JP2002522480A - 視覚および記憶障害のための小型分子スルホンアミド - Google Patents
視覚および記憶障害のための小型分子スルホンアミドInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、小型分子スルホンアミドを使用して、動物における視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、損傷を受けた記憶を治療するか、または記憶作用を増強するための医薬組成物および方法に関する。
Description
【0001】 (発明の背景) 1.発明の分野 本発明は、視覚損失を治療し、視覚変性を防止し、そして低分子量の小型分子
誘導体を用いて視覚再生(「ネオプシス」)を促進する医薬組成物および方法に
関する。
誘導体を用いて視覚再生(「ネオプシス」)を促進する医薬組成物および方法に
関する。
【0002】 2.関連技術の説明 視覚系は、眼、副眼器および視覚路から構成される。視覚系の機能不全は、永
久的または一過性の視覚機能障害、すなわち、眼の1つまたはそれ以上の機能に
おける正常からの逸脱に至る可能性がある。視覚機能障害は、様々な方法で現れ
、そして広範な視覚機能不全および撹乱が含まれる。制限なしに、これらの機能
不全および撹乱としては、視覚の部分的または総体的損失、近接および遠隔の対
象についての視覚的鋭さの修正の必要、視野の損失、複視(二重視)を伴わない
機能障害を受ける眼球の運動性、明暗に対する適合が制限されること、調節が減
少すること、変形視歪み、両眼視力が損失すること、調節の不全麻痺、虹彩麻痺
、内反、外反、流涙症、兎眼、および瘢痕が挙げられる。眼科医の机上資料、第
16版、6:47(1988年)参照。視覚系は、様々の眼科学上の障害、疾患
、損傷、および合併症によって有害に影響を及ぼされる可能性があり、制限なし
に、遺伝的障害、[非遺伝的障害]加齢または変性疾患に関連する障害;外部の
力から生じる眼、頭部または体の他の部分に対する物理的損傷と相互に関連する
障害;環境因子から生じる障害;広範な疾患から生じる障害;および上記の内の
いずれかの組合せが挙げられる。
久的または一過性の視覚機能障害、すなわち、眼の1つまたはそれ以上の機能に
おける正常からの逸脱に至る可能性がある。視覚機能障害は、様々な方法で現れ
、そして広範な視覚機能不全および撹乱が含まれる。制限なしに、これらの機能
不全および撹乱としては、視覚の部分的または総体的損失、近接および遠隔の対
象についての視覚的鋭さの修正の必要、視野の損失、複視(二重視)を伴わない
機能障害を受ける眼球の運動性、明暗に対する適合が制限されること、調節が減
少すること、変形視歪み、両眼視力が損失すること、調節の不全麻痺、虹彩麻痺
、内反、外反、流涙症、兎眼、および瘢痕が挙げられる。眼科医の机上資料、第
16版、6:47(1988年)参照。視覚系は、様々の眼科学上の障害、疾患
、損傷、および合併症によって有害に影響を及ぼされる可能性があり、制限なし
に、遺伝的障害、[非遺伝的障害]加齢または変性疾患に関連する障害;外部の
力から生じる眼、頭部または体の他の部分に対する物理的損傷と相互に関連する
障害;環境因子から生じる障害;広範な疾患から生じる障害;および上記の内の
いずれかの組合せが挙げられる。
【0003】 視覚系は、多数の構成要素から構成される複雑な系である。視覚機能障害には
、環境の厳密な特性によって、全視覚系、いずれか1つの構成要素、または構成
要素の任意の組み合わせが関与しうる。眼は、チン小帯に浮遊され、そして毛様
体によって焦点を合わされるレンズから構成される。毛様体は、後眼房を満たす
眼房水も分泌し、瞳孔から前眼房に通過し、その後シュレム管を介して一次的に
還流する。虹彩は、その中心開口部である瞳孔のサイズを調整することによって
眼に入る光の量を調節する。視覚像は、網膜上に焦点を合わされ、中心窩は、最
も鮮明な視覚の鋭さの網膜領域である。結膜は、眼瞼および眼球を結ぶ粘性膜で
あり、そして結膜縁で急に終わり、結膜のエッジは、結膜に重なる。角膜は、眼
の繊維性被覆物の透明な前房部分である。それは、光の反射では重要であり、そ
して結膜上皮と多くの点で異なる上皮で覆われている。
、環境の厳密な特性によって、全視覚系、いずれか1つの構成要素、または構成
要素の任意の組み合わせが関与しうる。眼は、チン小帯に浮遊され、そして毛様
体によって焦点を合わされるレンズから構成される。毛様体は、後眼房を満たす
眼房水も分泌し、瞳孔から前眼房に通過し、その後シュレム管を介して一次的に
還流する。虹彩は、その中心開口部である瞳孔のサイズを調整することによって
眼に入る光の量を調節する。視覚像は、網膜上に焦点を合わされ、中心窩は、最
も鮮明な視覚の鋭さの網膜領域である。結膜は、眼瞼および眼球を結ぶ粘性膜で
あり、そして結膜縁で急に終わり、結膜のエッジは、結膜に重なる。角膜は、眼
の繊維性被覆物の透明な前房部分である。それは、光の反射では重要であり、そ
して結膜上皮と多くの点で異なる上皮で覆われている。
【0004】 網膜は、眼の最も内側の光感受性部分であり、2つの型の光受容体である、明
るい光で色視覚に起因する錐状体、および薄暗い光での視覚に必須であるが色を
認めない杆状体を含む。光が、錐状体、レンズ系および硝子体液を通過した後、
光は、内側から網膜に入る。つまり、光は、最終的に網膜の外側付近であって、
最外層の色素上皮層のすぐ内側に配置される光受容体の層に達する前に、神経節
細胞および神経繊維、内および外網状層、内および外核層、および内および外境
界膜を通過する。色素上皮層の細胞は、眼の外側に配置される液体および物質に
対する解剖学上の防壁として作用し、それにより「血液−網膜」防壁を形成し、
そして栄養、酸素、ビタミンAのような機能的に有用な物質の源、および光受容
体細胞に対する分解産物の貧食作用を供する。色素と上皮および光受容体層との
間に解剖学上の関係はなく、それによりある種の病理学上の状況でその層の切離
しを許す。
るい光で色視覚に起因する錐状体、および薄暗い光での視覚に必須であるが色を
認めない杆状体を含む。光が、錐状体、レンズ系および硝子体液を通過した後、
光は、内側から網膜に入る。つまり、光は、最終的に網膜の外側付近であって、
最外層の色素上皮層のすぐ内側に配置される光受容体の層に達する前に、神経節
細胞および神経繊維、内および外網状層、内および外核層、および内および外境
界膜を通過する。色素上皮層の細胞は、眼の外側に配置される液体および物質に
対する解剖学上の防壁として作用し、それにより「血液−網膜」防壁を形成し、
そして栄養、酸素、ビタミンAのような機能的に有用な物質の源、および光受容
体細胞に対する分解産物の貧食作用を供する。色素と上皮および光受容体層との
間に解剖学上の関係はなく、それによりある種の病理学上の状況でその層の切離
しを許す。
【0005】 杆状体または錐状体が、光によって励起されるときに、シグナルは、網膜それ
自体にある連続的神経を介して視神経繊維に、そして最終的に小脳皮質に伝達さ
れる。杆状体および錐状体の両方は、光に曝されて分解し、そしてその過程で、
目から導入する神経線維を励起する分子を含む。杆状体にある分子は、ロドプシ
ンである。集約的にヨードプシンと称される錐状体にある3つの光感受性分子は
、ロドプシンのものとほんの僅かに異なる組成物を有し、それぞれ、赤、青また
は緑の光によって最大限に励起される。
自体にある連続的神経を介して視神経繊維に、そして最終的に小脳皮質に伝達さ
れる。杆状体および錐状体の両方は、光に曝されて分解し、そしてその過程で、
目から導入する神経線維を励起する分子を含む。杆状体にある分子は、ロドプシ
ンである。集約的にヨードプシンと称される錐状体にある3つの光感受性分子は
、ロドプシンのものとほんの僅かに異なる組成物を有し、それぞれ、赤、青また
は緑の光によって最大限に励起される。
【0006】 杆状体も錐状体もいずれも、強力な作用を生じない。むしろ、杆状体または錐
状体細胞の外側の光感受性セグメントで発生される光誘導膜過分極は、電気緊張
性伝導と称される工程である電圧自身の直接伝導によって、内側セグメントを介
して外側セグメントからシナプス体まで伝達される。シナプス体では、強力な膜
は、未知の伝達物質分子の放出を制御する。低い光では、杆状体および錐状体細
胞膜が脱分極され、そして伝達物質放出の速度は、最大である。光誘導高分極は
、伝達物質の分子の放出において際立った減少を引き起す。
状体細胞の外側の光感受性セグメントで発生される光誘導膜過分極は、電気緊張
性伝導と称される工程である電圧自身の直接伝導によって、内側セグメントを介
して外側セグメントからシナプス体まで伝達される。シナプス体では、強力な膜
は、未知の伝達物質分子の放出を制御する。低い光では、杆状体および錐状体細
胞膜が脱分極され、そして伝達物質放出の速度は、最大である。光誘導高分極は
、伝達物質の分子の放出において際立った減少を引き起す。
【0007】 杆状体および錐状体細胞によって放出される伝達物質は、双極性神経および水
平細胞でシグナルを誘導する。これらの細胞の両方でのシグナルは、電気緊張性
伝導によっても伝達されるが、強力な作用によるものではない。
平細胞でシグナルを誘導する。これらの細胞の両方でのシグナルは、電気緊張性
伝導によっても伝達されるが、強力な作用によるものではない。
【0008】 杆状体双極性神経は、50個の杆状体細胞と同程度に多くの細胞と接触する一
方で、小型および拡散双極性細胞は、1つまたは数個の錐状体細胞に接触する。
その接触している杆状体および錐状体が、光に曝されるときに、脱極性双極性細
胞が刺激される。伝達物質分子の放出は、脱分極する双極性細胞を阻害する。し
たがって、暗所では、杆状体および錐状体が、多量の伝達物質の分子を分泌して
いるときに、脱分極性双極性細胞が阻害される。明所では、杆状体および錐状体
から伝達物質の分子の放出における減少は、双極性細胞の阻害を減じ、それによ
り励起させる。この手段で、陽性および陰性のシグナルの両方は、異なる双極性
細胞を介して、杆状体および錐状体から、無軸索および神経節細胞に伝達されう
る。
方で、小型および拡散双極性細胞は、1つまたは数個の錐状体細胞に接触する。
その接触している杆状体および錐状体が、光に曝されるときに、脱極性双極性細
胞が刺激される。伝達物質分子の放出は、脱分極する双極性細胞を阻害する。し
たがって、暗所では、杆状体および錐状体が、多量の伝達物質の分子を分泌して
いるときに、脱分極性双極性細胞が阻害される。明所では、杆状体および錐状体
から伝達物質の分子の放出における減少は、双極性細胞の阻害を減じ、それによ
り励起させる。この手段で、陽性および陰性のシグナルの両方は、異なる双極性
細胞を介して、杆状体および錐状体から、無軸索および神経節細胞に伝達されう
る。
【0009】 それらの名称が示唆するとおり、水平細胞は、それらが杆状体、錐状体、他の
水平細胞または細胞型の組合せと連接しうる網膜で水平に投影する。光受容体信
号の収束におけるある程度の機構は、仮定されているが、水平細胞の機能は、不
明確である。
水平細胞または細胞型の組合せと連接しうる網膜で水平に投影する。光受容体信
号の収束におけるある程度の機構は、仮定されているが、水平細胞の機能は、不
明確である。
【0010】 全ての型の双極性細胞は、2つの一次型のものである神経節細胞に接触する。
A型神経節細胞は、杆状体双極性細胞に優先的に接触する一方で、B型神経節細
胞は、小型および拡散双極性細胞と優先的に接触する。A型神経節細胞は、対照
、光の強度、および運動の率に敏感であるようである一方で、B型神経節細胞は
、色彩視覚および視覚の鋭さにいっそう関与しているようである。
A型神経節細胞は、杆状体双極性細胞に優先的に接触する一方で、B型神経節細
胞は、小型および拡散双極性細胞と優先的に接触する。A型神経節細胞は、対照
、光の強度、および運動の率に敏感であるようである一方で、B型神経節細胞は
、色彩視覚および視覚の鋭さにいっそう関与しているようである。
【0011】 水平細胞のように、無軸索細胞は、数種から多くの他の細胞、この場合には双
極性細胞、神経節細胞、および他の無軸索細胞に水平に連接する。無軸索細胞の
機能も不明である。
極性細胞、神経節細胞、および他の無軸索細胞に水平に連接する。無軸索細胞の
機能も不明である。
【0012】 神経節細胞の軸索は、軸索がさらに視神経円板で収束する線維に収束し、それ
らが視神経として眼を出る、眼の神経線維層にシグナルを運ぶ。神経節細胞は、
潜在的作用の形態で、視神経線維を通してそれらのシグナルを脳に伝達する。こ
れらの細胞は、刺激されない場合でさえ、秒当たり約5の平均ベースライン速度
で、連続神経インパルスを伝達する。視覚シグナルを、神経細胞刺激のこのベー
スラインレベルにおく。それは、ベースライン速度より上に増加するインパルス
の数を示す励起シグナル、またはベースライン速度より下に減少するインパルス
の数を示す阻害シグナルのいずれかである。
らが視神経として眼を出る、眼の神経線維層にシグナルを運ぶ。神経節細胞は、
潜在的作用の形態で、視神経線維を通してそれらのシグナルを脳に伝達する。こ
れらの細胞は、刺激されない場合でさえ、秒当たり約5の平均ベースライン速度
で、連続神経インパルスを伝達する。視覚シグナルを、神経細胞刺激のこのベー
スラインレベルにおく。それは、ベースライン速度より上に増加するインパルス
の数を示す励起シグナル、またはベースライン速度より下に減少するインパルス
の数を示す阻害シグナルのいずれかである。
【0013】 中枢神経系の一部として、眼は、ある程度の点で脳の伸長である。そうゆうも
のとして、それは、再生について制限された容量を示す。この制限された再生容
量は、さらに、視覚を改善し、視覚系の機能不全を解決し、および/または眼科
学上の障害を治療または予防する挑戦手段を複雑にする。網膜の光性損傷、網膜
の虚血誘導眼損傷、年齢関連の筋肉変性、遊離ラジカル誘導された眼疾患のよう
な眼の多くの障害、並びに莫大な他の障害は、全体的に治療できないと考えられ
ている。他の眼科学上の障害、例えば、生来の視覚損失を起す障害は、成功の程
度を変化させつつ眼科学装置および/または手術の使用によってのみ修正される
。
のとして、それは、再生について制限された容量を示す。この制限された再生容
量は、さらに、視覚を改善し、視覚系の機能不全を解決し、および/または眼科
学上の障害を治療または予防する挑戦手段を複雑にする。網膜の光性損傷、網膜
の虚血誘導眼損傷、年齢関連の筋肉変性、遊離ラジカル誘導された眼疾患のよう
な眼の多くの障害、並びに莫大な他の障害は、全体的に治療できないと考えられ
ている。他の眼科学上の障害、例えば、生来の視覚損失を起す障害は、成功の程
度を変化させつつ眼科学装置および/または手術の使用によってのみ修正される
。
【0014】 免疫抑制剤FK506、ラパマイシン、およびシクロスポリンは、強力なT細
胞特異的免疫抑制剤としてよく知られており、そして自己免疫、移殖または移殖
片拒絶、炎症、アレルギー反応、他の自己免疫または免疫依存性疾患、および感
染性疾病に対して効果的である。シクロスポリン、FK−506、ラパマイシン
、ブスピロン、スピペロン、および/またはそれらの誘導体の使用は、これらの
型のある種の眼科学上の障害を治療する上で効果的であることが開示された。い
くつかの眼科学上の障害または視覚の問題は、自己免疫および免疫学的依存した
活性に関連していることが知られている。したがって、免疫調節化合物は、それ
らの型の眼科学上の障害または眼科の問題を治療するための効力を示すことが予
想される。
胞特異的免疫抑制剤としてよく知られており、そして自己免疫、移殖または移殖
片拒絶、炎症、アレルギー反応、他の自己免疫または免疫依存性疾患、および感
染性疾病に対して効果的である。シクロスポリン、FK−506、ラパマイシン
、ブスピロン、スピペロン、および/またはそれらの誘導体の使用は、これらの
型のある種の眼科学上の障害を治療する上で効果的であることが開示された。い
くつかの眼科学上の障害または視覚の問題は、自己免疫および免疫学的依存した
活性に関連していることが知られている。したがって、免疫調節化合物は、それ
らの型の眼科学上の障害または眼科の問題を治療するための効力を示すことが予
想される。
【0015】 眼科学上の疾病の治療におけるFK506、ラパマイシン、および関連の剤の
効果は、いくつかの米国特許(Gouletら、米国特許番号第5,532,2
48号;Mochizukiら、米国特許番号第5,514,686号;Lul
yら、米国特許番号第5,457,111号;Russoら、米国特許番号第5
,441,937号;Kulkarni、米国特許番号第5,387,589号
;Asakuraら、米国特許番号第5,368,865号;Gouletら、
米国特許番号第5,258,389号;Armisteadら、米国特許番号第
5,192,773号;Gouletら、米国特許番号第5,189,042号
;およびFehr、米国特許番号第5,011,844号)で開示される。これ
らの特許では、FK506またはラパマイシン関連化合物が主張され、そしてF
K506およびラパマイシンの既知免疫抑制性効果に関連して眼科学上の障害を
治療する上でのFK506またはラパマイシン関連化合物の既知用途が開示され
ている。これらの特許で開示される化合物は、比較的大きい。さらに、引用され
た特許は、FK506およびラパマイシンの効力がよく知られている自己免疫ま
たは関連疾病、または免疫学的に依存した疾病を治療することに制限された免疫
調節化合物に関する。
効果は、いくつかの米国特許(Gouletら、米国特許番号第5,532,2
48号;Mochizukiら、米国特許番号第5,514,686号;Lul
yら、米国特許番号第5,457,111号;Russoら、米国特許番号第5
,441,937号;Kulkarni、米国特許番号第5,387,589号
;Asakuraら、米国特許番号第5,368,865号;Gouletら、
米国特許番号第5,258,389号;Armisteadら、米国特許番号第
5,192,773号;Gouletら、米国特許番号第5,189,042号
;およびFehr、米国特許番号第5,011,844号)で開示される。これ
らの特許では、FK506またはラパマイシン関連化合物が主張され、そしてF
K506およびラパマイシンの既知免疫抑制性効果に関連して眼科学上の障害を
治療する上でのFK506またはラパマイシン関連化合物の既知用途が開示され
ている。これらの特許で開示される化合物は、比較的大きい。さらに、引用され
た特許は、FK506およびラパマイシンの効力がよく知られている自己免疫ま
たは関連疾病、または免疫学的に依存した疾病を治療することに制限された免疫
調節化合物に関する。
【0016】 他の米国特許には、眼科学上の疾病(Sharpeら、米国特許番号第5,7
03,088号;Sharpeら、米国特許番号第5,693,645号;Su
llivan、米国特許番号第5,688,765号;Sullivan、米国
特許番号第5,620,921号;Sharpeら、米国特許番号第5,574
,041号;Eberle、米国特許番号第5,284,826号;Sharp
eら、米国特許番号第5,244,902号;Chiouら、米国特許番号第5
,198,454号および5,194,434号;およびKaswan、米国特
許番号第4,839,342号)の治療に使用するためのシクロスポリン、スピ
ペロン、ブスピロン、それらの誘導体、および他の免疫抑制性化合物の用途が開
示されている。これらの特許も、自己免疫疾病を治療するのに有用な化合物に関
連し、そして眼の炎症および他の免疫学的に依存した眼科学上の疾病を治療する
上でシクロスポリン、スピペロン、ブスピロン、それらの誘導体および他の免疫
抑制性化合物の既知用途を引用する。
03,088号;Sharpeら、米国特許番号第5,693,645号;Su
llivan、米国特許番号第5,688,765号;Sullivan、米国
特許番号第5,620,921号;Sharpeら、米国特許番号第5,574
,041号;Eberle、米国特許番号第5,284,826号;Sharp
eら、米国特許番号第5,244,902号;Chiouら、米国特許番号第5
,198,454号および5,194,434号;およびKaswan、米国特
許番号第4,839,342号)の治療に使用するためのシクロスポリン、スピ
ペロン、ブスピロン、それらの誘導体、および他の免疫抑制性化合物の用途が開
示されている。これらの特許も、自己免疫疾病を治療するのに有用な化合物に関
連し、そして眼の炎症および他の免疫学的に依存した眼科学上の疾病を治療する
上でシクロスポリン、スピペロン、ブスピロン、それらの誘導体および他の免疫
抑制性化合物の既知用途を引用する。
【0017】 先行技術に開示される免疫抑制性化合物は、定義により免疫系を抑制し、そし
て他の特性副作用も示す。したがって、非免疫抑制剤、小型分子化合物、および
組成物、および視覚を改善し、視覚損傷または視覚系の機能不全を防止、治療お
よび/または修復し;そして眼科学上の障害を防止し、治療し、および/または
解決する上で有用であるこのような化合物の使用のための方法の必要がある。
て他の特性副作用も示す。したがって、非免疫抑制剤、小型分子化合物、および
組成物、および視覚を改善し、視覚損傷または視覚系の機能不全を防止、治療お
よび/または修復し;そして眼科学上の障害を防止し、治療し、および/または
解決する上で有用であるこのような化合物の使用のための方法の必要がある。
【0018】 傷の治癒(外傷または手術からのいずれか)を許すかまたは促進し;眼内圧(
しばしば緑内障から生じる)を制御し;網膜神経に対する損傷または外傷、網膜
の神経節細胞に対する損傷または外傷、および斑状変性を含めた神経変性眼障害
を制御し;軸索副産物を刺激し;遊離ラジカルによって起される酸化的損傷を防
止または減少させ;そして損傷を受けた酸素および栄養供給を治療し、並びに血
流が低いことから生じる損傷を受けた排泄産物を除去するための使用法を開示す
る非免疫抑制性化合物について多数の特許もある。これらの非免疫抑制性物質は
、2つの一般的カテゴリー:タンパク質、糖タンパク質、ペプチド、ホルモン、
および成長因子のような自然発生の分子;および合成分子の内の1つに入る。
しばしば緑内障から生じる)を制御し;網膜神経に対する損傷または外傷、網膜
の神経節細胞に対する損傷または外傷、および斑状変性を含めた神経変性眼障害
を制御し;軸索副産物を刺激し;遊離ラジカルによって起される酸化的損傷を防
止または減少させ;そして損傷を受けた酸素および栄養供給を治療し、並びに血
流が低いことから生じる損傷を受けた排泄産物を除去するための使用法を開示す
る非免疫抑制性化合物について多数の特許もある。これらの非免疫抑制性物質は
、2つの一般的カテゴリー:タンパク質、糖タンパク質、ペプチド、ホルモン、
および成長因子のような自然発生の分子;および合成分子の内の1つに入る。
【0019】 自然発生の非免疫抑制性分子の群の中で、数種のホルモン、成長因子、および
信号発生分子は、このような分子の自然発生量に対する補足としての用途につい
て、並びに特定分子が、成熟個体で自然に生じない特異的細胞を標的とすること
について特許されている。これらの特許では、一般に、眼の疾病の症状を減じる
か、または防止するか、または視覚損失の進行を抑えるかまたは逆行させるため
に使用する方法が主張される。
信号発生分子は、このような分子の自然発生量に対する補足としての用途につい
て、並びに特定分子が、成熟個体で自然に生じない特異的細胞を標的とすること
について特許されている。これらの特許では、一般に、眼の疾病の症状を減じる
か、または防止するか、または視覚損失の進行を抑えるかまたは逆行させるため
に使用する方法が主張される。
【0020】 特に、Louisら、米国特許番号第5,736,516号および第5,64
1,749号では、緑内障、または他の変性または外傷性の網膜疾病または損傷
から起される網膜神経(すなわち、光受容体)および網膜神経節細胞の変性を止
めるかまたは逆行させる神経膠セルライン由来の神経親和性因子(GDNF)の
用途が開示されている。O‘Brienら、米国特許番号第5,714,459
号および第5,700,909号では、軸索副産物を刺激し、そして髄鞘形成を
増加するための糖タンパク質、サポシン、およびその誘導体の用途が開示されて
いる。網膜神経の変性を止めるか、または逆行させるために、LaVailらの
米国特許番号第5,667,968号では、脳由来の神経親和性因子、毛様体神
経親和性因子、ニューロトロフィン−3またはニューロトロフィン−4、酸性ま
たは塩基性線維芽細胞成長因子、インターロイキン、腫瘍壊死因子−α、インシ
ュリン様成長因子−2および他の成長因子を含めた種々の神経親和性タンパク質
の用途が開示されている。Wongらの米国特許番号第5,632,984号で
は、出血を減少させ、そして新生血管形成を制限することによる、斑状変性の症
状を治療するためのインターフェロン、特にインターフェロンα−2aの用途に
ついて開示されている。最後に、Wallaceらの米国特許番号第5,441
,937号では、毛様体神経節および副交感神経の神経細胞の機能性を維持する
肺由来の神経親和性因子(NTF)の用途が開示されている。
1,749号では、緑内障、または他の変性または外傷性の網膜疾病または損傷
から起される網膜神経(すなわち、光受容体)および網膜神経節細胞の変性を止
めるかまたは逆行させる神経膠セルライン由来の神経親和性因子(GDNF)の
用途が開示されている。O‘Brienら、米国特許番号第5,714,459
号および第5,700,909号では、軸索副産物を刺激し、そして髄鞘形成を
増加するための糖タンパク質、サポシン、およびその誘導体の用途が開示されて
いる。網膜神経の変性を止めるか、または逆行させるために、LaVailらの
米国特許番号第5,667,968号では、脳由来の神経親和性因子、毛様体神
経親和性因子、ニューロトロフィン−3またはニューロトロフィン−4、酸性ま
たは塩基性線維芽細胞成長因子、インターロイキン、腫瘍壊死因子−α、インシ
ュリン様成長因子−2および他の成長因子を含めた種々の神経親和性タンパク質
の用途が開示されている。Wongらの米国特許番号第5,632,984号で
は、出血を減少させ、そして新生血管形成を制限することによる、斑状変性の症
状を治療するためのインターフェロン、特にインターフェロンα−2aの用途に
ついて開示されている。最後に、Wallaceらの米国特許番号第5,441
,937号では、毛様体神経節および副交感神経の神経細胞の機能性を維持する
肺由来の神経親和性因子(NTF)の用途が開示されている。
【0021】 特定のセルラインから由来する因子の主要な特徴は、特定のセルラインまたは
組織に対するそれらの局在性である。これらの分子を用いた全身性治療は、これ
らの分子をコードする遺伝子が不活性であるセルラインで、意図されず、そして
潜在的に危険な影響の実質的危機に陥る。同様に、ホルモンおよび成長因子は、
しばしば、多くのセルラインで多数の遺伝子を活性化する。さらに、これらの分
子の非局所用途は、不適切で、そして潜在的に危険な応答を刺激する実質的危機
に陥る。
組織に対するそれらの局在性である。これらの分子を用いた全身性治療は、これ
らの分子をコードする遺伝子が不活性であるセルラインで、意図されず、そして
潜在的に危険な影響の実質的危機に陥る。同様に、ホルモンおよび成長因子は、
しばしば、多くのセルラインで多数の遺伝子を活性化する。さらに、これらの分
子の非局所用途は、不適切で、そして潜在的に危険な応答を刺激する実質的危機
に陥る。
【0022】 合成分子のカテゴリー内で、特許された化合物のほとんどは、免疫抑制性であ
り、そして上述のとおり、炎症、自己免疫、およびアレルギー反応での使用法が
開示される。数種の他のものは、非免疫抑制性であり、そして細胞変性を治療す
る能力が開示されており、そしていくつかの場合には、細胞再生を、最もしばし
ば、それらの抗酸化剤特性に関して促進する。
り、そして上述のとおり、炎症、自己免疫、およびアレルギー反応での使用法が
開示される。数種の他のものは、非免疫抑制性であり、そして細胞変性を治療す
る能力が開示されており、そしていくつかの場合には、細胞再生を、最もしばし
ば、それらの抗酸化剤特性に関して促進する。
【0023】 特に、Tsoらの米国特許番号第5,527,533号では、遊離ラジカルの
存在から生じる光受容体損傷を防止または減少させるためのカロチノイド抗酸化
剤であるアスタキサンチンの用途が開示されている。同様に、Babcockら
の米国特許番号第5,252,319号では、酸化的損傷に対する耐性を増加さ
せることによって、眼疾病および損傷を治療するための抗酸化剤アミノステロイ
ドの用途が開示されている。Freemanの米国特許番号第5,468,75
2号では、異常に増加した眼内圧を減少させる抗ウイルス性ホスホニルメトキシ
アルキルサイトシンの用途が開示されている。
存在から生じる光受容体損傷を防止または減少させるためのカロチノイド抗酸化
剤であるアスタキサンチンの用途が開示されている。同様に、Babcockら
の米国特許番号第5,252,319号では、酸化的損傷に対する耐性を増加さ
せることによって、眼疾病および損傷を治療するための抗酸化剤アミノステロイ
ドの用途が開示されている。Freemanの米国特許番号第5,468,75
2号では、異常に増加した眼内圧を減少させる抗ウイルス性ホスホニルメトキシ
アルキルサイトシンの用途が開示されている。
【0024】 HamiltonおよびSteinerは、米国特許番号第5,614,54
7号で、イムノフィリンFKBP12に結合し、そして神経成長を刺激するが、
免疫抑制効果を欠く新規ピロリジンカルボキシレート化合物を開示する。予想外
に、これらの非免疫抑制剤化合物が、視覚での改善を促進し、そして眼科学上の
障害を解決することが知見された。けれども、それらの新規の小型分子構造およ
び非免疫抑制特性は、それらをFK506および先行技術に見られる関連免疫抑
制化合物から分化させる。
7号で、イムノフィリンFKBP12に結合し、そして神経成長を刺激するが、
免疫抑制効果を欠く新規ピロリジンカルボキシレート化合物を開示する。予想外
に、これらの非免疫抑制剤化合物が、視覚での改善を促進し、そして眼科学上の
障害を解決することが知見された。けれども、それらの新規の小型分子構造およ
び非免疫抑制特性は、それらをFK506および先行技術に見られる関連免疫抑
制化合物から分化させる。
【0025】 さらに、これらの化合物を、それらの新規小型分子構造およびそれらの一般的
な全身効果の欠如によって視覚障害を治療するのに使用される非免疫抑制化合物
から分化させうる。自然発生するホルモン、成長因子、サイトカイン、および信
号発生分子は、一般に、多機能性であり、そして分化セルラインで多くの遺伝子
を活性化する。本発明の化合物は、活性化せず、それにより全身用途の予想外で
、そして潜在的に危険な副作用を回避する。同様に、本発明の化合物も、セルラ
イン特異的分子を他のセルラインに導入する潜在的な予想外の副作用を回避する
のは、それらが自然に生じないことであった。
な全身効果の欠如によって視覚障害を治療するのに使用される非免疫抑制化合物
から分化させうる。自然発生するホルモン、成長因子、サイトカイン、および信
号発生分子は、一般に、多機能性であり、そして分化セルラインで多くの遺伝子
を活性化する。本発明の化合物は、活性化せず、それにより全身用途の予想外で
、そして潜在的に危険な副作用を回避する。同様に、本発明の化合物も、セルラ
イン特異的分子を他のセルラインに導入する潜在的な予想外の副作用を回避する
のは、それらが自然に生じないことであった。
【0026】 (発明の要約) 本発明は、低分子量の小型分子スルホンアミドの有効量を動物に投与すること
を特徴とする、動物において視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、記憶損
傷を治療するか、または記憶作用を増強する方法に関する。
を特徴とする、動物において視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、記憶損
傷を治療するか、または記憶作用を増強する方法に関する。
【0027】 本発明は、さらに、(i)動物において、視覚障害を治療するか、視覚を改善
するか、記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強するために有効な量の小
型分子スルホンアミド;および (ii)医薬上許容しうる担体 を含むことを特徴とする医薬組成物に関する。
するか、記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強するために有効な量の小
型分子スルホンアミド;および (ii)医薬上許容しうる担体 を含むことを特徴とする医薬組成物に関する。
【0028】 (図面の簡単な説明) 図1A、BおよびCは、GPI1046が、網膜虚血に続く変性に対する網膜
の神経節細胞を保護することを示す。
の神経節細胞を保護することを示す。
【0029】 図2は、GPI1046が、網膜虚血に続く視神経軸索およびミエリンの変性
を防止することを示す。
を防止することを示す。
【0030】 図3は、GPI1046が、視神経横断の後、網膜神経節細胞死に対する中程
度の保護を提供することを示す。
度の保護を提供することを示す。
【0031】 図4は、GPI1046処置期間が、横断の後、視神経軸索の変性の過程に明
らかに影響を及ぼすことを示す。
らかに影響を及ぼすことを示す。
【0032】 図5は、GPI1046処置が、神経節細胞体より視神経軸索に大きな影響を
生じることを示す。
生じることを示す。
【0033】 図6は、視神経横断後28日間のGPI1046処置が、近位断端でのミエリ
ン変性を防止することを示す。
ン変性を防止することを示す。
【0034】 図7は、FKBP−12免疫組織化学が、希突起神経膠細胞(線維状突起を有
する大型の暗い細胞)、視神経線維の束の間に配置されるミエリンを産生する細
胞、およびいくつかの視神経軸索を標識することを示す。
する大型の暗い細胞)、視神経線維の束の間に配置されるミエリンを産生する細
胞、およびいくつかの視神経軸索を標識することを示す。
【0035】 図8は、視神経横断後28日間のGPI1046処置が、遠位断端でのミエリ
ンの変性を防止することを示す。
ンの変性を防止することを示す。
【0036】 図9は、ストレプトゾトシン誘導糖尿病の発生の8週間後に始めるGPI10
46処置での28日間処置が、内側および外側網膜での新生血管形成の範囲を減
少させ、そして外側核層(INL)および神経節細胞層(GCL)中の神経を変
性から保護することを示す。
46処置での28日間処置が、内側および外側網膜での新生血管形成の範囲を減
少させ、そして外側核層(INL)および神経節細胞層(GCL)中の神経を変
性から保護することを示す。
【0037】 (発明の詳細な説明) (定義) 「眼」は、ヒトおよび他の動物における視覚の起因である解剖学的構造に該当
し、制限なしに、以下の解剖学的構造:レンズ、硝子体、毛様体、後眼房、前眼
房、瞳孔、角膜、虹彩、シュレム管、チン小帯、縁、結膜、コロイド、網膜、網
膜の中枢血管、視神経、黄斑および強膜を包含する。
し、制限なしに、以下の解剖学的構造:レンズ、硝子体、毛様体、後眼房、前眼
房、瞳孔、角膜、虹彩、シュレム管、チン小帯、縁、結膜、コロイド、網膜、網
膜の中枢血管、視神経、黄斑および強膜を包含する。
【0038】 「GPI1044」は、化合物
【化17】 (式中、Bは、3−フェニルプロピルであり、Dは、3−フェニルプロピルであ
り、かつLは、フェニルである) に該当する。
り、かつLは、フェニルである) に該当する。
【0039】 「GPI1102」は、4−フェニル−1−(3−フェニルプロピル)ブチル
1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピペリジンカルボキ
シレートに該当する。
1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピペリジンカルボキ
シレートに該当する。
【0040】 「GPI1116」は、1−フェネチル−3−フェニルプロピル1−(3,3
−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピペリジンカルボキシレートに該
当する。
−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピペリジンカルボキシレートに該
当する。
【0041】 「GPI1206」は、式
【化18】 で表される化合物に該当する。
【0042】 「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物に該当する。「立体異性体」
は、原子が、空間で配列される方法でのみ異なる異性体である。「エナンチオマ
ー」は、互いに重ね合せ可能でない鏡掌像である一対の立体異性体である。「ジ
アステレオマー」は、互いに鏡掌像でない立体異性体である。「ラセミ混合物」
は、等量部の個々のエナンチオマーを含む混合物を意味する。「非ラセミ混合物
」は、等量部でない個々のエナンチオマーまたは立体異性体を含む混合物である
。
は、原子が、空間で配列される方法でのみ異なる異性体である。「エナンチオマ
ー」は、互いに重ね合せ可能でない鏡掌像である一対の立体異性体である。「ジ
アステレオマー」は、互いに鏡掌像でない立体異性体である。「ラセミ混合物」
は、等量部の個々のエナンチオマーを含む混合物を意味する。「非ラセミ混合物
」は、等量部でない個々のエナンチオマーまたは立体異性体を含む混合物である
。
【0043】 「記憶作用を増強する」は、過去の体験、知識、概念、感覚機能、考えまたは
印象をそれによって記録、保持または回復する知能を改善または増大することに
該当する。
印象をそれによって記録、保持または回復する知能を改善または増大することに
該当する。
【0044】 「記憶損傷」は、過去の体験、知識、概念、感覚機能、考えまたは印象の精神
的記録、保持または回復を減少させたことに該当する。記憶損傷は、短期および
長期の情報保持、空間関係、記憶(リハーサル)攻略法、および言葉の回復およ
び生成を示す施設に影響を及ぼしうる。記憶損傷の共通の原因は、年齢、重篤な
頭部の外傷、脳の酸素欠乏症または虚血、アルコール性栄養疾病、および薬剤中
毒である。記憶損傷の例としては、制限なしに、良性忘却、健忘症、およびコル
サコフの健忘精神病、痴呆および学習障害のような記憶欠乏が現れる任意の障害
が挙げられる。
的記録、保持または回復を減少させたことに該当する。記憶損傷は、短期および
長期の情報保持、空間関係、記憶(リハーサル)攻略法、および言葉の回復およ
び生成を示す施設に影響を及ぼしうる。記憶損傷の共通の原因は、年齢、重篤な
頭部の外傷、脳の酸素欠乏症または虚血、アルコール性栄養疾病、および薬剤中
毒である。記憶損傷の例としては、制限なしに、良性忘却、健忘症、およびコル
サコフの健忘精神病、痴呆および学習障害のような記憶欠乏が現れる任意の障害
が挙げられる。
【0045】 「ネオプシック因子」または「ネオプシックス」は、視覚損失を治療するか、
視覚変性を防止するか、または視覚再生を促進する上で有用な化合物に該当する
。
視覚変性を防止するか、または視覚再生を促進する上で有用な化合物に該当する
。
【0046】 「ネオプシス」は、視覚損失を治療するか、視覚変性を防止するか、または視
覚再生を促進する過程に該当する。
覚再生を促進する過程に該当する。
【0047】 「眼科学上の」は、制限なしに、眼についてまたは関するあらゆるものに該当
し、そして制限なしに、「眼の」、「眼科の」、「眼科学上の」および他のこの
ような語句と相互変換的に使用される。
し、そして制限なしに、「眼の」、「眼科の」、「眼科学上の」および他のこの
ような語句と相互変換的に使用される。
【0048】 「医薬上許容しうる塩、エステル、または溶媒和物」は、所望の製薬学上の活
性を保有し、そして生物学的に、そうでなければ所望されないもののいずれでも
ない目的の化合物の塩、エステル、または溶媒和物に該当する。塩、エステル、
または溶媒和物は、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、安息香酸
、ベンゼンスルホン酸、重硫酸、酪酸、クエン酸、樟脳酸、カンファスルホン酸
、シクロペンタンプロピオン酸、ジクルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン
酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘ
プタン酸、ヘキサン酸、塩化水素酸、塩化臭素酸、塩化ヨウ素酸、2−ヒドロキ
シエタンスルホン酸、乳酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ナフチレート、2−
ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、シュウ酸、硫酸、チオシアン酸、トシレー
ト、およびウンデカノエートのような無機酸で形成できる。塩基性塩、エステル
、または溶媒和物としては、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩のよ
うなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ希土類
金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル−D−グルコサミンのような有
機塩基を有する塩、およびアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸を有する塩
が挙げられる。さらに、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、およ
びブチルクロリド、臭化物およびヨウ化物のような低級アルキルハライド;ジメ
チル、ジエチル、ジブチルおよび硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル;デシル
、ラウリル、ミリスチルおよび塩化ステアリル、臭化物およびヨウ化物のような
長鎖ハライド;ベンジルおよび臭化フェネチルなどのようなアラルキルハロゲン
化物のような剤で4つに分けることができる。水または油溶性または分散性生成
物は、それにより得られる。
性を保有し、そして生物学的に、そうでなければ所望されないもののいずれでも
ない目的の化合物の塩、エステル、または溶媒和物に該当する。塩、エステル、
または溶媒和物は、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、安息香酸
、ベンゼンスルホン酸、重硫酸、酪酸、クエン酸、樟脳酸、カンファスルホン酸
、シクロペンタンプロピオン酸、ジクルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン
酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘ
プタン酸、ヘキサン酸、塩化水素酸、塩化臭素酸、塩化ヨウ素酸、2−ヒドロキ
シエタンスルホン酸、乳酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ナフチレート、2−
ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、シュウ酸、硫酸、チオシアン酸、トシレー
ト、およびウンデカノエートのような無機酸で形成できる。塩基性塩、エステル
、または溶媒和物としては、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩のよ
うなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ希土類
金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル−D−グルコサミンのような有
機塩基を有する塩、およびアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸を有する塩
が挙げられる。さらに、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、およ
びブチルクロリド、臭化物およびヨウ化物のような低級アルキルハライド;ジメ
チル、ジエチル、ジブチルおよび硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル;デシル
、ラウリル、ミリスチルおよび塩化ステアリル、臭化物およびヨウ化物のような
長鎖ハライド;ベンジルおよび臭化フェネチルなどのようなアラルキルハロゲン
化物のような剤で4つに分けることができる。水または油溶性または分散性生成
物は、それにより得られる。
【0049】 「視覚変性を防止する」は、視覚に影響を及ぼす変性疾患を有すると新たに診
断されたか、または視覚に影響を及ぼす新たに変性疾患を発生する危険にある患
者における変性を防止する能力、そして視覚に影響を及ぼす変性疾患にすでに罹
っているか、またはその徴候を示す患者における視覚の別の変性を防止するため
の能力に該当する。
断されたか、または視覚に影響を及ぼす新たに変性疾患を発生する危険にある患
者における変性を防止する能力、そして視覚に影響を及ぼす変性疾患にすでに罹
っているか、またはその徴候を示す患者における視覚の別の変性を防止するため
の能力に該当する。
【0050】 「視覚再生を促進する」は、任意の眼科学上の障害、疾患または損傷の存在ま
たは不在のいずれかの下で、視覚を改善または増強する手段で、視覚系の1つま
たはそれ以上の構成要素を維持すること、誘導すること、刺激すること、回復を
促進すること、または再活性化することに該当する。
たは不在のいずれかの下で、視覚を改善または増強する手段で、視覚系の1つま
たはそれ以上の構成要素を維持すること、誘導すること、刺激すること、回復を
促進すること、または再活性化することに該当する。
【0051】 「治療」は、(i)疾患および/または症状が、その疾患および/または症状
に罹りやすくなりうるが、それを有するとまだ診断されていない対象で生じるこ
とを防止する、 (ii)疾患および/または症状を阻害する、すなわちその発生を抑えるか、
または (iii)疾患および/または症状を解放する、すなわちその疾患および/ま
たは症状の抑制を引き起すことに該当する。
に罹りやすくなりうるが、それを有するとまだ診断されていない対象で生じるこ
とを防止する、 (ii)疾患および/または症状を阻害する、すなわちその発生を抑えるか、
または (iii)疾患および/または症状を解放する、すなわちその疾患および/ま
たは症状の抑制を引き起すことに該当する。
【0052】 「視覚」は、像を加工する、ヒトまたは他の動物の能力に該当し、そして制限
なしに、「視力」、「見ること」、および他のこのような語句と相互交換的に使
用される。
なしに、「視力」、「見ること」、および他のこのような語句と相互交換的に使
用される。
【0053】 「視覚障害」は、視覚に影響を及ぼすかまたは関与する任意の障害に該当し、
そして制限なしに、視覚損傷、軌道障害、涙器の障害、眼瞼の障害、結膜の障害
、角膜の障害、白内障、眼球血管膜の障害、網膜の障害、視神経または視覚路の
障害、遊離ラジカル誘導眼障害および疾患、免疫学的に依存した眼障害および疾
患、眼の損傷、および眼疾患、眼障害または眼損傷の徴候および合併症が挙げら
れる。
そして制限なしに、視覚損傷、軌道障害、涙器の障害、眼瞼の障害、結膜の障害
、角膜の障害、白内障、眼球血管膜の障害、網膜の障害、視神経または視覚路の
障害、遊離ラジカル誘導眼障害および疾患、免疫学的に依存した眼障害および疾
患、眼の損傷、および眼疾患、眼障害または眼損傷の徴候および合併症が挙げら
れる。
【0054】 「視覚損傷」は、視覚での任意の機能不全に該当し、そして制限なしに、視覚
(例えば、両眼の、中央の、末梢の、暗順応の)、遠近の対象についての視力、
視野、眼の運動性、色の認知、明所および暗所に対する適合、順応、屈折、およ
びる涙液分泌における撹乱または減少が挙げられる。眼科医の机上資料(PDR
)、第16版、6:47(1988年)参照。
(例えば、両眼の、中央の、末梢の、暗順応の)、遠近の対象についての視力、
視野、眼の運動性、色の認知、明所および暗所に対する適合、順応、屈折、およ
びる涙液分泌における撹乱または減少が挙げられる。眼科医の机上資料(PDR
)、第16版、6:47(1988年)参照。
【0055】 (本発明の方法) 本発明は、動物に、低分子量の小型分子スルホンアミドの有効量を投与するこ
とを特徴とする、動物における視覚障害を治療する、視覚を改善するか、記憶損
傷を治療するか、または記憶作用を増強する方法に関する。
とを特徴とする、動物における視覚障害を治療する、視覚を改善するか、記憶損
傷を治療するか、または記憶作用を増強する方法に関する。
【0056】 発明の方法は、それに制限されないが、視覚障害、疾患、損傷、および合併症
、遺伝的障害、加齢または変性視覚疾患に関連した障害;外部の力から生じる眼
、頭部または体の他の部分に対する物理的損傷と相互に関連する視覚障害;環境
因子から生じる視覚障害;広範な疾患から生じる視覚障害;および上記の内のい
ずれかの組合せを含めた種々の眼の障害を治療するために特に有用である。
、遺伝的障害、加齢または変性視覚疾患に関連した障害;外部の力から生じる眼
、頭部または体の他の部分に対する物理的損傷と相互に関連する視覚障害;環境
因子から生じる視覚障害;広範な疾患から生じる視覚障害;および上記の内のい
ずれかの組合せを含めた種々の眼の障害を治療するために特に有用である。
【0057】 特に、本発明の組成物および方法は、視覚を改善するか、または制限されない
生来および一過性の視覚損傷を含めた視覚系の視覚(眼の)損傷または機能不全
を修正、治療または防止するために有用である。本発明は、眼科学上の疾患およ
び障害を防止および治療し、損傷を受け、傷ついた眼を治療し、そして像を見る
かまたは加工するための視覚欠乏、視覚消失または減少許容量を生じる疾患、障
害および損傷、そして同じものから生じる徴候および合併症を防止および治療す
るのにも有用である。本発明の組成物および方法によって治療または防止されう
る眼の疾患および障害は、上記疾患または障害の原因に関して制限されない。し
たがって、上記組成物および方法は、あらゆる他の影響と同様に、その疾患また
は障害が遺伝的または環境因子によって引き起されるかの場合に使用しうる。本
発明の組成物および方法は、特に、制限なしに眼の問題または視覚消失または以
下の全てに関連した欠乏:加齢、細胞または生理学上の変性、中枢神経系または
神経学上の障害、血管欠損、筋肉欠損、有害な環境条件または物質にされること
のために有用である。
生来および一過性の視覚損傷を含めた視覚系の視覚(眼の)損傷または機能不全
を修正、治療または防止するために有用である。本発明は、眼科学上の疾患およ
び障害を防止および治療し、損傷を受け、傷ついた眼を治療し、そして像を見る
かまたは加工するための視覚欠乏、視覚消失または減少許容量を生じる疾患、障
害および損傷、そして同じものから生じる徴候および合併症を防止および治療す
るのにも有用である。本発明の組成物および方法によって治療または防止されう
る眼の疾患および障害は、上記疾患または障害の原因に関して制限されない。し
たがって、上記組成物および方法は、あらゆる他の影響と同様に、その疾患また
は障害が遺伝的または環境因子によって引き起されるかの場合に使用しうる。本
発明の組成物および方法は、特に、制限なしに眼の問題または視覚消失または以
下の全てに関連した欠乏:加齢、細胞または生理学上の変性、中枢神経系または
神経学上の障害、血管欠損、筋肉欠損、有害な環境条件または物質にされること
のために有用である。
【0058】 本発明の組成物および方法は、制限なしに、視覚損傷を修正、治療または改善
する上で特に有用である。程度を変化させる上での視覚損傷は、眼の1つまたは
それ以上の機能における正常から偏差の存在下で起こし、(1)離れておよび近
傍に目的物についての視力;(2)視野;および(3)複視なしの眼の運動性が
挙げられる。眼科医の机上資料(PDR)、第16版、6:47(1988年)
参照。視覚は、3つ全ての調和した機能なしには不完全である。同上。
する上で特に有用である。程度を変化させる上での視覚損傷は、眼の1つまたは
それ以上の機能における正常から偏差の存在下で起こし、(1)離れておよび近
傍に目的物についての視力;(2)視野;および(3)複視なしの眼の運動性が
挙げられる。眼科医の机上資料(PDR)、第16版、6:47(1988年)
参照。視覚は、3つ全ての調和した機能なしには不完全である。同上。
【0059】 上記組成物および使用の方法は、制限なしに、色の認知、明所および暗所に対
する適合、順応、変視症、および両眼視力が含まれる他の眼の機能を修正、治療
または改善する上でも有用である。上記組成物および使用の方法は、虹彩麻痺、
内反、外反、流涙症、兎眼、瘢痕、硝子体混濁、非反応性瞳孔、角膜または他の
媒体の光瘢痕撹乱、および眼窩の生来の変形を含めた眼の撹乱を治療、修正、ま
たは防止する上で特に有用である。
する適合、順応、変視症、および両眼視力が含まれる他の眼の機能を修正、治療
または改善する上でも有用である。上記組成物および使用の方法は、虹彩麻痺、
内反、外反、流涙症、兎眼、瘢痕、硝子体混濁、非反応性瞳孔、角膜または他の
媒体の光瘢痕撹乱、および眼窩の生来の変形を含めた眼の撹乱を治療、修正、ま
たは防止する上で特に有用である。
【0060】 本発明の組成物および使用の方法は、視覚を改善し、そして視覚消失を治療す
る上で非常に有用でもある。僅かな消失から完全な消失までの範囲にある視覚消
失は、上記組成物および使用の方法を用いて治療または予防しうる。視覚は、本
発明の組成物および使用の方法を用いて、眼の障害、疾患および損傷を治療する
ことによって改善される。しかし、組成物および使用の方法を用いた視覚におけ
る改善は、あまり制限されず、そしてこのような任意の障害、疾患または損傷の
不在下で生じうる。
る上で非常に有用でもある。僅かな消失から完全な消失までの範囲にある視覚消
失は、上記組成物および使用の方法を用いて治療または予防しうる。視覚は、本
発明の組成物および使用の方法を用いて、眼の障害、疾患および損傷を治療する
ことによって改善される。しかし、組成物および使用の方法を用いた視覚におけ
る改善は、あまり制限されず、そしてこのような任意の障害、疾患または損傷の
不在下で生じうる。
【0061】 本発明の組成物および方法は、以下の制限されない例示の疾患および障害、お
よび徴候およびそこから生じる合併症の治療または予防にも有用である。
よび徴候およびそこから生じる合併症の治療または予防にも有用である。
【0062】 視覚障害としては、それに制限されないが、以下の: 遠近の対象物についての視力、視野および眼の運動性の低下のような、視覚損
傷; 眼窩蜂巣炎、眼窩骨膜蜂巣炎、海綿静脈洞、および眼球突出(脱出)のような
眼窩障害; 涙管閉鎖症、先天性涙管閉鎖症、および涙嚢炎(急性または慢性)のような涙
器の障害; 瞼の浮腫、眼瞼炎、下垂症、ベル麻痺、眼瞼痙攣、麦粒腫(ものもらい)、外
麦粒腫、内麦粒腫(瞼板腺麦粒腫)、霰粒腫、内反(眼瞼の内転)、外反(眼瞼
の外転)、腫瘍(良性および悪性)、眼瞼黄板症、基底細胞癌、扁平上皮癌、瞼
板腺癌、および黒色腫のような眼瞼の障害; 瞼裂斑、テリジェウム、および他の新生物、急性結膜炎、慢性結膜炎、成人淋
菌結膜炎、新生児結膜炎、トラコーマ(顆粒性結膜炎またはエジプト眼炎)、封
入体性結膜炎(封入体性膿漏眼またはプール結膜炎)、新生児封入体性結膜炎、
成人封入体性結膜炎、春季カタル、乾性角結膜炎(乾性角膜炎またはドライアイ
症候群)、上強膜炎、強膜炎、瘢痕性類天疱瘡(眼性の瘢痕性類天疱瘡または良
性粘膜類天疱瘡)および結膜下出血のような結膜の障害; 表在性点状角膜炎、角膜潰瘍、無痛潰瘍、再発性角膜びらん、角膜上皮基底膜
ジストロフィー、角膜上皮細胞ジストロフィー、単純ヘルペス角膜炎(単純ヘル
ペス角結膜炎)、樹状角膜炎、円板状角膜炎、眼科帯状ヘルペス、フリクテン性
角結膜炎(フリクテン性または湿疹性結膜炎)、角膜実質炎(実質の角膜炎)、
辺縁潰瘍性角膜炎(周縁性表皮剥離または辺縁性リューマチ様潰瘍形成)、角膜
軟化症(乾性角膜炎)、乾燥眼、円錐角膜、水泡性角膜症のような角膜の障害; 発達または先天性白内障、若年性または成人白内障、核白内障、後嚢下白内障
を含めた白内障; ブドウ膜炎(眼球血管膜または網膜の炎症)、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ
膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、プラニティ
ス部(pars planitis)、トキソプラスマ症、サイトメガロウイル
ス(CMV)、急性網膜壊死、トキソカラ症、バードショット脈絡膜炎、ヒスト
プラスマ症(推定眼ヒストプラスマ症候群)、ベーチェット症候群、交感性眼炎
、フォークト−コヤナギ−ハラダ症候群、サルコイドーシス、細網肉腫、大細胞
型リンパ腫、梅毒、結核、若年性関節リウマチ、眼内炎、および脈絡膜の悪性黒
色腫のような眼球血管膜の障害; 脈管網膜症(例えば、動脈硬化性網膜症および高血圧性網膜症)中心および分
岐網膜動脈閉塞、中心および分岐網膜静脈閉塞、糖尿病網膜症(例えば、増殖性
網膜症および非増殖性網膜症)、高齢者の黄斑変性(年齢関連の黄斑変性または
老人性黄斑変性)、新生血管黄斑変性、網膜剥離、色素性網膜炎、網膜の光性損
傷、網膜虚血誘導眼損傷、および緑内障(例えば、原発性緑内障、慢性解放隅角
緑内障、急性または慢性閉塞隅角先天性(乳児)緑内障、二次的緑内障、および
絶対緑内障)のような網膜の障害; 乳頭浮腫(うっ血乳頭)、乳頭炎(視神経炎)、球後視神経炎、虚血性視神経
障害、中毒性弱視、視覚萎縮、高い視覚路病巣、眼の運動性の障害(例えば、第
三の脳神経麻痺、第四の脳神経麻痺、第六の脳神経麻痺、核間性眼筋麻痺、およ
び凝視麻痺)のような視神経または視覚路の障害;および グレーブス眼症、円錐角膜、上皮角膜ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、
モーレン潰瘍、強膜炎、およびサルコイドーシスのような免疫学的に依存した眼
障害および疾患が挙げられる(メルクマニュアル、16版、217:2364−
2365(1992年)および眼の本、Cassel、BilligおよびRa
ndall、ザジョンズホプキンスユニバーシティープレス、(1998年)参
照)。
傷; 眼窩蜂巣炎、眼窩骨膜蜂巣炎、海綿静脈洞、および眼球突出(脱出)のような
眼窩障害; 涙管閉鎖症、先天性涙管閉鎖症、および涙嚢炎(急性または慢性)のような涙
器の障害; 瞼の浮腫、眼瞼炎、下垂症、ベル麻痺、眼瞼痙攣、麦粒腫(ものもらい)、外
麦粒腫、内麦粒腫(瞼板腺麦粒腫)、霰粒腫、内反(眼瞼の内転)、外反(眼瞼
の外転)、腫瘍(良性および悪性)、眼瞼黄板症、基底細胞癌、扁平上皮癌、瞼
板腺癌、および黒色腫のような眼瞼の障害; 瞼裂斑、テリジェウム、および他の新生物、急性結膜炎、慢性結膜炎、成人淋
菌結膜炎、新生児結膜炎、トラコーマ(顆粒性結膜炎またはエジプト眼炎)、封
入体性結膜炎(封入体性膿漏眼またはプール結膜炎)、新生児封入体性結膜炎、
成人封入体性結膜炎、春季カタル、乾性角結膜炎(乾性角膜炎またはドライアイ
症候群)、上強膜炎、強膜炎、瘢痕性類天疱瘡(眼性の瘢痕性類天疱瘡または良
性粘膜類天疱瘡)および結膜下出血のような結膜の障害; 表在性点状角膜炎、角膜潰瘍、無痛潰瘍、再発性角膜びらん、角膜上皮基底膜
ジストロフィー、角膜上皮細胞ジストロフィー、単純ヘルペス角膜炎(単純ヘル
ペス角結膜炎)、樹状角膜炎、円板状角膜炎、眼科帯状ヘルペス、フリクテン性
角結膜炎(フリクテン性または湿疹性結膜炎)、角膜実質炎(実質の角膜炎)、
辺縁潰瘍性角膜炎(周縁性表皮剥離または辺縁性リューマチ様潰瘍形成)、角膜
軟化症(乾性角膜炎)、乾燥眼、円錐角膜、水泡性角膜症のような角膜の障害; 発達または先天性白内障、若年性または成人白内障、核白内障、後嚢下白内障
を含めた白内障; ブドウ膜炎(眼球血管膜または網膜の炎症)、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ
膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、プラニティ
ス部(pars planitis)、トキソプラスマ症、サイトメガロウイル
ス(CMV)、急性網膜壊死、トキソカラ症、バードショット脈絡膜炎、ヒスト
プラスマ症(推定眼ヒストプラスマ症候群)、ベーチェット症候群、交感性眼炎
、フォークト−コヤナギ−ハラダ症候群、サルコイドーシス、細網肉腫、大細胞
型リンパ腫、梅毒、結核、若年性関節リウマチ、眼内炎、および脈絡膜の悪性黒
色腫のような眼球血管膜の障害; 脈管網膜症(例えば、動脈硬化性網膜症および高血圧性網膜症)中心および分
岐網膜動脈閉塞、中心および分岐網膜静脈閉塞、糖尿病網膜症(例えば、増殖性
網膜症および非増殖性網膜症)、高齢者の黄斑変性(年齢関連の黄斑変性または
老人性黄斑変性)、新生血管黄斑変性、網膜剥離、色素性網膜炎、網膜の光性損
傷、網膜虚血誘導眼損傷、および緑内障(例えば、原発性緑内障、慢性解放隅角
緑内障、急性または慢性閉塞隅角先天性(乳児)緑内障、二次的緑内障、および
絶対緑内障)のような網膜の障害; 乳頭浮腫(うっ血乳頭)、乳頭炎(視神経炎)、球後視神経炎、虚血性視神経
障害、中毒性弱視、視覚萎縮、高い視覚路病巣、眼の運動性の障害(例えば、第
三の脳神経麻痺、第四の脳神経麻痺、第六の脳神経麻痺、核間性眼筋麻痺、およ
び凝視麻痺)のような視神経または視覚路の障害;および グレーブス眼症、円錐角膜、上皮角膜ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、
モーレン潰瘍、強膜炎、およびサルコイドーシスのような免疫学的に依存した眼
障害および疾患が挙げられる(メルクマニュアル、16版、217:2364−
2365(1992年)および眼の本、Cassel、BilligおよびRa
ndall、ザジョンズホプキンスユニバーシティープレス、(1998年)参
照)。
【0063】 本発明の組成物および方法は、以下の制限されない眼の損傷、および徴候およ
びそれから生じる合併症:結膜および角膜の異物損傷、角膜剥離、眼内異物損傷
、裂傷、瞼裂傷、挫傷、瞼挫傷(眼瞼皮下出血)、眼球に対する外傷、虹彩の裂
傷、白内障、偏位水晶体レンズ、緑内障、硝子体出血、眼窩床陥没、網膜出血ま
たは剥離、および眼球の破裂、前眼房出血(外傷性前房出血)、火傷、眼瞼火傷
、化学的火傷、角膜および結膜の化学的火傷、および紫外線火傷(日焼け)を治
療する上でも有用である。メルクマニュアル、16版、217:2362−23
63(1992年)参照。
びそれから生じる合併症:結膜および角膜の異物損傷、角膜剥離、眼内異物損傷
、裂傷、瞼裂傷、挫傷、瞼挫傷(眼瞼皮下出血)、眼球に対する外傷、虹彩の裂
傷、白内障、偏位水晶体レンズ、緑内障、硝子体出血、眼窩床陥没、網膜出血ま
たは剥離、および眼球の破裂、前眼房出血(外傷性前房出血)、火傷、眼瞼火傷
、化学的火傷、角膜および結膜の化学的火傷、および紫外線火傷(日焼け)を治
療する上でも有用である。メルクマニュアル、16版、217:2362−23
63(1992年)参照。
【0064】 本発明の組成物および方法は、以下の制限なしの例示の眼疾患の徴候および合
併症、眼障害または眼損傷を治療および/または予防する上でも有用である:角
膜下出血、硝子体出血、網膜出血、フローター、網膜剥離、光恐怖症、眼痛、視
野暗点(実性および虚性)、屈折の誤差、正視眼、非正視、遠視(遠視)、近視
(近視)、乱視、屈折不同症、不等像視症、老眼、出血、再発性出血、交感性眼
炎、炎症、腫張、眼の赤味、眼の刺激、角膜の潰瘍形成および瘢痕、虹彩毛様体
炎、眼球の穿孔、眼瞼変形、眼球突出、眼の運動性損傷、瞼腫張、結膜浮腫、部
分的または総体的失明を含む視覚の消失、視神経炎、熱、倦怠感、血栓性静脈炎
、海綿静脈洞血栓症、汎眼球炎、髄膜および脳の感染、乳頭浮腫、重症の大脳徴
候(頭痛、意識のレベルの減少、および痙攣)、脳神経麻痺、流涙症(慢性また
は持続性流涙)、粘液または膿のおびただしい還流、小胞性結膜下過形成、角膜
血管形成、結膜、角膜および瞼の瘢痕形成、パンヌス、前房蓄膿、兎眼、小フリ
クテン、ルベオーシス虹彩炎、両耳側半盲、および同側性半盲。メルクマニュア
ル、16版、217:2365−2397(1992年)参照。
併症、眼障害または眼損傷を治療および/または予防する上でも有用である:角
膜下出血、硝子体出血、網膜出血、フローター、網膜剥離、光恐怖症、眼痛、視
野暗点(実性および虚性)、屈折の誤差、正視眼、非正視、遠視(遠視)、近視
(近視)、乱視、屈折不同症、不等像視症、老眼、出血、再発性出血、交感性眼
炎、炎症、腫張、眼の赤味、眼の刺激、角膜の潰瘍形成および瘢痕、虹彩毛様体
炎、眼球の穿孔、眼瞼変形、眼球突出、眼の運動性損傷、瞼腫張、結膜浮腫、部
分的または総体的失明を含む視覚の消失、視神経炎、熱、倦怠感、血栓性静脈炎
、海綿静脈洞血栓症、汎眼球炎、髄膜および脳の感染、乳頭浮腫、重症の大脳徴
候(頭痛、意識のレベルの減少、および痙攣)、脳神経麻痺、流涙症(慢性また
は持続性流涙)、粘液または膿のおびただしい還流、小胞性結膜下過形成、角膜
血管形成、結膜、角膜および瞼の瘢痕形成、パンヌス、前房蓄膿、兎眼、小フリ
クテン、ルベオーシス虹彩炎、両耳側半盲、および同側性半盲。メルクマニュア
ル、16版、217:2365−2397(1992年)参照。
【0065】 誘導体を、視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、記憶損傷を治療するか
、または記憶作用を増強する上で有用な1つまたはそれ以上の因子(類)の有効
量と組合せて投与しうる。
、または記憶作用を増強する上で有用な1つまたはそれ以上の因子(類)の有効
量と組合せて投与しうる。
【0066】 好ましい実施形態では、誘導体と組合せられるべき因子(類)は、自己免疫、
炎症および免疫学的に依存した障害を治療するための免疫抑制剤;外傷または手
術から生じる創傷を治療するための創傷治癒剤;異常に上昇した眼内圧を治療す
るための抗緑内障薬;神経変性障害を治療するか、または軸索副産物を刺激する
ための神経栄養性因子および成長因子;斑状変性を治療するために出血または新
生血管形成を制限するか、または予防する上で有効な化合物;および眼組織に対
する酸化的損傷を治療するための抗酸化剤から構成される群から選択される。
炎症および免疫学的に依存した障害を治療するための免疫抑制剤;外傷または手
術から生じる創傷を治療するための創傷治癒剤;異常に上昇した眼内圧を治療す
るための抗緑内障薬;神経変性障害を治療するか、または軸索副産物を刺激する
ための神経栄養性因子および成長因子;斑状変性を治療するために出血または新
生血管形成を制限するか、または予防する上で有効な化合物;および眼組織に対
する酸化的損傷を治療するための抗酸化剤から構成される群から選択される。
【0067】本発明の医薬組成物 本発明は、(i)動物において、視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、
記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強するために有効な量の誘導体;お
よび (ii)医薬上許容しうる担体 を含むことを特徴とする医薬組成物にも関する。
記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強するために有効な量の誘導体;お
よび (ii)医薬上許容しうる担体 を含むことを特徴とする医薬組成物にも関する。
【0068】 視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、記憶損傷を治療するか、または記
憶作用を増強するために有用な1つまたはそれ以上の因子(類)の有効量と組合
せて、誘導体を、投与することができる。
憶作用を増強するために有用な1つまたはそれ以上の因子(類)の有効量と組合
せて、誘導体を、投与することができる。
【0069】小型分子スルホンアミド 本発明の方法および医薬組成物で使用されるスルホンアミドは、FKBP12
のようなFKBP型イムノフィリンについての親和性を有する低分子量の小型分
子の化合物である。スルホンアミドが、FKBP型イムノフィリンに結合する場
合、プロリル−ペプチジルシス−トランス異性体活性、またはロタマーゼ、結合
タンパク質の活性を阻害することが分かった。化合物を阻害するこれらのロタマ
ーゼは、非免疫抑制活性である。有用な化合物の例は、以下に規定される。
のようなFKBP型イムノフィリンについての親和性を有する低分子量の小型分
子の化合物である。スルホンアミドが、FKBP型イムノフィリンに結合する場
合、プロリル−ペプチジルシス−トランス異性体活性、またはロタマーゼ、結合
タンパク質の活性を阻害することが分かった。化合物を阻害するこれらのロタマ
ーゼは、非免疫抑制活性である。有用な化合物の例は、以下に規定される。
【0070】式I 例示の小型分子スルホンアミドは、式I
【化19】 (式中、 Aは、CH2、O、NHまたはN−(C1−C4アルキル)である; BおよびDは、独立にAr、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、ま
たはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはア
ルケニルは、未置換であるか、またはC5−C7シクロアルキル、C5−C7シ
クロアルケニルまたはArで置換されており、そしてここで、該アルキルまたは
アルケニルの1個または2個の炭素原子(類)は、化学的に納得のいく置換パタ
ーンでO、S,SO、およびSO2から構成される群から独立に選択される1つ
または2つの異種原子(類)で置換されうるか、または
たはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはア
ルケニルは、未置換であるか、またはC5−C7シクロアルキル、C5−C7シ
クロアルケニルまたはArで置換されており、そしてここで、該アルキルまたは
アルケニルの1個または2個の炭素原子(類)は、化学的に納得のいく置換パタ
ーンでO、S,SO、およびSO2から構成される群から独立に選択される1つ
または2つの異種原子(類)で置換されうるか、または
【化20】 (式中、Qは、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6 直鎖または分岐鎖アルケニルである;および Tは、位置3および4で、水素、ヒドロキシ、O−(C1−C4アルキル)、
O−(C2−C4アルケニル)、およびカルボニルから構成される群から独立に
選択される1つまたはそれ以上の置換基(類)で置換されたArまたはC5−C 7 シクロアルキルである) である; ただし、BおよびDの両方が、水素でない場合、 Arは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−フリル、3−フリル、
2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、個
々の環サイズが、いずれかの環または両方の環に、O、NおよびSから構成され
る群から独立に選択される総計1−4個の異種原子を含む5または6であること
を示す単環および二環の複素環式環系から構成される群から選択され、ここで、
Arは、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖
アルケニル、O−(C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル)、O−(C2−C4 直鎖または分岐鎖アルケニル)、O−ベンジル、O−フェニル、1,2−メチレ
ンジオキシ、アミノ、カルボキシル、およびフェニルから構成される群から独立
に選択される1−3個の置換基(類)を含む; Eは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖ア
ルケニル、C5−C7シクロアルキル、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキルま
たはC2−C4直鎖または分岐鎖アルケニルで置換されたC5−C7シクロアル
ケニル、(C2−C4アルキルまたはC2−C4アルケニル)−Ar、またはA
rである; Jは、水素、C1またはC2アルキル、またはベンジルである;Kは、C1−
C4直鎖または分岐鎖アルキル、ベンジル、またはシクロヘキシルメチルである
;またはJおよびKは、一緒になって、ここに1個またはそれ以上のO、S、S
O、またはSO2異種原子を含みうる5−7員複素環式環を形成する; nは、0から3である;および 炭素位置1および2での立体化学が、RまたはSである) で表される化合物または医薬上許容しうる塩である。
O−(C2−C4アルケニル)、およびカルボニルから構成される群から独立に
選択される1つまたはそれ以上の置換基(類)で置換されたArまたはC5−C 7 シクロアルキルである) である; ただし、BおよびDの両方が、水素でない場合、 Arは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−フリル、3−フリル、
2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、個
々の環サイズが、いずれかの環または両方の環に、O、NおよびSから構成され
る群から独立に選択される総計1−4個の異種原子を含む5または6であること
を示す単環および二環の複素環式環系から構成される群から選択され、ここで、
Arは、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖
アルケニル、O−(C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル)、O−(C2−C4 直鎖または分岐鎖アルケニル)、O−ベンジル、O−フェニル、1,2−メチレ
ンジオキシ、アミノ、カルボキシル、およびフェニルから構成される群から独立
に選択される1−3個の置換基(類)を含む; Eは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖ア
ルケニル、C5−C7シクロアルキル、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキルま
たはC2−C4直鎖または分岐鎖アルケニルで置換されたC5−C7シクロアル
ケニル、(C2−C4アルキルまたはC2−C4アルケニル)−Ar、またはA
rである; Jは、水素、C1またはC2アルキル、またはベンジルである;Kは、C1−
C4直鎖または分岐鎖アルキル、ベンジル、またはシクロヘキシルメチルである
;またはJおよびKは、一緒になって、ここに1個またはそれ以上のO、S、S
O、またはSO2異種原子を含みうる5−7員複素環式環を形成する; nは、0から3である;および 炭素位置1および2での立体化学が、RまたはSである) で表される化合物または医薬上許容しうる塩である。
【0071】式II 式Iの好ましい実施形態では、JおよびKは、一緒になっており、そして小型
分子スルホンアミドは、式II
分子スルホンアミドは、式II
【化21】 (式中、 nは、1または2である;および mは、0または1である) で表される化合物または医薬上許容しうる塩である。
【0072】 さらに好ましい実施形態では、Bは、水素、ベンジル、2−フェニルエチルお
よび3−フェニルプロピルから構成される群から選択される; Dは、フェニル、3−フェニルプロピル、3−フェノキシフェニルおよび4−
フェノキシフェニルから構成される群から選択される;および Eは、フェニル、4−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、2−チエニル
、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−フルオロフェニル、3−メトキ
シフェニル、2−メトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、3,4,5
−トリメトキシフェニル、メチル、1−ナフチル、8−キノリニル、1−(5−
N,N−ジメチルアミノ)−ナフチル、4−ヨードフェニル、2,4,6−トリ
メチルフェニル、ベンジル、4−ニトロフェニル、2−ニトロフェニル、4−ク
ロロフェニル、およびE−スチレニルから構成される群から選択される。
よび3−フェニルプロピルから構成される群から選択される; Dは、フェニル、3−フェニルプロピル、3−フェノキシフェニルおよび4−
フェノキシフェニルから構成される群から選択される;および Eは、フェニル、4−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、2−チエニル
、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−フルオロフェニル、3−メトキ
シフェニル、2−メトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、3,4,5
−トリメトキシフェニル、メチル、1−ナフチル、8−キノリニル、1−(5−
N,N−ジメチルアミノ)−ナフチル、4−ヨードフェニル、2,4,6−トリ
メチルフェニル、ベンジル、4−ニトロフェニル、2−ニトロフェニル、4−ク
ロロフェニル、およびE−スチレニルから構成される群から選択される。
【0073】 式III 別の例示の小型分子スルホンアミドは、式III
【化22】 (式中、 BおよびDは、独立にAr、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、ま
たはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはア
ルケニルは、未置換であるか、またはC5−C7シクロアルキル、C5−C7シ
クロアルケニルまたはArで置換されており、そしてここで、該アルキルまたは
アルケニルの1個または2個の炭素原子(類)は、化学的に納得のいく置換パタ
ーンでO、S、SO、およびSO2から構成される群から独立に選択される1つ
または2つの異種原子(類)で置換されうるか、または
たはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはア
ルケニルは、未置換であるか、またはC5−C7シクロアルキル、C5−C7シ
クロアルケニルまたはArで置換されており、そしてここで、該アルキルまたは
アルケニルの1個または2個の炭素原子(類)は、化学的に納得のいく置換パタ
ーンでO、S、SO、およびSO2から構成される群から独立に選択される1つ
または2つの異種原子(類)で置換されうるか、または
【化23】 (式中、Qは、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6 直鎖または分岐鎖アルケニルである;および Tは、位置3および4で、水素、ヒドロキシ、O−(C1−C4アルキル)、
O−(C2−C4アルケニル)、およびカルボニルから構成される群から独立に
選択される1つまたはそれ以上の置換基(類)で置換されたArまたはC5−C 7 シクロアルキルである) である; ただし、BおよびDの両方が、水素でない場合、 Arは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−フリル、3−フリル、
2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル;個
々の環サイズが、いずれかの環または両方の環に、O、NおよびSから構成され
る群から独立に選択される総計1−4個の異種原子を含む5または6であること
を示す単環および二環の複素環式環系;から構成される群から選択され、ここで
、Arは、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐
鎖アルケニル、O−(C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル)、O−(C2−C 4 直鎖または分岐鎖アルケニル)、O−ベンジル、O−フェニル、1,2−メチ
レンジオキシ、アミノ、カルボキシル、およびフェニルから構成される群から独
立に選択される1−3個の置換基(類)を含む; Eは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖ア
ルケニル、C5−C7シクロアルキル、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキルま
たはC2−C4直鎖または分岐鎖アルケニルで置換されたC5−C7シクロアル
ケニル、(C2−C4アルキルまたはC2−C4アルケニル)−Ar、またはA
rである;および mは、0から3である) で表される化合物またはその医薬上許容しうる塩である。
O−(C2−C4アルケニル)、およびカルボニルから構成される群から独立に
選択される1つまたはそれ以上の置換基(類)で置換されたArまたはC5−C 7 シクロアルキルである) である; ただし、BおよびDの両方が、水素でない場合、 Arは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−フリル、3−フリル、
2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル;個
々の環サイズが、いずれかの環または両方の環に、O、NおよびSから構成され
る群から独立に選択される総計1−4個の異種原子を含む5または6であること
を示す単環および二環の複素環式環系;から構成される群から選択され、ここで
、Arは、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐
鎖アルケニル、O−(C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル)、O−(C2−C 4 直鎖または分岐鎖アルケニル)、O−ベンジル、O−フェニル、1,2−メチ
レンジオキシ、アミノ、カルボキシル、およびフェニルから構成される群から独
立に選択される1−3個の置換基(類)を含む; Eは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖ア
ルケニル、C5−C7シクロアルキル、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキルま
たはC2−C4直鎖または分岐鎖アルケニルで置換されたC5−C7シクロアル
ケニル、(C2−C4アルキルまたはC2−C4アルケニル)−Ar、またはA
rである;および mは、0から3である) で表される化合物またはその医薬上許容しうる塩である。
【0074】 式IV 別の例示の小型分子スルホンアミドは、式IV
【化24】 (式中、 BおよびDは、独立にAr、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、ま
たはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはア
ルケニルは、未置換であるか、またはC5−C7シクロアルキル、C5−C7シ
クロアルケニルまたはArで置換されており、そしてここで、該アルキルまたは
アルケニルの1個または2個の炭素原子(類)は、化学的に納得のいく置換パタ
ーンでO、S、SO、およびSO2から構成される群から独立に選択される1つ
または2つの異種原子(類)で置換されうるか、または
たはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはア
ルケニルは、未置換であるか、またはC5−C7シクロアルキル、C5−C7シ
クロアルケニルまたはArで置換されており、そしてここで、該アルキルまたは
アルケニルの1個または2個の炭素原子(類)は、化学的に納得のいく置換パタ
ーンでO、S、SO、およびSO2から構成される群から独立に選択される1つ
または2つの異種原子(類)で置換されうるか、または
【化25】 (式中、Qは、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6 直鎖または分岐鎖アルケニルである;および Tは、位置3および4で、水素、ヒドロキシ、O−(C1−C4アルキル)、
O−(C2−C4アルケニル)、およびカルボニルから構成される群から独立に
選択される1つまたはそれ以上の置換基(類)で置換されたArまたはC5−C 7 シクロアルキルである) である; ただし、BおよびDの両方が、水素でない場合、 Arは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−フリル、3−フリル、
2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル;個
々の環サイズが、いずれかの環または両方の環に、O、NおよびSから構成され
る群から独立に選択される総計1−4個の異種原子を含む5または6であること
を示す単環および二環の複素環式環系;から構成される群から選択され、ここで
、Arは、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐
鎖アルケニル、O−(C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル)、O−(C2−C 4 直鎖または分岐鎖アルケニル)、O−ベンジル、O−フェニル、1,2−メチ
レンジオキシ、アミノ、カルボキシル、およびフェニルから構成される群から独
立に選択される1−3個の置換基(類)を含む; Eは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖ア
ルケニル、C5−C7シクロアルキル、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキルま
たはC2−C4直鎖または分岐鎖アルケニルで置換されたC5−C7シクロアル
ケニル、(C2−C4アルキルまたはC2−C4アルケニル)−Ar、またはA
rである;および mは、0から3である) で表される化合物またはその医薬上許容しうる塩である。
O−(C2−C4アルケニル)、およびカルボニルから構成される群から独立に
選択される1つまたはそれ以上の置換基(類)で置換されたArまたはC5−C 7 シクロアルキルである) である; ただし、BおよびDの両方が、水素でない場合、 Arは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−フリル、3−フリル、
2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル;個
々の環サイズが、いずれかの環または両方の環に、O、NおよびSから構成され
る群から独立に選択される総計1−4個の異種原子を含む5または6であること
を示す単環および二環の複素環式環系;から構成される群から選択され、ここで
、Arは、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐
鎖アルケニル、O−(C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル)、O−(C2−C 4 直鎖または分岐鎖アルケニル)、O−ベンジル、O−フェニル、1,2−メチ
レンジオキシ、アミノ、カルボキシル、およびフェニルから構成される群から独
立に選択される1−3個の置換基(類)を含む; Eは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖ア
ルケニル、C5−C7シクロアルキル、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキルま
たはC2−C4直鎖または分岐鎖アルケニルで置換されたC5−C7シクロアル
ケニル、(C2−C4アルキルまたはC2−C4アルケニル)−Ar、またはA
rである;および mは、0から3である) で表される化合物またはその医薬上許容しうる塩である。
【0075】 式V 別の例示の小型分子スルホンアミドが、式V
【化26】 (式中、 Vは、C、N、またはSである; JおよびKは、それらがそれぞれ付着されるVおよび炭素原子と一緒になって
、O、S、SO、SO2、N、NH、およびNRから構成される群から選択され
る1つまたはそれ以上の異種原子(類)(上に定義されるとおりVを含む)を含
む5−7員飽和または飽和複素環式環を形成する; Rは、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖ア
ルケニル、C3−C9シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはA
r1のいずれかである;ここでRは、未置換であるか、またはハロ、ハロアルキ
ル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1 −C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C 1 −C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキ
シ、チオアルキル、アルキルチオ、スルフィドリル、アミノ、アルキルアミノ、
アミノアルキル、アミノカルボキシ、およびAr2から構成される群から独立に
選択される1つまたはそれ以上の置換基(類)で置換されているかのいずれかで
ある; Ar1およびAr2は、独立に脂肪族または芳香族の単環、二環または三環の
炭素または複素環式環である;ここで個々の環サイズは、5−8員である;ここ
で該複素環式環は、O、N、およびSから構成される群から独立に選択される1
−6個の異種原子(類)を含む; A、B、D、E、およびnは、上で請求項7に定義されるとおりである) で表される化合物または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物で
ある。
、O、S、SO、SO2、N、NH、およびNRから構成される群から選択され
る1つまたはそれ以上の異種原子(類)(上に定義されるとおりVを含む)を含
む5−7員飽和または飽和複素環式環を形成する; Rは、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖ア
ルケニル、C3−C9シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはA
r1のいずれかである;ここでRは、未置換であるか、またはハロ、ハロアルキ
ル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1 −C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C 1 −C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキ
シ、チオアルキル、アルキルチオ、スルフィドリル、アミノ、アルキルアミノ、
アミノアルキル、アミノカルボキシ、およびAr2から構成される群から独立に
選択される1つまたはそれ以上の置換基(類)で置換されているかのいずれかで
ある; Ar1およびAr2は、独立に脂肪族または芳香族の単環、二環または三環の
炭素または複素環式環である;ここで個々の環サイズは、5−8員である;ここ
で該複素環式環は、O、N、およびSから構成される群から独立に選択される1
−6個の異種原子(類)を含む; A、B、D、E、およびnは、上で請求項7に定義されるとおりである) で表される化合物または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物で
ある。
【0076】 式I−Vで表される代表的種は、表Aに表される。
【0077】
【化27】
【化28】
【化29】 式I−Vで表される化合物の全ては、不斉中心を保持し、そしてそれゆえ、立
体異性体の混合物として、または個々のR−およびS−立体異性体として生成す
ることができる。個々の立体異性体は、光に活性な出発物質を使用することによ
って、合成のいくつかの適切な段階で中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を解
離することによって、または式I−Vで表される化合物を解離することによって
得ることができる。式I−Vで表される化合物は、個々の立体異性体、並びに立
体異性体の混合物(ラセミおよび非ラセミ)を包含することが分かる。好ましく
は、S−立体異性体は、本発明の医薬組成物および方法に使用される。
体異性体の混合物として、または個々のR−およびS−立体異性体として生成す
ることができる。個々の立体異性体は、光に活性な出発物質を使用することによ
って、合成のいくつかの適切な段階で中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を解
離することによって、または式I−Vで表される化合物を解離することによって
得ることができる。式I−Vで表される化合物は、個々の立体異性体、並びに立
体異性体の混合物(ラセミおよび非ラセミ)を包含することが分かる。好ましく
は、S−立体異性体は、本発明の医薬組成物および方法に使用される。
【0078】小型分子スルホンアミドの合成 式IからVの化合物は、以下に描かれる一般的合成経路を利用して、有機化学
の標準技術によって容易に製造しうる。模式図Iによって記述されるとおり、ア
ミノ酸窒素上で適切な保護基Pによって保護される環状アミノ酸1を、アルコー
ルROHと反応させて、エステル2を生成しうる。保護基を除去した後、遊離ア
ミン3を、種々のスルホニルクロリド4と反応させて、最終生成物5を良好から
優れた収量で供しうる。
の標準技術によって容易に製造しうる。模式図Iによって記述されるとおり、ア
ミノ酸窒素上で適切な保護基Pによって保護される環状アミノ酸1を、アルコー
ルROHと反応させて、エステル2を生成しうる。保護基を除去した後、遊離ア
ミン3を、種々のスルホニルクロリド4と反応させて、最終生成物5を良好から
優れた収量で供しうる。
【0079】
【化30】 FKBP12についての親和性 本発明の方法および医薬組成物に使用される化合物は、FK506結合タンパ
ク質、特にFKBP12に親和性を示す。FKBPのプロリルペプチジルシス−
トランス異性体活性の阻害は、この親和性の指標として測定されうる。
ク質、特にFKBP12に親和性を示す。FKBPのプロリルペプチジルシス−
トランス異性体活性の阻害は、この親和性の指標として測定されうる。
【0080】K i 試験方法 本発明の方法に使用される化合物および医薬組成物のペプチジル−プロリルイ
ソメラーゼ(ロタマーゼ)活性の阻害は、文献(Hardingら、Natur
e、341巻:758−760頁(1989年);Holtら、J.Am.Ch
em.Soc.、115巻:9923−9938頁)に記述される公知方法によ
って評価できる。これらの値は、見かけのKiとして得られ、表Bに代表化合物
を提示される。
ソメラーゼ(ロタマーゼ)活性の阻害は、文献(Hardingら、Natur
e、341巻:758−760頁(1989年);Holtら、J.Am.Ch
em.Soc.、115巻:9923−9938頁)に記述される公知方法によ
って評価できる。これらの値は、見かけのKiとして得られ、表Bに代表化合物
を提示される。
【0081】 モデル基質N−スクシニル−Ala−Ala−Pro−Phe−p−ニトロア
ニリド中のアラニン−プロリン結合のシス−トランス異性化を、キモトリプシン
結合アッセイで、分光光度計で監視し、それは、基質のトランス形態からパラ−
ニトロアニリドを放出する。別の異なる濃度の阻害剤によって引き起されるこの
反応の阻害を測定し、そしてデータを、阻害剤濃度の機能として第一の桁の速度
定数での変化として分析して、見かけのKi値を得る。
ニリド中のアラニン−プロリン結合のシス−トランス異性化を、キモトリプシン
結合アッセイで、分光光度計で監視し、それは、基質のトランス形態からパラ−
ニトロアニリドを放出する。別の異なる濃度の阻害剤によって引き起されるこの
反応の阻害を測定し、そしてデータを、阻害剤濃度の機能として第一の桁の速度
定数での変化として分析して、見かけのKi値を得る。
【0082】 プラスチック製キューベットに、950mLの氷冷アッセイ用緩衝液(25m
M HEPES、pH7.8、100mM NaCl)、10mLのFKBP(
10mMトリス−Cl(pH7.5)、100mM NaCl、1mMジチオス
レイトール中2.5mM)、25mLのキモトリプシン(1mM HCl中50
mg/ml)およびジメチルスルホキシド中様々な濃度での10mLの試験化合
物を添加する。5mLの基質(スクシニル−Ala−Phe−Pro−Phe−
パラ−ニトロアニリド、トリフルオロエタノール中の2.35mM LiCl中
5mg/mL)を添加することによって、反応を開始させる。
M HEPES、pH7.8、100mM NaCl)、10mLのFKBP(
10mMトリス−Cl(pH7.5)、100mM NaCl、1mMジチオス
レイトール中2.5mM)、25mLのキモトリプシン(1mM HCl中50
mg/ml)およびジメチルスルホキシド中様々な濃度での10mLの試験化合
物を添加する。5mLの基質(スクシニル−Ala−Phe−Pro−Phe−
パラ−ニトロアニリド、トリフルオロエタノール中の2.35mM LiCl中
5mg/mL)を添加することによって、反応を開始させる。
【0083】 時間に対する390nmでの吸光度を、分光光度計を用いて90秒間監視し、
そして速度定数を、時間データファイルに対する吸光度から測定する。
そして速度定数を、時間データファイルに対する吸光度から測定する。
【0084】
【化31】
【化32】
【化33】 (投与の経路) 視覚消失を有効に治療するか、または視覚再生を促進するために、本発明の方
法に使用される化合物および医薬組成物は、標的とされる領域を容易に影響を及
ぼすに違いない。
法に使用される化合物および医薬組成物は、標的とされる領域を容易に影響を及
ぼすに違いない。
【0085】 製薬業界で知られる投与の他の経路は、本発明にも意図される。
【0086】 (投与) 約0.1mgから約10,000mgの桁の有効成分化合物での投与レベルが
、上記症状を治療する上で有用であり、好ましいレベルは、約0.1mgから約
1,000mgである。任意の特定患者についての特定の用量レベルは、使用さ
れる特定化合物の活性;患者の年齢、体重、全般的健康、性別および食事;投与
の回数;排出の速度;薬剤の組合せ;治療されるべき特定疾患の重篤度;および
投与の形態を含めた多様な因子によって変化する。特に、インビトロ投与−影響
の結果は、患者投与のための適切な用量で有用な指針を提供する。動物モデルで
の研究も助けになる。適切な用量レベルを決定するための考慮は、当業界でよく
知られている。
、上記症状を治療する上で有用であり、好ましいレベルは、約0.1mgから約
1,000mgである。任意の特定患者についての特定の用量レベルは、使用さ
れる特定化合物の活性;患者の年齢、体重、全般的健康、性別および食事;投与
の回数;排出の速度;薬剤の組合せ;治療されるべき特定疾患の重篤度;および
投与の形態を含めた多様な因子によって変化する。特に、インビトロ投与−影響
の結果は、患者投与のための適切な用量で有用な指針を提供する。動物モデルで
の研究も助けになる。適切な用量レベルを決定するための考慮は、当業界でよく
知られている。
【0087】 化合物を、視覚消失を治療するか、視覚変性を防止するか、または視覚再生を
促進するための他の剤と投与できる。このような他の剤の特定の用量レベルは、
先に規定される因子および薬剤組合せの効力に左右される。
促進するための他の剤と投与できる。このような他の剤の特定の用量レベルは、
先に規定される因子および薬剤組合せの効力に左右される。
【0088】 (実施例) 以下の実施例は、本発明を示し、そしてそれに制限されることを意図しない。
特に指示がない限り、全ての含有率は、最終組成物の100重量%に基づく。
特に指示がない限り、全ての含有率は、最終組成物の100重量%に基づく。
【0089】 (実施例1)3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−N−(α−トルエンスルホニル
)ピロリジン−2−カルボキシレート(4)の合成 3−(3−ピリジル)−1−プロピル−N−(tert−ブチルオキシ−カルボ
ニル)ピロリジン−2−カルボキシレート 乾燥塩化メチレン(200mL)の中のN−(tert−ブチルオキシカルボ
ニル)−(S)−プロリン(6.0g;28ミリモル)、3−(3−ピリジル)
−1−プロパノール(5.80g;41.8ミリモル)、ジクロロヘキシルカル
ボジイミド(9.20g;44.48ミリモル)、カンファースルホン酸(21
.60g;9.26ミリモル)、および4−ジメチルアミノピリジン(1.12
g;9.26ミリモル)の混合液を、一晩攪拌した。反応混合液を、セライトを
通して濾過して、濃縮し、そしてヘキサン中の40%酢酸エチルで溶出するシリ
カゲルカラムで精製して、5.0gの生成物を、透明油状物として得た(53%
)。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.42(s、9H);1
.43−1.95(m、6H);2.68(m、2H);3.46−3.52(
m、2H);4.11−4.22(m、2H);4.33(m、1H);7.1
7−7.24(m、1H);7.47(m、1H);8.43(s、2H)。
)ピロリジン−2−カルボキシレート(4)の合成 3−(3−ピリジル)−1−プロピル−N−(tert−ブチルオキシ−カルボ
ニル)ピロリジン−2−カルボキシレート 乾燥塩化メチレン(200mL)の中のN−(tert−ブチルオキシカルボ
ニル)−(S)−プロリン(6.0g;28ミリモル)、3−(3−ピリジル)
−1−プロパノール(5.80g;41.8ミリモル)、ジクロロヘキシルカル
ボジイミド(9.20g;44.48ミリモル)、カンファースルホン酸(21
.60g;9.26ミリモル)、および4−ジメチルアミノピリジン(1.12
g;9.26ミリモル)の混合液を、一晩攪拌した。反応混合液を、セライトを
通して濾過して、濃縮し、そしてヘキサン中の40%酢酸エチルで溶出するシリ
カゲルカラムで精製して、5.0gの生成物を、透明油状物として得た(53%
)。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.42(s、9H);1
.43−1.95(m、6H);2.68(m、2H);3.46−3.52(
m、2H);4.11−4.22(m、2H);4.33(m、1H);7.1
7−7.24(m、1H);7.47(m、1H);8.43(s、2H)。
【0090】3−(3−ピリジル)−1−プロピルピロリジン−2−カルボキシレート 塩化メチレン(40mL)およびトリフルオロ酢酸(8mL)中の3−(3−
ピリジル)−1−プロピルN−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピロリジ
ン−2−カルボキシレート(3.0g;8.9ミリモル)の溶液を、3時間室温
で攪拌した。pHが塩基性になるまで、炭酸カリウムを添加し、そして反応混合
液を、塩化メチレン(×3)で抽出した。合せた有機抽出物を乾燥させ、そして
濃縮して、1.67g(77%)の遊離アミンを濃厚な油状物として得た。1H
NMR(300MHz、CDCl3):δ1.71−2.09(m、6H);
2.63(m、2H);2.86(m、1H);2.94(m、1H);3.7
1(m、1H);4.11(m、2H);7.18(m、1H);7.45(m
、1H);8.41(m、2H)。
ピリジル)−1−プロピルN−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピロリジ
ン−2−カルボキシレート(3.0g;8.9ミリモル)の溶液を、3時間室温
で攪拌した。pHが塩基性になるまで、炭酸カリウムを添加し、そして反応混合
液を、塩化メチレン(×3)で抽出した。合せた有機抽出物を乾燥させ、そして
濃縮して、1.67g(77%)の遊離アミンを濃厚な油状物として得た。1H
NMR(300MHz、CDCl3):δ1.71−2.09(m、6H);
2.63(m、2H);2.86(m、1H);2.94(m、1H);3.7
1(m、1H);4.11(m、2H);7.18(m、1H);7.45(m
、1H);8.41(m、2H)。
【0091】3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−N−(α−トルエンスルホニル
)ピロリジン−2−カルボキシレート(4) 塩化メチレン(20mL)中の3−(3−ピリジル)−1−プロピルピロリジ
ン−2−カルボキシレート(200mg;0.9ミリモル)およびα−トルエン
スルホニルクロリド(160mg;0.9ミリモル)の溶液を、トリエチルアミ
ン(90mg;0.9ミリモル)で処理し、そして室温で2時間攪拌した。反応
混合液を濾過して、固形物を除去し、そしてヘキサン中の50%酢酸エチルで溶
出しながらシリカゲルカラムに直接かけて、150mg(43%)の化合物4(
表I)を透明な油状物として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)
:δ 1.81−1.85(m、2H);1.95−2.02(m、3H);2
.10−2.25(m、1H);2.69−2.74(t、2H);2.85−
2.97(m、1H);3.24−3.27(m、1H);4.16−4.20
(m、2H);4.29(d、1H);4.34(m、1H);4.45(d、
1H);7.20−7.25(m、1H);7.35(m、3H);7.49−
7.52(m、3H);8.46(s、2H)。分析は、C20H24N2O3 Sと計算された:C、61.83;H、6.23;N、7.21。実測値:C、
61.59;H、6.24;N、7.17。
)ピロリジン−2−カルボキシレート(4) 塩化メチレン(20mL)中の3−(3−ピリジル)−1−プロピルピロリジ
ン−2−カルボキシレート(200mg;0.9ミリモル)およびα−トルエン
スルホニルクロリド(160mg;0.9ミリモル)の溶液を、トリエチルアミ
ン(90mg;0.9ミリモル)で処理し、そして室温で2時間攪拌した。反応
混合液を濾過して、固形物を除去し、そしてヘキサン中の50%酢酸エチルで溶
出しながらシリカゲルカラムに直接かけて、150mg(43%)の化合物4(
表I)を透明な油状物として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)
:δ 1.81−1.85(m、2H);1.95−2.02(m、3H);2
.10−2.25(m、1H);2.69−2.74(t、2H);2.85−
2.97(m、1H);3.24−3.27(m、1H);4.16−4.20
(m、2H);4.29(d、1H);4.34(m、1H);4.45(d、
1H);7.20−7.25(m、1H);7.35(m、3H);7.49−
7.52(m、3H);8.46(s、2H)。分析は、C20H24N2O3 Sと計算された:C、61.83;H、6.23;N、7.21。実測値:C、
61.59;H、6.24;N、7.17。
【0092】 (実施例2)4−フェニル−1−ブチル1−(α−トリルスルホニル)−2−ピペコリネート
の合成 (7)メチル1−(α−トリルスルホニル)−2−ピペコリネート 乾燥塩化メチレン(20mL)中のメチルピペコリネートヒドロクロリド(1
.79g;10ミリモル)およびトリエチルアミン(1.01g;10ミリモル
)の溶液に、α−トルエンスルホニルクロリド(1.9g;10ミリモル)を添
加した。生じた混合液を、一晩室温で攪拌し、そしてその後真空で濃縮した。粗
残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製して、2.20g(74
%)の生成物を、油状物として得て、そしてそれを放置により固形化した。1H
NMR(CDCl3、300MHz):δ1.26−1.71(m、5H);
2.15(d、1H、J=14.4);3.17(dt、1H);3.45(d
、1H、J=12.6);3.78(s、3H);4.28(s、2H);4.
58(m、1H);7.26−7.48(m、5H)。
の合成 (7)メチル1−(α−トリルスルホニル)−2−ピペコリネート 乾燥塩化メチレン(20mL)中のメチルピペコリネートヒドロクロリド(1
.79g;10ミリモル)およびトリエチルアミン(1.01g;10ミリモル
)の溶液に、α−トルエンスルホニルクロリド(1.9g;10ミリモル)を添
加した。生じた混合液を、一晩室温で攪拌し、そしてその後真空で濃縮した。粗
残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製して、2.20g(74
%)の生成物を、油状物として得て、そしてそれを放置により固形化した。1H
NMR(CDCl3、300MHz):δ1.26−1.71(m、5H);
2.15(d、1H、J=14.4);3.17(dt、1H);3.45(d
、1H、J=12.6);3.78(s、3H);4.28(s、2H);4.
58(m、1H);7.26−7.48(m、5H)。
【0093】N−(α−トリルスルホニル)−2−ピペコリン酸 メチル1−(α−トリルスルホニル)−2−ピペコリネート(2.0g;6.
72ミリモル)を、エタノール(25mL)に溶解させ、そして20nLの1N
水酸化チリウムで処理した。混合液を、室温で2時間攪拌し、そしてその後、酢
酸エチル(200mL)で希釈し、そして1NのHClで酸性化(pH2)した
。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮し
て、1.90(100%)の酸を白色固形物として得た。
72ミリモル)を、エタノール(25mL)に溶解させ、そして20nLの1N
水酸化チリウムで処理した。混合液を、室温で2時間攪拌し、そしてその後、酢
酸エチル(200mL)で希釈し、そして1NのHClで酸性化(pH2)した
。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮し
て、1.90(100%)の酸を白色固形物として得た。
【0094】4−フェニル−1−ブチル1−(α−トリルスルホニル)−2−ピペコリネート
(7) 100mLの塩化メチレン中のN−(α−トリルスルホニル)−2−ピペコリ
ン酸(400mg;1.41ミリモル)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(3
12mg;1.5ミリモル)、4−ジメチルアミノピリジン(7mg)および4
−フェニル−1−ブタノール(240mg;1.60ミリモル)の溶液を、室温
で一晩攪拌した。混合液を、セライトを通して濾過して、濃縮し、そしてヘキサ
ン中の25%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製して、380mg(
48%)の化合物7(表I)を透明な油状物として得た。1H NMR(CDC
l3、300MHz):δ1.10−1.69(m、5H);1.70(tt、
4H、J=6.1、6.6);2.15(m、1H);2.66(t、2H、J
=6.6);3.16(m、1H);3.45(m、1H);4.19(t、2
H、J=6.1);4.28(s、2H);4.58(m、1H);7.18−
7.47(m、10H)。分析は、C23H29NO4Sと計算された:C、6
6.48;H、7.03;N、3.37。実測値:C、66.34;H、7.0
6;N、3.41。
(7) 100mLの塩化メチレン中のN−(α−トリルスルホニル)−2−ピペコリ
ン酸(400mg;1.41ミリモル)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(3
12mg;1.5ミリモル)、4−ジメチルアミノピリジン(7mg)および4
−フェニル−1−ブタノール(240mg;1.60ミリモル)の溶液を、室温
で一晩攪拌した。混合液を、セライトを通して濾過して、濃縮し、そしてヘキサ
ン中の25%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製して、380mg(
48%)の化合物7(表I)を透明な油状物として得た。1H NMR(CDC
l3、300MHz):δ1.10−1.69(m、5H);1.70(tt、
4H、J=6.1、6.6);2.15(m、1H);2.66(t、2H、J
=6.6);3.16(m、1H);3.45(m、1H);4.19(t、2
H、J=6.1);4.28(s、2H);4.58(m、1H);7.18−
7.47(m、10H)。分析は、C23H29NO4Sと計算された:C、6
6.48;H、7.03;N、3.37。実測値:C、66.34;H、7.0
6;N、3.41。
【0095】 (実施例3)1,5−ジフェニル−3−ペンチル(N−(α−トルエンスルホニル)ピペコレ
ート(2) 3−フェニル−1−プロパナール −78℃に冷却した塩化メチレン(50mL)中の塩化オキサリル(2.90
g;2.29ミリモル)を、10mLの塩化メチレン中のジメチルスルホキシド
(3.4mL)で処理した。5分間攪拌した後、20mLの塩化メチレン中の3
−フェニル−1−プロパノール(2.72g;20ミリモル)を添加し、そして
生じた混合液を−78℃で15分間攪拌し、14mLのトリエチルアミンで処理
し、さらに15分間攪拌し、そして100mLの水に注いだ。層を分離し、有機
層を乾燥および濃縮し、そして粗残渣を、ヘキサン中の10%酢酸エチルで溶出
するシリカゲルカラムで精製して、1.27g(47%)のアルデヒドを透明な
油状物として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ2.80(
m、2H);2.98(m、2H);7.27(m、5H);9.81(m、1
H)。
ート(2) 3−フェニル−1−プロパナール −78℃に冷却した塩化メチレン(50mL)中の塩化オキサリル(2.90
g;2.29ミリモル)を、10mLの塩化メチレン中のジメチルスルホキシド
(3.4mL)で処理した。5分間攪拌した後、20mLの塩化メチレン中の3
−フェニル−1−プロパノール(2.72g;20ミリモル)を添加し、そして
生じた混合液を−78℃で15分間攪拌し、14mLのトリエチルアミンで処理
し、さらに15分間攪拌し、そして100mLの水に注いだ。層を分離し、有機
層を乾燥および濃縮し、そして粗残渣を、ヘキサン中の10%酢酸エチルで溶出
するシリカゲルカラムで精製して、1.27g(47%)のアルデヒドを透明な
油状物として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ2.80(
m、2H);2.98(m、2H);7.27(m、5H);9.81(m、1
H)。
【0096】1,5−ジフェニル−3−プロパノール ジメチルエーテル(10mL)中の2−(ブロモエチル)ベンゼン(1.73
g;9.33ミリモル)の溶液を、5mLのエーテル中の削りマグネシウム(2
50mg;10.18ミリモル)の攪拌スラリーに添加した。ヒートガンで反応
を開始させ、そして添加が完了した後、30分間、混合液を油浴で加熱した。3
−フェニル−1−プロパナール(1.25g;9.33ミリモル)を、10mL
のエーテルに添加し、そして1時間還流を継続した。反応液を冷却し、そして飽
和塩化アンモニウムで急冷し、2×酢酸エチルで抽出し、そして合せた有機部分
を乾燥および濃縮した。シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーの精製(ヘキ
サン中の10%酢酸エチル)で、1.42g(63%)のジフェニルアルコール
を供した。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.84(m、4H
);2.61−2.76(m、4H);3.65(m、1H);7.19−7.
29(m、10H)。
g;9.33ミリモル)の溶液を、5mLのエーテル中の削りマグネシウム(2
50mg;10.18ミリモル)の攪拌スラリーに添加した。ヒートガンで反応
を開始させ、そして添加が完了した後、30分間、混合液を油浴で加熱した。3
−フェニル−1−プロパナール(1.25g;9.33ミリモル)を、10mL
のエーテルに添加し、そして1時間還流を継続した。反応液を冷却し、そして飽
和塩化アンモニウムで急冷し、2×酢酸エチルで抽出し、そして合せた有機部分
を乾燥および濃縮した。シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーの精製(ヘキ
サン中の10%酢酸エチル)で、1.42g(63%)のジフェニルアルコール
を供した。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.84(m、4H
);2.61−2.76(m、4H);3.65(m、1H);7.19−7.
29(m、10H)。
【0097】1,5−ジフェニル−3−ペンチルN−(α−トルエンスルホニル)ピペコレー
ト(2) 20mLの塩化メチレン中のN−(α−トリルスルホニル)−2−ピペコリン
酸(380mg;1.34ミリモル)、1,5−ジフェニル−3−ペンタノール
(485mg;2.01ミリモル)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(445
mg;2.15ミリモル)、カンファースルホン酸(105mg;0.45ミリ
モル)およびジメチルアミノピリジン(55mg;0.45ミリモル)の混合液
を、室温で一晩攪拌した。反応混合液を、セライトを通して濾過し、濃縮し、そ
してヘキサン中の15%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製して、2
70mg(40%)の実施例2(表I)を透明な油状物として得た。1H NM
R(CDCl3、300MHz):δ 0.80(m、4H);1.23−1.
97(m、5H);2.15(d、1H);2.61−2.69(m、4H);
3.23(m、1H);3.44(dm、1H);4.27(s、2H);4.
53(d、1H、J=4.5);5.06(m、1H);7.16−7.34(
m、15H)。分析は、C30H35NO4Sと計算された:C、71.26;
H、6.98;N、2.77。実測値:C、72.82;H、7.17;N、2
.53。
ト(2) 20mLの塩化メチレン中のN−(α−トリルスルホニル)−2−ピペコリン
酸(380mg;1.34ミリモル)、1,5−ジフェニル−3−ペンタノール
(485mg;2.01ミリモル)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(445
mg;2.15ミリモル)、カンファースルホン酸(105mg;0.45ミリ
モル)およびジメチルアミノピリジン(55mg;0.45ミリモル)の混合液
を、室温で一晩攪拌した。反応混合液を、セライトを通して濾過し、濃縮し、そ
してヘキサン中の15%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製して、2
70mg(40%)の実施例2(表I)を透明な油状物として得た。1H NM
R(CDCl3、300MHz):δ 0.80(m、4H);1.23−1.
97(m、5H);2.15(d、1H);2.61−2.69(m、4H);
3.23(m、1H);3.44(dm、1H);4.27(s、2H);4.
53(d、1H、J=4.5);5.06(m、1H);7.16−7.34(
m、15H)。分析は、C30H35NO4Sと計算された:C、71.26;
H、6.98;N、2.77。実測値:C、72.82;H、7.17;N、2
.53。
【0098】 (実施例4)3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオ
キソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート(1) メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)−2−ピロリ
ジンカルボキシレート 乾燥塩化メチレン中のL−プロリンメチルエステルヒドロクロリド(3.08
g;18.60ミリモル)の溶液を、0℃に冷却し、そしてトリエチルアミン(
3.92g;38.74ミリモル;2.1当量)で処理した。15分間、窒素雰
囲気下で形成したスラリーを攪拌した後、塩化メチレン(45mL)中のメチル
オキサリルクロリド(3.20g;26.12ミリモル)の溶液を滴下した。生
じた混合液を、1.5時間、0℃で攪拌した。濾過して固形物を除去した後、有
機層を、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして濃縮した。粗残渣を、ヘ
キサン中の50%の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、
3.52g(88%)の生成物を、赤味をおびた油状物として得た。シス−トラ
ンスのアミドロタマーの混合物;付与したトランスロタマーについてのデータ。 1 H NMR(CDCl3):δ1.93(dm、2H);2.17(m、2H
);3.62(m、2H);3.71(s、3H);3.79、3.84(s、
3H総計);4.86(dd、1H、J=8.4、3.3)。
キソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート(1) メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)−2−ピロリ
ジンカルボキシレート 乾燥塩化メチレン中のL−プロリンメチルエステルヒドロクロリド(3.08
g;18.60ミリモル)の溶液を、0℃に冷却し、そしてトリエチルアミン(
3.92g;38.74ミリモル;2.1当量)で処理した。15分間、窒素雰
囲気下で形成したスラリーを攪拌した後、塩化メチレン(45mL)中のメチル
オキサリルクロリド(3.20g;26.12ミリモル)の溶液を滴下した。生
じた混合液を、1.5時間、0℃で攪拌した。濾過して固形物を除去した後、有
機層を、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして濃縮した。粗残渣を、ヘ
キサン中の50%の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、
3.52g(88%)の生成物を、赤味をおびた油状物として得た。シス−トラ
ンスのアミドロタマーの混合物;付与したトランスロタマーについてのデータ。 1 H NMR(CDCl3):δ1.93(dm、2H);2.17(m、2H
);3.62(m、2H);3.71(s、3H);3.79、3.84(s、
3H総計);4.86(dd、1H、J=8.4、3.3)。
【0099】メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−
ピロリジンカルボキシレート 30mLのテトラヒドロフラン(THF)中のメチル(2S)−1−(1,2
−ジオキソ−2−メトキシエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート(2.3
5g;10.90ミリモル)の溶液を、−78℃に冷却し、そしてTHF中の塩
化1,1−ジメチルプロピルマグネシウムの1.0M溶液14.2mLで処理し
た。3時間、−78℃で、生じた均質混合液を攪拌した後、混合液を、飽和塩化
アンモニウム(100mL)に注ぎ、そして酢酸エチルに抽出させた。有機層を
水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮し、そして溶媒を除去して得られた粗残渣を
、ヘキサン中の25%の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製し
て、2.10g(75%)のオキサメートを、無色の油状物として得た。1H
NMR(CDCl3):δ0.88(t、3H);1.22、1.26(s、各
3H);1.75(dm、2H);1.87−2.10(m、3H);2.23
(m、1H);3.54(m、2H);3.76(s、3H);4.52(dm
、1H、J=8.4、3.4)。
ピロリジンカルボキシレート 30mLのテトラヒドロフラン(THF)中のメチル(2S)−1−(1,2
−ジオキソ−2−メトキシエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート(2.3
5g;10.90ミリモル)の溶液を、−78℃に冷却し、そしてTHF中の塩
化1,1−ジメチルプロピルマグネシウムの1.0M溶液14.2mLで処理し
た。3時間、−78℃で、生じた均質混合液を攪拌した後、混合液を、飽和塩化
アンモニウム(100mL)に注ぎ、そして酢酸エチルに抽出させた。有機層を
水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮し、そして溶媒を除去して得られた粗残渣を
、ヘキサン中の25%の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製し
て、2.10g(75%)のオキサメートを、無色の油状物として得た。1H
NMR(CDCl3):δ0.88(t、3H);1.22、1.26(s、各
3H);1.75(dm、2H);1.87−2.10(m、3H);2.23
(m、1H);3.54(m、2H);3.76(s、3H);4.52(dm
、1H、J=8.4、3.4)。
【0100】(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリ
ジンカルボン酸の合成 メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2
−ピロリジンカルボキシレート(2.10g;8.23ミリモル)、1N Li
OH(15mL)、およびメタノール(50mL)の混合液を、30分間0℃で
、そして一晩室温で攪拌した。混合液を、1NのHClでpH1に酸性化し、水
で希釈し、そして100mLの塩化メチレンに抽出させた。有機抽出物をブライ
ンで洗浄し、そして乾燥させて、1.73g(87%)の雪のように白い固形物
を得たが、それは、さらに精製を必要としなかった。1H NMR(CDCl3 ):d0.87(t、3H);1.22、1.25(s、各3H);1.77(
dm、2H);2.02(m、2H);2.17(m、1H);2.25(m、
1H);3.53(dd、2H、J=10.4、7.3);4.55(dd、1
H、J=8.6、4.1)。
ジンカルボン酸の合成 メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2
−ピロリジンカルボキシレート(2.10g;8.23ミリモル)、1N Li
OH(15mL)、およびメタノール(50mL)の混合液を、30分間0℃で
、そして一晩室温で攪拌した。混合液を、1NのHClでpH1に酸性化し、水
で希釈し、そして100mLの塩化メチレンに抽出させた。有機抽出物をブライ
ンで洗浄し、そして乾燥させて、1.73g(87%)の雪のように白い固形物
を得たが、それは、さらに精製を必要としなかった。1H NMR(CDCl3 ):d0.87(t、3H);1.22、1.25(s、各3H);1.77(
dm、2H);2.02(m、2H);2.17(m、1H);2.25(m、
1H);3.53(dd、2H、J=10.4、7.3);4.55(dd、1
H、J=8.6、4.1)。
【0101】3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオ
キソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート(1) 塩化メチレン(20mL)中の(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−
ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボン酸(600mg;2.49ミリモ
ル)、3−フェニル−1−プロパノール(508mg;3.73ミリモル)、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド(822mg;3.98ミリモル)、カンファー
スルホン酸(190mg;0.8ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン
(100mg;0.8ミリモル)の混合液を、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反
応混合液を、セライトを通して濾過して、固形物を除去し、そして真空で濃縮し
、そして粗材料を、フラッシュカラム(ヘキサン中の25%酢酸エチル)で精製
して、720mg(80%)の実施例1を無色油状物として得た。1H NMR
(CDCl3):d 0.84(t、3H);1.19(s、3H);1.23
(s、3H);1.70(dm、2H);1.98(m、5H);2.22(m
、1H);2.64(m、2H);3.47(m、2H);4.14(m、2H
);4.51(d、1H);7.16(m、3H);7.26(m、2H)。
キソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート(1) 塩化メチレン(20mL)中の(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−
ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボン酸(600mg;2.49ミリモ
ル)、3−フェニル−1−プロパノール(508mg;3.73ミリモル)、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド(822mg;3.98ミリモル)、カンファー
スルホン酸(190mg;0.8ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン
(100mg;0.8ミリモル)の混合液を、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反
応混合液を、セライトを通して濾過して、固形物を除去し、そして真空で濃縮し
、そして粗材料を、フラッシュカラム(ヘキサン中の25%酢酸エチル)で精製
して、720mg(80%)の実施例1を無色油状物として得た。1H NMR
(CDCl3):d 0.84(t、3H);1.19(s、3H);1.23
(s、3H);1.70(dm、2H);1.98(m、5H);2.22(m
、1H);2.64(m、2H);3.47(m、2H);4.14(m、2H
);4.51(d、1H);7.16(m、3H);7.26(m、2H)。
【0102】 図1。GPI1046は、網膜虚血に続く変性に対して網膜神経節細胞を保護す
る。
る。
【0103】 網膜細胞節細胞を、それらの外側膝状帯核にフルオロ金の両側注入によって成
体ラットで逆行して標識した。正常なラットの網膜での標識神経節細胞は、暗い
バックグランドに対して白い輪郭として現れる(図1A)。完全な網膜虚血は、
眼内圧が動脈血圧を超えるまで各眼の網膜硝子体洞に正常な生理食塩水溶液を灌
流することによって生じた。虚血エピソードの28日後、網膜神経節細胞の強力
な変性が、フルオロ金標識した細胞の密度での非常な減少によって立証された(
図1B)。虚血エピソードの1時間前にGPI1046(10mg/kg、皮下
)、および次の4日間10mg/kg/日での投与で、大きな比率の傷つきやす
い神経節細胞集団の注目すべき保護を生じた(図1C)。
体ラットで逆行して標識した。正常なラットの網膜での標識神経節細胞は、暗い
バックグランドに対して白い輪郭として現れる(図1A)。完全な網膜虚血は、
眼内圧が動脈血圧を超えるまで各眼の網膜硝子体洞に正常な生理食塩水溶液を灌
流することによって生じた。虚血エピソードの28日後、網膜神経節細胞の強力
な変性が、フルオロ金標識した細胞の密度での非常な減少によって立証された(
図1B)。虚血エピソードの1時間前にGPI1046(10mg/kg、皮下
)、および次の4日間10mg/kg/日での投与で、大きな比率の傷つきやす
い神経節細胞集団の注目すべき保護を生じた(図1C)。
【0104】 図2。GPI1046は、網膜虚血に続く視神経軸索およびミエリンの変性を防
止する。
止する。
【0105】 同じ網膜虚血事例から得られる視神経の実験は、GPI1046が、虚血変性
からの視神経要素の劇的な保護を生じることを示す。エポン埋設視神経切片のト
ルイジン青染色は、正常なラットの視神経でのミエリン鞘(白色円形)および視
神経軸索(黒色中心)の詳細が示される。1時間の網膜虚血エピソードの28日
後に試験されたベヒクル処置事例から得られる視神経が、視神経軸索の密度が減
少されていること、および莫大な変性ミエリン図(明るい白抜き円形)の概観に
よって特徴づけられる。GPI1046での処理は、視神経軸索の大半が変性か
ら保護し、そして変性するミエリン形態の密度も劇的に減少した。
からの視神経要素の劇的な保護を生じることを示す。エポン埋設視神経切片のト
ルイジン青染色は、正常なラットの視神経でのミエリン鞘(白色円形)および視
神経軸索(黒色中心)の詳細が示される。1時間の網膜虚血エピソードの28日
後に試験されたベヒクル処置事例から得られる視神経が、視神経軸索の密度が減
少されていること、および莫大な変性ミエリン図(明るい白抜き円形)の概観に
よって特徴づけられる。GPI1046での処理は、視神経軸索の大半が変性か
ら保護し、そして変性するミエリン形態の密度も劇的に減少した。
【0106】 図3。GPI1046は、視神経断端の後、網膜神経節細胞の死に対して中程度
の保護を供する。
の保護を供する。
【0107】 眼洞からの視神経5mmの完全断端は、網膜神経節細胞のひどい変性を生じ、
それにより損傷の90日後に正常な神経節細胞集団の>87%の消失が表される
(表1)。標識された神経節細胞当たり少量の予備のフルオロ金は、変性細胞の
残骸を消化し、そしてフルオロ金標識を摂取する小型膠細胞の集団の中でベヒク
ル処置事例(大型白色形態)で表される(図3A)。14日間のGPI1046
での処置は、断端の90日後(表1)に生存した網膜神経節の密度において少量
であるって、際立った増加を生じないが、しかし断端の最初の28日間、GPI
1046での処置は、傷つきやすい神経節細胞集団の12.6%の中程度である
が際立った保護を生じた(表1、図3B)。
それにより損傷の90日後に正常な神経節細胞集団の>87%の消失が表される
(表1)。標識された神経節細胞当たり少量の予備のフルオロ金は、変性細胞の
残骸を消化し、そしてフルオロ金標識を摂取する小型膠細胞の集団の中でベヒク
ル処置事例(大型白色形態)で表される(図3A)。14日間のGPI1046
での処置は、断端の90日後(表1)に生存した網膜神経節の密度において少量
であるって、際立った増加を生じないが、しかし断端の最初の28日間、GPI
1046での処置は、傷つきやすい神経節細胞集団の12.6%の中程度である
が際立った保護を生じた(表1、図3B)。
【0108】 図4。GPI1046処置期間は、断端の後、視神経軸索の変性の過程を明らか
に影響を及ぼす。
に影響を及ぼす。
【0109】 同じ事例から得られる視神経の近位断端での視神経軸索密度の実験は、GPI
1046処置によって与えられるいっそう劇的な保護を表す。断端の90日後、
いくつかの神経節細胞軸索が、視神経内に残り(図4B)、それにより正常な集
団のわずか5.6%が表した。軸索の消失は、網膜神経節細胞の死と、小型の生
存神経節細胞集団の〜70%の網膜自身への軸索の再生または「瀕死からの帰還
」との両方に反映する(表1)。視神経断端後の最初の14日間GPI1046
での処置は、視神経軸索の少ないがしかし際立った5.3%保護を生じた(図4
D、表1)が、しかし、28日間の同じ用量のGPI1046での処置は、予備
の網膜神経節細胞の膨大な大半(81.4%)についての視神経軸索の保護を生
じた(図4C、表1)。
1046処置によって与えられるいっそう劇的な保護を表す。断端の90日後、
いくつかの神経節細胞軸索が、視神経内に残り(図4B)、それにより正常な集
団のわずか5.6%が表した。軸索の消失は、網膜神経節細胞の死と、小型の生
存神経節細胞集団の〜70%の網膜自身への軸索の再生または「瀕死からの帰還
」との両方に反映する(表1)。視神経断端後の最初の14日間GPI1046
での処置は、視神経軸索の少ないがしかし際立った5.3%保護を生じた(図4
D、表1)が、しかし、28日間の同じ用量のGPI1046での処置は、予備
の網膜神経節細胞の膨大な大半(81.4%)についての視神経軸索の保護を生
じた(図4C、表1)。
【0110】 図5。GPI1046処置は、神経節細胞体より視神経軸索で大きな影響を生じ
る。
る。
【0111】 この要約図は、図3の神経節細胞保護から得られるデータおよび視神経軸索保
護の高画質顕微鏡写真(図5AおよびB、上部パネル)を示す。GPI1046
での28日処置は、大型、および特に中程度および小型の内径の視神経軸索の密
度における明らかな増加を生じた(図5CおよびD、下部パネル)。
護の高画質顕微鏡写真(図5AおよびB、上部パネル)を示す。GPI1046
での28日処置は、大型、および特に中程度および小型の内径の視神経軸索の密
度における明らかな増加を生じた(図5CおよびD、下部パネル)。
【0112】 図6。視神経断端後の28日間のGPI1046処置は、遠位の断端でのミエリ
ン変性を防止する。
ン変性を防止する。
【0113】 ミエリン基本のタンパク質免疫組織化学は、正常な視神経でのミエリン化軸索
の束を標識する(図6A、上部左側)。断端の90日後、ミエリンの強力な変性
は、ベヒクル処置事例で、束の組織化の喪失および膨大で濃密な変性ミエリン形
態によって特徴づけられることは明らかである(図6B、上部右側)。視神経断
端後の最初の14日間のGPI1046での処置は、ミエリン変性(図6C、上
部左パネル)のパターンを変えず、そしてミエリン密度において不明瞭な1.6
%の定量的回復を生じた(表1)。視神経断端後の最初の28日を通してのGP
I1046処置過程を延長することで、視神経の近位の断端でのミエリン基本の
タンパク質についての束染色パターンの劇的な保護を生じ、そして変性ミエリン
形態(図6B、下部右側パネル)の密度を減少させ、それにより、ミエリン密度
の’70%の回復が示された(表1)。
の束を標識する(図6A、上部左側)。断端の90日後、ミエリンの強力な変性
は、ベヒクル処置事例で、束の組織化の喪失および膨大で濃密な変性ミエリン形
態によって特徴づけられることは明らかである(図6B、上部右側)。視神経断
端後の最初の14日間のGPI1046での処置は、ミエリン変性(図6C、上
部左パネル)のパターンを変えず、そしてミエリン密度において不明瞭な1.6
%の定量的回復を生じた(表1)。視神経断端後の最初の28日を通してのGP
I1046処置過程を延長することで、視神経の近位の断端でのミエリン基本の
タンパク質についての束染色パターンの劇的な保護を生じ、そして変性ミエリン
形態(図6B、下部右側パネル)の密度を減少させ、それにより、ミエリン密度
の’70%の回復が示された(表1)。
【0114】 図7。FKBP−12免疫組織化学は、オリゴ樹状神経膠(繊維状突起を有する
大きな暗い細胞)、視神経線維の束の間に配置されるミエリンを産生する細胞、
およびさらにいくつかの視神経軸索を標識する。
大きな暗い細胞)、視神経線維の束の間に配置されるミエリンを産生する細胞、
およびさらにいくつかの視神経軸索を標識する。
【0115】 図8。視神経断端後の28日間のGPI1046処置は、遠位の断端でのミエリ
ン変性を防止する。
ン変性を防止する。
【0116】 視神経の完全な断端は、遠位のセグメント(神経節細胞体から切断された軸索
断片)の変性、およびそれらのミエリン鞘の変性に至る。断端の90日後(図8
B)、ミエリン基本のタンパク質の免疫組織化学は、束組織(正常な視神経に存
在する、図8A)のほぼ総体的な消失、および膨大な密集した変性ミエリン形態
の存在を表す。定量では、断端遠位の断端の断面領域が、31%まで収縮し、そ
しておよそ1/2のそのミエリンを消失することが表される(表1)。断端後の
最初の14日間のGPI1046での処置は、遠位の断端の収縮に対して保護し
なかったが、しかし変性ミエリン形態の密度が、高いままであるにもかかわらず
、ミエリンの密度をわずかに増加した(図8C、表1)。最初の28日を通して
のGPI1046処置は、ミエリン標識の束のパターンの劇的な保護を生じ、変
性ミエリン形態の密度を減少させ、切断神経の遠位の断端の断面の収縮を予防し
、そして正常レベルの〜99%でミエリンレベルを維持した(図8D、表1)。
断片)の変性、およびそれらのミエリン鞘の変性に至る。断端の90日後(図8
B)、ミエリン基本のタンパク質の免疫組織化学は、束組織(正常な視神経に存
在する、図8A)のほぼ総体的な消失、および膨大な密集した変性ミエリン形態
の存在を表す。定量では、断端遠位の断端の断面領域が、31%まで収縮し、そ
しておよそ1/2のそのミエリンを消失することが表される(表1)。断端後の
最初の14日間のGPI1046での処置は、遠位の断端の収縮に対して保護し
なかったが、しかし変性ミエリン形態の密度が、高いままであるにもかかわらず
、ミエリンの密度をわずかに増加した(図8C、表1)。最初の28日を通して
のGPI1046処置は、ミエリン標識の束のパターンの劇的な保護を生じ、変
性ミエリン形態の密度を減少させ、切断神経の遠位の断端の断面の収縮を予防し
、そして正常レベルの〜99%でミエリンレベルを維持した(図8D、表1)。
【0117】 図9。ストレプトゾトシンで誘導された糖尿病の発生の8週後始まるGPI10
46処置での28日処置は、内および外網膜での新生血管形成の範囲を減少させ
、そして内核層(INL)および神経節細胞層(GCL)にある神経単位を変性
から保護した。
46処置での28日処置は、内および外網膜での新生血管形成の範囲を減少させ
、そして内核層(INL)および神経節細胞層(GCL)にある神経単位を変性
から保護した。
【0118】 クレシル紫で染色した正接の網膜切片標本のネガ像は、3つの毛様体層中の細
胞質を表す(図9A)。ベヒクルのみを投与されたストレプトゾトシン処置動物
の網膜(図9B)は、ONLおよびINLからの細胞の消失、外側網状層(ON
LおよびINLの間の暗い領域)の厚みが減少したこと、およびINL、OPL
、ONLおよび光受容体層(PR、ONL上の灰色のあいまいな領域)での網膜
血管(大きな黒い円形の輪郭)のサイズおよび密度における劇的な増加を示した
。GPI1046処置は、PR、ONL、OPLおよびINLでの新生血管形成
を減少させた(すなわち、血管の増殖を防止した)。GPI1046は、ONL
での神経単位の損失に対する保護をするように思われなかったが、ストレプトゾ
トシン/ベヒクルで処置した対照と比べてINLおよびGCLの両方での神経単
位の損失を減少させるようであった。
胞質を表す(図9A)。ベヒクルのみを投与されたストレプトゾトシン処置動物
の網膜(図9B)は、ONLおよびINLからの細胞の消失、外側網状層(ON
LおよびINLの間の暗い領域)の厚みが減少したこと、およびINL、OPL
、ONLおよび光受容体層(PR、ONL上の灰色のあいまいな領域)での網膜
血管(大きな黒い円形の輪郭)のサイズおよび密度における劇的な増加を示した
。GPI1046処置は、PR、ONL、OPLおよびINLでの新生血管形成
を減少させた(すなわち、血管の増殖を防止した)。GPI1046は、ONL
での神経単位の損失に対する保護をするように思われなかったが、ストレプトゾ
トシン/ベヒクルで処置した対照と比べてINLおよびGCLの両方での神経単
位の損失を減少させるようであった。
【0119】 (実施例5)インビボの網膜神経節細胞および視神経軸索試験 網膜の神経節細胞および視神経軸索での変性減少または予防の範囲は、視神経
に対する機構的損傷を刺激する手術的な視神経断絶を利用して視覚消失モデルで
測定された。網膜神経節細胞の神経単位の保護および視神経軸索密度における数
種のニューロイムノフィリンFKBPリガンドの効果は、14日および28日の
ニューロイムノフィリンFKBPリガンド処置と比較して実験的に測定された。
網膜神経節細胞および視神経軸索におけるニューロイムノフィリンFKBPリガ
ンドでの処置の効果を修正した。
に対する機構的損傷を刺激する手術的な視神経断絶を利用して視覚消失モデルで
測定された。網膜神経節細胞の神経単位の保護および視神経軸索密度における数
種のニューロイムノフィリンFKBPリガンドの効果は、14日および28日の
ニューロイムノフィリンFKBPリガンド処置と比較して実験的に測定された。
網膜神経節細胞および視神経軸索におけるニューロイムノフィリンFKBPリガ
ンドでの処置の効果を修正した。
【0120】手術手段 成体雄スプラージダウレイのラット(3月齢、225−250グラム)を、ケ
タミン(87mg/kg)およびキシラジン(13mg/kg)混合液で麻酔し
た。網膜の神経節細胞を、LGNd(βの後4.5ミリメーター、3.5ミリメ
ーター外側、硬膜下4.6ミリメーター)の錯体で蛍光性の逆に輸送されたマー
カー、フルオロ金(FG、生理食塩水中の0.5マイクロリットルの2.5%溶
液)の両側定位注入によって予備標識した。4日後、FG標識ラットは、眼窩の
4−5ミリメーター後の微細手術の両側の眼窩内視神経断絶についての二次手術
を受けた。
タミン(87mg/kg)およびキシラジン(13mg/kg)混合液で麻酔し
た。網膜の神経節細胞を、LGNd(βの後4.5ミリメーター、3.5ミリメ
ーター外側、硬膜下4.6ミリメーター)の錯体で蛍光性の逆に輸送されたマー
カー、フルオロ金(FG、生理食塩水中の0.5マイクロリットルの2.5%溶
液)の両側定位注入によって予備標識した。4日後、FG標識ラットは、眼窩の
4−5ミリメーター後の微細手術の両側の眼窩内視神経断絶についての二次手術
を受けた。
【0121】 実験動物を、群当たり6匹のラット(12の眼)の6つの実験群に分けた。1
つの群は、14日間、ニューロイムノフィリンFKBPリガンド(PEGベヒク
ル(20パーセントのプロピレングリコール、20パーセントのエタノール、お
よび60パーセントの生理食塩水)中皮下、1日当たりkg当たり10ミリグラ
ム)を受けた。第二の群は、28日間、同じニューロイムノフィリンFKBPリ
ガンド用量を受けた。各処置群は、対応の偽/手術、およびベヒクルのみで対応
の14または28日投与を受ける断絶対照群を示した。
つの群は、14日間、ニューロイムノフィリンFKBPリガンド(PEGベヒク
ル(20パーセントのプロピレングリコール、20パーセントのエタノール、お
よび60パーセントの生理食塩水)中皮下、1日当たりkg当たり10ミリグラ
ム)を受けた。第二の群は、28日間、同じニューロイムノフィリンFKBPリ
ガンド用量を受けた。各処置群は、対応の偽/手術、およびベヒクルのみで対応
の14または28日投与を受ける断絶対照群を示した。
【0122】 全ての動物を、視神経断絶の90日後に犠牲にし、そしてホルマリンを心膜に
灌流させた。全ての眼および視神経断端を取出した。視神経脈管構造が損傷を受
けるか、またはFG標識が網膜に不在な症例は、その研究から排除した。
灌流させた。全ての眼および視神経断端を取出した。視神経脈管構造が損傷を受
けるか、またはFG標識が網膜に不在な症例は、その研究から排除した。
【0123】網膜の神経節細胞の計数 網膜を眼から取り出し、そして全固定分析について準備した。各群について、
濃厚で集約的なFG標識を示す5つの眼を、20倍の対物レンズを用いて定量分
析のために選択した。デジタル画像が、中心網膜(視神経の頭に対して直径3−
4ミリメーター)中の5つのフィールドから得た。FGで標識された大型(>1
8μm)、中程度(12−16μm)および小型(<10μm)の神経節細胞お
よび微細膠は、症例当たり400μmフィールドまで5つの400μm、群当た
り5例で計測した。
濃厚で集約的なFG標識を示す5つの眼を、20倍の対物レンズを用いて定量分
析のために選択した。デジタル画像が、中心網膜(視神経の頭に対して直径3−
4ミリメーター)中の5つのフィールドから得た。FGで標識された大型(>1
8μm)、中程度(12−16μm)および小型(<10μm)の神経節細胞お
よび微細膠は、症例当たり400μmフィールドまで5つの400μm、群当た
り5例で計測した。
【0124】視神経の実験 近位および遠位の視神経断端を、同定し、測定し、そして30%ショ糖の生理
食塩水に移した。5つの神経の近位の断端を、遮断し、そしてチャックに固定し
、そして10ミクロンの断片を低温槽上で切断し、組当たり10個の内の1個の
断片を保存した。眼窩の1−2mm後の領域を含む断片を、RT97ニューロフ
ィラメント免疫組織化学について反応させた。視神経軸索密度の分析を、63倍
の油浸漬レンズ、ダジ81カメラ、およびシンプルイメージアナリシスプログラ
ムを用いて行った。RT97陽性の視神経軸索は、神経当たり200μmフィー
ルドによって3つの200μmで計数した。神経の領域は、10倍で各症例につ
いても測定した。
食塩水に移した。5つの神経の近位の断端を、遮断し、そしてチャックに固定し
、そして10ミクロンの断片を低温槽上で切断し、組当たり10個の内の1個の
断片を保存した。眼窩の1−2mm後の領域を含む断片を、RT97ニューロフ
ィラメント免疫組織化学について反応させた。視神経軸索密度の分析を、63倍
の油浸漬レンズ、ダジ81カメラ、およびシンプルイメージアナリシスプログラ
ムを用いて行った。RT97陽性の視神経軸索は、神経当たり200μmフィー
ルドによって3つの200μmで計数した。神経の領域は、10倍で各症例につ
いても測定した。
【0125】 表IおよびIIで写真で描かれるとおり、ニューロイムノフィリンFKBPリ
ガンドでの処置の14日の過程は、視神経断絶の28日後に観察される網膜神経
節細胞の中程度の神経保護を供した。しかし、断絶後90日まで、わずか5%の
神経節細胞集団は、生育可能なままであった。
ガンドでの処置の14日の過程は、視神経断絶の28日後に観察される網膜神経
節細胞の中程度の神経保護を供した。しかし、断絶後90日まで、わずか5%の
神経節細胞集団は、生育可能なままであった。
【0126】 神経断絶の90日後、視神経の近位の断端で残存する軸索の数は、ベヒクル単
独またはニューロイムノフィリンFKBPリガンドでの14日過程の処置を受け
る動物の群でおよそ半分の数の生存する神経節細胞が現れた。これらの結果は、
断絶神経節細胞の軸索の半分以上が、視神経頭部に沿って引っ込むこと、そして
視神経断絶後の最初の14日の間のニューロイムノフィリンFKBPリガンドを
用いた処置が、この引っ込みを阻止するのに十分でないことを示す。
独またはニューロイムノフィリンFKBPリガンドでの14日過程の処置を受け
る動物の群でおよそ半分の数の生存する神経節細胞が現れた。これらの結果は、
断絶神経節細胞の軸索の半分以上が、視神経頭部に沿って引っ込むこと、そして
視神経断絶後の最初の14日の間のニューロイムノフィリンFKBPリガンドを
用いた処置が、この引っ込みを阻止するのに十分でないことを示す。
【0127】 表IおよびIIで写真で描かれるとおり、28日の過程の処置の間のニューロ
イムノフィリンFKBPリガンドを用いたさらに長期化した処置が、網膜の神経
節細胞の神経保護における中程度の増加を生じた。およそ12%の傷つきやすい
網膜の神経節細胞集団を保護した。同様の比率(〜50%)の予備の視神経軸索
密度も観察された。これらの結果は、断絶の28日後までのニューロイムノフィ
リンFKBPリガンドでの処置の期間を延長する驚くべき結果が、網膜の神経節
細胞の基本的に全体の生存集団について損傷を受けた軸索の後退を完全に阻止す
ることを示す。
イムノフィリンFKBPリガンドを用いたさらに長期化した処置が、網膜の神経
節細胞の神経保護における中程度の増加を生じた。およそ12%の傷つきやすい
網膜の神経節細胞集団を保護した。同様の比率(〜50%)の予備の視神経軸索
密度も観察された。これらの結果は、断絶の28日後までのニューロイムノフィ
リンFKBPリガンドでの処置の期間を延長する驚くべき結果が、網膜の神経節
細胞の基本的に全体の生存集団について損傷を受けた軸索の後退を完全に阻止す
ることを示す。
【0128】 別の結果は、表IIIおよびIVに規定される。
【0129】
【表1】 * 有為なp<.0011 400μm×400μmサンプルのグリッド野中のフルオロ金標識した網膜
神経節細胞(RGC)の平均密度+SEM2 目的の200μm×200μm領域中のRT97ニューロフィラメント抗体
で標識した視神経(ON)の平均密度+SEM* 0.630mm2平均断面領域であると測定された正常なラットの視神経で
の120,000RGC軸索を推定する正常な視神経中の200μm×200μ
m領域について概算3 視神経直径に調節した4 ON領域によって軸索密度を増大することによって計算した5 視神経断片の領域被覆率の20×分析から測定した
神経節細胞(RGC)の平均密度+SEM2 目的の200μm×200μm領域中のRT97ニューロフィラメント抗体
で標識した視神経(ON)の平均密度+SEM* 0.630mm2平均断面領域であると測定された正常なラットの視神経で
の120,000RGC軸索を推定する正常な視神経中の200μm×200μ
m領域について概算3 視神経直径に調節した4 ON領域によって軸索密度を増大することによって計算した5 視神経断片の領域被覆率の20×分析から測定した
【表2】
【表3】
【表4】 (実施例6) 患者は、斑状変性に罹っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または
1つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する
医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、お
よび/または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
1つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する
医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、お
よび/または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【0130】 (実施例7) 患者は、緑内障に罹っており、それにより、視神経円板と神経線維に対する損
傷を結びつける。上に確認されるとおりの誘導体単独、または1つまたはそれ以
上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を
、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および/または
視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
傷を結びつける。上に確認されるとおりの誘導体単独、または1つまたはそれ以
上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を
、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および/または
視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【0131】 (実施例8) 患者は、手術を必要とする白内障に罹っている。手術に続いて、上に確認され
るとおりの誘導体単独、または1つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合
せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失にお
ける減少、視覚変性の防止、および/または視覚再生の促進が、治療に続いて起
こることが予想される。
るとおりの誘導体単独、または1つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合
せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失にお
ける減少、視覚変性の防止、および/または視覚再生の促進が、治療に続いて起
こることが予想される。
【0132】 (実施例9) 患者は、糖尿病性網膜症、虚血性視神経症、または網膜動脈または静脈遮断に
関連する網膜血液供給の損傷または遮断に罹っている。上に確認されるとおりの
誘導体単独、または1つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または
同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、
視覚変性の防止、および/または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが
予想される。
関連する網膜血液供給の損傷または遮断に罹っている。上に確認されるとおりの
誘導体単独、または1つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または
同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、
視覚変性の防止、および/または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが
予想される。
【0133】 (実施例10) 患者は、網膜剥離に罹っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または
1つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する
医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、お
よび/または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
1つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する
医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、お
よび/または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【0134】 (実施例11) 患者は、硝子体または結膜に関連した炎症によって引き起される組織損傷に罹
っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または1つまたはそれ以上のネ
オプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投
与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および/または視覚再生の
促進が、治療に続いて起こることが予想される。
っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または1つまたはそれ以上のネ
オプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投
与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および/または視覚再生の
促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【0135】 (実施例12) 患者は、慢性または急性の紫外線に対する照射によって引き起される光受容体
損傷に罹っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または1つまたはそれ
以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、
患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および/または視
覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
損傷に罹っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または1つまたはそれ
以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、
患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および/または視
覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【0136】 (実施例13) 患者は、視神経炎に罹っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または
1つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する
医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、お
よび/または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
1つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する
医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、お
よび/または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【0137】 (実施例14) 患者は、「ドライアイ」障害に関連した組織損傷に罹っている。上に確認され
るとおりの誘導体単独、または1つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合
せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失にお
ける減少、視覚変性の防止、および/または視覚再生の促進が、治療に続いて起
こることが予想される。
るとおりの誘導体単独、または1つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合
せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失にお
ける減少、視覚変性の防止、および/または視覚再生の促進が、治療に続いて起
こることが予想される。
【0138】 (実施例15) 視神経断端に続いて網膜神経節細胞の軸索を変性から保護する上で様々の一連
のイムノフィリンリガンドから得られるそれぞれの化合物の効力は、表Vに規定
される。
のイムノフィリンリガンドから得られるそれぞれの化合物の効力は、表Vに規定
される。
【0139】
【表5】
【表6】
【表7】 (実施例16) FKBPニューロイムノフィリンリガンドGPI−1046は、視神経断端に続
いて、網膜神経節細胞の生存を増強し、そして軸索の枯れを阻止する 哺乳類の視神経の断端は、短期間の不全型再生を生じるが、しかし軸化神経単
位の大半は死滅し、そして多くの残存する神経節細胞から得られる軸索は、視神
経頭部に沿って枯れる。本実施例は、視神経断絶に続くGPI−1046の神経
保護効果を試験するための設計された。
いて、網膜神経節細胞の生存を増強し、そして軸索の枯れを阻止する 哺乳類の視神経の断端は、短期間の不全型再生を生じるが、しかし軸化神経単
位の大半は死滅し、そして多くの残存する神経節細胞から得られる軸索は、視神
経頭部に沿って枯れる。本実施例は、視神経断絶に続くGPI−1046の神経
保護効果を試験するための設計された。
【0140】 成体雄スプラージダウレイのラットにおける網膜の神経節細胞を、LGNdで
のフルオロ金注入によって逆に標識し、そして4日後、視神経を、眼球の5mm
後で切断した。動物の群は、GPI−1046の10mg/kg/日皮下または
28日間ベヒクルのいずれかを受けた。全実験動物および対照を、切断の90日
後に犠牲にした。
のフルオロ金注入によって逆に標識し、そして4日後、視神経を、眼球の5mm
後で切断した。動物の群は、GPI−1046の10mg/kg/日皮下または
28日間ベヒクルのいずれかを受けた。全実験動物および対照を、切断の90日
後に犠牲にした。
【0141】 90日までに、わずか〜10%のFG標識神経節細胞集団が生存したが、しか
しこれらの神経単位の半分未満が、RT97ニューロフィラメントの免疫組織化
学で検出されるとおり、視神経頭部の後に伸びた軸索を維持した。GPI−10
46処置は、25%の神経節細胞集団を節約する中程度の細胞質の神経保護を生
じ、そして切断神経の近位の断端での実質的に全ての保護神経単位の軸索を保護
した。これらの結果は、FKBPニューロイムノフィリンリガンドGPI−10
46を用いた処置が、CNS管に対する損傷に続く病原性過程における基本的改
変を生じたことを示す。
しこれらの神経単位の半分未満が、RT97ニューロフィラメントの免疫組織化
学で検出されるとおり、視神経頭部の後に伸びた軸索を維持した。GPI−10
46処置は、25%の神経節細胞集団を節約する中程度の細胞質の神経保護を生
じ、そして切断神経の近位の断端での実質的に全ての保護神経単位の軸索を保護
した。これらの結果は、FKBPニューロイムノフィリンリガンドGPI−10
46を用いた処置が、CNS管に対する損傷に続く病原性過程における基本的改
変を生じたことを示す。
【0142】 これらの結果は、小型分子FKBPニューロイムノフィリンリガンドGPI−
1046が、培養中に軸索副産物、増強末梢神経再生、および部分的求心路遮断
の続くCNS内で生じる刺激を増強することも示す。
1046が、培養中に軸索副産物、増強末梢神経再生、および部分的求心路遮断
の続くCNS内で生じる刺激を増強することも示す。
【0143】 (実施例17) ニューロイムノフィリンリガンドは、ストレプトゾトシン誘導糖尿病に関連した
末梢感覚神経障害から回復を促進する 末梢神経傷害は、ある程度の30−40%の糖尿病患者で2型糖尿病の一般的
糖尿病合併症である。神経成長因子(NGF)のような神経栄養因子は、末梢神
経系(PNS)の発達中および成人の神経単位の生存を促進することが知られて
おり、そして糖尿病性末梢神経傷害のための処置とも評価された。小型分子GP
I−1046のようなニューロイムノフィリンFKBP−12の選択的リガンド
の内のいくつかは、中枢および末梢神経系での修復および再生を促進することも
示されている(Proc.Nat‘l.Acad.Sci.USA、94巻、2
019−2024頁、1997年)。
末梢感覚神経障害から回復を促進する 末梢神経傷害は、ある程度の30−40%の糖尿病患者で2型糖尿病の一般的
糖尿病合併症である。神経成長因子(NGF)のような神経栄養因子は、末梢神
経系(PNS)の発達中および成人の神経単位の生存を促進することが知られて
おり、そして糖尿病性末梢神経傷害のための処置とも評価された。小型分子GP
I−1046のようなニューロイムノフィリンFKBP−12の選択的リガンド
の内のいくつかは、中枢および末梢神経系での修復および再生を促進することも
示されている(Proc.Nat‘l.Acad.Sci.USA、94巻、2
019−2024頁、1997年)。
【0144】 この実施例で、GPI−1046の強力な治療的効果を、ストレプトゾトシン
誘導糖尿病性ラットにおける感覚機能を改善するその能力について評価した。そ
の手段は、ストレプトゾトシン(65mg/kg静脈内)の単回注射を付与され
た雄のウイスラーラットを用いることに関する。血中ショ糖濃度は、最初の3週
間、毎週測定し、そして実験の最後の週に測定された。動物を、従来のホットプ
レートおよび尾部振り装置試験手段を用いて感覚神経傷害の徴候について毎週評
価した。6週後、GPI−1046またはベヒクルのいずれかを用いた処置を開
始した。
誘導糖尿病性ラットにおける感覚機能を改善するその能力について評価した。そ
の手段は、ストレプトゾトシン(65mg/kg静脈内)の単回注射を付与され
た雄のウイスラーラットを用いることに関する。血中ショ糖濃度は、最初の3週
間、毎週測定し、そして実験の最後の週に測定された。動物を、従来のホットプ
レートおよび尾部振り装置試験手段を用いて感覚神経傷害の徴候について毎週評
価した。6週後、GPI−1046またはベヒクルのいずれかを用いた処置を開
始した。
【0145】 結果は、ホットプレートおよび尾部振り装置を用いた行動試験が、10mg/
kg皮下でGPI−1046を用いて6週間処置した病巣動物での潜伏における
改善を示すことを示した。結果は、GPI−1046が、糖尿病性感覚神経障害
の行動的後遺症を好転すること、そして糖尿病性末梢神経傷害に罹っている患者
についてのある程度の解放を供しうることも示した。
kg皮下でGPI−1046を用いて6週間処置した病巣動物での潜伏における
改善を示すことを示した。結果は、GPI−1046が、糖尿病性感覚神経障害
の行動的後遺症を好転すること、そして糖尿病性末梢神経傷害に罹っている患者
についてのある程度の解放を供しうることも示した。
【0146】モーリスの水迷路/加齢および記憶試験手段 年をとったげっ歯類は、修飾T−迷路での二者選択の空間の区別、円形プラッ
トホーム手法における空間の区別、能動的回避、放射状迷路手法、および水槽に
おける空間の誘導を含めた様々の行動方法における行動に際立った個別の差異を
示す。
トホーム手法における空間の区別、能動的回避、放射状迷路手法、および水槽に
おける空間の誘導を含めた様々の行動方法における行動に際立った個別の差異を
示す。
【0147】 これらの手法の全てで、加齢のラットまたはマウスの比率は、膨大な大半の若
い対照動物と同様に働く一方で、他の動物は、若い動物に比べて記憶機能におけ
る重症の損傷を示す。例えば、Fischerおよび同僚らは、空間誘導に明ら
かな損傷を示すラットの比率が年齢にしたがって増加し、若い対照に対してモー
リス水迷路手法の空間取得における損傷を示す全ての12月齢の8%、18月齢
の45%、24月齢の53%、および全ての30月齢のラットで増加することを
示した(Fischerら、1991b)。
い対照動物と同様に働く一方で、他の動物は、若い動物に比べて記憶機能におけ
る重症の損傷を示す。例えば、Fischerおよび同僚らは、空間誘導に明ら
かな損傷を示すラットの比率が年齢にしたがって増加し、若い対照に対してモー
リス水迷路手法の空間取得における損傷を示す全ての12月齢の8%、18月齢
の45%、24月齢の53%、および全ての30月齢のラットで増加することを
示した(Fischerら、1991b)。
【0148】 特に、加齢の間のげっ歯類の空間学習および記憶減退は、多くの研究者らによ
ってヒト老人性痴呆の魅力的な相関関係のある動物モデルとして受け入れられて
きた。海馬におけるコリン作動性機能は、げっ歯類における空間学習の構成要素
として集約的に研究され、そして減少する海馬のコリン作動性機能は、学習およ
び記憶損傷の発達と平行して注目された。さらに、他の神経伝達物質系は、空間
学習に寄与し、そしてドーパミン作動性およびノルアドレナリン作動性、セロト
ニン作動性およびグルタミン酸システムのような加齢で減少することが示された
。
ってヒト老人性痴呆の魅力的な相関関係のある動物モデルとして受け入れられて
きた。海馬におけるコリン作動性機能は、げっ歯類における空間学習の構成要素
として集約的に研究され、そして減少する海馬のコリン作動性機能は、学習およ
び記憶損傷の発達と平行して注目された。さらに、他の神経伝達物質系は、空間
学習に寄与し、そしてドーパミン作動性およびノルアドレナリン作動性、セロト
ニン作動性およびグルタミン酸システムのような加齢で減少することが示された
。
【0149】 さらに、海馬の長期潜伏(LTP)誘導、シータ周波数における減少、海馬場
所単位の実験依存性形成性の消失、および海馬タンパク質キナーゼCにおける減
少の加齢関係の欠乏における報告は、一重下線付き病理学が、げっ歯類において
年齢関連の行動的損傷の原因として確認しうるこのはないという概念で貫かれて
いる。しかし、老齢のげっ歯類における記憶機能を改善するために行われた種々
の実験的治療のアプローチ法は、コリン作動性仮説にある程度傾く傾向にあった
。
所単位の実験依存性形成性の消失、および海馬タンパク質キナーゼCにおける減
少の加齢関係の欠乏における報告は、一重下線付き病理学が、げっ歯類において
年齢関連の行動的損傷の原因として確認しうるこのはないという概念で貫かれて
いる。しかし、老齢のげっ歯類における記憶機能を改善するために行われた種々
の実験的治療のアプローチ法は、コリン作動性仮説にある程度傾く傾向にあった
。
【0150】 モーリスの水迷路は、実験動物における空間的記憶形成および維持を評価する
のに広く使用される。試験は、水槽に隠された回避プラットホームを配置するた
めに、空間的視覚形成を利用する動物の能力による。水槽自体が、出来る限り特
定の視覚特性を欠いており、したがって、それは、常に形状では円形であり、側
面は、平滑を保ち、そして均質で単調な色であり、そして水は、毒性のない水彩
色素または乳状分散で不透明にされていることが重要である。これは、動物が、
遠方の視覚的刺激の使用によってのみ、または実験者によって特に供される迷路
内の刺激を使用することによって、誘導することを確信するものである。槽は、
その動物を活発に泳がせるレベルまで満たされている。正常のマウスおよびラッ
トは、試験の水泳部分に酷く嫌って反応し、そして回避プラットホームに登り、
そして留まり、そしてそれからその動物が、加熱した休息ケージに取り除かれる
。
のに広く使用される。試験は、水槽に隠された回避プラットホームを配置するた
めに、空間的視覚形成を利用する動物の能力による。水槽自体が、出来る限り特
定の視覚特性を欠いており、したがって、それは、常に形状では円形であり、側
面は、平滑を保ち、そして均質で単調な色であり、そして水は、毒性のない水彩
色素または乳状分散で不透明にされていることが重要である。これは、動物が、
遠方の視覚的刺激の使用によってのみ、または実験者によって特に供される迷路
内の刺激を使用することによって、誘導することを確信するものである。槽は、
その動物を活発に泳がせるレベルまで満たされている。正常のマウスおよびラッ
トは、試験の水泳部分に酷く嫌って反応し、そして回避プラットホームに登り、
そして留まり、そしてそれからその動物が、加熱した休息ケージに取り除かれる
。
【0151】 プラットホームが見ることができる(すなわち、表面より上)場合、槽に置か
れた動物は、プラットホームに戻り、それに登ることをすばやく学習する。見え
るプラットホームを有する試験は、実験動物が盲目でないことも確認し、そして
その仕事を行うのに十分な動機および体力を示し、そしてそれは、老齢のげっ歯
類に関する実験で重要でありうる。プラットホームが見えない(すなわち、表面
の直下に隠れている)場合、正常な動物は、試験槽中での方向について試験室で
の遠方の視覚的刺激を使用することを学習し、そして槽に置かれたときに、プラ
ットホームのおよその位置にすばやく戻り、プラットホームが発見されるまでそ
の領域で円を描く。動物の経路、速度、水泳時間は、後にコンピュータ分析のた
めに天井のカメラで後を追う。いくつかの成功した試験の過程の間に、したがっ
て、空間の学習は、見えないプラットホームに回避するまで槽内での配置から泳
いだ距離、または経過時間の一片として定義されうる。
れた動物は、プラットホームに戻り、それに登ることをすばやく学習する。見え
るプラットホームを有する試験は、実験動物が盲目でないことも確認し、そして
その仕事を行うのに十分な動機および体力を示し、そしてそれは、老齢のげっ歯
類に関する実験で重要でありうる。プラットホームが見えない(すなわち、表面
の直下に隠れている)場合、正常な動物は、試験槽中での方向について試験室で
の遠方の視覚的刺激を使用することを学習し、そして槽に置かれたときに、プラ
ットホームのおよその位置にすばやく戻り、プラットホームが発見されるまでそ
の領域で円を描く。動物の経路、速度、水泳時間は、後にコンピュータ分析のた
めに天井のカメラで後を追う。いくつかの成功した試験の過程の間に、したがっ
て、空間の学習は、見えないプラットホームに回避するまで槽内での配置から泳
いだ距離、または経過時間の一片として定義されうる。
【0152】 その試験は、空間の記憶:a)1つの視覚的刺激を直接的に回避プラットホー
ムに繋げる動物の能力が、皮質の機能に左右される(すなわち、ボールが回避プ
ラットホームを越えて吊るされ、そして動物は、この刺激に従って、プラットホ
ームを見つけることを学習する)、刺激された仕事の獲得;b)遠方の視覚的刺
激の組合せに基づいて隠された回避プラットホームの配置を学習する動物の能力
が、海馬の機能に依存する(すなわち、動物が、戸および天井ランプで紙製櫓の
ディスペンサーを視覚的に整列することによって槽でにそれの位置を三角測量す
ることを学習する)、空間的仕事の獲得;c)皮質機能で優先的に依存する(す
なわち、動物は、数週間じゅうプラットホームの空間的配置を記憶しなければな
らない)成功裏に獲得した空間の仕事の保留時間;d)動物が、新たな空間的な
プラットホームの配置を必要としなければならない(すなわち、プラットホーム
を、水泳試験の間の新たな位置に動かし、そして動物が、それの先の研究攻略法
を避け、そして新たな方法を獲得なければならない)、海馬依存性の逆行仕事の
内のいくつかの様子を評価するのに適合しうる。
ムに繋げる動物の能力が、皮質の機能に左右される(すなわち、ボールが回避プ
ラットホームを越えて吊るされ、そして動物は、この刺激に従って、プラットホ
ームを見つけることを学習する)、刺激された仕事の獲得;b)遠方の視覚的刺
激の組合せに基づいて隠された回避プラットホームの配置を学習する動物の能力
が、海馬の機能に依存する(すなわち、動物が、戸および天井ランプで紙製櫓の
ディスペンサーを視覚的に整列することによって槽でにそれの位置を三角測量す
ることを学習する)、空間的仕事の獲得;c)皮質機能で優先的に依存する(す
なわち、動物は、数週間じゅうプラットホームの空間的配置を記憶しなければな
らない)成功裏に獲得した空間の仕事の保留時間;d)動物が、新たな空間的な
プラットホームの配置を必要としなければならない(すなわち、プラットホーム
を、水泳試験の間の新たな位置に動かし、そして動物が、それの先の研究攻略法
を避け、そして新たな方法を獲得なければならない)、海馬依存性の逆行仕事の
内のいくつかの様子を評価するのに適合しうる。
【0153】 モーリスの水迷路手段のこれらの異なる修飾は、同じ組の実験動物に次から次
へと使用し、そしてそれらの空間的記憶性能および正常な加齢に伴うその低下の
完全な特徴付けとして付与されうる。さらに、このような一連の連続記憶試験は
、空間的記憶の獲得および保持に関連する特定の脳システムの機能的無欠性につ
いてある点で解明する(たとえば、海馬のコリン作動性病巣を有するラットは、
数週間前に獲得したプラットホームの位置を記憶しうるが、プラットホームが移
動された後に古いプラットホームの位置を保存する)。
へと使用し、そしてそれらの空間的記憶性能および正常な加齢に伴うその低下の
完全な特徴付けとして付与されうる。さらに、このような一連の連続記憶試験は
、空間的記憶の獲得および保持に関連する特定の脳システムの機能的無欠性につ
いてある点で解明する(たとえば、海馬のコリン作動性病巣を有するラットは、
数週間前に獲得したプラットホームの位置を記憶しうるが、プラットホームが移
動された後に古いプラットホームの位置を保存する)。
【0154】 (実施例18) 老齢のげっ歯類での空間的学習および記憶における長期GPI−1046投与の
効果 この実施例は、老齢のげっ歯類での空間的学習および記憶における全身に利用
できるFKBP−リガンドGPI−1046を用いた長期的処置の効果を示す。
効果 この実施例は、老齢のげっ歯類での空間的学習および記憶における全身に利用
できるFKBP−リガンドGPI−1046を用いた長期的処置の効果を示す。
【0155】 その手段は、4回試行/日、3−4日の見えるプラットホーム訓練フェーズの
間じゅうよく知られ、そして従来のモーリス水迷路に慣れた3月齢(若い)およ
び18−19月齢の雄のC57BL/6N−Nia(老齢)マウスを用いること
に関わる。連続の空間獲得試験は、以下のとおりに行われた。全てのマウスに、
5日間、4回試行/日(ブロック)を付与した。最大水泳時間は、90秒であっ
た。老齢のマウスは、ブロック4または5の獲得フェーズ間のそれらの行動が、
「若い」マウスの平均の上の>1S.D.である場合「損傷を受けた老齢」に、
そしてそれらの行動が、「若い」マウスの平均の上の<0.5S.D.である場
合「損傷を受けていない老齢」に割当てられた。その後、老齢の群は、実質的に
類似の「GPI−1046」および「ベヒクル」群に分けられた。
間じゅうよく知られ、そして従来のモーリス水迷路に慣れた3月齢(若い)およ
び18−19月齢の雄のC57BL/6N−Nia(老齢)マウスを用いること
に関わる。連続の空間獲得試験は、以下のとおりに行われた。全てのマウスに、
5日間、4回試行/日(ブロック)を付与した。最大水泳時間は、90秒であっ
た。老齢のマウスは、ブロック4または5の獲得フェーズ間のそれらの行動が、
「若い」マウスの平均の上の>1S.D.である場合「損傷を受けた老齢」に、
そしてそれらの行動が、「若い」マウスの平均の上の<0.5S.D.である場
合「損傷を受けていない老齢」に割当てられた。その後、老齢の群は、実質的に
類似の「GPI−1046」および「ベヒクル」群に分けられた。
【0156】 10mg/kgのGPI−1046を用いた毎日の処置は、獲得訓練の終わり
の3日後に開始され、そして保持試験を継続した。保持試験は、獲得フェーズと
同じ方法を用いた投与の3週後に始まった。水泳距離(cm)は、分析における
因子としてグループおよびブロック(1−5)を含み、反復測定としてブロック
を処理する7×5ANOVAで分析された。
の3日後に開始され、そして保持試験を継続した。保持試験は、獲得フェーズと
同じ方法を用いた投与の3週後に始まった。水泳距離(cm)は、分析における
因子としてグループおよびブロック(1−5)を含み、反復測定としてブロック
を処理する7×5ANOVAで分析された。
【0157】 結果は、計画の対照が、獲得フェーズの終わりに「若い」および「損傷を受け
た老齢−ベヒクルおよびGPI−1046」処置群の間の有為の差異があること
を表したことを示した。それぞれF1.58=26.75、P=0.0001、
F1.58=17.70、P=0.0001である。一方、2つの「損傷を受け
た老齢」群の間に有為な差異はなかった、F1.58=0.67、P=0.42
。しかし、保持試験の間に、「損傷を受けた老齢」処置動物は、「損傷を受けた
老齢−GPI−1046」および「若い」動物より明らかに乏しくしか行動しな
かった、それぞれ、F1.69=8.11、P=0.006、およびF1.69 =25.45、P=0.0001。保持フェーズの間に「若い」および「損傷を
受けた老齢」−GPI−1046処置群の間にもはやなんら実質的に有為な差異
はなかったF1.69=3.09、P=0.08。要約すると、GPI−104
6を用いた全身処置は、年齢関連の空間的記憶の損傷を伴うマウスの空間的記憶
性能を明らかに増強した。
た老齢−ベヒクルおよびGPI−1046」処置群の間の有為の差異があること
を表したことを示した。それぞれF1.58=26.75、P=0.0001、
F1.58=17.70、P=0.0001である。一方、2つの「損傷を受け
た老齢」群の間に有為な差異はなかった、F1.58=0.67、P=0.42
。しかし、保持試験の間に、「損傷を受けた老齢」処置動物は、「損傷を受けた
老齢−GPI−1046」および「若い」動物より明らかに乏しくしか行動しな
かった、それぞれ、F1.69=8.11、P=0.006、およびF1.69 =25.45、P=0.0001。保持フェーズの間に「若い」および「損傷を
受けた老齢」−GPI−1046処置群の間にもはやなんら実質的に有為な差異
はなかったF1.69=3.09、P=0.08。要約すると、GPI−104
6を用いた全身処置は、年齢関連の空間的記憶の損傷を伴うマウスの空間的記憶
性能を明らかに増強した。
【0158】 したがって、本発明が記述される場合、同じ方法が、多くの方法で変化される
ことは明らかである。このような変法は、本発明の概念および範囲から逸脱する
と考えられるべきではなく、そしてそのような修飾の全ては、以下の請求項の範
囲内に含まれることが意図される。
ことは明らかである。このような変法は、本発明の概念および範囲から逸脱する
と考えられるべきではなく、そしてそのような修飾の全ては、以下の請求項の範
囲内に含まれることが意図される。
【図1】 図1のA、BおよびCは、GPI1046が、網膜虚血に続く変性に対する網
膜の神経節細胞を保護することを示す。
膜の神経節細胞を保護することを示す。
【図2】 GPI1046が、網膜虚血に続く視神経軸索およびミエリンの変性を防止す
ることを示す。
ることを示す。
【図3】 GPI1046が、視神経横断の後、網膜神経節細胞死に対する中程度の保護
を提供することを示す。
を提供することを示す。
【図4】 GPI1046処置期間が、横断の後、視神経軸索の変性の過程に明らかに影
響を及ぼすことを示す。
響を及ぼすことを示す。
【図5】 GPI1046処置期間が、神経節細胞体より視神経軸索に大きな影響を生じ
ることを示す。
ることを示す。
【図6】 視神経横断後28日間のGPI1046処置が、近位断端でのミエリン変性を
防止することを示す。
防止することを示す。
【図7】 FKBP−12免疫組織化学が、希突起神経膠細胞(線維状突起を有する大型
の暗い細胞)、視神経線維の束の間に配置されるミエリンを産生する細胞、およ
びいくつかの視神経軸索を標識することを示す。
の暗い細胞)、視神経線維の束の間に配置されるミエリンを産生する細胞、およ
びいくつかの視神経軸索を標識することを示す。
【図8】 視神経横断後28日間のGPI1046処置が、遠位断端でのミエリンの変性
を防止することを示す。
を防止することを示す。
【図9】 ストレプトゾトシン誘導糖尿病の発生の8週間後に始めるGPI1046処置
での28日間処置が、内側および外側網膜での新生血管形成の範囲を減少させ、
そして外側核層(INL)および神経節細胞層(GCL)中の神経を変性から保
護することを示す。
での28日間処置が、内側および外側網膜での新生血管形成の範囲を減少させ、
そして外側核層(INL)および神経節細胞層(GCL)中の神経を変性から保
護することを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 27/02 A61P 27/02 // C07D 207/48 C07D 207/48 211/96 211/96 401/06 401/06 401/12 401/12 417/12 417/12 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,UG,ZW),E A(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ,BA ,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,CR, CU,CZ,DE,DK,DM,EE,ES,FI,G B,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL ,IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ, LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MD,M G,MK,MN,MW,MX,NO,NZ,PL,PT ,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL, TJ,TM,TR,TT,UA,UG,UZ,VN,Y U,ZA,ZW (72)発明者 ザウアー、 ハンスヨルグ アメリカ合衆国 20901 メリーランド州 シルバー スプリング ローレイン ア ヴェニュー 10617 (72)発明者 ハミルトン、 グレゴリー エス. アメリカ合衆国 21228 メリーランド州 ケイトンズヴィル フレデリック ロー ド 6501 (72)発明者 シュタイナー、 ジョゼフ ピー. アメリカ合衆国 21048 メリーランド州 フィンクスバーグ ルイーズヴィル ロ ード 4150 Fターム(参考) 4C054 AA02 BB01 CC04 CC08 DD31 DD33 DD38 EE01 FF01 4C063 AA01 BB04 BB08 CC12 DD03 DD12 EE01 4C069 AA17 AA23 BB22 BC18 BC24 BD03 BD10 4C086 AA01 AA02 BC07 BC17 BC21 BC82 GA07 GA08 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA15 ZA33 4C206 AA01 AA02 JA11 MA01 MA04 NA14 ZA15 ZA33
Claims (26)
- 【請求項1】 動物に、有効量の小型分子スルホンアミドを投与することを
特徴とする、動物における視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、記憶損傷
を治療するか、または記憶作用を増強する方法。 - 【請求項2】 前記小型分子スルホンアミドが、免疫抑制性または非免疫抑
制性である請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】 FKBP型イムノフィリンが、FKBP型イムノフィリンに
ついての親和性を示す請求項2に記載の方法。 - 【請求項4】 FKBP型イムノフィリンが、FKBP−12である請求項
3に記載の方法。 - 【請求項5】 視覚障害が、視覚損傷;眼窩障害;涙器の障害;眼瞼の障害
;結膜の障害;角膜の障害;白内障;眼球血管膜の障害;網膜の障害;視神経ま
たは視覚路の障害;遊離ラジカルで誘導される眼障害および疾病;免疫学的に依
存した眼障害および疾病;眼の損傷;および眼疾病、眼障害または眼損傷の徴候
および合併症から構成される群から選択される請求項1に記載の方法。 - 【請求項6】 あらゆる眼科の障害、疾病、または損傷の不在下での動物に
おける自然に発生する視覚を改善するためのものである請求項1に記載の方法。 - 【請求項7】 小型分子スルホンアミドが、式I 【化1】 (式中、 Aは、CH2、O、NHまたはN−(C1−C4アルキル)である; BおよびDは、独立にAr、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、ま
たはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはア
ルケニルは、未置換であるか、またはC5−C7シクロアルキル、C5−C7シ
クロアルケニルまたはArで置換されており、そしてここで、該アルキルまたは
アルケニルの1個または2個の炭素原子(類)は、化学的に納得のいく置換パタ
ーンでO、S,SO、およびSO2から構成される群から独立に選択される1つ
または2つの異種原子(類)で置換されうるか、または 【化2】 (式中、Qは、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6 直鎖または分岐鎖アルケニルである;および Tは、位置3および4で、水素、ヒドロキシ、O−(C1−C4アルキル)、
O−(C2−C4アルケニル)、およびカルボニルから構成される群から独立に
選択される1つまたはそれ以上の置換基(類)で置換されたArまたはC5−C 7 シクロアルキルである) である; ただし、BおよびDの両方が、水素でない場合、 Arは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−フリル、3−フリル、
2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、個
々の環サイズが、いずれかの環または両方の環に、O、NおよびSから構成され
る群から独立に選択される総計1−4個の異種原子を含む5または6であること
を示す単環および二環の複素環式環系から構成される群から選択され、ここで、
Arは、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖
アルケニル、O−(C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル)、O−(C2−C4 直鎖または分岐鎖アルケニル)、O−ベンジル、O−フェニル、1,2−メチレ
ンジオキシ、アミノ、カルボキシル、およびフェニルから構成される群から独立
に選択される1−3個の置換基(類)を含む; Eは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖ア
ルケニル、C5−C7シクロアルキル、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキルま
たはC2−C4直鎖または分岐鎖アルケニルで置換されたC5−C7シクロアル
ケニル、(C2−C4アルキルまたはC2−C4アルケニル)−Ar、またはA
rである; Jは、水素、C1またはC2アルキル、またはベンジルである;Kは、C1−
C4直鎖または分岐鎖アルキル、ベンジル、またはシクロヘキシルメチルである
;またはJおよびKは、一緒になって、ここに1個またはそれ以上のO、S、S
O、またはSO2異種原子を含みうる5−7員複素環式環を形成する; nは、0から3である;および 炭素位置1および2での立体化学が、RまたはSである) で表される化合物または医薬上許容しうる塩である請求項1に記載の方法。 - 【請求項8】 JおよびKは、一緒になっており、そして化合物は、式II 【化3】 (式中、 nは、1または2である;および mは、0または1である) で表される化合物または医薬上許容しうる塩である請求項7に記載の方法。
- 【請求項9】 Bは、水素、ベンジル、2−フェニルエチルおよび3−フェ
ニルプロピルから構成される群から選択される; Dは、フェニル、3−フェニルプロピル、3−フェノキシフェニルおよび4−
フェノキシフェニルから構成される群から選択される;および Eは、フェニル、4−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、2−チエニル
、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−フルオロフェニル、3−メトキ
シフェニル、2−メトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、3,4,5
−トリメトキシフェニル、メチル、1−ナフチル、8−キノリニル、1−(5−
N,N−ジメチルアミノ)−ナフチル、4−ヨードフェニル、2,4,6−トリ
メチルフェニル、ベンジル、4−ニトロフェニル、2−ニトロフェニル、4−ク
ロロフェニル、およびE−スチレニルから構成される群から選択される請求項7
に記載の方法。 - 【請求項10】 小型分子スルホンアミドは、式III 【化4】 (式中、 BおよびDは、独立にAr、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、ま
たはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはア
ルケニルは、未置換であるか、またはC5−C7シクロアルキル、C5−C7シ
クロアルケニルまたはArで置換されており、そしてここで、該アルキルまたは
アルケニルの1個または2個の炭素原子(類)は、化学的に納得のいく置換パタ
ーンでO、S、SO、およびSO2から構成される群から独立に選択される1つ
または2つの異種原子(類)で置換されうるか、または 【化5】 (式中、Qは、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6 直鎖または分岐鎖アルケニルである;および Tは、位置3および4で、水素、ヒドロキシ、O−(C1−C4アルキル)、
O−(C2−C4アルケニル)、およびカルボニルから構成される群から独立に
選択される1つまたはそれ以上の置換基(類)で置換されたArまたはC5−C 7 シクロアルキルである) である; ただし、BおよびDの両方が、水素でない場合、 Arは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−フリル、3−フリル、
2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル;個
々の環サイズが、いずれかの環または両方の環に、O、NおよびSから構成され
る群から独立に選択される総計1−4個の異種原子を含む5または6であること
を示す単環および二環の複素環式環系;から構成される群から選択され、ここで
、Arは、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐
鎖アルケニル、O−(C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル)、O−(C2−C 4 直鎖または分岐鎖アルケニル)、O−ベンジル、O−フェニル、1,2−メチ
レンジオキシ、アミノ、カルボキシル、およびフェニルから構成される群から独
立に選択される1−3個の置換基(類)を含む; Eは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖ア
ルケニル、C5−C7シクロアルキル、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキルま
たはC2−C4直鎖または分岐鎖アルケニルで置換されたC5−C7シクロアル
ケニル、(C2−C4アルキルまたはC2−C4アルケニル)−Ar、またはA
rである;および mは、0から3である) で表される化合物またはその医薬上許容しうる塩である請求項1に記載の方法。 - 【請求項11】 小型分子スルホンアミドは、式IV 【化6】 (式中、 BおよびDは、独立にAr、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、ま
たはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはア
ルケニルは、未置換であるか、またはC5−C7シクロアルキル、C5−C7シ
クロアルケニルまたはArで置換されており、そしてここで、該アルキルまたは
アルケニルの1個または2個の炭素原子(類)は、化学的に納得のいく置換パタ
ーンでO、S、SO、およびSO2から構成される群から独立に選択される1つ
または2つの異種原子(類)で置換されうるか、または 【化7】 (式中、Qは、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6 直鎖または分岐鎖アルケニルである;および Tは、位置3および4で、水素、ヒドロキシ、O−(C1−C4アルキル)、
O−(C2−C4アルケニル)、およびカルボニルから構成される群から独立に
選択される1つまたはそれ以上の置換基(類)で置換されたArまたはC5−C 7 シクロアルキルである) である; ただし、BおよびDの両方が、水素でない場合、 Arは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−フリル、3−フリル、
2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル;個
々の環サイズが、いずれかの環または両方の環に、O、NおよびSから構成され
る群から独立に選択される総計1−4個の異種原子を含む5または6であること
を示す単環および二環の複素環式環系;から構成される群から選択され、ここで
、Arは、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐
鎖アルケニル、O−(C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル)、O−(C2−C 4 直鎖または分岐鎖アルケニル)、O−ベンジル、O−フェニル、1,2−メチ
レンジオキシ、アミノ、カルボキシル、およびフェニルから構成される群から独
立に選択される1−3個の置換基(類)を含む; Eは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖ア
ルケニル、C5−C7シクロアルキル、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキルま
たはC2−C4直鎖または分岐鎖アルケニルで置換されたC5−C7シクロアル
ケニル、(C2−C4アルキルまたはC2−C4アルケニル)−Ar、またはA
rである;および mは、0から3である) で表される化合物またはその医薬上許容しうる塩である請求項1に記載の方法。 - 【請求項12】 小型分子スルホンアミドが、式V 【化8】 (式中、 Vは、C、N、またはSである; JおよびKは、それらがそれぞれ付着されるVおよび炭素原子と一緒になって
、O、S、SO、SO2、N、NH、およびNRから構成される群から選択され
る1つまたはそれ以上の異種原子(類)(上に定義されるとおりVを含む)を含
む5−7員飽和または飽和複素環式環を形成する; Rは、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖ア
ルケニル、C3−C9シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはA
r1のいずれかである;ここでRは、未置換であるか、またはハロ、ハロアルキ
ル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1 −C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C 1 −C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキ
シ、チオアルキル、アルキルチオ、スルフィドリル、アミノ、アルキルアミノ、
アミノアルキル、アミノカルボキシ、およびAr2から構成される群から独立に
選択される1つまたはそれ以上の置換基(類)で置換されているかのいずれかで
ある; Ar1およびAr2は、独立に脂肪族または芳香族の単環、二環または三環の
炭素または複素環式環である;ここで個々の環サイズは、5−8員である;ここ
で該複素環式環は、O、N、およびSから構成される群から独立に選択される1
−6個の異種原子(類)を含む; A、B、D、E、およびnは、上で請求項7に定義されるとおりである) で表される化合物または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物で
ある請求項1に記載の方法。 - 【請求項13】 動物における視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、
記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強する上で有用な1つまたはそれ以
上の因子(類)の有効量と組合せて、小型分子スルホンアミドを、前記動物に投
与される請求項1に記載の方法。 - 【請求項14】 1つまたはそれ以上の因子(類)が、自己免疫、炎症、お
よび免疫学に依存した障害を治療するための免疫抑制剤;外傷または手術から生
じる創傷を治療するための創傷治癒剤;異常に上昇した眼内圧を治療するための
抗緑内障薬;神経変性障害を治療するか、または軸索副産物を刺激するための神
経栄養性因子および成長因子;斑状変性を治療するために出血または新生血管形
成を制限するか、または予防する上で有効な化合物;および眼組織に対する酸化
的損傷を治療するための抗酸化剤から構成される群から選択される請求項13に
記載の方法。 - 【請求項15】 (i)動物において、視覚障害を治療するか、視覚を改善
するか、記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強するために有効な量の小
型分子スルホンアミド;および (ii)医薬上許容しうる担体 を含むことを特徴とする医薬組成物。 - 【請求項16】 小型分子スルホンアミドが、免疫抑制性または非免疫抑制
性である請求項15に記載の医薬組成物。 - 【請求項17】 FKBP型イムノフィリンが、FKBP型イムノフィリン
に親和性を示す請求項15に記載の医薬組成物。 - 【請求項18】 FKBP型イムノフィリンが、FKBP−12である請求
項17に記載の医薬組成物。 - 【請求項19】 視覚障害が、視覚損傷;眼窩障害;涙器の障害;眼瞼の障
害;結膜の障害;角膜の障害;白内障;眼球血管膜の障害;網膜の障害;視神経
または視覚路の障害;遊離ラジカルで誘導される眼障害および疾病;免疫学的に
依存した眼障害および疾病;眼の損傷;および眼疾病、眼障害または眼損傷の徴
候および合併症から構成される群から選択される請求項15に記載の医薬組成物
。 - 【請求項20】 視覚改善が、あらゆる眼科学上の障害、疾病または外傷の
不在下で動物での自然に生じる視覚を増強するために行われる請求項15に記載
の医薬組成物。 - 【請求項21】 小型分子スルホンアミドが、式I 【化9】 (式中、 Aは、CH2、O、NH、またはN−(C1−C4アルキル)である; BおよびDは、独立にAr、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、ま
たはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはア
ルケニルは、未置換であるか、またはC5−C7シクロアルキル、C5−C7シ
クロアルケニルまたはArで置換されており、そしてここで、該アルキルまたは
アルケニルの1個または2個の炭素原子(類)は、化学的に納得のいく置換パタ
ーンでO、S,SO、およびSO2から構成される群から独立に選択される1つ
または2つの異種原子(類)で置換されうるか、または 【化10】 (式中、Qは、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6 直鎖または分岐鎖アルケニルである;および Tは、位置3および4で、水素、ヒドロキシ、O−(C1−C4アルキル)、
O−(C2−C4アルケニル)、およびカルボニルから構成される群から独立に
選択される1つまたはそれ以上の置換基(類)で置換されたArまたはC5−C 7 シクロアルキルである) である; ただし、BおよびDの両方が、水素でない場合、 Arは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−フリル、3−フリル、
2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル;個
々の環サイズが、いずれかの環または両方の環に、O、NおよびSから構成され
る群から独立に選択される総計1−4個の異種原子を含む5または6であること
を示す単環および二環の複素環式環系から構成される群から選択され、ここで、
Arは、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖
アルケニル、O−(C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル)、O−(C2−C4 直鎖または分岐鎖アルケニル)、O−ベンジル、O−フェニル、1,2−メチレ
ンジオキシ、アミノ、カルボキシル、およびフェニルから構成される群から独立
に選択される1−3個の置換基(類)を含む; Eは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖ア
ルケニル、C5−C7シクロアルキル、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキルま
たはC2−C4直鎖または分岐鎖アルケニルで置換されたC5−C7シクロアル
ケニル、(C2−C4アルキルまたはC2−C4アルケニル)−Ar、またはA
rである; Jは、水素、C1またはC2アルキル、またはベンジルである;Kは、C1−
C4直鎖または分岐鎖アルキル、ベンジル、またはシクロヘキシルメチルである
;またはJおよびKは、一緒になって、ここに1個またはそれ以上のO、S、S
O、またはSO2異種原子を含みうる5−7員複素環式環を形成する; nは、0から3である;および 炭素位置1および2での立体化学が、RまたはSである) で表される化合物または医薬上許容しうる塩である請求項15に記載の医薬組成
物。 - 【請求項22】 JおよびKは、一緒になっており、そして化合物は、式I
I 【化11】 (式中、 nは、1または2である;および mは、0または1である) で表される化合物である請求項21に記載の医薬組成物。 - 【請求項23】 Bは、水素、ベンジル、2−フェニルエチルおよび3−フ
ェニルプロピルから構成される群から選択される; Dは、フェニル、3−フェニルプロピル、3−フェノキシフェニルおよび4−
フェノキシフェニルから構成される群から選択される;および Eは、フェニル、4−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、2−チエニル
、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−フルオロフェニル、3−メトキ
シフェニル、2−メトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、3,4,5
−トリメトキシフェニル、メチル、1−ナフチル、8−キノリニル、1−(5−
N,N−ジメチルアミノ)−ナフチル、4−ヨードフェニル、2,4,6−トリ
メチルフェニル、ベンジル、4−ニトロフェニル、2−ニトロフェニル、4−ク
ロロフェニル、およびE−スチレニルから構成される群から選択される請求項2
1に記載の医薬組成物。 - 【請求項24】 小型分子スルホンアミドは、式III 【化12】 (式中、 BおよびDは、独立にAr、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、ま
たはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはア
ルケニルは、未置換であるか、またはC5−C7シクロアルキル、C5−C7シ
クロアルケニルまたはArで置換されており、そしてここで、該アルキルまたは
アルケニルの1個または2個の炭素原子(類)は、化学的に納得のいく置換パタ
ーンでO、S、SO、およびSO2から構成される群から独立に選択される1つ
または2つの異種原子(類)で置換されうるか、または 【化13】 (式中、Qは、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6 直鎖または分岐鎖アルケニルである;および Tは、位置3および4で、水素、ヒドロキシ、O−(C1−C4アルキル)、
O−(C2−C4アルケニル)、およびカルボニルから構成される群から独立に
選択される1つまたはそれ以上の置換基(類)で置換されたArまたはC5−C 7 シクロアルキルである) である; ただし、BおよびDの両方が、水素でない場合、 Arは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−フリル、3−フリル、
2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル;個
々の環サイズが、いずれかの環または両方の環に、O、NおよびSから構成され
る群から独立に選択される総計1−4個の異種原子を含む5または6であること
を示す単環および二環の複素環式環系;から構成される群から選択され、ここで
、Arは、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐
鎖アルケニル、O−(C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル)、O−(C2−C 4 直鎖または分岐鎖アルケニル)、O−ベンジル、O−フェニル、1,2−メチ
レンジオキシ、アミノ、カルボキシル、およびフェニルから構成される群から独
立に選択される1−3個の置換基(類)を含む; Eは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖ア
ルケニル、C5−C7シクロアルキル、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキルま
たはC2−C4直鎖または分岐鎖アルケニルで置換されたC5−C7シクロアル
ケニル、(C2−C4アルキルまたはC2−C4アルケニル)−Ar、またはA
rである;および mは、0から3である) で表される化合物またはその医薬上許容しうる塩である請求項15に記載の医薬
組成物。 - 【請求項25】 小型分子スルホンアミドは、式IV 【化14】 (式中、 BおよびDは、独立にAr、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、ま
たはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはア
ルケニルは、未置換であるか、またはC5−C7シクロアルキル、C5−C7シ
クロアルケニルまたはArで置換されており、そしてここで、該アルキルまたは
アルケニルの1個または2個の炭素原子(類)は、化学的に納得のいく置換パタ
ーンでO、S、SO、およびSO2から構成される群から独立に選択される1つ
または2つの異種原子(類)で置換されうるか、または 【化15】 (式中、Qは、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6 直鎖または分岐鎖アルケニルである;および Tは、位置3および4で、水素、ヒドロキシ、O−(C1−C4アルキル)、
O−(C2−C4アルケニル)、およびカルボニルから構成される群から独立に
選択される1つまたはそれ以上の置換基(類)で置換されたArまたはC5−C 7 シクロアルキルである) である; ただし、BおよびDの両方が、水素でない場合、 Arは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−フリル、3−フリル、
2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル;個
々の環サイズが、いずれかの環または両方の環に、O、NおよびSから構成され
る群から独立に選択される総計1−4個の異種原子を含む5または6であること
を示す単環および二環の複素環式環系;から構成される群から選択され、ここで
、Arは、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐
鎖アルケニル、O−(C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル)、O−(C2−C 4 直鎖または分岐鎖アルケニル)、O−ベンジル、O−フェニル、1,2−メチ
レンジオキシ、アミノ、カルボキシル、およびフェニルから構成される群から独
立に選択される1−3個の置換基(類)を含む; Eは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖ア
ルケニル、C5−C7シクロアルキル、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキルま
たはC2−C4直鎖または分岐鎖アルケニルで置換されたC5−C7シクロアル
ケニル、(C2−C4アルキルまたはC2−C4アルケニル)−Ar、またはA
rである;および mは、0から3である) で表される化合物またはその医薬上許容しうる塩である請求項15に記載の医薬
組成物。 - 【請求項26】 小型分子スルホンアミドが、式V 【化16】 (式中、 Vは、C、N、またはSである; JおよびKは、それらがそれぞれ付着されるVおよび炭素原子と一緒になって
、O、S、SO、SO2、N、NH、およびNRから構成される群から選択され
る1つまたはそれ以上の異種原子(類)(上に定義されるとおりVを含む)を含
む5−7員飽和または飽和複素環式環を形成する; Rは、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖ア
ルケニル、C3−C9シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはA
r1のいずれかである;ここでRは、未置換であるか、またはハロ、ハロアルキ
ル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1 −C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C 1 −C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキ
シ、チオアルキル、アルキルチオ、スルフィドリル、アミノ、アルキルアミノ、
アミノアルキル、アミノカルボキシ、およびAr2から構成される群から独立に
選択される1つまたはそれ以上の置換基(類)で置換されているかのいずれかで
ある; Ar1およびAr2は、独立に脂肪族または芳香族の単環、二環または三環の
炭素または複素環式環である;ここで個々の環サイズは、5−8員である;ここ
で該複素環式環は、O、N、およびSから構成される群から独立に選択される1
−6個の異種原子(類)を含む; A、B、D、E、およびnは、上で請求項21に定義されるとおりである) で表される化合物または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物で
ある請求項15に記載の医薬組成物。
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