CN1826338B - 老年性痴呆症治疗药 - Google Patents

Abstract

以下述通式[1]所示的酰亚胺衍生物作为有效成分的认知功能障碍治疗、预防药。

式中，Z为式[2]D为式-(CH₂)_p-A-(CH₂)_q-，G为＝N-、或-CH-等，Ar为芳香族基团、碳杂环基团等。

Description

老年性痴呆症治疗药

技术领域

本发明涉及痴呆治疗药，更加具体地涉及以酰亚胺衍生物作为有效成分的痴呆治疗药。

背景技术

老年性痴呆症主要分为阿尔茨海默氏型痴呆症和脑血管性痴呆症，两者约占80％。随着人口的急剧老龄化，患者人数有增加的倾向，在日本，65岁以上的老人估计约7％患有痴呆症，有效的治疗药的开发被认为是当务之急。阿尔茨海默氏型痴呆症的病理学特征表现为：随着老年斑和神经原纤维紊乱，由于明显的神经细胞坏死而导致脑萎缩。在家族性阿尔茨海默氏病中，对几个基因突变进行鉴定，虽然建立了有力的发病机理假说，但大多数病例是散发性的，可以说仍然是原因不明的疾病。因而，直至现在，尚无抑制神经变性的根本疗法。阿尔茨海默氏型痴呆症是以记忆、定向力、注意力等认知功能障碍为核心症状、伴随着抑郁、攻击行为、妄想等精神症状·问题行为等周边症状。报道了作为这些症状的对症疗法，在临床上唯有使用乙酰胆碱酯酶抑制剂，并对以核心症状、周边症状等也有效。乙酰胆碱酯酶抑制剂特别明显地抑制在阿尔茨海默氏病中与认知功能密切相关的乙酰胆碱神经细胞，并且是针对神经传递物质乙酰胆碱的减少，通过抑制乙酰胆碱分解酶，补充神经传递物质乙酰胆碱的疗法。

另一方面，脑血管性痴呆症是以脑血管堵塞作为原因而表现的痴呆症，目前对核心症状不存在治疗药。但是近年，进行乙酰胆碱酯酶抑制剂的临床试验，发现这些药物对脑血管性痴呆症也显示出效果。因而，在脑血管性痴呆症中也可以考虑使用乙酰胆碱酯酶抑制剂等与阿尔茨海默氏病同样机理的治疗药(例如，临床精神医学31(10)：1189-1193(2002))。

另一方面，尚不知不具有乙酰胆碱酯酶抑制作用、且对阿尔茨海默氏型痴呆症和脑血管性痴呆症等老年性痴呆症有用的治疗药。另外，日本专利第2800953号报道了具有优异的抗精神病作用以及消除焦虑作用的酰亚胺衍生 物，但对于这些衍生物对老年性痴呆症是否有效，没有任何记载。

发明内容

本发明提供老年性痴呆症的治疗药。更加具体地，本发明提供对老年性痴呆症的核心症状以及周边症状有效的治疗药。

本发明人为了解决上述课题，充分进行深入的研究，其结果发现：在作为老年性痴呆症代表性动物模型、即使乙酰胆碱受体阻滞剂发生作用而制作的认知·记忆障碍模型中，本发明的酰亚胺化合物具有治疗效果，从而完成本发明。

即，本发明涉及：

(1)认知功能障碍治疗·预防药，其是以通式[1]

{式中，Z表示式[2]

(式中，B表示羰基或磺酰基。R¹、R²、R³、R⁴分别独立表示氢原子或低级烷基。其中，R¹和R²或者R¹和R³一起可以形成烃环或R¹和R³一起形成芳香族烃环。该烃环可以被低级亚烷基或氧原子交联。该低级亚烷基以及烃环可以被至少1个烷基取代。n表示0或1。)。D表示式[3]

-(CH₂)_p-A-(CH₂)_q-  〔3〕

(式中，A表示可以被低级亚烷基或氧原子交联的烃环。该低级亚烷基以及烃环可以被至少1个烷基取代。p、q分别表示0、1或2。)。G表示N、CH或COH，-Ar表示芳香族杂环基、芳香族烃基、苯甲酰基、苯氧基或苯硫基；或者G表示碳原子，-Ar表示联苯亚甲基。该芳香族杂环基、芳香族烃基、苯甲酰基、苯氧基、苯硫基以及联苯亚甲基可以被至少一个低级烷基、低级烷氧基或卤原子取代。}所示的酰亚胺衍生物或其酸加成盐作为有效成分的。

(2)上述1所述的认知功能障碍治疗·预防药，该认知功能障碍治疗·预 防药是老年性痴呆症治疗药。

(3)认知功能障碍治疗·预防药，其是以上述式1所述的酰亚胺衍生物或其酸加成盐作为有效成分的，其中，-Ar表示二环性芳香族杂环基，或表示萘基、苯甲酰基、苯氧基或苯硫基，G表示N、CH或COH；或者-Ar表示联苯亚甲基，G表示碳原子(该二环性芳香族杂环基、萘基、苯甲酰基、苯氧基或苯硫基以及联苯亚甲基可以被至少一个低级烷基、低级烷氧基或卤原子取代。)。

(4)上述3所述的认知功能障碍治疗·预防药，该认知功能障碍治疗·预防药是老年性痴呆症治疗药。

(5)认知功能障碍治疗·预防药，其是以上述式1所述的酰亚胺衍生物或其酸加成盐作为有效成分的，其中，-Ar表示与苯环稠合的芳香族杂环基、或表示萘基、苯甲酰基、苯氧基或苯硫基(该与苯环稠合的芳香族杂环基、萘基、苯甲酰基、苯氧基和苯硫基可以被至少一个低级烷基、低级烷氧基或卤原子取代。)，G表示N、CH或COH。

(6)上述5所述的认知功能障碍治疗·预防药，该认知功能障碍治疗·预防药是老年性痴呆症治疗药。

(7)认知功能障碍治疗·预防药，其是以上述式1所述的酰亚胺衍生物或其酸加成盐作为有效成分的，其中，Z表示式[4]

(式中，-L-表示单键或双键。E表示可以被低级烷基取代的低级亚烷基或氧原子。R⁵表示氢原子或低级烷基。B表示上述1所述的含义。)、

式[5]

(式中，-L-、E、R⁵以及B表示前述含义。)、式[6]

(式中，R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵分别表示氢原子或低级烷基，或者R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵相邻两个键合成双键。B表示前述含义。)、

式[7]

(式中，R¹⁶、R¹⁷分别独立地表示氢原子或低级烷基，或者R¹⁶、R¹⁷一起形成饱和烃环。R⁵和B表示前述的含义。)、或式[8]

(B表示前述的含义。)。

(8)上述7所述的认知功能障碍治疗·预防药，该认知功能障碍治疗·预防药是老年性痴呆症治疗药。

(9)认知功能障碍治疗·预防药，其是以式[9]所表示的酰亚胺衍生物或其酸加成盐作为有效成分的。

(10)上述9所述的认知功能障碍治疗·预防药，该认知功能障碍治疗·预防药是老年性痴呆症治疗药。

(11)上述2、4、6、8、10所表示的认知功能障碍治疗·预防药，该认知功能障碍治疗·预防药是阿尔茨海默氏型痴呆症。

(12)上述2、4、6、8、10所表示的认知功能障碍治疗·预防药，该认知功能障碍治疗·预防药是脑血管性痴呆症。

附图说明

图1是表示在使用乙酰胆碱受体阻滞剂东莨菪碱作为健忘引发药的大鼠被动回避反应试验(one step-through passive avoidance test)中酰亚胺衍生物的效果，表示训练时的步入潜伏期(step-through latency)(*：P＜0.05 vs 0.5％MC+东莨菪碱给药组(Steel′s检验))。

图2是表示在使用乙酰胆碱受体阻滞剂东莨菪碱作为健忘引发药的大鼠被动回避反应试验(one step-through passive avoidance test)中酰亚胺衍生物的效果，表示测试时的步入潜伏期(step-through latency)(*：P＜0.05 vs 0.5％MC+东莨菪碱给药组(Steel′s检验)、#：P＜0.01 vs 0.5％MC+生理盐水给药组(Mann-Whitney检验))。

具体实施方式

对本发明的通式[1]所表示的酰亚胺衍生物的基团进行具体的说明。

作为在Z以及A中的低级亚烷基，例如可以列举碳原子数为3个以下的基团，具体地可以列举亚甲基、亚乙基、亚丙基等。

作为在Z以及A中的烃环，例如可以列举碳原子数为7个以下的环烷烃、环烯。作为碳原子数为7个以下的环烷烃，例如可以列举环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷等。作为碳原子数为7个以下的环烯，例如可以列举环戊烯、环己烯、环庚烯等。

作为在Z以及A中的被低级亚烷基或氧原子交联的烃环，可以列举碳原子数为10个以下的环，具体地可以列举二环[1.1.1]戊烷、二环[2.1.1]己烷、二环[2.1.1]己-2-烯、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.1]庚-2-烯、二环[2.2.2]辛烷、二环[2.2.2]辛-2-烯、二环[4.1.1]辛烷、二环[4.1.1]辛-2-烯、二环[4.1.1]辛-3-烯、二环[3.2.1]辛烷、二环[3.2.1]辛-2-烯、二环[3.2.1]辛-3-烯、二环[3.2.1]辛-6-烯、二环[3.2.2]壬烷、二环[3.2.2]壬-2-烯、二环[3.2.2]壬-3-烯、二环[3.2.2]壬-6-烯、2-氧杂二环[1.1.1]丁烷、2-氧杂二环[2.1.1]戊烷、2-氧杂二环[2.1.1]戊-4-烯、7-氧杂二环[2.2.1]己烷、7-氧杂二环[2.2.1]己-2-烯、7-氧杂二环[4.1.1]庚烷、7-氧杂二环[4.1.1]庚-2-烯、7-氧杂二环[4.1.1]庚-3-烯、8-氧杂二环[3.2.1]庚烷、8-氧杂二环[3.2.1]庚-2-烯、8-氧杂二环[3.2.1]庚-3-烯、8-氧杂二环[3.2.1]庚-6-烯等。

作为在Z中的芳香族烃环，例如可以列举碳原子数为10个以下的基团，具体地可以列举苯环、萘环等。

作为与A中的烃环键合的位置，例如可以是-1，1-、-1，2-、-1，3-、-1，4-等。

作为在-Ar中的芳香族烃基，例如可以列举碳原子数为10个以下的基团，具体地可以列举苯基、萘基等。作为在-Ar中的芳香族杂环基团，例如可以列举单环的芳香族杂环基、二环性芳香族杂环基。

作为单环的芳香族杂环基，例如可以列举碳原子为6个以下的、含有1～4个相同或不同的氮原子、氧原子或硫原子作为杂原子的基团，具体地可以列举吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃、咪唑基等。

作为二环性芳香族杂环基，例如可以列举碳原子数为10个以下的、含有1～5个相同或不同的氮、氧或硫原子作为杂原子的基团，具体地可以列举苯并异噻唑、苯并异噁唑基、苯并呋喃、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基等ベンゾロ—グ稠环、萘啶基、蝶啶基、噻吩并呋喃基、咪唑并噻吩-基、咪唑并呋喃基等。

作为烷基，例如可以列举碳原子数为6个以下的基团，优选列举碳原子数为4个以下的低级烷基，具体地，可以列举甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基等。作为低级烷基，例如可以列举碳原子数为4个以下的基团，具体地可以列举甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基等。

作为低级烷氧基，例如可以列举碳原子数为4个以下的基团，具体地可以 列举甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基等。

作为卤素原子，例如可以列举氟、氯、溴、碘。

对于本发明的化合物[1]，存在立体异构体和(或)光学异构体。在本发明中，包含这些异构体的混合物以及分离出的异构体。

作为-Ar所表示的优选的基团，为二环性芳香族杂环基，或萘基、苯甲酰基、苯氧基或苯硫基(这时，G表示N、CH或COH。)或者联苯亚甲基(这时，G表示碳原子。)(该二环性芳香族杂环基、萘基、苯甲酰基、苯氧基或苯硫基以及联苯亚甲基可以被至少一个低级烷基、低级烷氧基或卤原子取代。)

作为-Ar所表示的更加优选的基团，可以列举ベンゾロ—グ稠合环、萘基、苯甲酰基、苯氧基或苯基(该ベンゾロ—グ稠合环、萘基、苯甲酰基、苯氧基以及苯硫基可以被至少一个低级烷基、低级烷氧基或卤原子取代。)。这时G表示N、CH或COH。

作为-Ar所表示的更加优选的基团，具体地，可以列举苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、吲唑基或吲哚基(该苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、吲唑基以及吲哚基可以被至少一个低级烷基、低级烷氧基或卤原子取代。)。这时G表示N、CH或COH。

作为Z所表示的优选基团，可以列举式[4]

(式中-L-表示单键或双键。E表示可以被低级烷基取代的低级亚烷基或氧原子。R⁵表示氢原子或低级烷基。B表示羰基或磺酰基。)、式[5]

(式中，-L-、E、R⁵以及B表示前述的含义。)、式[6]

(式中，R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵分别表示氢原子或低级烷基、或R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵相邻两个键合成双键。B表示前述的含义。)、式[7]

(式中，R¹⁶、R¹⁷分别单独地表示氢原子或低级烷基或者R¹⁶、R¹⁷一起表示饱和烃环。R⁵以及B表示前述的含义。)

或式[8]

(B表示前述的含义。)所表示的基团等。

其中，作为R¹⁶和R¹⁷一起形成的饱和烃环，例如可以列举碳原子数为7个以下的环烷烃，具体地可以列举环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚环等。

作为Z所表示的更加优选的基团，可以列举式[10]

(式中-L’-表示单键。E表示可以被低级烷基取代的低级亚烷基或氧原子。

R⁵表示氢原子或低级烷基。B表示羰基或磺酰基。)、式[11]

(式中，-L’-、E、R⁵以及B表示前述的含义。)、式[12]

(式中，R^6’、R^7’、R^8’、R^9’、R^10’、R^11’、R^12’、R^13’、R^14’、R^15’分别表示氢原子或低级烷基。B表示前述的含义。)、式[7]

(式中，R¹⁶、R¹⁷、R⁵以及B表示前述的含义。)、或式[8]

(B表示前述的含义。)所表示的基团。

在本发明中，酰亚胺衍生物以及酸加成盐，例如可以通过前述日本专利第2800953号1所记载的制造方法进行制造。

在本发明中，酰亚胺衍生物也可以以可药用的酸加成盐的形式使用。即可以列举盐酸、氢溴酸、硫酸等的无机酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸等的有机酸作为加成盐形成用酸。

作为本发明的活性化合物酰亚胺衍生物及其可药用的酸加成盐，以根据各种需要的给药量，例如可以以片剂、胶囊剂、糖浆剂、混悬液等剂型口服给药，或者可以以注射其溶液、乳剂、混悬液、贴剂等液剂类型的注射剂型的非口服给药。

另外，前述合适的给药剂型可以通过配合可接受的通常的载体、赋型剂、粘着剂、稳定剂等与活性化合物来制造。另外，使用注射剂时，也可以添加可接受的缓冲剂、助溶剂、等渗剂等。

本发明治疗药的给药量、给药次数根据给药形式或需要治疗的疾病的病情而不同，例如，成人每日可以口服1次或分数次给予1-200mg的酰亚胺衍生物。

作为本发明的治疗药起效的疾病，为阿尔茨海默氏型痴呆症、脑血管性痴呆症，更加具体地，可以列举以多发梗塞性痴呆、由脑梗塞引起的痴呆、宾斯旺格病、由脑出血引起的痴呆、淀粉样血管病、缺血性痴呆等为代表的各种老年性痴呆症(レビ-小体型痴呆、皮克病痴呆、克-雅病痴呆、杭廷顿氏舞蹈病痴呆、帕金森病痴呆等)。另外，本发明的治疗药，由于具有改善伴随乙酰胆碱神经功能障碍的认知功能障碍的作用，因此除了老年性痴呆症以外，也可以用于外伤性认知功能障碍、唐氏综合症、精神分裂症认知功能障碍的治疗，或由任何原因引起的伴随乙酰胆碱神经功能障碍的认知功能障碍。

实施例

以下，列举实施例更加详细地说明本发明，但本发明并不限于此。

实施例1

(方法)

使用7周龄的Wistar类雄性大鼠。(1R，2S，3R，4S)-N-[(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪甲基]-1-环己基甲基]-2，3-二环[2.2.1]庚烷二甲酰亚胺(化合物A)混悬于0.5％甲基纤维素(Methyl Cellulose)中作为药剂。乙酰胆碱受体阻滞剂的东莨菪碱(和光纯药制造198-07901)溶解在生理盐水(テルモ制造)中作为健忘引发剂。在被动回避反应课题的训练的1小时前，口服给药3mg/kg、30mg/kg化合物A和0.5％作为其对照药的MC，在训练的30分钟前，皮下给药0.5mg/kg东莨菪碱和作为其对照药的生理盐水。每一种的给药液体量都是5ml/kg。

在大鼠的被动回避反应试验(one step-through passive avoidance test)中，利用明暗箱和电刺激器构成的装置(小原医科产业株式会社制造、PA-2030A)作为实验装置，如下进行。即，在实验第一天，在服用药剂以及健忘引发药后， 将大鼠放在实验装置的明箱中，背向暗箱侧，10秒后，打开设置在明暗箱边界的闸门。在大鼠按照习惯进入暗箱时，迅速关上闸门。在进入暗箱3秒后，对大鼠给予0.5mA、3秒钟的电休克。再次打开闸门，大鼠自动地返回明箱后，其被移回原居住的笼子里。测定从打开闸门后到大鼠进入暗箱为止的时间作为步入潜伏期(step-through latency)。对于超过300秒也没有进入暗室的动物，结束训练，作为训练失败，从以下的试验中排除。

实验第二天，从训练约24小时后进行测试。测试时的操作，除了不实施电休克以外，其余与训练时相同进行。测试时的步入潜伏期(step-throughlatency)测定最长至300秒，对于超过300秒的，认为是300秒。图1以及图2表示在使用被动回避反应课题的东莨菪碱诱发认知·记忆障碍的模型中，3mg/kg、30mg/kg化合物A口服给药时的作用。图1表示训练时的步入潜伏期，图2表示测试时的步入潜伏期。一组使用15只大鼠，数据表示mean+SEM。

(结果)

健忘引发药东莨菪碱对训练时的步入潜伏期没有带来影响。3mg/kg的化合物A稍微缩短了训练时的步入潜伏期。在测试时，东莨菪碱的给药组相比生理盐水的给药组，明显地显示出小的步入潜伏期(认知·记忆障碍诱发作用)。在30mg/kg的化合物A和东莨菪碱合并使用的组中，步入潜伏期明显延长。即，认为改善由东莨菪碱导致的认知·记忆功能障碍的作用在于化合物A。因此，酰亚胺衍生物被认为具有改善东莨菪碱诱发的认知·记忆功能障碍的作用效果，可以提供老年性痴呆症的治疗方法以及使用它们的治疗药。

产业实用性

根据本发明，发现酰亚胺衍生物具有可改善东莨菪碱诱发的认知·记忆功能障碍的作用效果，可以提供老年性痴呆症的治疗方法以及使用它们的治疗药。

Claims (6)

1.治疗和预防药在制备治疗阿尔茨海默氏型痴呆症和/或脑血管性痴呆症和/或帕金森病痴呆和/或路易体型痴呆的药物中的用途，所述治疗和预防药包含式[9]的酰亚胺化合物或其酸加成盐作为有效成分，

2.权利要求1所述的治疗和预防药的用途，其用于制备治疗阿尔茨海默氏型痴呆症的药物。

3.权利要求1所述的治疗和预防药的用途，其用于制备治疗脑血管性痴呆症的药物。

4.权利要求1所述的治疗和预防药的用途，其用于制备治疗帕金森病痴呆的药物。

5.权利要求1所述的治疗和预防药的用途，其用于制备治疗路易体型痴呆的药物。

6.权利要求2-5中任一项所述的治疗和预防药的用途，其用于制备治疗由任何原因引起的由乙酰胆碱神经功能障碍产生的痴呆。

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