ 〔4. 1. 1〕 オクタン、 ピシクロ 〔4. 1. 1〕 ォクタ一 2—ェ ン、 ビシクロ 〔4. 1. 1〕 ォク夕一 3—ェン、 ビシクロ 〔3. 2. 1〕 オクタン 、 ビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク夕一 2—ェン、 ビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク夕一 3 一ェン、 ビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォクタ一 6—ェン、 ビシクロ 〔3. 2. 2〕 ノナ ン、 ビシクロ 〔3. 2. 2〕 ノナ _ 2—ェン、 ビシクロ 〔3. 2. 2〕 ノナー 3— ェン、 ビシクロ 〔3. 2. 2] ノナー 6—ェン、 2—ォキサビシクロ 〔1. 1. 1 〕 ブタン、 2—ォキサビシクロ 〔2. 1. 1〕 ペンタン、 2—ォキサビシクロ 〔2 . 1. 1〕 ペンター 4—ェン、 7—ォキサビシクロ 〔2. 2. 1〕 へキサン、 7— ォキサビシクロ 〔2. 2. 1) へキサー 2—ェン、 7—ォキサビシクロ 〔4. 1. 1〕 ヘプタン、 7—ォキサビシクロ 〔4. 1. 1〕 ヘプ夕〜 2—ェン、 7—ォキサ ビシクロ 〔4. 1. 1〕 ヘプター 3—ェン、 8—ォキサビシクロ 〔3. 2. 1〕 へ プタン、 8—ォキサビシクロ 〔3. 2. 1〕 ヘプ夕一 2—工ン、 8—ォキサビシク 口 〔3. 2. 1〕 ヘプター 3—ェン、 8—ォキサビシクロ 〔3. 2. 1〕 ヘプター 6ーェン等が挙げられる。
Zに於ける芳香族炭化水素環としては例えば炭素数 10個以下の基が挙げられ、 具 体的にはフエニル環、 ナフチル環等が挙げられる。
Aに於ける炭化水素環の結合位置としては例えば— 1， 1一、 一 1， 2—、 一 1 ， 3—、 一 1， 4一等が挙げられる。
一 A rに於ける芳香族炭化水素基としては例えば炭素数 10個以下の基が挙げられ 、 具体的にはフエニル、 ナフチル等が挙げられる。 —Arに於ける芳香族複素環基 としては例えば単環の芳香族複素環基、 二環性の芳香族複素環基が挙げられる。 単環の芳香族複素環基としては例えば炭素数 6個以下の、 ヘテロ原子として窒素 原子、 酸素原子または硫黄原子を 1〜4個、 同一あるいは相異つて含む基が挙げら れ、 具体的にはピリジル、 ピリミジニル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサ ゾリル、 イソチアゾリル、 フリル、 イミダゾリル等が挙げられる。
二環性の芳香族複素環基としては例えば炭素数 10個以下のへテロ原子として窒素 原子、 酸素原子または硫黄原子を 1〜 5個同一あるいは相異つて含む基が挙げられ 、 具体的にはべンズイソチアゾリル、 ベンズイソォキサゾリル、 ベンズフリル、 キ ノリル、 イソキノリル、 インドリル、 インダゾリル、 ベンズイミダゾリル、 ベンズ ォキサゾリル等のベンゾローグ縮合環、 ナフチリジニル、 プテリジニル、 チェノフ ラニル、 イミダゾチォフェン一ィル、 イミダゾフラニル等が挙げられる。
アルキルとしては例えば炭素数 6個以下の基が挙げられ、 好ましくは炭素数 4個 以下の低級アルキルが挙げられ、 具体的にはメチル、 ェチル、 プロピル、 2—プロ ピル、 ブチル等が挙げられる。 低級アルキルとしては例えば炭素数 4個以下の基が 挙げられ、 具体的にはメチル、 ェチル、 プロピル、 2—プロピル、 ブチル等が挙げ られる。
5 低級アルコキシとしては例えば炭素数 4個以下の基が挙げられ、 具体的にはメト キシ、 エトキシ、 プロボキシ、 2—プロボキシ、 ブトキシ等が挙げられる。
ハロゲン原子としては例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。
本発明化合物 〔1〕 には立体異性体および （または） 光学異性体が存在する。 本発 明においては、 これらの異性体の混合物および単離された異性体を含む。
10 一 A rで表される好ましい基としては、 二環性の芳香族複素環基であるか、 ナフ チル、 ベンゾィル、 フエノキシあるいはフエ二ルチオ (この際、 Gは N、 C Hある いは C OHを表す。 ） またはビフエ二ルメチリデン （この際 Gは炭素原子を表す。 ) (当該、 二環性の芳香族複素環基、 ナフチル、 ベンゾィル、 フエノキシ、 フエ二 ルチオおよびビフエニルメチリデンは少なくとも 1つの低級アルキル、 低級アルコ
15 キシまたはハロゲン原子で置換されてもよい。 ） が挙げられる。
一 A rで表される更に好ましい基としてはべンゾローグ縮合環、 ナフチル、 ベンゾ ィル、 フエノキシまたはフエニル （当該べンゾローグ縮合環、 ナフチル、 ベンゾィ ル、 フエノキシおよびフエ二ルチオは少なくとも 1つの低級アルキル、 低級アルコ キシまたはハロゲン原子で置換されてもよい。 ） が挙げられる。 この際 Gは N、 C
20 Hまたは C OHを表す。
一一 AA rrでで表表さされれるる更更にに好好ままししいい基基ととししててはは、、 具具体体的的にに
Figure imgf000010_0001
ベベンンズズイイソソォォキキササゾゾリリルル、、 イイソソキキノノリリルル、、 ベベンンズズフフララニニルル、、 イインンダダゾゾリリルルままたたははィィ ンンドドリリルル （（当当該該べべンンズズイイソソチチアアゾゾリリルル、、 ベベンンズズイイソソォォキキササゾゾリリルル、、 イイソソキキノノリリルル、、 ベベンンズズフフララニニルル、、 ィィンンダダゾゾリリルルおおよよびびィィンンドドリリルルはは少少ななくくとともも 11つつのの低低級級アアルルキキルル 2255 、、 低低級級アアルルココキキシシままたたははハハロロゲゲンン原原子子でで置置換換さされれててももよよいい。。 ）） がが挙挙げげらられれるる。。 ここのの 際際 GGはは NN、、 CC HHままたたはは CC〇〇HHをを表表すす。。
ZZでで表表さされれるる好好ままししいい基基ととししててはは式式 〔〔44〕〕
Figure imgf000011_0001
〔4〕
(式中一 L一は単結合または二重結合を表す。 Eは低級アルキルで置換されてもよ い低級アルキレンまたは酸素原子を表す。 R5 は水素原子または低級アルキルを表 す。 Bはカルポニルまたはスルホニルを表す。 ） 、 式 〔5〕
は前記の意味を表す。 ） 、 式 〔6〕
Figure imgf000011_0002
(式中、 R6 、 R7 、 Rs 、 R9 、 R 10、 R"、 R12、 R13 R1 R 15は各々水素原子 または低級アルキルを、 または R6 、 ： 7 、 R8 、 R9 、 R10、 Ru、 R12、 R13、 R14 、 R15で隣接するふたつが結合して二重結合を表す。 Bは前記の意味を表す。 ） 、 式 〔7〕
Figure imgf000011_0003
〔7〕
(式中、 R16、 R17は各々独立して水素原子または低級アルキルを表すかまたは Ri6 R17は一緒になつて飽和炭化水素環を表す。 R5および Bは前記の意味を表す。 ） または式 〔8〕
Figure imgf000012_0001
(Bは前記の意味を表す。 ） で表される基等が挙げられる。
ここで: 16と R 17が一緒になつて形成する飽和炭化水素環としては、 例えば炭素数 Ί 個以下のシクロアルカンが挙げられ、 具体的にはシクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン等が挙げられる。
Zで表される更に好ましい基としては式 〔1 0〕
Figure imgf000012_0002
〔1 0〕
(式中一 L ' 一は単結合を表す。 Eは低級アルキルで置換されてもよい低級アルキ レンまたは酸素原子を表す。 R5は水素原子または低級アルキルを表す。 Bは力ルポ ニルまたはスルホニルを表す。 ） 、 式 〔1 1〕
は前記の意味を表す。 ） 、 式 〔1 2〕
Figure imgf000012_0003
(式中、 R 6'、 R7'、 R8'、 R9'、 R '0' 、 R 11' 、 R 12' 、 R 13' 、 R 14' 、 R 15' 各々水素原子または低級アルキルを表す。 Bは前記の意味を表す。 ） 、 式 〔7〕
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
(Bは前記の意味を表す。 ） で表される基が挙げられる。
本発明におけるイミド誘導体及び酸付加塩は、 例えば前記の日本国特許第 280095 3号 1に記載された製法により製造することができる。
本発明におけるィミド誘導体は薬学的に許容しうる酸付加塩の型でも用いることが できる。 すなわち塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等の無機酸、 フマール酸、 クェン酸、 酒 石酸、 コハク酸等の有機酸が付加塩形成用酸としてあげられる。
本発明の活性化合物であるィミド誘導体およびその薬学的に許容される酸付加塩 は、 個々の必要性に適応した投与量で普通の投与形態、 例えば錠剤、 カプセル錠、 シロップ剤、 懸濁液等の型で経口的に投与することができ、 あるいはまたその溶液 、 乳剤、 懸濁液、 パッチ剤等の液剤の型にしたものを注射の型で非経口的に投与す ることができる。
また、 前記の適当な投与剤形は許容される通常の担体、 賦形剤、 結合剤、 安定化 剤などに活性ィ匕合物を配合することにより製造することができる。 また注射剤形で 用いる場合には許容される緩衝剤、 溶解補助剤、 等張剤等を添加することもできる 本発明治療剤の投与量、投与回数は、投与形態あるいは治療を要する疾病の病状の 程度によって異なるが、例えば、ィミド誘導体を成人 1日当り 1-200 mgを 1回また は数回に分けて経口投与することができる。
本発明の治療剤が奏効する疾患としては、 アルツハイマー型痴呆症、 脳血管性痴 呆症であるが、 より詳しくは、 多発梗塞性痴呆、 脳梗塞による痴呆、 Binswanger病 、脳出血による痴呆、 amyloid angiopathy,虚血性痴呆などを初めとする各種老人 性痴呆症（レビ一小体型痴呆、 ピック病の痴呆、 クロイツフェルト .ヤコブ病の痴呆 、ハンチントン病の痴呆、 パーキンソン病の痴呆など）を挙げることが出来る。 また 、 本発明の治療剤は、 アセチルコリン神経機能障害を伴う認知機能障害を改善する 作用を持つので、 老人性痴呆症以外に、 外傷性認知機能障害、 ダウン症候群の痴呆 、 統合失調症認知機能障害、 あるいは何らかの原因でアセチルコリン神経機能障害 を伴う認知機能障害の治療にも用いることができる 実施例
以下、 実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、 本発明は何らこれらに限定さ れるものではない。
実施例 1
(方法）
7週齢の ffistar系雄性ラットを使用した。 薬剤として、 （1R, 2 S, 3R, 4 S ) 一 N— [ (1 R, 2 R) 一 2— [4— (1, 2—べンズイソチアゾ一ル— 3—ィ ル） — 1—ピペラジニルメチル] 一 1—シクロへキシルメチル] 一 2， 3—ビシク 口 [2. 2. 1] ヘプタンジカルポキシイミド （化合物 A) を 0.5% Methyl Cellul ose (MC) にて懸濁した。健忘誘発薬として、アセチルコリン受容体遮断薬であるス コポラミン （和光純薬製 198- 07901) を生理食塩水 （テルモ製） に溶解した。 化合物 A 3, 30 mg/kgとその対照薬として 0.5% MCを受動回避反応課題におけるトレー二 ングの 1時間前に経口投与し、 スコポラミン 0.5 mg/kgまたはその対照薬として生 理食塩水をトレーニングの 30分前に皮下投与した。いずれも 5 mL/kgの投与液量とし た。
ラット受 S¾的回避反心試験 (one siep-ihrough passive avoidance test)にお いては、実験装置として明暗箱と電気刺激装置とから構成される装置 (小原医科産業 株式会社製、 PA- 2030A)を利用し、 以下のように実施した。 すなわち、 実験初日にお いて、 薬剤及び健忘誘発薬投与後、 実験装置の明箱に、 背を喑箱側に向けてラット 入れ、 その 10秒後に明暗箱の境界に設けてあるギロチンドアを開けた。 ラットが習 性に従って暗箱に入った時点でギロチンドアを素早く閉め、 暗箱入室から 3秒後に 、 0. 5 mA、 3秒間の電撃ショックを与えた。 再度ギロチンドアを開け、 ラットが自 発的に明箱に戻ってからホームケージへ移した。 ギロチンドアを開けた直後からラ ットが喑箱に入室するまでの時間を移動潜時 （s tep- through l atency)として測定 した。 300秒を超えても暗室へ入室しない動物については、 トレーニングを終了し、 トレーニング不成立として以下の試験から除外した。
実験 2日目、 トレーニングから約 24時間後にテス卜を行った。 テスト時の操作は 、 電撃ショックを与えない以外はトレ一ニング時と同様に実施した。 テスト時の移 動潜時（s tep- through l atency)は最長 300秒まで測定し、 300秒を超えたものについ ては 300秒とした。図 1および図 2は、受動回避反応課題を用いたスコポラミン誘発 認知.記憶障害モデルにおける化合物 A 3, 30 mg/kg経口投与時の作用を示したも のである。 図 1はトレーニング時の s tep- through l atencyを示し、 図 2はテスト時 の s tep- through l atencyを示す。 一群 15匹用い、 データは mean土 SEMを示した。
(結果）
健忘誘発薬スコポラミンはトレーニング時の移動潜時には影響を与えなかった。 化合物 Aは、 3 mg/kgにてトレーニング時の移動潜時をわずかに短縮した。テスト時 において、 スコポラミン投与群は、 生理食塩水投与群に比べて、 顕著に小さい移動 潜時を示した （認知 ·記憶障害誘発作用） 。 化合物 A 30 mg/kgをスコポラミンと 併用した群においては、 移動潜時が顕著に延長した。 すなわち、 スコポラミンによ る認知 ·記憶機能障害を改善する作用が化合物 Aに認められた。 このように、 イミ ド誘導体にスコポラミン誘発の認知 ·記憶機能障害を改善しうる作用が見出された 結果、 老人性痴呆症の治療方法、 ならびにそれを用いる治療剤を提供できることが 明らかとなった。
産業上の利用可能性
本発明によって、 ィミド誘導体にスコポラミン誘発の認知 ·記憶機能障害を改善 しうる作用が見出された結果、 老人性痴呆症の治療方法、 ならびにそれを用いる治 療剤を提供できることが明らかとなった。

Claims

請求の範囲
1 . 一般式 〔 1〕
/ ~ \
Z— D— N G-Ar
〕
{式中、 Zは式 〔2〕
ノ 0
R"5 Λ 〔2〕
(式中、 Βはカルポニルまたはスルホニルを表す。 R 1 、 R2 、 R3 、 R4 は各々独 立して水素原子あるいは低級アルキルを表す。 ただし、 R 1 と R2 あるいは R1 と が一緒になつて炭化水素環を、 または R1 と R3が一緒になって芳香族炭化 水素環を形成してもよい。 当該炭化水素環は低級アルキレンまたは酸素原子で架橋 されてもよい。 当該低級アルキレンおよび炭化水素環は少なくとも 1つのアルキル で置換されてもよい。 ηは 0または 1を表す。 ） を表す。 Dは式 〔3〕
- (C¾) p-A- (CH2) q - 〔
(式中、 Aは低級アルキレンまたは酸素原子で架橋されてもよい炭化水素環を表す 。 当該低級アルキレンおよび炭化水素環は少なくとも 1つのアルキルで置換されて もよい。 p、 qは各々 0、 1または 2を表す。 ） を表す。 Gは N、 C Hあるいは C OHを、 —A rは芳香族複素環基、 芳香族炭化水素基、 ベンゾィル、 フエノキシあ るいはフエ二ルチオを表すか、 または Gは炭素原子を、 一 A rはビフエニルメチリ デンを表す。 当該芳香族複素環基、 芳香族炭化水素基、 ベンゾィル、 フエノキシ、 フエ二ルチオおよびビフエ二ルメチリデンは少なくとも 1つの低級アルキル、 低級 アルコキシまたはハロゲン原子で置換されてもよい。 } で表されるイミド誘導体ま たはその酸付加塩を有効成分とする認知機能障害治療 ·予防剤。
2 . 認知機能障害治療 ·予防剤が、 老人性痴呆症治療剤である請求項 1記載の認知 機能障害治療 ·予防剤。
3 . 一 A rが二環性の芳香族複素環基、 ナフチル、 ベンゾィル、 フエノキシあるい はフエ二ルチオであり、 Gが N、 C Hあるいは C OHであるかまたは一 A rがビフ ェニルメチリデンであり、 Gが炭素原子である （当該二環性の芳香族複素環基、 ナ フチル、 ベンゾィル、 フエノキシ、 フエ二ルチオおよびビフエ二ルメチリデンは少 なくとも 1つの低級アルキル、 低級アルコキシまたはハロゲン原子で置換されても よい。 ） 請求項 1記載のイミド誘導体またはその酸付加塩を有効成分とする認知機 能障害治療 ·予防剤。
4 . 認知機能障害治療 ·予防剤が、 老人性痴呆症治療剤である請求項 3記載の認知 機能障害治療 ·予防剤。
5 . 一 A rがベンゼン環と縮環した芳香族複素環基、 ナフチル、 ベンゾィル、 フ エノキシまたはフエ二ルチオ （当該ベンゼン環と縮環した芳香族複素環基、 ナフチ ル、 ベンゾィル、 フエノキシおよびフエ二ルチオは少なくとも 1つの低級アルキル 、 低級アルコキシまたはハロゲン原子により置換されてもよい。 ） であり、 Gが N 、 C Hまたは C〇Hである請求項 1記載のイミド誘導体またはその酸付加塩を有効 成分とする認知機能障害治療 ·予防剤。
6 . 認知機能障害治療 ·予防剤が、 老人性痴呆症治療剤である請求項 5記載の認知 機能障害治療 ·予防剤。
7 . Zが式 〔4〕
Figure imgf000017_0001
〔4〕
(式中、 一 L一は単結合または二重結合を表す。 Εは低級アルキルで置換されても よい低級アルキレンまたは酸素原子を表す。 R5は水素原子または低級アルキルを表 す。 Βは請求項 1記載の意味を表す。 ） 、
式 〔5〕 6
Figure imgf000018_0001
〔5〕
(式中、 — L一、 E、 R5および Bは前記の意味を表す。 ） 、 式 〔6〕
Figure imgf000018_0002
〔6〕
(式中、 R6 、 R7 、 R8 、 R9 、 Rl 1、 Rl2、 R13、 R14、 R15は各々水素原子 または低級アルキルを、 または R6 、 R7 、 R8 、 R9 、 Rl Rl R12、 R13、 R14 、 R15で隣接するふたつが結合して二重結合を表す。 Bは前記の意味を表す。 ） 、 式 〔7〕
Figure imgf000018_0003
〔7〕
(式中、 R16、 R17は各々独立して水素原子または低級アルキルを表すかまたは R16 、 R17は一緒になつて飽和炭化水素環を表す。 R5 および Bは前記の意味を表す。 ) 、 または式 〔8〕
Figure imgf000018_0004
〔8〕
(Bは前記の意味を表す。 ） である請求項 1記載のイミド誘導体またはその酸付加 塩を有効成分とする認知機能障害治療 ·予防剤。
8. 認知機能障害治療 ·予防剤が、 老人性痴呆症治療剤である請求項 7記載の認知 機能障害治療 ·予防剤。
9. 一般式 [1]で表される化合物が式 〔9〕
Figure imgf000019_0001
〔9〕
である請求項 1記載のィミド誘導体又はその酸付加塩を有効成分とする認知機能障 害治療 ·予防剤。
10. 認知機能障害治療 ·予防剤が、 老人性痴呆症治療剤である請求項 9記載の認 知機能障害治療 ·予防剤。
11. 認知機能障害治療 ·予防剤が、 アルツハイマー型痴呆症である請求項 2、 4 、 6、 8、 10いずれか記載の認知機能障害治療 ·予防剤。
12. 認知機能障害治療 ·予防剤が、 脳血管性痴呆症である請求項項 2、 4、 6、 8、 10いずれか記載の認知機能障害治療 ·予防剤。
PCT/JP2004/009095 2003-06-23 2004-06-22 老人性痴呆症治療剤 WO2004113333A1 (ja)

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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006134864A1 (ja) * 2005-06-13 2006-12-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 可溶化型製剤
WO2012063513A1 (en) * 2010-11-08 2012-05-18 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Method of treatment for mental disorders
US8552000B2 (en) 2003-06-23 2013-10-08 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Therapeutic agent for senile dementia
US8835438B2 (en) 2004-02-20 2014-09-16 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Method of treating memory/learning dysfunctions caused by schizophrenia with lurasidone
US9174975B2 (en) 2002-08-22 2015-11-03 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd Remedy for integration dysfunction syndrome

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ580167A (en) 2007-04-04 2012-02-24 Merck Sharp & Dohme Hexahydro-1h-4,7-methanoisoindole-1,3-dione compounds and their use as atypical antipsychotic agents
EP2413929A4 (en) * 2009-04-02 2012-10-10 Zenyaku Kogyo Co Ltd PROCESS FOR TREATING COGNITIVE IMPAIRMENT

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0517440A (ja) * 1990-07-06 1993-01-26 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なイミド誘導体
JPH06504787A (ja) * 1991-03-01 1994-06-02 ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ 認識障害の治療法
WO1996014297A1 (fr) * 1994-11-04 1996-05-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nouveaux derives de lactame
JPH08333368A (ja) * 1995-06-09 1996-12-17 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なイミド誘導体
JP2000281576A (ja) * 1999-03-29 2000-10-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd イミド誘導体を含有するプロテオグリカン生成促進剤
JP2003519226A (ja) * 1999-12-30 2003-06-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 新規のインドール誘導体

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9202915D0 (en) * 1992-02-12 1992-03-25 Wellcome Found Chemical compounds
IL110011A (en) 1994-06-13 2004-09-27 Yeda Res & Dev Pharmacological preparations for the treatment of schizophrenia
AU765603C (en) 1998-04-14 2004-08-05 General Hospital Corporation, The Methods for treating neuropsychiatric disorders
DE10043659A1 (de) * 2000-09-05 2002-03-14 Merck Patent Gmbh Arylpiperazinderivate
EP1324986A1 (en) 2000-09-14 2003-07-09 Gliatech, Inc. Nitrogen-containing compounds and their use as glycine transport inhibitors
AU2001286237A1 (en) * 2000-09-22 2002-04-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Oral preparations with favorable disintegration characteristics
CA2431041A1 (en) * 2001-01-02 2002-07-11 Pharmacia & Upjohn Company New drug combinations of norepinehrine reuptake inhibitors and neuroleptic agents
US7067507B2 (en) * 2001-06-12 2006-06-27 Pharmacia & Upjohn Company Macrocycles useful in the treatment of Alzheimer's disease
JP4568463B2 (ja) 2001-11-05 2010-10-27 独立行政法人科学技術振興機構 ドレブリンａ発現抑制動物神経細胞及び非ヒトモデル動物
JP4175800B2 (ja) * 2001-11-27 2008-11-05 住友化学株式会社 イミド誘導体の製造方法
MXPA04007752A (es) 2002-02-08 2005-06-17 Abbott Lab Terapia de combinacion para tratamiento de esquizofrenia.
JP4745661B2 (ja) 2002-08-22 2011-08-10 大日本住友製薬株式会社 統合失調症治療剤
CN1826338B (zh) 2003-06-23 2011-07-13 大日本住友制药株式会社 老年性痴呆症治疗药
US20070160537A1 (en) * 2004-02-20 2007-07-12 Takeo Ishiyama In vivo screening method of therapeutic agent for memory/learning dysfunctions by schizophrenia
US7122683B2 (en) 2004-11-23 2006-10-17 Pfizer Inc. Amides useful as monoamine re-uptake inhibitors
TW200812993A (en) 2006-05-02 2008-03-16 Lundbeck & Co As H New uses of escitalopram
ES2394227T3 (es) 2006-10-30 2013-01-23 Sanrx Pharmaceuticals, Inc. Dipterinilo cálcico pentahidratado (DCP) y utilizaciones terapéuticas del mismo
NZ580167A (en) 2007-04-04 2012-02-24 Merck Sharp & Dohme Hexahydro-1h-4,7-methanoisoindole-1,3-dione compounds and their use as atypical antipsychotic agents

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0517440A (ja) * 1990-07-06 1993-01-26 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なイミド誘導体
JPH06504787A (ja) * 1991-03-01 1994-06-02 ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ 認識障害の治療法
WO1996014297A1 (fr) * 1994-11-04 1996-05-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nouveaux derives de lactame
JPH08333368A (ja) * 1995-06-09 1996-12-17 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なイミド誘導体
JP2000281576A (ja) * 1999-03-29 2000-10-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd イミド誘導体を含有するプロテオグリカン生成促進剤
JP2003519226A (ja) * 1999-12-30 2003-06-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 新規のインドール誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOWEN D.M. ET AL: "'Traditional' pharmacotherapy may succeed in Alzheimer's disease", TRENDS IN NEUROSCIENCES, vol. 15, no. 3, 1992, pages 84 - 85, XP001018801 *

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9174975B2 (en) 2002-08-22 2015-11-03 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd Remedy for integration dysfunction syndrome
US9815827B2 (en) 2002-08-22 2017-11-14 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Agent for treatment of schizophrenia
US8552000B2 (en) 2003-06-23 2013-10-08 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Therapeutic agent for senile dementia
US8835438B2 (en) 2004-02-20 2014-09-16 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Method of treating memory/learning dysfunctions caused by schizophrenia with lurasidone
US8283352B2 (en) 2005-06-13 2012-10-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Solubilization preparation
WO2006134864A1 (ja) * 2005-06-13 2006-12-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 可溶化型製剤
CN101198331B (zh) * 2005-06-13 2012-05-02 大日本住友制药株式会社 增溶化制剂
JP4866349B2 (ja) * 2005-06-13 2012-02-01 大日本住友製薬株式会社 可溶化型製剤
WO2012063513A1 (en) * 2010-11-08 2012-05-18 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Method of treatment for mental disorders
US8258139B2 (en) 2010-11-08 2012-09-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Method of treatment for mental disorders
JP2013541582A (ja) * 2010-11-08 2013-11-14 大日本住友製薬株式会社 精神疾患の治療方法
US9259423B2 (en) 2010-11-08 2016-02-16 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Method of treatment for mental disorders
JP2016094440A (ja) * 2010-11-08 2016-05-26 大日本住友製薬株式会社 精神疾患の治療方法
US9827242B2 (en) 2010-11-08 2017-11-28 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Method of treatment for mental disorders
US10098875B2 (en) 2010-11-08 2018-10-16 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Method of treatment for mental disorders

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